BR112020010503A2 - processo para a preparação de compostos ligantes a fármacos - Google Patents

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Abstract

Esta divulgação, em geral, se refere a novos processos para a preparação de compostos ligantes a fármacos e composições compreendendo esses compostos ligantes a fármacos. Os métodos divulgados atualmente para sintetização de Fmoc-Val-Cit-PABOH e compostos relacionados também foram encontrados para minimizar a formação de impurezas diastereoméricas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS LIGANTES A FÁRMACOS”
REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade para o Pedido Provisório U.S. No. 62/593.104 depositado em 30 de novembro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO
[002] Esta divulgação geralmente se refere a novos processos para a preparação de compostos ligantes a fármacos e composições compreendendo esses compostos ligantes a fármacos.
FUNDAMENTOS
[003] Um grande interesse tem envolvido o uso de anticorpos monoclonais (mAbs) para a liberação direcionada de agentes citotóxicos às células cancerígenas. o desenvolvimento de conjugados anticorpo-droga envolve tipicamente a ligação de um agente citotóxico a um anticorpo através de um ligante.
[004] Embora tenham sido fabricados vários compostos “ligantes diferentes, os compostos ligantes fabricados comercialmente têm frequentemente várias impurezas que são difíceis de remover.
[005] Portanto, são necessários métodos aprimorados para a preparação de tais compostos ligantes com quantidades reduzidas de impurezas contaminantes.
BREVE SUMÁRIO
[006] Em um aspecto, é fornecido aqui um método de preparação de um composto de Fórmula (1A): "no LI" z1 N Oo X À, O “NH, (18), ou um sal do mesmo, em que 2º é um grupo de proteção; o método compreendendo a reação de um composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo: H o zt N N ou o x
À o NH, (1B) com álcool p-aminobenzílico (PABOH) na presença de um reagente de acoplamento peptídico, em que o reagente de
RN (AN
NON acoplamento peptídico compreende oH (HOAt), cn Eto,C ? x“ PF o ON) MEN (COMU) ou um derivado de HOAt.
[007] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a conversão do composto de Fórmula (1A) ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo: o o h o y o [>
NA NÃ O H o W À, O "NH, (1D), em que D é uma fração de Fórmula (D): R? o Rs cH, R
N A
EIS UI 147215 R* O RB3RIR Ry O RO (D), e RU, Rº, RX, Rº, RU, Rº, RU, RÉ, e RÀ são como aqui definidos.
[008] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a conversão do composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (5): o Ab” Ss º o no o NA, NA
Ô HO A Di p
NH nt, (5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ab e p são como aqui definidos.
[009] Em outro aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula (4):
O o o H Me o N ; PN AIEA, í Â Me O NÃ NO OA, OMe O o Nr. DE
NH nm dá H AIH, o no W
NH NO, NH? (4).
[010] Em outro aspecto, é aqui fornecida uma composição compreendendo um composto de Fórmula (3):
O o o H Me o N h o nu o AGIA, ny à Me o NÃ, NÃ, OA OMe O o no DE
NH
AN (3). em que a composição está substancialmente livre do composto de Fórmula (4).
[011] Em outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição compreendendo um composto de Fórmula (5), em que a composição está substancialmente livre do composto de Fórmula (4) e de quaisquer adutos do composto de Fórmula (4) com um anticorpo.
FIGURA
[012] A Fig. 1 mostra os resultados da HPLC analítica de Fmoc-Val-Cit-PABOH sintetizado usando um método "semelhante ao descrito em Dubowchik et al. (Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869) (superior) e o método do Exemplo 3 aqui descrito (abaixo).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[013] o composto de Fórmula (3): ? no SL Ao Me o Ôn, (3) é um material de partida importante para a fabricação de certos conjugados anticorpo-fármaco. No entanto, métodos conhecidos para sintetizar o composto de Fórmula (3) resultaram na formação de impurezas que são difíceis de remover. Uma dessas impurezas que foi observada após a síntese do composto da Fórmula (3) é o composto da Fórmula (4):
o o H N Me h o o "no AXIIXSA, H A HA, PT BAT duel mê 6 õ HO 3 à H
A ne o No NS o H o E H . ÂNO, NH? (4).
[014] Impurezas como o composto da Fórmula (4) contribuem para a formação de impurezas de alto peso molecular na substância a granel do fármaco de conjugados anticorpo-fármaco preparados a partir da Fórmula (3).
[015] O composto de Fórmula (4) pode resultar de um composto precursor formado durante a síntese de Emoc- Val-Cit-PABOH, que é um produto a montante na síntese de Fórmula (3).
no O" FmocHN NÃ, o W
NH na
OS
H Ima, o DE
NH ÂNIO,. NH? precursor da Fórmula (4)
[016] os presentes inventores desenvolveram métodos aprimorados de sintetizar Fmoc-Val-Cit-PABOH e compostos relacionados, métodos que minimizam ou eliminam a formação do precursor da Fórmula (4) e, assim, minimizam ou eliminam a presença da Fórmula (4) no produto de Fórmula a jusante (3). Os métodos aprimorados também resultam na minimização ou eliminação da Fórmula (4) e outras impurezas de alto peso molecular, como adutos da Fórmula (4) com um anticorpo, em conjugados anticorpo-fármaco preparados a partir da Fórmula (3). Os métodos atualmente divulgados para sintetizar Fmoc-Val-Cit-PABOH e compostos relacionados também demonstraram minimizar a formação de impurezas diastereoméricas.
Definições
[017] Conforme aqui usado e a menos que de outra forma indicado ou implícito pelo contexto, os termos usados aqui têm os significados definidos abaixo. A menos que de outra forma contraindicado ou implícito, por exemplo, incluindo elementos ou opções mutuamente exclusivos, nessas definições e ao longo desta especificação, os termos “um” e “uma” significam um ou mais e o termo “ou” significa e/ou quando permitido pelo contexto. Assim, conforme usado na especificação e nas reivindicações anexas, a forma singular “um, uma, e “o/a” inclui as referências plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[018] Em vários locais da presente divulgação, por exemplo, em qualquer modalidade divulgada ou nas reivindicações, é feita referência a compostos, composições ou métodos que “compreendem” um ou mais componentes, elementos ou etapas especificadas.
Modalidades também incluem especificamente aqueles compostos, composições, composições ou métodos que são, ou consistem em, ou consistem essencialmente daqueles componentes, elementos ou etapas especificadas.
O termo “composto de” é usado de forma intercambiável com o termo “compreendendo” e são declarados como termos equivalentes.
Por exemplo, composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos divulgados que “compreendem” um componente ou etapa estão abertos e incluem ou leem nessas composições ou métodos mais um componente ou etapas adicionais.
No entanto, esses termos não abrangem elementos não citados que destruiriam a funcionalidade das composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos divulgados para a finalidade a que se destina.
Da mesma forma, composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos divulgados que “consistem em” um componente ou etapa são fechados e não incluem ou leem nessas composições ou métodos que possuem quantidades apreciáveis de um componente adicional ou etapas adicionais.
Além disso, o termo “consistindo essencialmente em” admite a inclusão de elementos não citados que não têm efeito material sobre a funcionalidade das composições, dispositivos, artigos de fabricação ou métodos divulgados para a finalidade a que se destina, conforme definido aqui. Os títulos das seções aqui utilizados são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito.
[019] “Cerca de”, conforme aqui usado, quando usado em conexão com um valor numérico ou faixa de valores fornecidos para descrever uma propriedade específica de um composto ou composição, indica que o valor ou faixa de valores pode divergir em uma extensão considerada razoável para algum técnico especialista no assunto enquanto descreve a propriedade em particular. Desvios razoáveis incluem aqueles que estão dentro da exatidão ou precisão dos instrumentos usados na medição, determinação ou derivação da propriedade em particular. Especificamente, o termo “cerca de”, quando usado neste contexto, indica que o valor numérico ou faixa de valores pode variar em 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% ou 0,01% do valor ou faixa de valores citados, como 10% a 0,5% ou 5% a 1%, enquanto ainda descreve a propriedade em particular.
[020] “Substancialmente”, como o termo é aqui usado significa completamente ou quase completamente; por exemplo, uma composição que é “substancialmente livre” de um componente não possui nenhum componente ou contém mais de cerca de 1% em peso do composto, cerca de 0,5% em peso do composto, cerca de 0,1% em peso do composto, cerca de 0,05% em peso do composto, cerca de 0,01% em peso do composto, cerca de 0,005% em peso do composto, cerca de 0,001% em peso do composto, cerca de 0,0005% em peso do composto, ou cerca de 0,0001 % em peso do composto.
[021] “Fração”, conforme aqui usado, significa um segmento, fragmento ou grupo funcional especificado de uma molécula ou composto. Às vezes, frações químicas são indicadas como entidades químicas que são incorporadas ou anexadas a (isto é, um substituinte ou grupo variável) uma molécula, composto ou fórmula química.
[022] Salvo indicação em contrário, para qualquer grupo ou fração substituinte aqui descrito por uma determinada faixa de átomos de carbono, a faixa designada significa que qualquer número individual de átomos de carbono é descrito. Assim, a referência a, por exemplo, “Ci-Ca alquil opcionalmente substituído” ou “C3;-C« alquenil opcionalmente substituído” significa especificamente que uma fração alquil de 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, opcionalmente substituídos, tal como aqui definido está presente, ou uma fração alquenil de 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos, opcionalmente substituídos, como aqui definido, está presente, respectivamente. Todas essas designações numéricas destinam-se expressamente a divulgar todos os grupos individuais de átomos de carbono; e, assim, “C1i-Ca alquil opcionalmente substituído” inclui, metil, etil, alquil com 3 carbonos, e alquil com 4 carbonos, incluindo todos os seus isômeros posicionais, substituídos ou não substituídos. Assim, quando uma fração alquil é substituída, as designações numéricas se referem a uma fração base não substituída e não se destinam a incluir átomos de carbono que podem estar presentes nos substituintes dessa fração base.
[023] Os substituintes orgânicos, frações e grupos aqui descritos, e para outras frações aqui descritas, geralmente excluem frações instáveis, exceto quando essas frações instáveis são espécies transitórias que se pode usar para produzir um composto com estabilidade química suficiente para um ou mais dos usos aqui descritos. Substituintes, frações ou grupos por operação das definições aqui fornecidas que resultam naqueles que têm um carbono pentavalente são especificamente excluídos.
[024] “Alquil”, conforme aqui usado, por si só ou como parte de outro termo, a menos que seja declarado ou implícito pelo contexto, refere-se a um radical hidrocarboneto não cíclico, linear ou ramificado, saturado, em que o radical hidrocarboneto é metil ou tem o número indicado de átomos de carbono saturados ligados de forma covalente, por exemplo, “C;i-Cç; alquil” ou “C1I-C6 alquil” significa uma fração de alquil saturado ou grupo que contém um átomo de carbono saturado (isto é, é metil) ou 2, 3, 4, ou 6 átomos de carbono saturados contíguos, não cíclicos e “Ci-Cg alquil” refere-se a um radical alquil ou um grupo possuindo um átomo de carbono saturado ou 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 carbonos átomos de contíguos saturados, não cíclicos. O número de átomos de carbono saturados em uma fração ou grupo alquil pode variar e pode ser de 1 a 50, 1 a 30 ou 1 a 20 ou 1 a 12 (por exemplo, 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 4). Em alguns aspectos, alquil se refere a uma fração de alquil C1-Cg Ou C1-C1i12r saturada, tal como uma fração C1-C6 ou C1-Ca alquil saturada, com este último por vezes referido como alquil inferior. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma fração, grupo ou substituinte alquil possui de 1 a 8 átomos de carbono saturados. Salvo indicação em contrário ou implícito no contexto, opcionalmente, uma fração, grupo ou substituinte alquil é opcionalmente substituído. Quando um substituinte é um grupo alquil insaturado tais frações podem ser frações C3-Cir alquil insaturadas ou frações C3-Cg, como frações C1-Cs alquil insaturadas.
[025] Grupos alquil exemplares incluem, sem limitação, metil, etil, l-propil (n-propil), 2-propil (iso-r propil, —-CH(CH3)2), l1-butil (n-butil), 2-metil-l-propil
(iso-butil, -CH2CH (CH3) 2), 2-butil (sec-butil, - CH (CH3) CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-butil, -C(CH3);), amil, isoamil, e sec-amil e em outros aspectos um substituinte fração ou grupo alquil, são ou são adicionalmente exemplificados por outras frações alquil de cadeia linear e ramificada.
[026] “Carbociclil”, conforme aqui usado, por si só como parte de outro termo, a menos que seja declarado ou implícito pelo contexto, se refere a um radical de um sistema de anéis monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, em que cada um dos átomos que formam o sistema em anel (ou seja, átomos da estrutura) é um átomo de carbono e em que um ou mais destes átomos de carbono em cada anel do sistema de anel cíclico é saturado (isto é, é constituído por um ou mais átomos de carbono spº). Assim, um carbociclil é um arranjo cíclico de carbonos saturados, mas também pode conter átomos de carbono insaturados e, portanto, seu anel carbocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado ou pode ser fundido com um sistema de anel aromático, em que os pontos de fusão ao carbocíclico e sistemas de anéis aromáticos são para carbonos adjacentes de cada um desses sistemas de anéis.
[027] Quando o carbociclil é usado como substituinte, o carbociclil é ligado a outra fração orgânica à qual está associado através de um átomo de carbono que está envolvido no sistema de anel carbocíclico da fração carbociclil, desde que o átomo de carbono não seja aromático. O número de átomos de carbono em um grupo ou substituinte de carbociclil é definido pelo número total de átomos estruturais do seu sistema de anel carbocíclico. Esse número pode variar e, em algumas modalidades, varia de 3 a 50, 3 a 30, 3 a 20 ou 3 a 12, como 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono esquelético, a menos que especificado de outra forma, por exemplo, C3-Cg carbociclil significa um substituinte carbociclil, fração ou grupo contendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono e C3-C« carbociclil significa um substituinte, fração ou grupo carbociclil substituinte contendo 3, 4, 5, 6 ou átomos de carbono carbocíclicos. Exemplos de C3-Cg carbociclils incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentadienil, ciclohexil, ciclohexenil, 1,3-ciclohexadienil, 1,4- ciclohexadienil, cicloheptil, 1,3-cicloheptadienil, 1,3,5- cicloheptatrienil, ciclooctil e ciclooctadienil.
[028] Portanto, substituintes, frações ou grupos de carbociclil em algumas modalidades têm 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono em seu sistema de anéis carbocíclicos e podem conter ligações duplas exo ou endo-cíclicas Ou ligações triplas endo-cíclicas ou uma combinação de ambos em que as ligações duplas ou triplas endo-cíclicas, ou a combinação de ambas, não formam um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons. Um sistema de anel bicíclico pode compartilhar um (ou seja, um sistema de anel espiro) ou dois átomos de carbono e um sistema de anel tricíclico pode compartilhar um total de 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como 2 ou 3. Salvo indicação em contrário ou implícito no contexto, um carbociclil é opcionalmente substituído. Em outros aspectos, uma fração, grupo ou substituinte C3-Cg cicloalquil é selecionado de entre o grupo que consiste em ciclopropil, ciclopentil e ciclo-hexil, ou é englobado ou ainda englobado por outras frações cíclicas que não têm mais do que 8 átomos de carbono nos seus sistemas de anéis cíclicos. Quando o número de átomos de carbono não é indicado, uma fração, grupo ou substituinte carbociclil possui de 3 a 8 átomos de carbono em seu sistema de anel carboxílico.
[029] “Alquenil”, conforme aqui usado, por si só ou como parte de outro termo, a menos que seja declarado ou implícito pelo contexto, se refere a uma fração, substituinte ou grupo orgânico que compreende um ou mais grupos funcionais de ligação dupla (por exemplo, uma fração -CH=C-) ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou mais, como 1, 2 ou 3 desses grupos funcionais, e em algumas modalidades um desses grupos funcionais e, em alguns aspectos, pode ser substituído (ou seja, é opcionalmente substituído) por uma fração aril, ou átomos de carbono normais, secundários,
terciários ou cíclicos ligados, isto é, linear, ramificado ou qualquer combinação dos mesmos, a menos que o substituinte, fração ou grupo alquenil seja uma fração de vinil (por exemplo, uma fração -CH=CH>;). Uma fração alquenil, grupo ou substituinte com múltiplas ligações duplas pode ter as ligações duplas dispostas contiguamente (isto é, uma fração 1,3-butadienil) ou não contígua com um ou mais átomos de carbono saturados ou uma combinação dos mesmos, desde que um arranjo cíclico e contíguo de ligações duplas não forme um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons (isto é, não é aromático).
[030] “Alquinil”, conforme usado aqui, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito no contexto, se refere a uma fração, substituinte ou grupo orgânico que compreende um ou mais grupos funcionais de ligação tripla (por exemplo, uma fração -C=C-) ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou mais, como 1, 2 ou 3 desses grupos funcionais, e em algumas modalidades um desses grupos funcionais e, em alguns aspectos, pode ser substituído (ou seja, é opcionalmente substituído) por uma fração aril, como fenil, ou por uma fração alquenil ou átomos de carbono normais, secundários, terciários Ou cíclicos ligados, isto é, lineares, ramificados, cíclicos ou qualquer combinação dos mesmos. Uma fração, grupo Ou substituinte alquenil com múltiplas ligações triplas pode ter as ligações triplas dispostas contígua ou não contiguamente com um ou mais átomos de carbono saturados ou insaturados ou uma combinação dos mesmos, desde que um arranjo cíclico e contíguo de ligações triplas não forme um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 elétrons (isto é, não é aromático).
[031] “Aril”, conforme usado aqui, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito no contexto, se refere a uma fração, substituinte ou grupo orgânico com um sistema de anéis aromáticos fundido ou aromático sem heteroátomos no anel compreendendo 1, 2, 3 ou 4 a 6 anéis aromáticos, como 1 a 3 anéis aromáticos ou 1 ou 2 anéis aromáticos, em que os anéis são compostos apenas de átomos de carbono que participam de um sistema ciclicamente conjugado de 4n + 2 elétrons (regra de Húckel), como como 6, 10 ou 14 elétrons, alguns dos quais podem participar adicionalmente da conjugação exocíclica com um heteroátomo (conjugado cruzado, por exemplo, quinona). Substituintes, frações ou grupos aril podem ser formados por seis, oito, dez, ou mais átomos de carbono aromáticos até 24 para incluir Cç-Coa aril. Salvo indicação em contrário ou implícito no contexto, substituintes, frações ou grupos aril são opcionalmente substituídos. Exemplos de aril são C6-C10 aril tais como fenil e naftalenil e fenantril. Como a aromaticidade em uma fração aril neutra requer um número par de elétrons, será entendido que um determinado faixa para essa fração não abrangerá espécies com um número ímpar de carbonos aromáticos. Quando o aril é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte), o aril é anexado a uma fórmula de Markush ou a outra fração orgânica à qual está associado através de um carbono aromático do grupo aril.
[032] “Arilalquil” ou “heteroarilalquil”, como os termos aqui usados, por si só ou como parte de outro termo, se refere a uma fração aril ou heteroaril ligada a uma fração alquil, ou seja, (aril)-alquil-, em que grupos alquil e aril são como descrito acima. Em algumas modalidades, um arilalauil é uma fração, grupo ou substituinte (C6-C2o1 aril)-C1-C12 alquil e heteroarilalquil é uma fração, grupo ou substituinte (Cs-C2aa heteroaril)-C1i-Ciz alquil. Quando (hetero) arilalquil é usado como um substituinte a fração alquil do (hetero) arilalquil está ligada a uma outra fração molecular orgânica com a qual ele está associado através de um carbono sp*º da sua fração alquil. Em alguns aspectos, um arilalquil é um (C6-Cio aril)-Ci-Ci? alquil, como um (C6-C1o aril)-Ci-Cçr exemplificados, sem limitação, por CeHs- CH, CeHs= CH (CH3) CH2r- e CsHs-CH2-CH(CH2CH2CH3)-.
[033] “Alquilaril” ou “alquil-heteroaril”, conforme usado aqui, por si só ou como parte de outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito no contexto, se refere a uma fração alquil ligada a uma fração aril ou heteroaril, ou seja, - (hetero) aril- alquil, onde grupos (hetero) aril e alquil são como descritos acima. Em algumas modalidades, um alquilaril é uma fração, grupo ou substituinte (C1i-C1i2 alquil)-Cs.-C2a aril-, e alquilheteroaril é uma fração, grupo ou substituinte (C1-C1i2 alquil)-Cs-Coaa heteroaril. Quando alquil (hetero) aril é usado como substituinte, a fração (hetero) aril do alquil (hetero) aril é ligada a outra fração orgânica à qual está associada através de um átomo de carbono aromático ou heteroátomo de sua fração aril ou heteroaril. Em alguns aspectos, um alquilaril é um (C1i-Ci2 alquil)-Cs-Cio aril- ou um (C1-Cç6 alquil)-Cs-Ciw aril- exemplificados, sem limitação, por exemplo, por -C«Ha-CH3 ou -CsHa-CH2CH(CH3)2.
[034] “Heterociclil”, como o termo é aqui usado, por si só ou como parte de outro termo, a menos que seja declarado ou implícito pelo contexto, se refere a um carbociclil no qual um ou mais, mas não todos os átomos de carbono estrutural com seu hidrogênio anexado os átomos no sistema de anel carbocíclico são substituídos por heteroátomos selecionados independentemente, opcionalmente substituídos, quando permitido, incluindo, sem limitação, N/NH, O, S, Se, B, Si e P, em que dois ou mais heteroátomos podem ser adjacentes ou separados por um ou mais átomos de carbono dentro do mesmo sistema de anéis, como 1 a 3 átomos. Em algumas modalidades, esses heteroátomos são N/NH, O e S. Um heterociclil em algumas modalidades contém um total de um a dez heteroátomos no sistema de anéis heterocíclico, desde que nem todos os átomos estruturais de qualquer um dos anéis no anel heterocíclico sistema sejam heteroátomos, em que cada heteroátomo nos anéis, opcionalmente substituídos onde é permitido, seja selecionado independentemente do grupo que consiste em N/NH, O e S, com a condição de que qualquer anel não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Heterociclil e heteroaril exemplares são coletivamente referidos como heterociclos, são fornecidos por Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 até o presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473 particularmente 5566-5573).
[035] Quando o heterociclil é usado como substituinte, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado do heterociclil é anexado a outra fração orgânica à qual está associado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo desse anel heterocíclico, em que tal ligação não resulta em um estado de oxidação formal instável ou não permitido desse carbono ou heteroátomo. Um heterociclil nesse contexto é uma fração monovalente na qual um anel heterocíclico do sistema de anéis heterocíclicos que o define como heterociclil é não aromático, mas pode ser fundido com um anel carbocíclico, aril ou heteroaril e inclui frações heterocíclicas fundidas ao fenil- (ou seja, benzo).
[036] Em algumas modalidades, um heterociclil é i, C3-C20o carbociclil em que 1, 2 ou 3 carbonos do seu sistema de anel cicloalquil são substituídos juntamente com seus hidrogênios ligados por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N/NH, O e S opcionalmente substituído e, portanto, é um — C3-C20o heterociclil, como um — C3-C1i2 heterociclil, ou um Cs-C1i2, C3-C6, Ou Cs-Cç heterociclil em que o subscrito indica o número total de átomos estruturais (inclusive de seus átomos de carbono e heteroátomos) do sistema de anel heterocíclico do heterociclil. Em alguns aspectos, um heterociclil contém 0 a 2 átomos de N, 0 a 2 átomos de O ou 0 a 1 átomo de S ou alguma combinação dos mesmos, desde que pelo menos um dos referidos heteroátomos esteja presente no sistema de anel cíclico, que pode ser substituído em um carbono átomo com uma fração oxo (=O), como na pirrolidin-2-ona, ou em um heteroátomo com uma ou duas frações oxo, de modo a conter um heteroátomo oxidado,
como exemplificado, mas não limitado a, -N(=O), -S(=0)- ou -S(=0)2-. Em algumas modalidades, o heterociclil é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinil, piperidinil, morfolinil e piperazinil.
[037] “Heteroaril” como o termo é aqui usado, por si só ou como parte de outro termo, a menos que seja declarado ou implícito pelo contexto, se refere a uma fração, grupo ou substituinte aril, conforme aqui definido, no qual um ou mais, mas não todos os carbonos aromáticos de um sistema de anéis aromáticos do aril são substituídos por um heteroátomo. Um heteroaril, em algumas modalidades, contém um total de um a quatro heteroátomos nos anéis do sistema de anel heteroaril, desde que nem todos os átomos estruturais de qualquer sistema de anel no heteroaril sejam heteroátomos, opcionalmente substituídos onde permitido, e tenham 0 a 3 átomos de N, 1 a 3 átomos de N, ou 0 a 3 átomos de N, como O a 1 átomos de O e/ou 0 a 1 átomos de S, desde que pelo menos um heteroátomo esteja presente. Um heteroaril pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico. Um heteroaril monocíclico em algumas modalidades é um Cs-C24a heteroaril, tal como um Cs-Ci2 ou Cs-C« heteroaril, em que o subscrito indica o número total de átomos estruturais (inclusive de seus átomos de carbono e heteroátomos) dos sistemas de anel aromático do heteroaril. Em alguns aspectos, um heteroaril é uma fração aril, em que 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono dos anéis aromáticos e seus átomos de hidrogênio anexados de uma fração aril parental são substituídos por um heteroátomo, opcionalmente substituído onde permitido, incluindo N/NH, O e S, desde que nem todos os átomos estruturais de qualquer sistema de anel aromático da fração aril sejam substituídos por heteroátomos e, em algumas modalidades, sejam substituídos por oxigênio (-O-), enxofre (-S-) nitrogênio (= N) ou -NR-, de modo que oO heteroátomo de nitrogênio está opcionalmente substituído, em que R é -H, um grupo de proteção de nitrogênio ou opcionalmente substituído, C1-C20 alquil ou é um Cç6«-C21a aril ou Cs-Cr1 heteroaril opcionalmente substituído, para formar um biaril. Em outros aspectos, 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono dos anéis aromáticos e seus átomos de hidrogênio anexados de uma fração aril parental são substituídos por nitrogênio substituído por outra fração orgânica de uma maneira que retém o sistema conjugado cíclico. Em aspectos, o heteroátomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio participa do sistema conjugado através da ligação pi com um átomo adjacente no sistema em anel ou através de um par solitário de elétrons no heteroátomo. Ainda em outros aspectos, um heteroaril tem a estrutura de um heterociclil como aqui definido, no qual seu sistema de anéis foi aromatizado.
[038] Em algumas modalidades, um heteroaril é monocíclico, que em alguns aspectos tem um sistema de anel heteroaromático de 5 ou 6 membros. Um heteroaril de 5 membros é um Cs-heteroaril monocíclico contendo 1 a 4 átomos de carbono aromáticos e o número necessário de heteroátomos aromáticos dentro de seu sistema de anel heteroaromático. Um heteroaril de 6 membros é um (Cs heteroaril monocíclico contendo 1 a 5 átomos de carbono aromáticos e o número necessário de heteroátomos aromáticos dentro de seu sistema de anel heteroaromático. Heteroaril com 5 membros têm quatro, três, dois ou um heteroátomos aromáticos, e heteroaril com 6 membros incluem heteroaril com cinco, quatro, três, dois ou um heteroátomos aromáticos. Exemplos de Cs-heteroaril incluem, sem limitação, pirrolil, furanil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil e tetrazolil. Exemplos de C«; heteroaril incluem, sem limitação, piridinil, piridazinil, pirimidinil e triazinil.
[039] “Heteroalquil”, conforme usado aqui por si só ou em combinação com outro termo, a menos que indicado de outra forma ou implícito no contexto, se refere a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, totalmente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação e consistindo em 1 a 12 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos, como 1 a 5 heteroátomos ou um ou dois heteroátomos, selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, Si e S, opcionalmente substituídos onde permitido, e inclui cada átomo de nitrogênio e enxofre oxidado opcionalmente independentemente a um N-óxido, um sulfóxido ou sulfona, ou em que um dos átomos de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Os heteroátomos O, N, S e/ou Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquil ou em uma posição terminal do grupo alquil opcionalmente substituído do heteroalquil. Em alguns aspectos, o heteroalquil é totalmente saturado ou contém 1 grau de insaturação e consiste em 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos, e em outros aspectos que o heteroalquil não é substituído. Exemplos não limitativos são -CH;-CH;-O- CH3, -CH-CHo-NH-CH3a, —-CH7-CHi-N(CH3)-CH3, -CH7-S-CH;-CH3, - CH2-CH2-S (O) -CH3, -NH-CH2-CHa-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2r-CH>-S(0)2- CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3);sy -CH2-CH=N-O-CH3, e -CH=CH- N(CH3) -CH;3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como exemplificado por -CHi-NH-OCH; e -CH;-O-Si(CH3)3. Um heteroalquil é tipicamente indicado pelo número de seus heteroátomos contíguos e átomos de carbono não aromáticos de sua fração alquil, a menos que indicado de outra forma ou por contexto. Assim, -CH;-CH;-O-CH; e -CH;-CH;-S(0O0)-CH;3 são ambos Ca-heteroalquil e -CH;-CH=N-O-CH;3, e -CH=CH- N(CH3) -CH; são ambos Cs heteroalquilas.
[040] “Alquil opcionalmente substituído”, “alquenil opcionalmente substituído”, “alquinil opcionalmente substituído”, “alquilaril opcionalmente substituído”, “arilalquil opcionalmente substituído”, “heterociclo opcionalmente substituído”, “aril opcionalmente substituído”, “heteroaril opcionalmente substituído”, “alquilheteroaril opcionalmente substituído”, “heteroarilalquil opcionalmente substituído” e termos semelhantes se referem a um alquil, alquenil, alquinil, alquilaril, arilalquil, aril, heteroaril, alquilheteroaril, heteroarilalquil ou outro substituinte, fração ou grupo, conforme definido ou divulgado aqui em que os átomos de hidrogênio desse substituinte, fração ou grupo foram opcionalmente “substituídos por diferentes frações Ou grupos, ou em que uma cadeia de carbono alicíclica que compreende um desses substituintes, fração ou grupo é interrompida pela substituição dos átomos de carbono daquela cadeia com diferentes frações ou grupos.
Em alguns aspectos, um grupo funcional alqueno substitui dois átomos de carbono contíguos sp? de um substituinte alquil, desde que o carbono radical da fração alquil não seja substituído, de modo que o alquil opcionalmente substituído torna-se um substituinte alquil insaturado.
Entende-se que onde o termo “opcionalmente substituído” é usado aqui, a divulgação inclui modalidades nas quais o substituinte, fração ou grupo é substituído e modalidades nas quais o substituinte, fração ou grupo é não substituído.
[041] Um substituinte opcional que substitui os hidrogênios em qualquer um dos substituintes, frações ou grupos anteriores é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em Cçrs-Co1 aril, Cs-Ca heteroaril, hidroxil, C1i-C2o alcoxi, Cç6-Ca1 ariloxi, ciano, halogênio, nitro, C1-C»oo fluoroalcoxi, e amino, que engloba -NH; e grupos mono-, di-, e trissubstituídos, e os derivados protegidos dos mesmos, ou é selecionado a partir do grupo que consiste em -X, -OR', -SR', -NHo, -N(R') (RP), -N(Rº*%);3, =NR', -CX3, -CN, -NOw, -NR'C(=O)H, -NR/C(=O)R%, - NR C(=O)R*P, -C(=O)R'/, -C(=O)NHa, -C(=O)N(R')R*% , -S(=0)2Rº”, -S(=O)2NHo, -S(=O)N(R')R”%, -S(=O)NH», -S(=O)N(R')RY, , - S(=0)2OR', —-S (=O) Rº, -OP (=O) (OR' ) (OR), -OP(OH)3, - P(=O) (OR' ) (OR), —-PO3H>2, -C(=O)R', —C (=S) Rº, -CO2R', - C (=S) OR, -C(=0) SR', -C(=S) SR, -C (=S) NH, - C(=S)N(R') (RP)2, -C(=NR')NHo, -C(=NR')N(R')R%, e sais dos mesmos, em que cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênios: -F, -Cl, -Br, e -I; e em que cada Rº*P é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-Cxo alquil, C2>-C2ro alquenil, C2-Cro alquinil, C6-C2ra aril, C3-Cos heterociclil, Cs-Cr: heteroaril, um grupo de proteção, e uma fração de pró-fármaco ou dois de RºP juntos com o heteroátomo ao qual estão ligados define um C3-C2a4 heterociclil; e R' é hidrogênio ou Rº, em que R” é selecionado do grupo que consiste em C1;i-C»x alquil, Cç-Coa aril, C3-Caa heterociclil, Cs-Cra heteroaril, e um grupo de proteção.
[042] Em algumas modalidades, substituintes opcionais que estão presentes são selecionados a partir do grupo que consiste em -X, -OH, -ORº, -SH, -SRº, -NHa, - NH(RºP), -NR' (Rº*P)>2, -N(Rº”P)3, =NH, =NRº%, -CX3, -CN, -NO;z, - NR'/C(=O)H, NR/C(=O)Rº%, -CO-H, -C(=0)H, -C(=O)RºP, -C(=O) NH, —C (=O) NR/ RºP' —S (=O) 2Rº”, —-S (=O) 2NHo, —S (=O) 2N(R' ) Rº, - S (=O) 2NH2, -S (=O) AN (R' ) (Rº*), -S (=0) 2OR' , —-S (=O) RºP, - C(=S)Rº*P, -C(=S)NHz, -C(=S)N(R')Rº%, -C(=NR')N(R”%),, e sais dos mesmos, em que cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em -F e -Cl, R?” é, em algumas modalidades, selecionado do grupo que consiste em C1i-Cçr alquil, Cs-C1io aril, C3-C1io heterociclil, Cs-Cio heteroaril, e um grupo de proteção; e R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Ck alquil, Cç6-Cio aril, C3-Cio heterociclil, Cs-Cio heteroaril, e um grupo de proteção, independentemente selecionado de RºP.
[043] Em algumas modalidades, substituintes opcionais que estão presentes são selecionados a partir do grupo que consiste em -X, -RºP, -OH, -ORº*P, -NHz, -NH(R*%), - N(R*P)>,, —N(R*%P);y —-CX3, —-NO%, -NHC(=O)H, -NHC(=O)R%, - C(=O)NH7, -C(=O)NHRºP, -C(=O)N(Rº*%);, -CO2H, -CO;Rº, -C(=O)H, —C (=O) RºP, —C (=O) NH, —C(=O) NH (RºP), -C (=O) N(RºP) 2, - C(=NR' )NHo, -C(=NR')NH(R%P), -C(=NR')N(R%P)», um grupo de proteção e sais dos mesmos, em que cada X é -F; R% é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1- Cs alquil, Cçs-Cio aril, Cs-Ci heteroaril e um grupo de proteção; e R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil e um grupo de proteção, independentemente selecionado de Rº.
[044] “Halogênio”, conforme aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo e está em algumas modalidades -F ou -Cl.
[045] “Alcoxi”, conforme aqui usado, se refere a um grupo -O-alquil, em que O é o ponto de ligação ao restante da molécula e alquil é como definido acima.
[046] “Ariloxi”, conforme aqui usado, se refere a um grupo -O-aril, em que O é o ponto de ligação ao restante da molécula e aril é como definido acima.
[047] “Grupo de proteção”, conforme aqui usado, a menos que indicado de outra forma ou implícito pelo contexto, se refere a uma fração que impede ou reduz substancialmente a capacidade do átomo ou grupo funcional ao qual está ligado de participar de reações indesejadas. Os grupos de proteção típicos para átomos ou grupos funcionais são apresentados em Greene (2014), “Protective groups in organic synthesis, 5" ed.”, Wiley Interscience. Grupos de proteção para heteroátomos como oxigênio, enxofre e nitrogênio são usados para minimizar ou evitar suas reações indesejadas com compostos eletrofílicos.
Outras vezes, o grupo de proteção é usado para reduzir ou eliminar a nucleofilicidade e/ou basicidade do heteroátomo desprotegido.
Exemplos não limitativos de oxigênio protegido são dados por -OR"º, em que R”** é um grupo de proteção para hidroxil, em que hidroxil está em algumas modalidades protegidas como um éster (por exemplo, acetato, propionato ou benzoato). Outros grupos de proteção para hidroxil evitam sua interferência com a nucleofilicidade de reagentes organometálicos ou outros reagentes altamente básicos, para os quais o hidroxil está em algumas modalidades protegido como éter, incluindo, sem limitação, éteres alquil ou heterociclil (por exemplo, éteres metil ou tetrahidropiranil), éteres alcoximetil (por exemplo, éter metoximetil ou etoximetil), éteres de aril opcionalmente substituídos e éteres silílicos (por exemplo, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), terc-butildifenilsilil (TBDPS), terc-butildimetilsilil (TBS/TBDPS), tri-isopropilsilil (TIPS) e [2-(trimetilsilil) etoxi] —-metilsilil (SEM) ) . Grupos de proteção de nitrogênio incluem aqueles para aminas primárias ou secundárias como -NHR”* ou -N(R"º)», em que pelo menos um de Rº”* é um grupo de proteção de átomo de nitrogênio ou ambos R"? juntos definem um grupo de proteção de átomo de nitrogênio.
[048] Um grupo de proteção é adequado para proteção quando é capaz de prevenir ou evitar substancialmente reações colaterais indesejadas e/ou perda prematura do grupo de proteção em condições de reação necessárias para efetuar as transformações químicas desejadas em outro local da molécula e durante a purificação da molécula recém-formada quando desejado e pode ser removida sob condições que não afetam adversamente a estrutura ou a integridade estereoquímica dessa molécula recém-formada. Em alguns aspectos, grupos de proteção adequados são aqueles descritos anteriormente para proteger grupos funcionais. Em outros aspectos, um grupo de proteção adequado é um grupo de proteção usado nas reações de acoplamento peptídico. Por exemplo, um grupo de proteção adequado para o átomo de nitrogênio básico de um grupo básico acíclico ou cíclico é um grupo de proteção de carbamato lábil aos ácidos, como t-butiloxicarbonil (BOC).
[049] Um grupo ou procedimento “ativador de carboxil”, como o termo é aqui usado, se refere a um grupo que substitui o grupo hidroxil de um carboxil para formar uma espécie que sofre mais facilmente reações com reagentes nucleofílicos, como álcoois e aminas. Um exemplo é um acil haleto, como um cloreto de ácido, que é ativado para reações que levam à formação de ésteres e amidas. Outro exemplo é um éster N-hidroxi de um ácido carboxílico, tal como um éster N-hidroxissuccinimida Ou um éster N- hidroxibenzotriazol. Outro exemplo é uma carbodi-imida que reage com o grupo hidroxil de um grupo carboxil para formar uma O-acilisoureia, que é assim ativada para a reação subsequente com um nucleófilo.
[050] “Sal farmaceuticamente aceitável”, conforme aqui usado, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto. O composto pode conter pelo menos um grupo amino e, consequentemente, sais de adição de ácido podem ser formados com este grupo amino. Sais exemplares incluem, entre outros, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (ou seja, 1,1' ( -metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato)).
[051] Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, tal como um íon acetato, um íon succinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabilize a carga no composto original. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais do que um átomo carregado na sua estrutura. Instâncias em que múltiplos átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplas contraíons. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
[052] Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre os descritos em P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zuúrich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. A seleção de sal depende das propriedades que o fármaco deve exibir, incluindo solubilidade aquosa adequada em vários valores de pH, dependendo das vias de administração pretendida, cristalinidade com características de fluxo e baixa higroscopicidade (ou seja, absorção de água versus umidade relativa) adequada para manuseio e prazo de validade exigido, determinando a estabilidade química e de estado sólido em condições aceleradas (isto é, para determinar alterações de degradação ou de estado sólido quando armazenadas a 40ºC e 75% de umidade relativa).
[053] “Anticorpo”, conforme aqui usado, é usado no sentido mais amplo e abrange especificamente anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos monoespecíficos, anticorpos multiespecíficos (por exemplo,
anticorpos biespecíficos) e fragmentos de anticorpos que exibem a atividade biológica desejada, desde que oO fragmento de anticorpo tenha o número necessário de sítios de conexão para um ligante de fármacos. A forma nativa de um anticorpo é um tetrâmero e consiste em dois pares idênticos de cadeias de imunoglobulina, cada par tendo uma cadeia leve e uma cadeia pesada. Em cada par, as regiões variáveis das cadeias leve e pesada (VL e VH) são juntas principalmente responsáveis pela ligação a um antígeno. Os domínios variáveis da cadeia leve e da cadeia pesada consistem em uma região estrutural interrompida por três regiões hipervariáveis, também denominadas “regiões determinantes da complementaridade” ou “CDRS”. As regiões constantes podem ser reconhecidas e interagir com o sistema imunológico (ver, por exemplo, Janeway et al., 2001, Immunol. Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). Um anticorpo pode ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, Igb e IgA), classe (por exemplo, IgGl, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2) ou subclasse. O anticorpo pode ser derivado de qualquer espécie adequada. Em algumas modalidades, o anticorpo é de origem humana ou murina.
[054] Em alguns aspectos, um anticorpo se liga seletiva e especificamente a um epítopo em células hiperproliferativas ou células de mamíferos hiperestimuladas (isto é, células anormais), em que o epítopo é exibido preferencialmente ou é mais característico das células anormais em contraste com as células normais , ou é exibido preferencialmente por ou é mais característico de células normais nas proximidades de células anormais, em contraste com células normais não localizadas nas células anormais. Nesses aspectos, as células dos mamíferos podem ser células humanas.
[055] “Anticorpo monoclonal”, conforme usado aqui, se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, ou seja, OS anticorpos individuais que compõem a população são idênticos, exceto por possíveis mutações que ocorrem naturalmente que podem estar presentes em pequenas quantidades. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um único sítio antigênico. O modificador “monoclonal” indica o caráter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por qualquer método específico.
[056] “Antígeno” é uma entidade que é capaz de ligação seletiva a um anticorpo não conjugado ou a um fragmento do mesmo ou a um conjugado anticorpo-fármaco compreendendo uma Unidade de Ligante do anticorpo correspondente ou incorporando esse anticorpo ou fragmento do mesmo.
Em alguns aspectos, o antígeno é uma proteína, glicoproteína ou carboidrato da superfície celular acessível extracelularmente, exibida preferencialmente por células anormais ou outras células indesejadas em comparação com células normais.
Em alguns casos, as células indesejadas que possuem o antígeno são células hiperproliferativas em um mamífero.
Em outros casos, as células indesejadas que possuem o antígeno são células imunes hiperativadas em um mamífero.
Em outros aspectos, o antígeno especificamente ligado está presente no ambiente particular de células hiperproliferativas ou células imunes hiperativadas em um mamífero, em contraste com o ambiente tipicamente experimentado pelas células normais na ausência de tais células anormais.
Ainda em outros aspectos, O antígeno da superfície celular é capaz de internalizar mediante ligação seletiva de um composto conjugado anticorpo-fármaco e está associado a células que são particulares ao ambiente em que células imunes hiperproliferantes ou hiperestimuladas são encontradas na ausência dessas células anormais.
Um antígeno é uma fração direcionada exemplar de um conjugado anticorpo-fármaco, em que sua Unidade de Ligante de anticorpo alvo corresponde ou incorpora um anticorpo a um antígeno alvo e é capaz de reconhecer preferencialmente esse antígeno por ligação seletiva.
[057] os antígenos associados às células cancerígenas que são acessíveis à superfície celular a um conjugado anticorpo-fármaco incluem a título de exemplo e não limitação, CDl19, CD70, CD30, CD30, CD33, CD48, NTB-A, ave6 e CD1I23.
[058] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade de um medicamento eficaz ou um conjugado de anticorpo do medicamento para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (ou seja, diminuir até certo ponto e de preferência parar) a infiltração de células cancerígenas nos órgãos periféricos; inibir (ou seja, diminuir até certo ponto e de preferência parar) as metástases tumorais; inibir, até certo ponto, o crescimento tumoral; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Na medida em que o fármaco pode inibir o crescimento e/ou matar as células cancerígenas existentes, pode ser citostático e/ou citotóxico. Para a terapia do câncer, a eficácia pode, por exemplo, ser medida avaliando o tempo até a progressão da doença (TTP) e/ou determinando a taxa de resposta (RR).
Métodos
[059] Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de preparação de um composto de Fórmula (1A'): 1 2 RH O QI" Zz. N A, 2 o R (1A'), ou um sal do mesmo, em que 2º é um grupo de proteção; e R' e Rº são, cada um, independentemente uma cadeia lateral de um a-aminoácido, o método incluindo a reação de um composto de Fórmula (1B') ou um sal do mesmo: 1 Zz À N À tos o R (1B') com álcool p-aminobenzílico (PABOH) na presença de um reagente de acoplamento peptídico, em que o reagente de
RN [LN
NON acoplamento peptídico compreende oH (HOAt), cn Eto,C x“ PFç o ON) MeN XX? (COMU) ou um derivado de HOAt.
[060] Como aqui usado, um “araminoácido” é um
R OH
ENO composto com a seguinte fórmula o . Um a-aminoácido pode ser natural ou não natural. Além disso, um ao- aminoácido pode ter estereoquímica L ou D. Em algumas modalidades, o a-aminoácido possui estereoquímica L. Em algumas modalidades, o a-aminoácido possui estereoquímica D. Exemplos de a-raminoácidos incluem, sem limitação, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, triptofano, fenilalanina, metionina, cisteína, tirosina, serina, treonina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, selenocisteína, hidroxiprolina e citrulina. Como aqui usado, uma “cadeia lateral de um o-aminoácido” é o substituinte R no carbono a do a-aminoácido.
[061] Em algumas modalidades, R' é uma cadeia lateral hidrofóbica. Exemplos de cadeias laterais hidrofóbicas incluem, sem limitação, cadeias laterais de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, triptofano, fenilalanina, metionina, cisteína e tirosina. Em algumas modalidades, Rº é uma cadeia lateral hidrofílica. Exemplos de cadeias laterais hidrofóbicas incluem, sem limitação, cadeias laterais de serina, treonina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, selenocisteína, hidroxiprolina e citrulina. Em algumas modalidades, R' é uma cadeia lateral de um a-aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, triptofano, fenilalanina, metionina, cisteína e tirosina. Em algumas modalidades, R' é uma cadeia lateral de um a-aminoácido selecionado de entre o grupo que consiste em serina, treonina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, selenocisteína, hidroxiprolina e citrulina.
[062] Em algumas modalidades, Rº é uma cadeia lateral hidrofóbica. Em algumas modalidades, Rº é uma cadeia lateral hidrofílica. Em algumas modalidades, Rº é uma cadeia lateral de um a-aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, triptofano, fenilalanina, metionina, cisteína e tirosina. Em algumas modalidades, Rº é uma cadeia lateral de um a-raminoácido selecionado de entre o grupo que consiste em serina, treonina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, selenocisteína, hidroxiprolina e citrulina.
[063] Em algumas modalidades, R' e Rº são ambos cadeias laterais hidrofóbicas. Em algumas modalidades, R' é uma cadeia lateral hidrofílica e Rº é uma cadeia lateral hidrofóbica. Em algumas modalidades, R' é uma cadeia lateral hidrofóbica e Rº é uma cadeia lateral hidrofílica. Em algumas modalidades, R!' e Rº são ambos cadeias laterais hidrofílicas. Em algumas modalidades, R' é uma cadeia lateral de um a-aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, triptofano, fenilalanina, metionina, cisteína, e tirosina; e Rº é uma cadeia lateral de um a- aminoácido selecionado de entre o grupo que consiste em serina, treonina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, selenocisteína, hidroxiprolina, e citrulina.
[064] Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de preparação de um composto de Fórmula (1A): nu o LI" zh NA, H fo 2 H Ri A, o NH, (18), ou um sal do mesmo, em que 2º é um grupo de proteção; o método incluindo a reação de um composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo: H o a Lt, Na
NH no (18) com álcool p-aminobenzílico (PABOH) na presença de um reagente de acoplamento peptídico, em que o reagente de
RN oe o
NÓON ANO acoplamento peptídico inclui OH q(HOoAt), MEN 1 PO (COMU) ou um derivado HOAt.
[065] Em algumas modalidades de qualquer variação do composto de Fórmula (1A) ou (1A'), Zº' representa um grupo de proteção. Exemplos de grupos de proteção incluem, sem limitação, grupos acil como formil, acetil, propionil pivaloil, t-butilacetil, 2-cloroacetil, 2-bromoacetil, trifluoroacetil, tricloroacetil, o-nitrofenoxiacetil, o- clorobutiril, benzoil, 4-clorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, e semelhantes; grupos sulfonil como as benzenosulfonil, p-toluenosulfonil e semelhantes; grupos alcoxi ou ariloxi-carbonil (que formam uretanos com a amina protegida) como benziloxicarbonil (Cbz), pr clorobenziloxicarbonil, p-metoxibenziloxicarbonil, p- nitrobenziloxicarbonil, 2-nitrobenziloxicarbonil, p-bromobenziloxicarbonil, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonil, 3, 5-dimetoxibenziloxicarbonil, 2,4- dimetoxibenziloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil, 2- nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonil, 3,4, 5-trimetoxibenziloxicarbonil, 1- (p-biphenilil)-l- metiletoxicarbonil, a, a-dimetil-3,5- dimetoxibenziloxicarbonil, benzhidriloxicarbonil, t- butiloxicarbonil (Boc), diisopropilmetoxicarbonil,
isopropiloxicarbonil, etoxicarbonil, metoxicarbonil, aliloxicarbonil (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, 27 trimetilsililetiloxicarbonil (Teoc), fenoxicarbonil, 4 nitrofenoxicarbonil, fluorenilmetiloxicarbonil (EFmoc), ciclopentiloxicarbonil, adamantiloxicarbonil, ciclohexiloxicarbonil, feniltiocarbonil e semelhantes; grupos aralquil como benzil, trifenilmetil, benziloximetil e semelhantes; e grupos silil como trimetilsilil e semelhantes. Em algumas modalidades, 2º é um grupo alcoxi- carbonil ou ariloxi-carbonil. Em algumas modalidades, 2º é selecionado a partir do grupo que consiste em formil, acetil, benzoil, pivaloil, t-butilacetil, fenilsulfonil, Alloc, Teoc, benzil, Fmoc, Boc e Cbz. Em algumas modalidades, 2! é Fmoc.
[066] Como aqui usado, um “derivado de HOAt” é um
CX Ni composto que possui uma fração do ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o derivado HOAt é um composto com a seguinte estrutura: (Rº), RN, Co N Sb , ou um sal do mesmo, em que R** é selecionado do grupo que consiste em -S" e -O;
RPX é selecionado do grupo que consiste em obueeRo, pool NR cada R* é independentemente alquil ou é tomado em conjunto com R* geminal e o nitrogênio ao qual está ligado para formar um grupo heterociclil; e m é 0, ou 1; em que quando m é 1, o nitrogênio ao qual R* está conectado é carregado positivamente.
[067] Em algumas modalidades, cada Rº* é alquil. Em algumas modalidades, cada Rº“ é metil. Em algumas modalidades, pelo menos um par de grupos Rº geminal é tomado junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de pirrolidina. Em algumas modalidades, cada par de grupos Rº geminal é tomado junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel % + NMe> “R-NMe, pirrolidinil. Em algumas modalidades, RP* é NMe — Em o “o algumas “modalidades, RX é 3 Em algumas
AA + )-Nve, modalidades, RP* é Me2N .
[068] Em algumas modalidades, o derivado HOAt é um sal de hexafluorofosfato ou um sal de tetrafluoroborato. Em algumas “modalidades, o derivado HOAt é um sal de hexafluorofosfato. Em algumas modalidades, o derivado HOAt é um sal de tetrafluoroborato. Exemplos de derivados de o + N -
NEN PF + )-NMe, HOAt incluem, sem limitação, Me2N (HATU), RN PES SEN so CX" QT e o ÓN NON | A ger NON 4 NMe, DÊ NON 4 O PNM PAN d- À e, + NMe,; NM&2 —(AOP), ? (PyaOP), — MeN s +”
PRN | N '
NEN PF +) -NMe, (TATU), e — MezN (HATTU) .
N N N
[069] HOBt tem a fórmula de OH, Como aqui usado, um “derivado de HOBt” é um composto tendo a fração
N N
N Ao ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o derivado de HOBt é um composto com a seguinte estrutura: (R) ",
N
N Rb , ou um sal do mesmo, em que R** é selecionado do grupo que consiste em -S"” e -O;
RPX' é selecionado do grupo que consiste em cada Rº é independentemente alquil ou é tomado em conjunto com o R* geminal e o nitrogênio ao qual está ligado para formar um grupo heterociclil; e m' é 0, ou 1; em que quando m é 1, o nitrogênio ao qual Rax' está conectado é carregado positivamente.
[070] Em algumas modalidades, cada Rº' é alquil. Em algumas modalidades, cada Rº*' é metil. Em algumas modalidades, pelo menos um par de grupos Rº*' geminal é tomado junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel pirrolidinil. Em algumas modalidades, cada par de grupos Rº” geminal é tomado junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel S + NMe, TR-NMe, pirrolidinil. Em algumas modalidades, RP“ é NMez — Em o “O algumas “modalidades, R*“ é % . Em algumas
AA + )-NVe, modalidades, RP* é Me2N .
[071] Em algumas modalidades, o derivado de HOBt é um sal de hexafluorofosfato ou um sal de tetrafluoroborato.
Em algumas modalidades, o derivado de HOBt é um sal de hexafluorofosfato. Em algumas modalidades, o derivado de HOBt é um sal de tetrafluoroborato. Exemplos de derivados o +
N
N Nº BF +) -NMe, de HOBt incluem, sem limitação, Me2N (TBTU) e
N N PFgR
N VV o+ O) 3 (PyBOP) .
[072] Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém um composto selecionado do grupo que consiste em HOAt, HATU, AOP, PyAOP, TATU, COMU e HATTU. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém HOAt. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém um derivado de HOAt. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém HATU. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém COMU. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém AOP. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém PyAOP. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém TATU. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém HATTU.
[073] Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém HOAt e HOBt. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém HOAt e um derivado de HOBt. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém HOAt e TBTU. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém HOAt e PyBOP. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento peptídico contém um derivado de HOAt e HOBt. Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento de peptídeo contém um derivado de HOAt e um derivado de HOBt.
[074] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica. Exemplos de bases inorgânicas incluem, sem limitação, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e hidróxido de lítio. Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica. Exemplos de bases orgânicas incluem, sem limitação, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N- dimetiletanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, benzilamina, procaína, lisina, arginina,
histidina e N-metilglucamina. Em algumas modalidades, a base é qualquer mistura compatível de bases, como aquelas fornecidas como exemplos aqui. Em algumas modalidades, a base é DIPEA. O uso de DIPEA pode resultar na formação reduzida de diastereômeros e impurezas.
[075] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada em um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, sem limitações, hexano, pentano, ciclopentano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno, 1,4- dioxano, clorofórmio, acetato de etila, tetra-hidrofurano (THF), diclorometano, acetona, acetonitrila (MeCN), dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetil (DMSO), 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI), ácido acético, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol e metanol. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é qualquer mistura compatível de solventes, como aqueles dados como exemplos aqui. Em algumas modalidades, o solvente orgânico está livre de água. Em algumas modalidades, o solvente orgânico contém água.
[076] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada em um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico contém DMF. Em algumas modalidades, o solvente orgânico contém DMF e acetato de etila.
Em algumas modalidades, a proporção de volume do DMF para o acetato de etila é de cerca de 100: 1, cerca de 90: 1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4,5:1, cerca de 4:1, cerca de 3,5:1, cerca de 3:1, cerca de 2,5:1, cerca de 2:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1:1, cerca de 1:1,5, cerca de 1: 2, cerca de 1: 2,5, cerca de 1: 3, cerca de 1: 3,5, cerca de 1: 4, cerca de 1: 4,5, cerca de 1: 5, cerca de 1
6, cerca de 1: 7, cerca de 1: 8, cerca de 1: 9, cerca de 1:10, cerca de 1:10, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90 ou cerca de 1:100. Em algumas modalidades, a proporção de volume da DMF para o acetato de etila não é mais do que cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40 :1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4,5:1, cerca de 4 :1, cerca de 3,5:1, cerca de 3:1, cerca de 2,5:1, cerca de 2:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1:1, cerca de 1:1,5, cerca de 1: 2, cerca de 1: 2, cerca de 1: 2,5, cerca de 1 : 3, cerca de 1: 3,5, cerca de 1: 4, cerca de 1: 4,5, cerca de 1: 5, cerca de 1
6, cerca de 1: 7, cerca de 1: 8, cerca de 1: 9, cerca de 1:
9, cerca de 1:10, cerca de 1 : 20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90 ou cerca de 1:100. Em algumas modalidades, a proporção de volume do DMF para o acetato de etila é de pelo menos cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4,5:1, cerca de 4:1, cerca de 3,5:1, cerca de 3:1, cerca de 2,5:1, cerca de 2:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1:1, cerca de 1:1,5, cerca de 1: 2, cerca de 1: 2,5, cerca de 1: 3, cerca de 1: 3,5, cerca de 1: 4, cerca de 1: 4,5, cerca de 1: 5, cerca de 1: 6, cerca de 1: 7, cerca de 1: 8, cerca de 1: 9, cerca de 1:10, cerca de 1: 20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90 ou cerca de 1:100. Em algumas modalidades, a proporção de volume do DMF para o acetato de etila está entre cerca de 5:1 e cerca de 1: 5, entre cerca de 4:1 e cerca de 1: 4, entre cerca de 3:1 e cerca de 1: 3, entre cerca de 2:1 e cerca de 1: 2, ou entre cerca de 1,5:1 e cerca de 1:1,5. Em algumas modalidades, a proporção de volume da DMF para o acetato de etila é de cerca de 1:1.
[077] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada a uma temperatura não superior a cerca de 50ºC, cerca de 45ºC, cerca de 40ºC, cerca de 35ºC, cerca de 30ºC, cerca de 25ºC, cerca de 20ºC, cerca de 15ºC, cerca de 10ºC, cerca de 5ºC, cerca de 0ºC, cerca de -10ºC, cerca de - 15ºC, cerca de -20ºC, cerca de -25ºC ou cerca de - 30ºC.
Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada a uma temperatura de pelo menos cerca de 50ºC, cerca de 45ºC, cerca de 40ºC, cerca de 35ºC, cerca de 30ºC, cerca de 25ºC, cerca de 20ºC, cerca de 15ºC, cerca de 10ºC, cerca de 5ºC, cerca de 0ºC, cerca de -10ºC, cerca de —-15ºC, cerca de -20ºC, cerca de -25ºC ou cerca de -30ºC.
Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada a uma temperatura de cerca de 50ºC, cerca de 45ºC, cerca de 40ºC, cerca de 35ºC, cerca de 30ºC, cerca de 25ºC, cerca de 20ºC, cerca de 15ºC, cerca de 10ºC, cerca de 5ºC, cerca de 0ºC, cerca de -10ºC, cerca de -15ºC, cerca de -20ºC, cerca de -25ºC ou cerca de -30ºC.
Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada a uma temperatura entre cerca de 20ºC e cerca de -20ºC, entre cerca de 15ºC e cerca de -20ºC, entre cerca de 10ºC e cerca de -20ºC, entre cerca de 5ºC e cerca de -20ºC, entre cerca de 20ºC e cerca de -10ºC, entre cerca de 15ºC e cerca de -
10ºC, entre cerca de 10ºC e cerca de -10ºC, entre cerca de 5ºC e cerca de -10ºC, entre cerca de 20ºC e cerca de -5ºC, entre cerca de 15ºC e cerca de - 5ºC, entre cerca de 10ºC e cerca de -5ºC, ou entre cerca de 5ºC e cerca de -5ºC. Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada a uma temperatura de cerca de 0ºC. Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH é realizada a uma temperatura não superior a cerca de 5ºC.
[078] Em algumas modalidades, para a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'!) ou qualquer variação do mesmo com o PABOH, o PABOH é misturado com o composto de Fórmula (1B) ou Fórmula (1B') antes da adição do DIPEA. Em algumas modalidades, para a reação do composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo com o PABOH, o PABOH é misturado com DIPEA antes da adição do composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação dos mesmos. Em algumas modalidades, para a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'!) ou qualquer variação do mesmo com o PABOH, o PABOH é misturado com DIPEA antes da adição do composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação dos mesmos.
[079] Em algumas modalidades, para a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH, o PABOH é misturado com o composto de
Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo, antes da adição da base (por exemplo, DIPEA) e a base (por exemplo, DIPEA) é adicionada cerca de O0,l minuto, cerca de 0,5 minuto, cerca de 1 minuto, cerca de 2 minutos, cerca de 3 minutos, cerca de 4 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 6 minutos, cerca de 7 minutos, cerca de 8 minutos, cerca de 9 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 60 minutos após o PABOH é misturado com o composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo.
Em algumas modalidades, para a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH, o PABOH é misturado com o composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo, antes da adição da base (por exemplo, DIPEA) e a base (por exemplo, DIPEA), é adicionada não mais do que 0,1 minuto, cerca de 0,5 minuto, cerca de 1 minuto, cerca de 2 minutos, cerca de 3 minutos, cerca de 4 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 6 minutos, cerca de 7 minutos, cerca de 8 minutos, cerca de 9 minutos, cerca de minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 60 minutos após o PABOH ser misturado com o composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo.
Em algumas modalidades, para a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH, o PABOH é misturado com o composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo, antes da adição da base (por exemplo, DIPEA) e a base (por exemplo, DIPEA) é adicionada entre cerca de 0,1 minuto e cerca de 60 minutos, entre cerca de 0,1 minuto e cerca de 50 minutos, entre cerca de 0,l minuto e cerca de 40 minutos, entre cerca de 0,1 minuto e cerca de 30 minutos, entre cerca de 0,1 minuto e cerca de 20 minutos, entre cerca de 0,1 minuto e cerca de 10 minutos, entre cerca de 0,1 minuto e cerca de minutos, entre cerca de 0,1 minuto e cerca de 1 minuto, entre cerca de 0,5 minuto e cerca de 60 minutos, entre cerca de 0,5 minuto e cerca de 50 minutos, entre cerca de 0,5 minuto e cerca de 40 minutos, entre cerca de 0,5 minuto e cerca de 30 minutos, entre cerca de 0,5 minuto e cerca de minutos, entre cerca de 0,5 minuto e cerca de 10 minutos, entre cerca de 0,5 minuto e cerca de 5 minutos, aposte entre cerca de 0,5 minuto e cerca de 1 minuto, entre cerca de 1 minutos e cerca de 60 minutos, entre cerca de 1 minuto e cerca de 50 minutos, entre cerca de 1 minuto e cerca de 40 minutos, entre cerca de 1 minuto e cerca de 30 minutos, entre cerca de 1 minuto e cerca de 20 minutos, entre cerca de 1 minuto e cerca de 10 minutos, entre cerca de 1 minuto e cerca de 5 minutos, entre cerca de 5 minutos e cerca de 60 minutos, entre cerca de 5 minutos e cerca de
50 minutos, entre cerca de 5 minutos e cerca de 40 minutos, entre cerca de 5 minutos e cerca de 30 minutos, entre cerca de 5 minutos e cerca de 20 minutos ou entre cerca de 5 minutos e cerca de 10 minutos, após o PABOH ser misturado com o composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo . Em algumas modalidades, para a reação do composto de Fórmula (1B), (1B'), ou qualquer variação do mesmo, com o PABOH, o PABOH é misturado com o composto de Fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação do mesmo, antes da adição da base (por exemplo, DIPEA) e a base (por exemplo, DIPEA) ser adicionada não mais do que cerca de 5 minutos após o PABOH ser misturado com o composto de fórmula (1B), (1B') ou qualquer variação dos mesmos.
[080] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1B'!) é obtido pela reação de um composto de fórmula (1C') ou um sal do mesmo: Rº z xº o (de), em que X* é um grupo de ativação de carboxil; e Z' e RÉ são como definidos abaixo, R2 manos com ( ou um sal do mesmo, em que Rº é como definido aqui, para formar o composto de Fórmula (1B') ou um sal do mesmo.
[081] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1B) é obtido pela reação de um composto de fórmula (10) ou um sal do mesmo: Z1 x a 9 (10), em que 2º é como definido aqui; e Xº é um grupo de ativação de carboxil, HeNo
HN
OH ss com o ou um sal do mesmo, para formar o composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo.
o “%
[082] Em algumas modalidades, X* é o .
[083] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1A') ou um sal do mesmo é ainda convertido em um composto de Fórmula (1D') ou um sal do mesmo: o o h o Ro ISA
RAS o “o Re * (1D'), em que Rº e R? são como definidos abaixo; e
D é uma fração da Fórmula (D):
RR? no Rs CH; R* ANA N.gis R'* O Ria RURIS Ry O RM O im,
em que a linha ondulada indica ligação covalente de D ao restante do composto;
R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil;
R*?º é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cs alquil, C3-Cg carbociclil, aril, C1i-Cg alquil-aril, C1-Cg alquil-(C;-Cg carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil-(C3-Cs heterociclil);
R*?º é selecionado do grupo que consiste em H, C1-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, aril, Ci-Cg alquil-aril, C1i-Cg alquil-(C;-Cs carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil-(C3-Cs heterociclil);
R** é selecionado do grupo que consiste em H e metil;
ou Rº e Rº em conjunto formam um anel carbocíclico e tem a fórmula —- (CRºRP) nº, em que Rê e Rº são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1i-Cg alquil e C3-Cg carbociclil, e n é selecionado do grupo que consiste em 2, 3, 4, 5 e 6;
R”* é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Csg alquil;
R** é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, aril, C1-Cg alquil-aril, C1-Cg alquil-(C;-Csg carbociclil), C3-Cg —“heterociclil, e Ci-Cg alquil-(C3-Cs heterociclil); cada R'” é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, C1i-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, e -O- (Ci-Cg alquil); R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil; RO é selecionado do grupo que consiste em —C(RU)2—C(RU)2-aril, —C (RU) 2-C (RU) 2— (C3-Cg heterociclil), —C (RU) —C(0)-ZR2º, e —C(RU)2—C (RU) 2— (C3-Cg carbociclil); Rºº é selecionado do grupo que consiste em H, C1-Cs alquil, C6-C10o aril opcionalmente substituído, Cs-Cio heteroaril opcionalmente substituído e C3-Cs heterociclil; e Z é -O-, ou -NH-, ou Z- é -O- e Rº é Ci-Cs alquil ou zZ é -NH- e Rº é fenil opcionalmente substituído ou Cs-Cs heteroaril opcionalmente substituído.
[084] Em algumas modalidades, o composto "de Fórmula (1A) ou um sal do mesmo é ainda convertido em um composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo:
o h o o no So LI IA, à H 8 ii H
W NH, (1D), em que D é uma fração de Fórmula (D): R? 7 o Rº CHa Rº NA N.gis R' O Ria RURIS Ry O R7 O OD), em que a linha ondulada indica ligação covalente de D ao restante do composto; R** é selecionado do grupo que consiste em H e Ci-Cs alquil; R*? é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cs alquil, C3-Cg carbociclil, aril, Ci-Cg alquil-aril, C1-Cg alquil-(C3;-Csg carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil- (C3;-Csg heterociclil); R*?º é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cs alquil, C3-Cg carbociclil, aril, C1-Cg alquil-aril, C1-Cg alquil-(C;-Csg carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil-(C3;-Cs heterociclil); R** é selecionado do grupo que consiste em H e metil; ou R'?º e R!º em conjunto formam um anel carbocíclico e têm a fórmula —- (CRºRP) nº, em que R? e Rº são independentemente selecionados do grupo que consiste em H,
C1-Cs alquil e C3-Cg carbociclil, e n é selecionado do grupo que consiste em 2, 3, 4, 5 e 6; R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil; R'*º* é selecionado do grupo que consiste em H, C1-Cs alquil, C3-Csg carbociclil, aril, C1-Cg alquil-aril, C1-Cs alquil-(C3;-Cg carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil-(C3;-Cs heterociclil); cada R** é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, C1i-Csg alquil, C3-Cg carbociclil, e -O- (C1-Cg alquil); R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil; Rºo é selecionado do grupo que consiste em —C(RU7) 3 C(RU)>-aril, —C (RU) 2—C (RU) 2— (C3-Cg heterociclil), —C(RU)2—C(0)—-ZR?º, e —C(RU)2—C(R!')—(C3-Cs carbociclil); Rºº é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Csg alquil, opcionalmente substituído Cs-Cio aril, opcionalmente substituído Cs-C1io heteroaril e C3-Cg heterociclil; e Z é -O-, ou -NH-, ou Z- é -O- e RO é Ci-Cs alquil ou zZ é -NH- e Rº é fenil opcionalmente substituído ou Cs-C« heteroaril opcionalmente substituído.
[085] Em algumas modalidades do composto de
Fórmula (1D), (1D'), ou qualquer variação do mesmo, D é uma fração de qualquer uma das Fórmulas Dr-1, Dr-2, Dr-1 e Dr/2-3! HO Ar
AA AA €N ". N N NH Ro | Oo
O OCH oe (Des),
AA >" ," N N NH, RO | o o OCH os ? (Dr-2),
[9] É N À N NH R2º N ” N 7 RO | o RV o ocH om ? (Dr-1), Hg 9 H $—N NA, N N. 168 | ES O R O (9) e OCHz OCH (Dr/E-3), em que a linha ondulada indica ligação covalente de D ao restante do composto; R** é selecionado do grupo que consiste em H e Ci-Cs alquil; R*? é isopropil ou -CH2-CH(CH3)2; R*” é selecionado do grupo que consiste em H, OH, C1i-Cs alquil, C3-Cs carbociclil, e -O-(C:-Cs alquil); R*º é -CH(CH3)-CH(OH)Ph, -CH(CO-H)CH;Ph, -CH(CHs;Ph)-2- thiazole, -CH(CH;Ph) -2-piridil, -CH (CH7-p-C1-Ph), - CH (CO2Me) -CH2Ph, -CH(CO2Me)-CHxCH>SCH3, CH(CH>CHrSCH;3)C(=O0)NH-
3-quinolyl, ou -CH(CH2Ph)C(=O) NH-p-Cl-Ph; Rºº é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cg alquil, opcionalmente substituído Cs-Cio aril, opcionalmente substituído Cs-Cio heteroaril e C3-Cg heterociclil; e Ar é C«.-Cio aril opcionalmente substituído ou C3- Cs heterociclil opcionalmente substituído.
[086] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (1D), (1D") ou qualquer variação do mesmo, D é uma fração da Fórmula (Dl): "nº AAA AO o OA No o H (DL), em que a linha ondulada indica ligação covalente de D ao restante do composto.
[087] Em algumas modalidades, a conversão do composto de Fórmula (1A') ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D') ou um sal do mesmo inclui a conversão do composto de Fórmula (1A') ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (1E') ou um sal do mesmo: HoN N o Re" (1E'), em que R' e Rº são como definidos abaixo, e converter o composto de Fórmula (1E') ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (1D') ou um sal do mesmo.
[088] Em algumas modalidades, a conversão do composto de Fórmula (1A) ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo inclui a conversão do composto de Fórmula (1A) ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (1E) ou um sal do mesmo: àu o [OA
N mi, Oo x
À o NH, (1E), e converter o composto de Fórmula (1E) ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo.
[089] Em algumas modalidades, a conversão do composto da Fórmula (1A') ou um sal do mesmo no composto da Fórmula (1D') ou um sal do mesmo inclui a reação do composto da Fórmula (1E'") ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula (1F): o O, f o Neo o o O (1F), para formar um composto de Fórmula (1G') ou um sal do mesmo: o rh o R nào oH
NA N
N N o “o Re" (16), em que Rº e R? são como definidos abaixo,
e converter o composto de Fórmula (1G') ou um seu sal no composto de Fórmula (1D') ou um sal do mesmo.
[090] Em algumas modalidades, a conversão do composto da Fórmula (1A) ou um sal do mesmo no composto da Fórmula (1D) ou um sal do mesmo inclui a reação do composto da Fórmula (1E) ou um sal do mesmo com um composto da Fórmula (1F): o O. f o O O (1F), para formar um composto de Fórmula (1G) ou um sal do mesmo: o o o OH 1 H
CALAR Oo H o 2 H
A A NH, (16), e converter o composto de Fórmula (1G) ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo.
[091] Em algumas modalidades, a conversão do composto de Fórmula (1A') ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D') ou um sal do mesmo, inclui ainda a reação do composto de Fórmula (16) ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula (1H):
ONO" oo (18), para formar um composto de Fórmula (11') ou um sal do mesmo: O" e o Ro Sê
AAA O H fe R2 H (11), em que Rº e Rº são como definidos abaixo, e converter o composto de Fórmula (11') ou um seu sal no composto de Fórmula (1D') ou um sal do mesmo.
[092] Em algumas modalidades, a conversão do composto da Fórmula (1A) ou um sal do mesmo no composto da Fórmula (1D) ou um sal do mesmo inclui ainda a reação do composto da Fórmula (1G) ou um sal do mesmo com um composto da Fórmula (1H): "ONO" 0 o (18), para formar um composto de Fórmula (11) ou um sal do mesmo:
O" h o o no SÊ CI AA, Oo H o E H
A NH, (11), e converter o composto de Fórmula (11) ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo.
[093] Em algumas modalidades, a conversão do composto da Fórmula (1A'), (1A) ou um sal do mesmo no composto da Fórmula (1D'), (1D) ou um sal do mesmo inclui ainda a reação do composto da Fórmula (11'), (11) ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula (19): RR? à o Rº CH; R* MOO "Ro R'* O Ri3 RIR Ry O RT O (19), em que R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil; R”? é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, aril, Ci-Cs alquil-aril, C1-Cs alquil-(C;-Cg carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil-(C3-Cs heterociclil); R** é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, aril, Ci-Csg alquil-aril, C1i-Cg alquil-(C;-Cg carbociclil), C3-Cg —“heterociclil, e Ci-Cg alquil- (C3;-Csg heterociclil);
R** é selecionado do grupo que consiste em H e metil;
ou R*? e R*º em conjunto formam um anel carbocíclico e têm a fórmula —- (CRºRP) nº, em que Rê? e RP são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-Cs alquil e C3-Cg carbociclil, e n é selecionado do grupo que consiste em 2, 3, 4, 5 e 6;
R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cg alquil;
R** é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cs alquil, C3-Cg carbociclil, aril, C1i-Cg alquil-aril, C1-Cg alquil-(C3;-Cs carbociclil), C3-Cg heterociclil, e C-Cgs alquil-(C3-Cs heterociclil);
cada R'" é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, C1-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, e -O- (Ci-Cg alquil);
R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil;
RO é selecionado do grupo que consiste em —C(RU)2C(RU)2x-aril, —C(R)C(RI)(C3;-Cs heterociclil), C(RU7)C(0)—ZR?º, e -C(R!) > C(R)—(C3;-Cg carbociclil);
Rºº é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Csg alquil, opcionalmente substituído C«s-Cio aril, opcionalmente substituído Cs-C1io heteroaril e C3-Cg heterociclil; e
Z é -O-, ou -NH-, ou Z- é -O- e Rº é Ci-Cs alquil ou zZ é -NH- e Rº é fenil opcionalmente substituído ou Cs-Cs heteroaril opcionalmente substituído, para formar o composto de Fórmula (1D'), (1D) ou um sal do mesmo.
[094] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (15) é qualquer uma das Fórmulas lJg-1, lJeg-2, lJFA e 1lJrF/E-31 HO Ar
H O HN ”. N N NH ' Ro | Õ o
H OCH; oe 3 (1-1), N o HN nn N N NH, RO | O o OCH; OcHz3 (1382), N x NH À Rº HN ,” N N 7 RO | o R7 o oe; Pets (1351), mA, 1! Ng o Rs | o o
OCH e OCH 3 (1I6/2-3), em que R** é selecionado do grupo que consiste em H e Ci-Cg alquil;
R*? é isopropil ou -CH2-CH(CH3)2; R*” é selecionado do grupo que consiste em H, OH, C1i-Cg alquil, C3-Csg carbociclil, e -O-(C1i-Cs alquil); RººP é -CH(CH3)-CH(OH)Ph, -CH(CO2H)CHrPh, -CH(CH2Ph)-2- thiazole, —-CH(CH2Ph) -2-piridil, -CH (CHo-p-C1-Ph), - CH (CO2Me) -CH2Ph, -CH(CO7xMe)-CH>CH2SCH3, CH(CH.CH;SCH;3)C(=0)NH- 3-quinolyl, ou -CH(CHsPh)C(=O) NH-p-Cl-Ph; Rºº é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cg alquil, Ce-C1o aril opcionalmente substituído, Cs-C1io heteroaril opcionalmente substituído é C3-Cs heterociclil; e Ar é opcionalmente substituído Cçs-Cio aril ou C3- Cs heterociclil opcionalmente substituído.
[095] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (1D') é ainda reagido com um anticorpo para formar um composto da Fórmula (5'): ? H o Ro Ras Y AAA A ONA: P(5'), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº e Rº são como definidos abaixo; Ab é um anticorpo; S é um átomo de enxofre do anticorpo; e p é um número inteiro de 1 a 16, inclusive.
[096] Em algumas modalidades, o composto da
Fórmula (1D) é ainda reagido com um anticorpo para formar um composto da Fórmula (5): Ab- Ss o ss o H o 2 H o Ad Ên, (5).
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ab é um anticorpo; S é um átomo de enxofre do anticorpo; e p é um número inteiro de 1 a 16, inclusive.
[097] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (5), (5') ou qualquer variação do mesmo, Ab é um anticorpo anti-CDl9, anticorpo anti-CD70, anticorpo anti- CD30, anticorpo anti-CD33, anticorpo anti-CD48, anticorpo anti-NTB-A, anticorpo anti-avB6, anticorpo anti-Nectin-4, anticorpo anti-SLITRK6, anticorpo anti-LIV1l ou anticorpo anti-CDl123. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo anti- CD30. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti-CD19 BU1l2. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD19 hBU12. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo anti-Nectin-4 AGS-22C3. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo anti-SLITRK6 AGS15C. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti- LIVI LIV22. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-LIV1 hLIV22. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti-CDl19 BUl2. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CDl9 hBUl2. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti-CD30 AC10. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo monoclonal quimérico anti- CD30 cAC1O.
[098] Em algumas modalidades do composto de Fórmula (5), (5') ou qualquer variação do mesmo, p é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16. Em algumas modalidades, p é pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15. Em algumas modalidades, p é não mais que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16. Em algumas modalidades, p está entre 1 e 16, entre 1 e 10, entre 1 e 5, entre 5 e 16, entre 5 e 10, ou entre 10 e 16. P pode variar dentro de uma composição de amostra.
Composições
[099] Em outro aspecto, é aqui proporcionado um composto de Fórmula (4), ou um sal do mesmo:
O o o H NÓ Me Na AIEA, % Â Me O No NA, OA OoMeo Me ê HS v
NH
CÊ ( H CIA, Ô HO v
NH Êo NH? (4).
[0100] Em outro aspecto, é aqui fornecida uma composição compreendendo um composto de Fórmula (3) ou um sal do mesmo: o O o o H Me o N , oo AGIA, Â Meo O NA NÃ, OA, OMe O o Hs vV
NH
AN (3), e um composto de Fórmula (4), ou um sal do mesmo:
o un o SA, Me h o o no ALA, N MS A IRA, TUA el nd o o no W
NH o na o [ o no? es NÃ, NA o no W
NH ÂnNO,
NH (4), em que a proporção molar do composto de Fórmula (4) para o composto de Fórmula (3) não é superior a cerca de 10%, cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5 %, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2%, cerca de 1%, cerca de 0,5%, cerca de 0,1%, cerca de 0,05%, cerca de 0,01%, cerca de 0,005%, cerca de 0,001%, cerca de 0,0005% ou cerca de 0,0001%. Em algumas modalidades, a proporção molar do composto de Fórmula (4) para o composto de Fórmula (3) não é superior a cerca de 0,1%.
[0101] Em outro aspecto, é aqui fornecida uma composição compreendendo um composto de Fórmula (3) ou um sal do mesmo:
O o o H Me o N ; No AGIA, 6 Ã Meo O NA NÃ, OA OMe O o no DE
NH
AN (3), em que a composição está substancialmente livre de um composto de Fórmula (4): LIA AL e A h o o no ALA, N Na A A, TOSA web mê 6 ó HD AH o Ân o
LIGA NA NA, o HO W
NH
ÂNIO NH? (4).
[0102] Em outro aspecto, é aqui fornecida uma composição compreendendo um composto de Fórmula (5): o Ab- Ss o o no oO NA, NA, o H o E H W p
NH No, (5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ab é um anticorpo; S é um átomo de enxofre do anticorpo;
D é uma fração da fórmula: H o Po A oo S ' o H ;e p é um número inteiro de 1 a 16, inclusive, em que a composição está substancialmente livre do composto da Fórmula (4) ou de um aduto do composto da Fórmula (4) com o anticorpo.
[0103] Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo anti-CDl9, anticorpo anti-CD70, anticorpo anti-CD30, anticorpo anti-CD33, anticorpo anti-CD48, anticorpo anti- NTB-A, anticorpo anti-avt6, anticorpo anti-Nectin-4, anticorpo anti-SLITRK6, anticorpo anti-LIV1l ou anticorpo anti-CDl23. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti-CDl19 BUl12. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CDl19 hBUl12. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo anti-Nectin-4 AGS-22C3. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo anti-SLITRK6 AGS15C. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti- LIV1I LIV22. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-LIV1 hLIV22. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti-CDl19 BUl2. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CDl9 hBUl2. Em algumas modalidades, Ab é um anticorpo anti-CD30. Em algumas modalidades, Ab é o anticorpo monoclonal anti-CD30 AC1O. Em algumas modalidades, Ab é anticorpo monoclonal quimérico anti-CD30 cAC10.
[0104] Em algumas modalidades, p é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16. Em algumas modalidades, p é pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15. Em algumas modalidades, p é não mais que 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16. Em algumas modalidades, p está entre 1 e 16, entre 1 e 10, entre 1 e 5, entre 5 e 16, entre 5 e 10, ou entre 10 e 16. Dentro de uma composição de amostra, p pode variar entre os compostos de fórmula (5).
[0105] Em algumas modalidades, a composição é substancialmente livre do composto de Fórmula (4). Em algumas modalidades, a composição está substancialmente livre de qualquer aduto do composto de Fórmula (4) com um anticorpo.
[0106] Em algumas modalidades de qualquer uma das composições aqui fornecidas, a composição compreende ainda um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser material sólido, semissólido ou líquido que atua como um veículo ou meio para os compostos aqui divulgados. Exemplos de transportadores carreadores aceitáveis incluem, sem limitação, água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, óleo de amendoim, óleo de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico ou éteres de alquil inferior de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácidos graxos, monoglicerídeos e digliccerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirpiril.
Da mesma forma, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril, sozinho ou misturado com uma cera. o excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser uma substância inerte ou inativa que pode ser usada na produção de um medicamento ou produto farmacêutico, como um comprimido contendo um composto ou composição aqui fornecido como ingrediente ativo.
Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, qualquer substância usada como aglutinante, desintegrante, revestimento, auxiliar de compressão/encapsulamento, creme ou loção, lubrificante, soluções para administração parenteral, materiais para comprimidos mastigáveis, adoçante ou aromatizante,
suspensão/gelificação agente de granulação úmida. os aglutinantes incluem, sem limitação, carbômeros, povidona, goma xantana, etc.; revestimentos incluem, por exemplo, ftalato de acetato de celulose, etilcelulose, goma de gelano, maltodextrina, revestimentos entéricos, etc.; os auxiliares de compressão/encapsulamento incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, dextrose, frutose dc (de = “diretamente compressível”), mel dc, lactose (anidrato ou monohidrato; opcionalmente em combinação com aspartame, celulose ou celulose microcristalina), amido dc, sacarose etc.; desintegrantes incluem, por exemplo, croscarmelose sódica, goma gelana, amido glicolato de sódio, etc.; cremes ou loções incluem, por exemplo, maltodextrina, carragenina, etc.; lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, etc.; materiais para comprimidos mastigáveis incluem, por exemplo, dextrose, frutose dc, lactose (monohidratada, opcionalmente em combinação com aspartame ou celulose), etc.; agentes de suspensão/gelificação incluem, por exemplo, carragenina, glicolato de amido sódico, goma xantana, etc.; adoçantes incluem, por exemplo, aspartame, dextrose, frutose dc, sorbitol, sacarose dc, etc.; e agentes de granulação úmida incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, maltodextrina, celulose microcristalina, etc.
Esquemas sintéticos
[0107] Certos processos aqui fornecidos são descritos em referência ao esquema sintético ilustrativo para o composto de Fórmula (3) mostrado abaixo e os exemplos específicos a seguir. Certas reações e conversões aqui descritas podem ser conduzidas usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, Han et al. (Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467) e Dubowchik et al. (Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869) descrevem métodos e reagentes que podem ser usados para sintetizar certos compostos aqui divulgados. Técnicos especialistas na técnica reconhecerão que, para obter vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes desejados finais sejam realizados através do esquema de reação com ou sem proteção, conforme apropriado, para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que possa ser realizado através do esquema de reação e substituído, conforme apropriado, pelo substituinte desejado. Além disso, um técnico especialista no assunto reconhecerá que os grupos de proteção podem ser usados para proteger certos grupos “funcionais (grupos “amino, carboxi ou cadeias laterais) das condições da reação e que esses grupos são removidos em condições padrão quando apropriado.
[0108] Onde se deseja obter um enantiômero particular de um composto, isto pode ser conseguido a partir de uma mistura correspondente de enantiômeros, utilizando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, os derivados diastereoméricos podem ser produzidos por reação de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, um racemato e um composto quiral apropriado. Os diastereoisômeros podem então ser separados por qualquer meio conveniente, por exemplo por cristalização e o enantiômero desejado recuperado. Em outro processo de resolução, um racemato pode ser separado usando cromatografia líquida de alta eficiência quiral. Alternativamente, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos.
[0109] A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser usados com produtos intermediários ou finais, onde se deseja obter um isômero específico de um composto ou purificar o produto de uma reação.
[0110] As abreviações usadas aqui são explicadas na tabela a seguir.
Abreviações ' LCMS cromatografia líquida com espectrometria de pro mp oh ema, vô mo NS Âs  Fmocvaosu Fmocvatei FmocValCitPABON o A a DesposN:o00 ts: ON DEN NSA, ano e x A, À, Ênio ÊÔn, ValCitPABOH me-Val-Cit-PABOH o no; OO" LI NO"S
O EO DIPEA DMF ds Âm mevatcirPABC-PNP MAIL VNIA nO 2.6:04dine, HOBL DMA
DO A o o À, UX a No E 8 db
A Exemplos Exemplo 1. Síntese de Fmoc-Val-OSu
[0111] o Fmoc-Val-OSu está disponível comercialmente ou pode ser preparado seguindo o procedimento abaixo.
[0112] Fmoc-Val-OH (1,0 eq.), N-hidroxissuccinimida (1,3 eq.) foram dissolvidos em uma mistura de DCM (6 vol.) e THF (2 vol.). Separadamente, EDC.HCl (1,2 eq.) foi solubilizado em DCM (10 vol.) e a solução foi resfriada a
0-5ºC. A solução Fmoc-Val-OSu/NHS foi então adicionada à solução EDC antes de aquecer a mistura de reação a 20-25ºC. A mistura de reação foi agitada a 20-25ºC até a reação estar completa. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida a 40-60ºC e destilada azeotropicamente duas vezes com THF. O resíduo concentrado foi dissolvido com THF e filtrado para remover EDU. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 40-60ºC e ressuspenso com n-heptano a 5-10ºC durante 12 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados e secos sob vácuo (rendimento de 96%). MS: m/e 437 (MH)', 459 (M+Na)”*.
Exemplo 2. Síntese de Fmoc-Val-Cit
[0113] Fmoc-Val-OSu (1 eq.) foi dissolvido em acetonitrila (5 vol.) a 20ºC. Separadamente, o carbonato de sódio (1,1 eq.) foi solubilizado em água (5 vol.) a 20ºC e L-citrulina (1,1 eq.) foi então adicionada para gerar uma solução clara homogênea. Foi adicionada água (0,5 vol.) à solução de Fmoc-Val-OSu e a mistura de reação foi aquecida a 35ºC antes de adicionar a solução de citrulina preparada gota a gota durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 35ºC por 3-4 horas até a reação estar completa antes de ser resfriada a 20ºC. Adicionou-se então acetonitrila (20 vol.) ao longo de 2-3 horas a 20ºC. A suspensão resultante foi agitada durante 1-3 horas antes de ser resfriada a O- 5ºC durante 1-4 horas e agitada a essa temperatura durante
2-3 horas.
Os sólidos foram filtrados, lavados e secos sob vácuo antes de serem novamente dissolvidos em uma mistura de N,N-dimetilformamida (3,9 vol.), solução aquosa de NaCl a 35,9 9/L (3,9 vol.), isopropanol a 10% em acetato de etila (19,5 vol.) a 20ºC.
Foi então adicionado ácido acético glacial (1,3 vol.) e o pH da solução foi ajustado para <2 com ácido clorídrico concentrado (0,78 vol.). Após agitação a 20ºC durante 30 minutos, as fases foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (6,5 vol.). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com uma mistura de solução aquosa de NaCl a 179,5 g/L (6,5 vol.) e N,N- Dimetilformamida anidra (0,72 vol.). A mistura orgânica resultante foi concentrada até uma pasta branca e diluída com metanol (19,5 vol.). A suspensão resultante é agitada a 20ºC por 10-14 horas antes de ser concentrada novamente em uma pasta branca.
Foi adicionado éter metil terc-butílico (19,5 vol.) e a suspensão resultante foi agitada a 40ºC por 1-2 horas.
Após resfriamento até 20ºC e agitação seguida de resfriamento para 0-5ºC e agitação, os sólidos foram filtrados, lavados e secos sob vácuo.
Os sólidos foram novamente misturados duas vezes com uma mistura de metanol (1,3 vol.) e éter metil terc-butílico (19,5 vol.) e secos sob vácuo (rendimento de 74%). MS: m/e 497 (MH)*, 519 (M+Na)*.
Exemplo 3. Síntese de Fmoc-Val-Cit-PABOH
[0114] Fmoc-Val-Cit (1 eq.), HATU (1,4 eq.) foram solubilizados em uma mistura de N,N-dimetilformamida anidra (9,5 vol.) e acetato de etila (5 vol.) a 20ºC. A mistura de reação foi então resfriada a 0-5ºC. Separadamente, foi preparada uma solução de álcool 4-aminobenzílico (1,5 eq.) em acetato de etila (2 vol.) e N,N-dimetilformamida anidra (0,5 vol.). Também foi preparada uma solução de N,N- diisopropiletilamina (1,4 eq.) em acetato de etila (2 vol.). Foi adicionada água (1 vol.) à solução resfriada de Fmoc-Val-Cit/HATU antes de adicionar rapidamente a solução de álcool 4-aminobenzílico. Imediatamente depois, a solução DIPEA foi adicionada por 25-35 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0-5ºC por 1-2 horas até a reação estar completa. Foi adicionado éter metil terc-butílico pré- resfriado (20 vol.) durante 10 minutos e a mistura resultante foi agitada por 1-3 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados e secos sob vácuo. Os sólidos foram ressuspensos em acetonitrila (20 vol.), filtrados, lavados e secos sob vácuo (rendimento de 80%). MS: m/e 602 (MH)', 624 (M+Na)*.
Exemplo 4. Síntese de Val-Cit-PABOH
[0115] Fmoc-Val-Cit-PABOH (1 eq.) foi suspenso em N,N-Dimetilformamida anidra (5 vol.) e a suspensão resultante foi agitada a 20ºC até se formar uma suspensão homogênea. Foi então adicionada dietilamina (2 eq.) a 20ºC e a mistura de reação foi agitada a 20ºC por 2-3 horas até a reação estar completa. Foi então adicionado acetonitrila (2 vol.) e destilado três vezes para remover a base. A mistura de reação foi aquecida a 35ºC e foi adicionado acetato de etil (5 vol.) durante 60 minutos a 35ºC. Éter metil terc-butílico (10 vol.) foi então adicionado durante 60 minutos a 35ºC. A mistura resultante foi agitada a 40ºC durante 2-4 horas até se obter uma suspensão homogênea e depois foi resfriada a 20ºC durante 90 minutos. A suspensão foi então agitada a 20ºC durante 1 hora antes de ser resfriada a 0-5ºC durante 90 minutos. A suspensão do produto foi agitada a 0-5ºC durante 2-3 horas antes de ser filtrada, lavada e seca sob vácuo. Os sólidos foram ressuspensos em éter metil terc-butílico (15 vol.) e a mistura resultante foi aquecida a 40ºC e agitada a essa temperatura por 1-2 horas até que uma suspensão homogênea fosse obtida. A mistura resultante foi resfriada a 20ºC e agitada a essa temperatura durante 2-4 horas antes de ser filtrada, lavada e seca sob vácuo (90% de rendimento). MS: m/e 380 (MH)*, 402 (M+Na)”*.
Exemplo 5. Síntese de mce-Val-Cit-PABOH
[0116] À mc-OSu (1,7 eq.) foi adicionada N,N- dimetilformamida anidra (3 vol.) e a mistura resultante foi agitada a 20ºC até se formar uma solução incolor clara. Uma solução de Val-Cit-PABOH (1 eq.) em N,N-Dimetilformamida anidra (7 vol.) foi então adicionada durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 30ºC. A mistura de reação foi agitada a 30ºC por 5-6 horas até a reação estar completa. Adicionou-se então acetato de etila (30 vol.) durante 30 minutos a 30ºC. A suspensão resultante foi agitada a essa temperatura por 10-20 minutos antes de ser resfriada a 20ºC e agitada a 20ºC por 2-4 horas. Os sólidos filtrados foram solubilizados em N,N-dimetilformamida (10 vol.) e a mistura resultante foi agitada a 30ºC por 30-60 minutos. Foi adicionado acetato de etila (30 vol.) durante minutos a 30ºC. A suspensão resultante foi agitada a essa temperatura por 10-20 minutos antes de ser resfriada a 20ºC e agitada a 20ºC por 2-4 horas. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados e secos sob vácuo (rendimento de 97%). MS: m/e 573 (MH)*, 595 (M+Na)*.
Exemplo 6. Síntese de mc-Val-Cit-PABC-PNP
[0117] me-Val-Cit-PABOH (1 eq.) foi misturado com bis (4-nitrofenil) carbonato (1,87 eq.) em N,N- dimetilformamida (8 vol.) a 20ºC. Adicionou-se N,N-di- isopropiletilamina (1,75 eq.) a 25ºC. A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 2-6 horas até a reação estar completa. O produto foi precipitado para fora da mistura de reação adicionando acetato de etila anidro (12,5 vol.) A 25ºC e éter metil terc-butílico (12,5 vol.). A pasta resultante foi agitada, depois resfriada a 0ºC e agitada durante 10-30 minutos. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados e secos sob vácuo antes de serem ressuspensos em acetato de etila (12,5 vol.) a 20ºC, filtrados e secos mais uma vez (95% de rendimento). MS: m/e 738 (MH)', 760 (M+Na)'. Exemplo 7. Síntese do composto de Fórmula (3)
[0118] Um composto da seguinte fórmula (1 eq.): no e A ÇA Ho, OA! ox
VÊ e me-Val-Cit-PABC-PNP (1,18 eq.) foram solubilizados em N,N-dimetilacetamida (7,87 vol.). Foram então adicionados hidrato de l-hidroxibenzotriazol (HOBt) (8,95% em peso) e 2,6-lutidina (2,315 vol.) e a mistura de reação foi agitada a 40ºC por 12-16 horas até a reação estar completa. A mistura de reação foi resfriada a 20ºC e adicionada ao éter metil terc-butílico(168 vol.). A pasta resultante foi agitada por 3-5 horas e filtrada, lavada e seca sob vácuo. O produto bruto foi purificado por purificação em coluna e as frações contendo o produto foram concentradas até a secura e misturadas com acetato de etila (20 vol.) antes de serem isoladas por filtração, lavadas e secas (65% de rendimento). MS: m/e 1317 (MH)', 1339 (M+Na)*.
Exemplo 9. Níveis de impureza em mce-Val-Cit-PABOH sintetizados usando diferentes condições de reação
[0119] O me-Val-Cit-PABOH foi sintetizado através da preparação de Fmoc-Val-Cit-PABOH com os vários conjuntos de condições de reação mostrados na Tabela 1. Um ensaio por HPLC foi usado para determinar a quantidade do composto precursor da Fórmula (4). Os percentuais de área do composto precursor da Fórmula (4) em relação ao mc-Val-Cit- PABOH para cada conjunto de condições de reação são fornecidas na Tabela 1. Como indicado na Tabela 1 e também como mostrado na Figura, o mc-Val-Cit-PABOH sintetizado de acordo com o método descrito no Exemplo 3 não continha nenhuma quantidade detectável de composto precursor da Fórmula (4). Tabela 1 Condição da Reação de % de área de impureza em mc- Preparação de Fmoc-Val-Cit- Val-Cit-PABOH
PABOH ess | co N.T. DCM/MeOH (2:1) see mo | 0,34% DCM/MeOH (2:1)
Condição da Reação de % de área de impureza em mc- Preparação de Fmoc-Val-Cit- Val-Cit-PABOH
PABOH EEDQ (2 eq), PABOH (2 eq) 0,47% THF/MeOH (7:4) 0,14% 0,28% EEDQ (2 eq), PABOH (2 eq) 0,15% EEDQ (1,5 eq), PABOH (1,5 0,18% eq) 0,23% THF/MeOH (2:1) 0,25% HATU (1.4 eq), PABOH (1.5 eq) N.D. DIPEA (1.4 eq) DMF/EtOAc (1:1) N.T. = não testado N.D. = não detectável Exemplo 10. Otimização das condições de reação para formação de Fmoc-Val-Cit-PABOH
[0120] Diferentes reagentes de acoplamento peptídico foram triados e avaliados em relação à formação de diastereoisômeros e taxa de formação de Fmoc-Val-Cit- PABOH. Os resultados são resumidos na Tabela 2.
Tabela 2 Reagente de/% de área/% de área/% de Área de acoplamento Fmoc-Val- Fmoc-Val- diastereoisômero peptídico cit Cit-PABOH EEDQ (linha | 2,88 58,6 6,91
EEE HATU 0,15 77,9 N.D. = não detectável
[0121] As condições de reação usando HATU foram ainda otimizadas através da triagem de diferentes bases para a desprotonação de Fmoc-Val-Cit. Bases fracas como 2,6-lutidina (ácido conjugado pKa é 6,6) levaram a taxas de reação mais lentas e aumento da quantidade de impurezas, enquanto a base forte DIPEA de Hunig (ácido conjugado pKa é 11,0) mostrou os melhores resultados com formação limitada de diastereoisômero e precursor para o composto de fórmula (4).
[0122] Diferentes misturas de N,N-dimetilformamida (DMF) com outros solventes orgânicos foram pesquisadas como solvente de reação. O uso de DMF obteve boa solubilidade do material de partida para que a reação prosseguisse sem problemas. O uso de acetato de etila como cossolvente em uma mistura (1:1) com DMF parecia ser o melhor sistema de solvente para manter a taxa de reação rápida e a epimerização limitada, além de facilitar o isolamento inicial do produto Fmoc-Val-Cit-PABOH que precipitou da solução.
[0123] Diferentes “temperaturas de reação foram triadas. Uma temperatura de reação de 0ºC diminuiu a formação de impurezas sem impedir que a reação prosseguisse rapidamente.
[0124] Ordens e horários de adição de reagentes foram triados. Especificamente, após a adição de álcool p- aminobenzílico a uma solução de Fmoc-Val-Cit e HATU, foi observado o início da formação de Emoc-Val-Cit-PABOH, pois o álcool p-aminobenzílico também poderia atuar como uma base fraca (ácido conjugado pKa 4,6-5,1) na desprotonação de Fmoc-Val-Cit. Foi observada a adição da base forte DIPEA logo após a carga do álcool p-aminobenzílico para impedir a formação do precursor do composto de Fórmula (4) que tende a se formar na presença de uma base fraca.
[0125] Ressuspendendo o produto inicialmente isolado em acetonitrila para remover subprodutos e excesso de reagentes gerados durante a reação, o Fmoc-Val-Cit-PABOH foi ainda purificado.
[0126] Diferentes bases foram triadas com HATU como reagente de acoplamento e os resultados são apresentados abaixo na Tabela 3.
Tabela 3 Proporção Base Conversão Fmoc-Val-Cit- PABOH/diastereômero
[0127] Diferentes sistemas de solventes foram pesquisados com HATU como reagente de acoplamento e os resultados são apresentados abaixo na Tabela 4.
Tabela 4 — E Diastereoisômero Solvente Cit-PABOH , cit , % de Área , % de Área % de Área
DMF: ELOAC 77,9 1,7 1,3 ge e PE Exemplo 11. Isolamento e caracterização do composto de fórmula (4)
[0128] O composto (4) foi isolado por cromatografia preparativa de fase reversa do composto impuro (5) contendo baixos níveis do composto (4), utilizando um gradiente de 0,05% de ácido acético em água e 0,05% de ácido acético em acetonitrila/metanol (65:35). As frações apropriadas foram reunidas com base na análise LCMS. Aproximadamente 400 mg do composto impuro (5) foram purificados em 4 corridas para produzir 15 mg do composto (4). MS: m/e 1976 (MH)*.
[0129] Embora a descrição escrita anterior dos métodos, compostos e composições aqui descritos permita que um técnico especialista no assunto faça e use os métodos, compostos e composições descritos aqui, os técnicos especialistas no assunto entenderão e apreciarão a existência de variações, combinações e equivalentes da modalidade específica, método e exemplos aqui. Os métodos, compostos e composições aqui fornecidos não devem, portanto, ser limitados pelas modalidades, métodos ou exemplos descritos acima, mas englobam todas as modalidades e métodos dentro do escopo e espírito dos métodos,
compostos e composições aqui fornecidos.
[0130] Todas as referências aqui divulgadas são incorporadas por referência na sua totalidade.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de preparação de um composto de Fórmula (1A): nu o LI" zt N o NX
À o NH, (18), ou um sal do mesmo, em que 2º é um grupo de proteção; o método caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo: H o zt N N on Oo x À. O NH; (1B) com álcool p-aminobenzílico (PABOH) na presença de um reagente de acoplamento peptídico, em que o reagente de acoplamento .peptídico compreende Eto,e— RN “x PF; | > N o NON AN) OH (HOAat), MAN 1 (coMU), ou um derivado de HOAt.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 2º! é um grupo alcoxi- carbonil ou ariloxi-carbonil.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que zº é um fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc).
4, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento peptídico compreende um composto o +7 ss N - NAN PF6 +) -NMe, selecionado do grupo que consiste em HOAt, Me2N - N
RN PF ES FoN NON N 1 + NMe, DÊ ue: O (HATU) , NMs; (AOP), 3 —(PyAOP), o Ss + + ss CX, N - N - nó N BF, nº N PFç + 2 -NMe, + Q-NMe, Me2N (TATU), COMU, e MezN (HATTU) .
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento peptídico compreende um composto selecionado do grupo que consiste em HOAt, HATU, COMU e PyAOP.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento peptídico compreende HOAt.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento peptídico compreende HATU.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento peptídico compreende PyAOP.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento peptídico compreende COMU.
10. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento de o +
N 'N Nº BFs + )-NMe, peptídeo compreende ainda MexN (TBTU) .
11. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento peptídico compreende
N N PFg
N vv o+ O) 3 (PyBOP) .
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a reação do composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo com o PABOH é realizada na presença de uma base.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12,
caracterizado pelo fato de que a base é N,N- Diisopropiletilamina (DIPEA).
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a reação do composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo com o PABOH é realizada em um solvente orgânico.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico compreende N,N-Dimetilformamida (DMF).
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico compreende ainda acetato de etila.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a proporção de volume da DMF para o acetato de etila é de cerca de 1:1.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a reação do composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo com o PABOH é realizada a uma temperatura não superior a cerca de 5ºC.
19. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o PABOH é misturado com o composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo antes da adição do DIPEA.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,
caracterizado pelo fato de que o DIPEA é adicionado dentro de 5 minutos após o PABOH ser misturado com o composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (1B) ou um sal do mesmo é obtido pela reação de um composto de fórmula (1C) ou um sal do mesmo, ah o (10), em que X' é um grupo de ativação de carboxil, com
HNÇÇO
DÁ Doe o ou um sal do mesmo para formar o composto de Fórmula (1B) ou um sal do mesmo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, o
O caracterizado pelo fato de que X* é o .
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a conversão do composto de Fórmula (1A) ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo:
o h o o E. aaa Oo H o E H
A A nt, (1D), em que D é uma fração de Fórmula (D): R? 7 o Rô CHa Rº NA Negão RR O Rs RR Ry O R7 O o, em que a linha ondulada indica ligação covalente de D ao restante do composto; R* é selecionado do grupo que consiste em H e Ci-Cs alquil; R? é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, aril, C1i-Cg alquil-aril, C1-Cg alquil-(C;-C;s carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil- (C;-Csg heterociclil); R*?º é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Csg alquil, C3-Cg carbociclil, aril, Ci-Cs alquil-aril, C1-Cs alquil-(C;-Cg carbociclil), C3-Cg —“heterociclil, e Ci-Cg alquil- (C3;-Cs heterociclil); R*º é selecionado do grupo que consiste em H e metil; ou R'?º e R*º em conjunto formam um anel carbocíclico e têm a fórmula —- (CRºRP) nº, em que R? e Rº são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-Csg alquil e C3-Cg carbociclil, e n é selecionado do grupo que consiste em 2, 3, 4, 5 e 6;
R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil;
R*º é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Cs alquil, C3-Cg carbociclil, aril, Ci-Cg alquil-aril, C1-Cg alquil-(C;-Cg carbociclil), C3-Cg —heterociclil, e Ci-Cg alquil- (C3;-Cg heterociclil);
cada R” é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, C1i-Cs alquil, C3-Cg carbociclil, e -O- (Ci-Cg alquil);
R** é selecionado do grupo que consiste em H e C1i-Cs alquil;
Rºº é selecionado do grupo que consiste em —C(RU) > C(RU)>-aril, —C (RU) 2—C (RU) 2— (C3-Cg heterociclil), C(RU)2C(0)-ZRºº, e -C(RU)2C(RU) 2 (C3-Cg carbociclil);
Rºº é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Csg alquil, Ce-C10o aril opcionalmente substituído, Cs-C1io heteroaril opcionalmente substituído e C3-Cs heterociclil; e
Z é -O-, ou -NH-, ou
Z- é -O- e RO é Ci-Cs alquil ou zZ é -NH- e Rº é fenil opcionalmente substituído ou Cs-C« heteroaril opcionalmente substituído.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de Fórmula (1A) ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo compreende a conversão do composto de Fórmula (1A) ou um sal do mesmo em um composto de Fórmula (1E) ou um sal do mesmo: nu o QI" A, o é > o NH, (1E), e converter o composto de Fórmula (1E) ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto da Fórmula (1A) ou um sal do mesmo no composto da Fórmula (1D) ou um sal do mesmo compreende ainda reagir o composto da Fórmula (1E) ou um sal do mesmo com um composto de fórmula (1F): o O. f o o O (1F), para formar um composto de Fórmula (1G) ou um sal do mesmo:
o o o OH 1 H
CRIAR LO Oo H o E H
A CÊ nto (16), e converter o composto de Fórmula (1G) ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto da Fórmula (1A) ou um sal do mesmo no composto da Fórmula (1D) ou um sal do mesmo compreende ainda reagir o composto da Fórmula (16) ou um sal do mesmo com um composto de fórmula (1H): ONO" o o (18), para formar um composto de Fórmula (11) ou um sal do mesmo: O" h º o nu o So CA IA, o H o E H
A a, (11), e converter o composto de Fórmula (11) ou um sal do mesmo no composto de Fórmula (1D) ou um sal do mesmo.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto da Fórmula (1A) ou um sal do mesmo no composto da Fórmula (1D) ou um sal do mesmo compreende ainda reagir o composto da Fórmula (11) ou um sal do mesmo com um composto de fórmula (15) ou um sal do mesmo: R2 16 18 H o R cH, R mb Nos nn 146815 R ORB3RR Rir O RU O (19) para formar o composto de fórmula (1D) ou um sal do mesmo.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de que D é uma fração de qualquer uma das Fórmulas Dr-1i1, Dr-2, Dra E Dr/E-31 HO Ar
AA AA “)N 7 N N NH Ro | Oo
O
OCH OCHz 3 (De-1),
A AA Di "7. N N NH RO | o o OCH os 3 (Dr-2) , o É N À N NH R2º N 7 N z Ro | o RV o H Pers pets (Dr),
HO H AA AI A Ativa e o Re ocHo oco? (Dr/E-3), em que a linha ondulada indica ligação covalente de D ao restante do composto; R** é selecionado do grupo que consiste em H e Ci-Cs alquil; R*? é isopropil ou -CH;-CH(CH3)>2; R* é selecionado do grupo que consiste em H, OH, C1i-Cg alquil, C3-Cg carbociclil, e -O-(C1-Cs alquil); Rººº é -CH(CH3)-CH(OH)Ph, -CH(CO2H)CHrPh, -CH(CHPh)-2- tiazol, -CH(CH2Ph)-2-piridil, -CH(CHr-p-Cl-Ph), -CH(CO2Me)- CH2Ph, CH (CO2Me) -CH2CH2SCH3, CH (CH2CH2SCH;3) C (=O) NH-3- quinolil, ou -CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph; Rºº é selecionado do grupo que consiste em H, C1i-Csg alquil, Ce-C10o aril opcionalmente substituído, Cs-C1io heteroaril opcionalmente substituído e C3-Cg heterociclil; e Ar é C«.-Cio aril opcionalmente substituído ou C3-Cg heterociclil opcionalmente substituído.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de que D é uma fração de Fórmula (Dl):
H o tz e N Ho, OA o
Y N o +H (D1), em que a linha ondulada indica ligação covalente de D ao restante do composto.
30. Composto caracterizado pelo fato de que é de Fórmula (4): o o H Me o N , o. o AGIA Ã MeO o NA NÃ, O A, OMe O Ô HO v
NH An o [ 9 HS CIA, Ô HO v
NH AO. NH? (4).
31. Composto de Fórmula (4) caracterizado pelo fato de que o composto é isolado.
32. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (3),
O o o H Me o N ; AA AAA, Á NA NA, OA, OMeo Meo O o no N
NH nt, (3), e um composto de Fórmula (4): HO,
GAIA h o o no ALA, Ss A NA A NA, 1a A! omeo MO O o no NV
NH o NA o
LISAS
NA NA o Hd iAH Ss Êo. NH? (4), em que a proporção molar do composto de Fórmula (4) para o composto de Fórmula (3) não é superior a 0,1%.
33. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (3):
O o o H Me o N ,; oo AAA, À Ã Meo O NA NA, [DA OMeo Me
Õ HO NV
NH Na,
(3), em que a composição está substancialmente livre de um composto de Fórmula (4): HO, o o H Me o N ; No AAA, / Ã le: o NA NA, OA, OMe O o no N
NH o No [1 H IA, o HO 8 EH
AL ÂO. NH? (4).
34. Composição, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11717575B2 (en) 2019-05-20 2023-08-08 Mabplex International Co., Ltd. One-pot process for preparing intermediate of antibody-drug conjugate
EP3838913A4 (en) * 2019-10-23 2021-11-03 MabPlex International Co., Ltd. OLIGOPEPTIDE LINKER INTERMEDIATE AND MANUFACTURING PROCESS FOR IT

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
EP3120861B1 (en) * 2003-11-06 2018-08-15 Seattle Genetics, Inc. Intermediate for conjugate preparation comprising auristatin derivatives and a linker
US8129505B2 (en) * 2005-09-14 2012-03-06 Ucb Pharma S.A. Comb polymers
BRPI0716812A2 (pt) * 2006-09-15 2013-11-05 Enzon Pharmaceuticals Inc Pro drogas polimericas direcionadas contendo ligantes multifuncionais
ES2569483T3 (es) * 2007-06-21 2016-05-11 Amgen Inc. Métodos para sintetizar cinacalcet y sales del mismo
ES2690993T3 (es) * 2011-05-27 2018-11-23 Ambrx, Inc. Composiciones que contienen y métodos que implican derivados de dolastatina enlazados con aminoácidos no naturales y usos de los mismos
CN107982545B (zh) 2012-05-15 2021-04-09 联宁（苏州）生物制药有限公司 药物偶联物，偶联方法，及其用途
CN104903325B (zh) * 2012-12-07 2017-10-20 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
GB201309807D0 (en) * 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
GB201416960D0 (en) * 2014-09-25 2014-11-12 Antikor Biopharma Ltd Biological materials and uses thereof
US9533483B2 (en) 2014-09-26 2017-01-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Apparatus for and method of shaping and applying a segment to a moving web

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