CN111417408A - 药物接头化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开总体上涉及用于制备药物接头化合物的新方法和包含这种药物接头化合物的组合物。还发现了本文公开的用于合成Fmoc‑Val‑Cit‑PABOH和相关化合物的方法使非对映异构体杂质的形成最小化。

Description

药物接头化合物的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年11月30日提交的美国临时申请No.62/593,104的优先权，其内容通过引用整体合并于此。
技术领域
本公开总体上涉及用于制备药物接头化合物的新方法以及包含这种药物接头化合物的组合物。
背景技术
大量的兴趣围绕使用单克隆抗体(mAb)将细胞毒剂靶向递送至癌细胞。抗体-药物缀合物的设计通常涉及通过接头将细胞毒剂附着于抗体。
尽管已经制造了许多不同的接头化合物，但是商业上制造的接头化合物经常具有难以去除的各种杂质。
因此，需要用于制备具有减少量的污染杂质的此类接头化合物的改进方法。
发明内容
一方面，本文提供一种制备式(1A)化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002515436060000011
其中Z1是保护基；
所述方法包括使式(1B)的化合物或其盐在肽偶联剂存在下与对氨基苄醇(PABOH)反应：
Figure BDA0002515436060000021
其中所述肽偶联剂包括
Figure BDA0002515436060000022
(HOAt)、
Figure BDA0002515436060000023
(COMU)或HOAt衍生物。
在一些实施方案中，所述方法还包括将式(1A)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000024
其中D是式(D)的部分：
Figure BDA0002515436060000025
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19如本文所定义。
在一些实施方案中，所述方法还包括将式(1D)的化合物或其盐转化为式(5)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002515436060000026
其中Ab和p如本文所定义。
另一方面，本文提供式(4)的化合物：
Figure BDA0002515436060000031
另一方面，本文提供包含式(3)的化合物的组合物：
Figure BDA0002515436060000032
其中该组合物基本上不含式(4)的化合物。
另一方面，本文提供包含式(5)的化合物的组合物，其中该组合物基本上不含式(4)的化合物和式(4)的化合物与抗体的任何加合物。
附图说明
图1示出了Fmoc-Val-Cit-PABOH的HPLC分析结果，Fmoc-Val-Cit-PABOH使用类似于Dubowchik等人(Bioconjugate Chem.2002,13,855-869)中描述的方法(上)和本文所述实施例3的方法(下)合成。
具体实施方式
式(3)的化合物：
Figure BDA0002515436060000041
是制造某些抗体-药物缀合物的重要起始材料。然而，已经显示了合成式(3)化合物的已知方法导致形成难以去除的杂质。在合成式(3)的化合物时已经观察到的一种这样的杂质是式(4)的化合物：
Figure BDA0002515436060000042
诸如式(4)的化合物的杂质促进在由式(3)制备的抗体-药物缀合物的原料药物质中形成高分子量的杂质。
式(4)的化合物可以由在合成Fmoc-Val-Cit-PABOH期间形成的前体化合物产生，Fmoc-Val-Cit-PABOH是式(3)的合成中的上游产物。
Figure BDA0002515436060000051
本发明人已经开发了合成Fmoc-Val-Cit-PABOH和相关化合物的改进方法，这些方法最小化或消除了式(4)的前体的形成，从而最小化或消除了下游式(3)产物中式(4)的存在。改进的方法还导致最小化或消除在由式(3)制备的抗体-药物缀合物中的式(4)和其他高分子量杂质，诸如式(4)与抗体的加合物。还发现目前公开的用于合成Fmoc-Val-Cit-PABOH和相关化合物的方法使非对映体杂质的形成最小化。
定义
如本文所用，除非另有说明或由上下文暗示，否则本文所用的术语具有以下定义的含义。除非在那些定义中以及在整个说明书中另外有禁忌或暗示(例如，通过包括互相排斥的元素或选项)，术语“一”和“一个”表示一个或多个，术语“或”在上下文允许的情况下表示和/或。因此，如在说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。
在本公开的各个位置，例如，在任何公开的实施方案或权利要求中，化合物、组合物或方法“包括”一个或多个指定的组分、元素或步骤。实施方案还具体包括是那些指定的组分、元素或步骤，或由那些指定的组分、元素或步骤组成或基本上由那些指定的组分、元素或步骤组成的那些化合物、组合物或方法。术语“包括”与术语“包含”可互换使用，并且被作为等效术语陈述。例如，公开的“包括”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法是开放的，并且它们包括或涵盖那些组合物或方法以及附加的一个或多个组分或步骤。然而，那些术语不包括未叙述的要素，这些要素会出于预期目的破坏所公开的组合物、装置、制品或方法的功能。同样地，公开的“由组分或步骤组成”的组合物、装置、制品或方法是封闭的并且它们不包括或涵盖具有可观量的其他组分或步骤的那些组合物或方法。此外，术语“基本上由……组成”允许包括未列举的元素，这些元素对本文所进一步定义的出于预期目的的所公开的组合物、装置、制品或方法的功能没有实质性影响。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。
如在本文中所使用的“约”当与用于描述化合物或组合物的特定性质的数值或数值范围结合使用时，表示该数值或数值范围可以偏离到被认为对本领域普通技术人员来说是合理的同时仍描述特定属性的程度。合理的偏差包括那些在用于测量、确定或推导特定属性的仪器的精确度或精密度之内的偏差。具体而言，在此上下文中使用的术语“约”表示数值或数值范围可以变化所述数值或数值范围的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，诸如10％至0.5％或5％至1％，同时仍描述特定属性。
如本文所用，“基本上”是指完全或几乎完全；例如，“基本上不含”一种组分的组合物要么不包含该组分，要么含有不超过约1重量％的该化合物、约0.5重量％的该化合物、约0.1重量％的该化合物、约0.05重量％的该化合物、约0.01重量％的该化合物、约0.005％重量的该化合物、约0.001重量％的该化合物、约0.0005％重量的该化合物或约0.0001重量％的该化合物。
如本文所用，“部分”是指分子或化合物的特定段、片段或官能团。化学部分有时表示为嵌入或附加到分子、化合物或化学式中的化学实体(即，取代基或变量基团)。
除非另有说明，否则对于本文所述的给定碳原子范围的任何取代基或部分，所述指定范围是指描述任何单个碳原子数。因此，提及例如“任选被取代的C1-C4烷基”或“任选被取代的C2-C6烯基”分别具体地是指存在如本文定义的任选被取代的1、2、3或4个碳烷基部分，或者存在如本文定义的任选被取代的2、3、4、5或6个碳的烯基部分。所有这些数字标记旨在明确地公开所有单独的碳原子基团；因此，“任选被取代的C1-C4烷基”包括甲基、乙基、3-碳烷基和4-碳烷基，包括它们的所有位置异构体，无论是取代的还是未取代的。因此，当烷基部分被取代时，数字标记是指未取代的基础部分，并且不旨在包括可存在于该基础部分的取代基中的碳原子。
本文所述的有机取代基、部分和基团，以及本文所述的其他任何其他部分，通常都将不稳定部分排除在外，除非这些不稳定部分是可以用来制备对本文所述的一种或多种用途具有足够化学稳定性的化合物的短暂的部分。根据本文提供的定义的操作产生的具有五价碳的取代基、部分或基团被特别排除。
本文所用的“烷基”单独或作为另一术语的一部分，除非另有说明或上下文所指，否则是指饱和的、直链或支链的非环状烃基，其中烃基为甲基或具有所指示数量的共价连接的饱和碳原子，例如“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”是指含有1个饱和碳原子(即，甲基)或2、3、4、5或6个连续的、非环状饱和碳原子的饱和烷基部分或基团，“C1-C8烷基”是指具有1个饱和碳原子或2、3、4、5、6、7或8个连续的饱和的、非环状碳原子的饱和烷基部分或基团。烷基部分或基团中的饱和碳原子数可以变化，并且可以为1个至50个、1个至30个或1个至20个或1个至12个(例如1个至8个、1个至6个或1个至4个)。在一些方面，烷基是指饱和的C1-C12或C1-C8烷基部分，例如饱和的C1-C6或C1-C4烷基部分，后者有时被称为低级烷基。当未指出碳原子数时，烷基部分、基团或取代基具有1至8个饱和碳原子。除非另有说明或上下文暗示，否则烷基部分、基团或取代基是任选被取代的。当烷基取代基是不饱和的时，这样的部分可以是不饱和的C3-C12烷基或C3-C8部分，诸如不饱和的C1-C6烷基部分。
示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、戊基、异戊基和仲戊基，以及在其他方面，烷基取代基、部分或基团是或另外以其他直链和支链烷基部分示例。
本文所用的“碳环基”单独或作为另一术语的一部分，除非另有说明或由上下文暗示，是指单环、双环或三环环系统的基，其中形成环系统的每个原子(即骨架原子)是碳原子，并且其中环状环系统的每个环中这些碳原子中的一个或多个是饱和的(即，包括一个或多个sp3碳)。因此，碳环基是饱和碳的环状排列，但是也可以包含不饱和碳原子，因此其碳环可以是饱和的或部分不饱和的，或者可以与芳环系统稠合，其中与碳环或芳环系统稠合的点是这些环系统中每个的相邻碳。
当碳环基用作取代基时，碳环基通过该碳环基部分的碳环系统中所涉及的碳原子连接到与其相连的另一有机部分，条件是碳原子不是芳族的。碳环基部分基团或取代基中的碳原子数由其碳环系统的骨架原子的总数定义。该数目可以变化，并且在一些实施方案中，除非另有说明，否则其范围为3至50、3至30、3至20或3至12，诸如3至8或3至6个骨架碳原子，例如C3-C8碳环基意指含有3、4、5、6、7或8个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团，C3-C6碳环基是指含有3、4、5或6个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团。示例性的C3-C8碳环基包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环戊二烯基，环己基，环己烯基，1,3-环己二烯基，1,4-环己二烯基，环庚基，1,3-环庚二烯基，1,3,5-环庚三烯基，环辛基和环辛二烯基。
因此，在一些实施方案中，碳环基取代基、部分或基团在其碳环系统中具有3、4、5、6、7、8个碳原子，并且可以包含环外或环内双键或环内三键或两者的组合，其中环内双键或三键或两者的组合不形成4n+2个电子的环状共轭体系。双环系统可以共享一个(即，是螺环系统)或两个碳原子，三环系统可以共享总共2、3或4个碳原子，例如2或3个。除非上下文另有说明或暗示，否则碳环基被任选地取代。其他方面，C3-C8环烷基部分、基团或取代基选自环丙基、环戊基和环己基，或者被其环系统中具有不超过8个碳原子的其他环状部分涵盖或进一步涵盖。当未指出碳原子数时，碳环基部分、基团或取代基在其碳环系统中具有3至8个碳原子。
本文所用的“烯基”单独或作为另一术语的一部分，除非另有说明或上下文所指，否则是指包含一个或多个双键官能团(例如-CH＝CH-部分)或者1、2、3、4、5或6个或更多个，诸如1、2或3个这样的官能团，并且在一些实施方案中一个这样的官能团，并且在一些方面可以被芳基部分或连接的正、仲、叔或环状碳原子(即直链、支链或其任何组合)取代(即任选被取代)的有机部分、取代基或基团，除非烯基取代基、部分或基团是乙烯基部分(例如，-CH＝CH2部分)。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可以具有与一个或多个居间饱和碳原子或其组合连续排列的双键(即，1,3-丁二烯)或非连续排列的双键，条件是双键的环状连续排列不形成4n+2个电子的环状共轭体系(即不是芳族的)。
本文使用的“炔基”单独或作为另一术语的一部分，除非另有说明或上下文暗示，否则是指包含一个或多个三键官能团(例如，-C≡C-部分)或者1、2、3、4、5或6个或更多个，诸如1、2或3个这样的官能团，并且在一些实施方案中一个这样的官能团，并且在一些方面可以是被芳基部分(诸如苯基)取代或被烯基部分或连接的正、仲、叔或环状碳原子(即直链、支链、环状或它们的任意组合)取代(即任选地被取代)的有机部分、取代基或基团。具有多个三键的炔基部分、基团或取代基可以具有与一个或多个居间的饱和或不饱和碳原子或其组合连续或非连续排列的三键，条件是三键的环状连续排列不形成4n+2个电子的环状共轭体系(即不是芳族的)。
本文所用的“芳基”单独或作为另一术语的一部分，除非另有说明或上下文暗示，否则是指具有芳族或稠合芳环系统的有机部分、取代基或基团，没有环杂原子，包含1、2、3或4至6个芳环，诸如1至3个芳环或1或2个芳环，其中这些环仅由碳原子组成，这些碳原子参与4n+2电子的环状共轭体系(Hückel规则)，诸如6、10或14个电子，其中一些可以额外地参与与杂原子的环外共轭(交叉共轭，例如醌)。芳基取代基、部分或基团可以由6个、8个、10个或更多个芳族碳原子至多24个芳族碳原子形成，以包括C6-C24芳基。除非另有说明或上下文暗示，否则芳基取代基、部分或基团任选地被取代。示例性的芳基是C6-C10芳基，诸如苯基和萘基和菲基。由于中性芳基部分中的芳香性需要偶数电子，因此应理解该部分的给定范围将不包括具有奇数个芳族碳的部分。当芳基用作马库什基团(即取代基)时，芳基连接至马库什式或另一有机部分，芳基通过芳基的芳族碳与马库什式或另一有机部分相连。
如本文使用的术语“芳基烷基”或“杂芳基烷基”单独或作为另一术语的一部分是指与烷基部分键合的芳基或杂芳基部分，即(芳基)-烷基-，其中烷基和芳基基团如上所述。在一些实施方案中，芳基烷基为(C6-C24芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基，杂芳基烷基为(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基。当使用(杂)芳基烷基作为取代基时，(杂)芳基烷基的烷基部分连接到另一有机部分，该(杂)芳基烷基通过其烷基部分的sp3碳与另一有机部分相连。在一些方面，芳基烷基是(C6-C10芳基)-C1-C12烷基，诸如(C6-C10芳基)-C1-C6，例如但不限于C6H5-CH2-、C6H5-CH(CH3)CH2-和C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“烷基芳基”或“烷基杂芳基”单独或作为另一术语的部分是指与芳基或杂芳基部分键合的烷基部分，即-(杂)芳基-烷基，其中(杂)芳基和烷基如上所述。在一些实施方案中，烷基芳基是(C1-C12烷基)-C6-C24芳基-部分、基团或取代基，烷基杂芳基是(C1-C12烷基)-C5-C24杂芳基-部分、基团或取代基。当使用烷基(杂)芳基作为取代基时，烷基(杂)芳基的(杂)芳基部分连接到另一有机部分，烷基(杂)芳基通过其芳基或杂芳基部分的芳族碳原子或杂原子与另一有机部分相连。在一些方面，烷基芳基是(C1-C12烷基)-C6-C10芳基-或(C1-C6烷基)-C6-C10芳基-，例如但不限于-C6H4-CH3或-C6H4-CH2CH(CH3)2。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文所用的术语“杂环基”单独或作为另一术语的一部分，是指其中一个或多个但并非所有的骨架碳原子和它们连接的碳环环系统内的氢原子被独立选择的杂原子替换(杂原子在允许的情况下任选地被取代，包括但不限于N/NH、O、S、Se、B、Si和P)的碳环基，其中两个或更多个杂原子可以彼此相邻或被在同一环系统中一个或多个碳原子隔开，诸如被1-3个原子隔开。在一些实施方案中，那些杂原子是N/NH、O和S。在一些实施方案中，杂环基在杂环环系统中总共包含1至10个杂原子，条件是并非杂环环系统中任何一个环的所有骨架原子都是杂原子，其中环中的每个杂原子(在允许的情况下任选地被取代)独立地选自N/NH、O和S，条件是任何一个环都不包含两个相邻的O或S原子。示例性的杂环基和杂芳基统称为杂环，由以下提供：Paquette,Leo A.；"Principles ofModern Heterocyclic Chemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs"(JohnWiley&Sons,New York,1950 to present)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.1960,82:5545-5473，特别是5566-5573页)。
当杂环基用作取代基时，杂环基的饱和或部分不饱和的杂环环连接到另一有机部分，杂环基通过该杂环环的碳原子或杂原子与另一有机部分相连，其中这种连接不会导致该碳原子或杂原子处于不稳定或不允许的形式氧化态。在上下文中，杂环基是其中杂环环系统定义其为杂环基的杂环环是非芳族的单价部分，但是可以与碳环、芳基或杂芳基环稠合，包括苯基(即，苯并)稠合的杂环部分。
在一些实施方案中，杂环基是C3-C20碳环基，其中其环烷基环系统的1、2或3个碳以及其连接的氢被选自任选被取代的N/NH、O和S的杂原子取代，因此是C3-C20杂环基，诸如C3-C12杂环基，或C5-C12、C3-C6或C5-C6杂环基，其中下标表示杂环基的杂环环系统的骨架原子(包括碳原子和杂环原子)的总数。在一些方面，杂环基包含0至2个N原子、0至2个O原子或0至1个S原子，或它们的某种组合，条件是在环状环系统中存在至少一个所述杂原子，其可以在碳原子上用氧代(＝O)部分取代，例如在吡咯烷-2-酮中，或在杂原子上用一个或两个氧代部分取代，以包含一个氧化的杂原子，例如但不限于–N(＝O)、–S(＝O)-或–S(＝O)2-。在一些实施方案中，杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的术语“杂芳基”单独或作为另一术语的一部分是指如本文所定义的芳基部分、基团或取代基，其中芳基的芳环系统的一个或多个但不是全部的芳族碳的被杂原子替代。在一些实施方案中，杂芳基在杂芳基环系统的一个或多个环中包含总共1至4个杂原子，条件是该杂芳基中的任何一个环系统的并非所有骨架原子都是杂原子(在允许的情况下任选被取代)，并且具有0至3个N原子、1至3个N原子或0至3个N原子，诸如0至1个O原子和/或0至1个S原子，条件是存在至少一个杂原子。杂芳基可以是单环、双环或多环的。在一些实施方案中，单环杂芳基是C5-C24杂芳基，诸如C5-C12或C5-C6杂芳基，其中下标指示杂芳基的芳环系统的骨架原子(包括其碳原子和杂原子)总数。在一些方面，杂芳基是芳基部分，其中一个或多个芳环的1、2或3个的碳原子及其连接的母体芳基部分的氢原子被杂原子替代(杂原子在允许的情况下任选地被取代，包括N/NH、O和S)，条件是芳基部分中任何一个芳环系统的并非所有骨架原子都被杂原子替代，并且在一些实施方案中被氧(-O-)、硫(-S-)、氮(＝N-)或-NR-替代，使得氮杂原子任选地被取代，其中R是-H、氮保护基或任选被取代的C1-C20烷基，或是任选被取代的C6-C24芳基或C5-C24杂芳基以形成联芳基。在其他方面，一个或多个芳环的碳原子中的1、2或3个及其连接的母体芳基部分的氢原子以保留环状共轭体系的方式被用另一有机部分取代的氮替代。在各方面中，氮、硫或氧杂原子通过与环系统中的相邻原子π键键合或通过杂原子上的孤对电子而参与共轭体系。仍在其他方面，杂芳基具有如本文所定义的杂环基的结构，其中其环系统已被芳香化。
在一些实施方案中，杂芳基是单环的，在一些方面，其具有5元或6元杂芳环系统。5元杂芳基是在其杂芳环系统中包含1至4个芳族碳原子和所需数目的芳族杂原子的单环C5-杂芳基。6元杂芳基是在其杂芳环系统中包含1至5个芳族碳原子和所需数目的芳族杂原子的单环C6杂芳基。5元的杂芳基具有4个、3个、2个或1个芳族杂原子，而六元的杂芳基包括具有5个、4个、3个、2个或1个芳族杂原子的杂芳基。示例性的C5-杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。示例性的C6杂芳基包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文使用“杂烷基”单独或与另一术语结合时是指任选被取代的直链或支链烃、完全饱和或含有1至3个不饱和度，由1至12个碳原子和1至6个杂原子(诸如1至5个杂原子或者一个或两个杂原子)组成，所述杂原子选自O、N、Si和S，在允许的情况下任选被取代，并包括每个氮原子和硫原子独立地任选地被氧化成N-氧化物、亚砜或砜，或其中氮原子之一被任选地季铵化。杂原子O、N、S和/或Si可位于杂烷基基团的任何内部位置或杂烷基的任选被取代的烷基基团的末端位置。在一些方面，杂烷基是完全饱和的或含有1个不饱和度，并且由1至6个碳原子和1至2个杂原子组成，并且在其他方面，杂烷基未被取代。非限制性实例是-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-O-CH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以连续，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基通常用其连续的杂原子数和其烷基部分的非芳族碳原子数表示，除非另有说明或通过上下文说明。因此，-CH2-CH2-O-CH3和-CH2-CH2-S(O)-CH3都是C4-杂烷基，-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3都是C5杂烷基。
“任选被取代的烷基”、“任选被取代的烯基”、“任选被取代的炔基”、“任选被取代的烷基芳基”、“任选被取代的芳基烷基”、“任选被取代的杂环”、“任选被取代的芳基”、“任选被取代的杂芳基”、“任选被取代的烷基杂芳基”、“任选被取代的杂芳基烷基”等术语是指如本文所定义或公开的烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或其他取代基、部分或基团，其中该取代基、部分或基团的一个或多个氢原子被任选地替换为不同的部分或基团，或者其中包含那些取代基、部分或基团之一的脂环族碳链通过用不同的部分或基团替换该链的碳原子而中断。在一些方面，烯烃官能团替代烷基取代基的两个连续的sp3碳原子，条件是烷基部分的自由基碳不被替换，从而任选被取代的烷基成为不饱和烷基取代基。要理解的是，在本文中使用术语“任选被取代的”时，本公开包括其中取代基、部分或基团被取代的实施方案以及其中取代基、部分或基团未被取代的实施方案。
前述取代基、部分或基团中任何一个中的替代氢的任选取代基独立地选自：C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、羟基、C1-C20烷氧基、C6-C24芳氧基、氰基、卤素、硝基、C1-C20氟代烷氧基和氨基(包括-NH2以及单、二和三取代的氨基，及其受保护的衍生物)，或选自：-X、-OR’、-SR’、-NH2、-N(R’)(Rop)、-N(Rop)3、＝NR’、-CX3、-CN、-NO2、-NR’C(＝O)H、-NR’C(＝O)Rop、-NR’C(＝O)Rop、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R’)Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2OR’、-S(＝O)Rop、-OP(＝O)(OR’)(ORop)、-OP(OH)3、-P(＝O)(OR’)(ORop)、-PO3H2、-C(＝O)R’、-C(＝S)Rop、-CO2R’、-C(＝S)ORop、-C(＝O)SR’、-C(＝S)SR’、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R’)(Rop)2、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)N(R’)Rop，及其盐，其中每个X独立选自卤素：-F、-Cl、-Br和-I；其中每个Rop独立地选自：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基、保护基和前药部分，或者两个Rop与它们所连接的杂原子一起定义C3-C24杂环基；R’是氢或Rop，其中Rop选自：C1-C20烷基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基和保护基。
在一些实施方案中，存在的任选取代基选自：-X、-OH、ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR’(Rop)2、-N(Rop)3、＝NH、＝NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR’C(＝O)H、NR’C(＝O)Rop、-CO2H、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR’Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R’)(Rop)、-S(＝O)2OR’、-S(＝O)Rop、-C(＝S)Rop、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R’)Rop、-C(＝NR’)N(Rop)2，及其盐，其中每个X独立地选自-F和-Cl，Rop在一些实施方案中选自：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基；R’独立地选自：氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基，独立地选自Rop。
在一些实施方案中，存在的任选取代基选自：-X、-Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRop、-C(＝O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(Rop)、-C(＝O)N(Rop)2、-C(＝NR’)NH2、-C(＝NR’)NH(Rop)、-C(＝NR’)N(Rop)2、保护基及其盐，其中每个X为-F；Rop独立地选自：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基和保护基；R’选自氢、C1-C6烷基、和保护基，独立地选自Rop。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘，在一些实施方案中为-F或-Cl。
如本文所用的“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中O是与分子其余部分的连接点，并且烷基如上文所定义。
如本文所用的“芳氧基”是指-O-芳基基团，其中O是与分子其余部分的连接点，并且芳基如上所定义。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“保护基”是指防止与其连接的原子或官能团参与不想要的反应或实质上降低与其连接的原子或官能团参与不想要的反应的能力的部分。Greene(2014),“Protective groups in organic synthesis,5th ed.”,Wiley Interscience中给出了原子或官能团的典型保护基。有时使用杂原子(诸如氧、硫和氮)的保护基团，以最小化或避免它们与亲电化合物的不希望的反应。其他时候，保护基用于减少或消除未保护的杂原子的亲核性和/或碱性。被保护的氧的非限制性实例由-ORPR给出，其中-ORPR是羟基的保护基，其中在一些实施方案中羟基作为酯被保护(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)。羟基的其他保护基团避免干扰有机金属试剂或其他高度碱性试剂的亲核性，为此目的，在一些实施方案中，羟基作为醚被保护，包括但不限于：烷基或杂环基醚(例如，甲基醚或四氢吡喃基醚)，烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基醚或乙氧基甲基醚)，任选被取代的芳基醚和甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基甲硅烷基(SEM))。氮保护基包括如-NHRPR或-N(RPR)2中的用于伯胺或仲胺基的那些，其中至少一个RPR是氮原子保护基或两个RPR一起定义氮原子保护基。
当保护基在分子中其他地方实现期望的化学转化所需的反应条件下和在需要时纯化新形成的分子的过程中能够防止或实质上避免不需要的副反应和/或保护基的过早丢失，并且可以在不会不利地影响该新形成的分子的结构或立体化学完整性的条件下去除时，它适合于保护。在一些方面，合适的保护基是先前描述的用于保护官能团的那些。在其他方面，合适的保护基是在肽偶联反应中使用的保护基。例如，用于非环或环状碱性基团的碱性氮原子的合适的保护基是酸不稳定的氨基甲酸酯保护基，诸如叔丁氧羰基(BOC)。
如本文所用，术语“羧基活化”基团或程序是指代替羧基的羟基以形成更易于与亲核试剂诸如醇和胺反应的物质的基团。一个实例是酰基卤，诸如酰氯，其被活化用于导致酯和酰胺形成的反应。另一个实例是羧酸的N-羟基酯，诸如N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基苯并三唑酯。另一个实例是碳二亚胺，其与羧基基团的羟基基团反应形成O-酰基异脲，因此被活化用于随后的与亲核试剂的反应。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的有机或无机盐。该化合物可以包含至少一个氨基基团，因此可以与该氨基基团形成酸加成盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，鞣酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐(gentisinate)，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐，蔗糖酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
药学上可接受的盐可以包括包含另一种分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他平衡离子。平衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个平衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电荷原子和/或一个或多个抗衡离子。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐选自P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中描述的那些。盐的选择取决于药物产品必须表现出的性质，包括在各种pH值下的足够的水溶性，取决于预期的施用途径，具有适用于处理的流动特性和低吸湿性(即吸水率对相对湿度)的结晶度以及通过在加速条件下确定的化学和固态稳定性(例如，在40℃和75％相对湿度下存储时确定降解或固态变化)要求的保质期。
如本文所用的“抗体”以最广义使用，并且特别涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和表现出期望生物学活性的抗体片段，条件是该抗体片段具有用于药物接头的必需的附着位点数量。抗体的天然形式是四聚体，由两对相同的免疫球蛋白链组成，每对具有一条轻链和一条重链。在每对中，轻链和重链可变区(VL和VH)一起主要负责与抗原的结合。轻链和重链可变域由被三个高变区(也称为“互补决定区”或“CDR”)中断的框架区组成。恒定区可以被免疫系统识别并与之相互作用(参见，例如，Janeway et al.,2001,Immunol.Biology,5th Ed.,Garland Publishing,NewYork)。抗体可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)，类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。抗体可以源自任何合适的物种。在一些实施方案中，抗体是人或鼠源的。
在一些方面，抗体选择性地和特异性地结合过度增殖细胞或过度刺激的哺乳动物细胞(即异常细胞)上的表位，其中该表位优先由异常细胞显示或与正常细胞相比具有更多的异常细胞的特征，或者优先由异常细胞附近的正常细胞显示或与未定位于异常细胞的正常细胞相比具有更多的异常细胞附近的正常细胞的特征。在那些方面，哺乳动物细胞可以是人类细胞。
如本文所用，“单克隆抗体”是指从实质上同种的抗体群体中获得的抗体，即，除了可能以少量存在的可能天然存在的突变以外，构成该群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体针对单个抗原位点具有高度特异性。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从实质上同种的抗体群体获得的，并且不应解释为要求通过任何特定方法来生产抗体。
“抗原”是能够选择性结合未缀合抗体或其片段或者结合包含对应于该抗体或其片段或掺入该抗体或其片段的抗体配体单元的抗体-药物缀合物的实体。在一些方面，抗原是与正常细胞相比优先由异常或其他不需要的细胞显示的细胞外可及的细胞表面蛋白、糖蛋白或碳水化合物。在一些情况下，具有抗原的不需要的细胞是哺乳动物中的过度增殖细胞。在其他情况下，具有抗原的不需要的细胞是哺乳动物中的过度活化的免疫细胞。在其他方面，与正常细胞在不存在这种异常细胞时通常经历的环境相比，特异性结合的抗原存在于哺乳动物中过度增殖的细胞或过度活化的免疫细胞的特定环境中。在其他方面，细胞表面抗原能够在抗体-药物缀合物化合物选择性结合后内在化，并且与在不存在这种异常细胞时发现过度增殖或过度刺激的免疫细胞的环境中特有的细胞相关。抗原是抗体-药物缀合物的示例性靶向部分，其中其靶向抗体配体单元对应于或掺入了针对靶向抗原的抗体，并且能够通过选择性结合优先识别该抗原。
与癌细胞相关的抗原是抗体-药物缀合物可及的细胞表面，包括但不限于：CD19、CD70、CD30、CD33、CD48、NTB-A、αvβ6和CD123。
术语“治疗有效量”是指有效治疗哺乳动物疾病或病症的药物或该药物的抗体缀合物的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到周围器官；抑制(即在某种程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤的生长；和/或在某种程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。在药物可以抑制生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，它可以是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，例如，可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定响应率(RR)来衡量疗效。
方法
在一些实施方案中，本文提供一种制备式(1A')的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002515436060000191
其中Z1是保护基；
其中R1和R2各自独立地为α-氨基酸的侧链，
该方法包括使式(1B')的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000192
在肽偶联剂存在下与对氨基苄醇(PABOH)反应，其中所述肽偶联剂包括
Figure BDA0002515436060000201
(HOAt)、
Figure BDA0002515436060000202
(COMU)或HOAt衍生物。
如本文所用，“α-氨基酸”是具有下式
Figure BDA0002515436060000203
的化合物。α-氨基酸可以是天然存在的或非天然存在的。此外，α-氨基酸可以具有L或D立体化学。在一些实施方案中，α-氨基酸具有L立体化学。在一些实施方案中，α-氨基酸具有D立体化学。α-氨基酸的实例包括但不限于：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，丝氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天门冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，硒代半胱氨酸，羟脯氨酸和瓜氨酸。如本文所用，“α-氨基酸的侧链”是α-氨基酸的α-碳上的取代基R。
在一些实施方案中，R1是疏水性侧链。疏水性侧链的实例包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和酪氨酸的侧链。在一些实施方案中，R1是亲水性侧链。亲水性侧链的实例包括但不限于丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、硒代半胱氨酸、羟脯氨酸和瓜氨酸的侧链。在一些实施方案中，R1是选自下组的α-氨基酸的侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸和酪氨酸。在一些实施方案中，R1是选自下组的α-氨基酸的侧链：丝氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，硒代半胱氨酸，羟脯氨酸和瓜氨酸。
在一些实施方案中，R2是疏水性侧链。在一些实施方案中，R2是亲水性侧链。在一些实施方案中，R2是选自下组的α-氨基酸的侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸和酪氨酸。在一些实施方案中，R2是选自下组的α-氨基酸的侧链：丝氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，硒代半胱氨酸，羟脯氨酸和瓜氨酸。
在一些实施方案中，R1和R2均为疏水性侧链。在一些实施方案中，R1是亲水性侧链并且R2是疏水性侧链。在一些实施方案中，R1是疏水性侧链并且R2是亲水性侧链。在一些实施方案中，R1和R2均为亲水性侧链。在一些实施方案中，R1为选自下组的α-氨基酸的侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸和酪氨酸；R2是选自下组的α-氨基酸的侧链：丝氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，硒代半胱氨酸，羟脯氨酸和瓜氨酸。
在一些实施方案中，本文提供一种制备式(1A)化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002515436060000211
其中Z1是保护基；
该方法包括使式(1B)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000212
在肽偶联剂存在下与对氨基苄醇(PABOH)反应，其中该肽偶联剂包括
Figure BDA0002515436060000213
(HOAt)、
Figure BDA0002515436060000214
(COMU)或HOAt衍生物。
在式(1A)或(1A')的化合物的任何变化的一些实施方案中，Z1是保护基。保护基的实例包括但不限于：酰基基团，诸如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻-硝基苯氧基乙酰基，α-氯丁酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基，对甲苯磺酰基等；烷氧基-或芳氧基-羰基(与受保护的胺形成氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)，对氯苄氧基羰基，对甲氧基苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基，对溴苄氧基羰基，3,4-二甲氧基苄氧基羰基，3,5-二甲氧基苄氧基羰基，2,4-二甲氧基苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基，3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基，1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基，α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，叔丁氧羰基(Boc)，二异丙基甲氧基羰基，异丙氧羰基，乙氧羰基，甲氧羰基，烯丙氧羰基(Alloc)，2,2,2-三氯乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，芴基甲氧羰基(Fmoc)，环戊氧羰基，金刚烷氧羰基，环己氧羰基，苯硫羰基等；芳烷基基团，诸如苄基，三苯甲基，苄氧基甲基等；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基等。在一些实施方案中，Z1是烷氧基-羰基或芳氧基-羰基基团。在一些实施方案中，Z1选自：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，苯磺酰基，Alloc，Teoc，苄基，Fmoc，Boc和Cbz。在一些实施方案中，Z1为Fmoc。
如本文所用，“HOAt衍生物”是具有
Figure BDA0002515436060000221
部分的化合物或其盐。在一些实施方案中，HOAt衍生物是具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000222
其中
Rax选自-S-和-O-；
Rbx选自
Figure BDA0002515436060000231
和
Figure BDA0002515436060000232
每个Rcx独立地是烷基或与偕Rcx和与其相连的氮一起形成杂环基；和
m是0或1；
其中，当m是1时，与Rax连接的氮带正电荷。
在一些实施方案中，每个Rcx是烷基。在一些实施方案中，每个Rcx是甲基。在一些实施方案中，至少一对偕Rcx基团与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环。在一些实施方案中，每对偕Rcx基团与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基环。在一些实施方案中，Rbx为
Figure BDA0002515436060000233
在一些实施方案中，Rbx为
Figure BDA0002515436060000234
在一些实施方案中，Rbx为
Figure BDA0002515436060000235
在一些实施方案中，HOAt衍生物是六氟磷酸盐或四氟硼酸盐。在一些实施方案中，HOAt衍生物是六氟磷酸盐。在一些实施方案中，HOAt衍生物是四氟硼酸盐。HOAt衍生物的实例包括但不限于，
Figure BDA0002515436060000236
(HATU)、
Figure BDA0002515436060000237
(AOP)、
Figure BDA0002515436060000238
(PyAOP)、
Figure BDA0002515436060000239
(TATU)和
Figure BDA00025154360600002310
(HATTU)。
HOBt的式为
Figure BDA00025154360600002311
如本文所用，“HOBt衍生物”是具有
Figure BDA00025154360600002312
部分的化合物或其盐。在一些实施方案中，HOBt衍生物是具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000241
其中
Rax’选自-S-和-O-；
Rbx’选自
Figure BDA0002515436060000242
和
Figure BDA0002515436060000243
每个Rcx’独立地为烷基，或与偕Rcx’和与之相连的氮一起形成杂环基；和
m’为0或1；
其中当m为1时，与Rax’相连的氮带正电荷。
在一些实施方案中，每个Rcx’是烷基。在一些实施方案中，每个Rcx’是甲基。在一些实施方案中，至少一对偕Rcx’基团与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基环。在一些实施方案中，每对偕Rcx’基团与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基环。在一些实施方案中，Rbx’为
Figure BDA0002515436060000244
在一些实施方案中，Rbx’为
Figure BDA0002515436060000245
在一些实施方案中，Rbx’为
Figure BDA0002515436060000246
在一些实施方案中，HOBt衍生物是六氟磷酸盐或四氟硼酸盐。在一些实施方案中，HOBt衍生物是六氟磷酸盐。在一些实施方案中，HOBt衍生物是四氟硼酸盐。HOBt衍生物的实例包括但不限于
Figure BDA0002515436060000247
(TBTU)和
Figure BDA0002515436060000248
(PyBOP)。
在一些实施方案中，肽偶联剂包含选自HOAt、HATU、AOP、PyAOP、TATU、COMU和HATTU的化合物。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt衍生物。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HATU。在一些实施方案中，肽偶联剂包含COMU。在一些实施方案中，肽偶联剂包含AOP。在一些实施方案中，肽偶联剂包含PyAOP。在一些实施方案中，肽偶联剂包含TATU。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HATTU。
在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt和HOBt。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt和HOBt衍生物。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt和TBTU。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt和PyBOP。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt衍生物和HOBt。在一些实施方案中，肽偶联剂包含HOAt衍生物和HOBt衍生物。
在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在碱的存在下进行。在一些实施方案中，碱是无机碱。无机碱的实例包括但不限于：碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁和氢氧化锂。在一些实施方案中，碱是有机碱。有机碱的实例包括但不限于：N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N,N-二甲基乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二环己胺，吗啉，苄胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸和N-甲基葡萄糖胺。在一些实施方案中，碱是碱(诸如本文作为实例给出的那些)的任何相容混合物。在一些实施方案中，碱是DIPEA。使用DIPEA可能会减少非对映异构体和杂质的形成。
在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在有机溶剂中进行。有机溶剂的实例包括但不限于：己烷，戊烷，环戊烷，环己烷，苯，甲苯，1,4-二噁烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷，丙酮，乙腈(MeCN)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，乙酸，正丁醇，异丙醇，正丙醇，乙醇和甲醇。在一些实施方案中，有机溶剂是溶剂(诸如本文作为实例给出的那些)的任何相容混合物。在一些实施方案中，有机溶剂不含水。在一些实施方案中，有机溶剂含有水。
在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在有机溶剂中进行。在一些实施方案中，有机溶剂包含DMF。在一些实施方案中，有机溶剂包含DMF和乙酸乙酯。在一些实施方案中，DMF与乙酸乙酯的体积比为约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90或约1:100。在一些实施方案中，DMF与乙酸乙酯的体积比不大于约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90或约1:100。在一些实施方案中，DMF与乙酸乙酯的体积比为至少约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90或约1:100。在一些实施方案中，DMF与乙酸乙酯的体积比为约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、或约1.5:1至约1:1.5之间。在一些实施方案中，DMF与乙酸乙酯的体积比为约1:1。
在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在不超过以下的温度下进行：约50℃，约45℃，约40℃，约35℃，约30℃，约25℃，约20℃，约15℃，约10℃，约5℃，约0℃，约-10℃，约-15℃，约-20℃，约-25℃或约-30℃。在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在至少以下的温度下进行：约50℃，约45℃，约40℃，约35℃，约30℃，约25℃，约20℃，约15℃，约10℃，约5℃，约0℃，约-10℃，约-15℃，约-20℃，约-25℃或约-30℃。在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在以下的温度下进行：约50℃，约45℃，约40℃，约35℃，约30℃，约25℃，约20℃，约15℃，约10℃，约5℃，约0℃，约-10℃，约-15℃，约-20℃，约-25℃或约-30℃。在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在约20℃至约-20℃、约15℃至约-20℃、约10℃至约-20℃、约5℃至约-20℃、约20℃和约-10℃、约15℃和约-10℃、约10℃至约-10℃、约5℃至约-10℃、约20℃至约-5℃、约15℃至约-5℃、约10℃至约-5℃或约5℃至约-5℃的温度下进行。在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在约0℃的温度下进行。在一些实施方案中，式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应在不超过约5℃的温度下进行。
在一些实施方案中，对于式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应，在添加DIPEA之前，将PABOH与式(1B)或式(1B')的化合物混合。在一些实施方案中，对于式(1B)、(1B')化合物或其任何变体与PABOH的反应，在添加式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体之前，将PABOH与DIPEA混合。在一些实施方案中，对于式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应，在添加式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体之前，将PABOH与DIPEA混合。
在一些实施方案中，对于式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体与PABOH的反应，将PABOH与式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体混合，然后添加碱(例如，DIPEA)，碱(例如，DIPEA)在PABOH与式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体混合后的约0.1分钟、约0.5分钟、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟之后添加。在一些实施方案中，对于式(1B)、(1B′)或其任何变体的化合物与PABOH的反应，将PABOH与式(1B)、(1B′)的化合物或其任何变体混合，然后添加碱(例如，DIPEA)，碱(例如，DIPEA)在PABOH与式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体混合后的不超过约0.1分钟、约0.5分钟、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟之后添加。在一些实施方案中，对于式(1B)、(1B′)的化合物或其任何变体与PABOH的反应，将PABOH与式(1B)、(1B′)的化合物或其任何变体混合，然后添加碱(例如，DIPEA)，碱(例如，DIPEA)在PABOH与式(1B)、(1B′)的化合物或其任何变体混合之后的约0.1分钟至约60分钟、约0.1分钟至约50分钟、约0.1分钟至约40分钟、约0.1分钟至约30分钟、约0.1分钟至约20分钟、约0.1分钟至约10分钟、约0.1分钟至约5分钟、约0.1分钟至约1分钟、约0.5分钟至约60分钟、约0.5分钟至约50分钟、约0.5分钟至约40分钟、约0.5分钟至约30分钟、约0.5分钟至约20分钟、约0.5分钟至约10分钟、约0.5分钟到约5分钟、在约0.5分钟至约1分钟、约1分钟至约60分钟、约1分钟至约50分钟、约1分钟至约40分钟、约1分钟至约30分钟、约1分钟以及约20分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约5分钟、约5分钟至约60分钟、约5分钟至约50分钟、约5分钟至约40分钟、约5分钟至约30分钟、约5分钟至约20分钟或约5分钟至约10分钟添加。在一些实施方案中，对于式(1B)、(1B′)的化合物或其任何变体与PABOH的反应，将PABOH与式(1B)、(1B′)的化合物或其任何变体混合，然后添加碱(例如，DIPEA)，碱(例如，DIPEA)在PABOH与式(1B)、(1B')的化合物或其任何变体混合后不超过约5分钟内添加。
在一些实施方案中，式(1B')的化合物通过使式(1C')的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000291
其中X1是羧基活化基团，和
Z1和R1如本文所定义，
与
Figure BDA0002515436060000292
或其盐反应，其中R2如本文所定义，
以形成式(1B′)的化合物或其盐获得。
在一些实施方案中，式(1B)的化合物通过使式(1C)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000293
其中Z1如本文所定义，和
和X1是羧基活化基团，
与
Figure BDA0002515436060000294
或其盐反应，
以形成式(1B)的化合物或其盐获得。
在一些实施方案中，X1为
Figure BDA0002515436060000295
在一些实施方案中，式(1A')的化合物或其盐被进一步转化为式(1D')的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000296
其中R1和R2如本文所定义；和
D是式(D)的部分：
Figure BDA0002515436060000301
其中波浪线表示D与化合物的其余部分共价键合；
R11选自H和C1-C8烷基；
R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R13选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R14选自H和甲基；
或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环基，并且n选自2、3、4、5和6；
R15选自H和C1-C8烷基；
R16选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
每个R17独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和-O-(C1-C8烷基)；
R18选自H和C1-C8烷基；
R19选自-C(R17)2-C(R17)2-芳基、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环基)、-C(R17)2-C(O)-ZR20和-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环基)；
R20选自H、C1-C8烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C5-C10杂芳基和C3-C8杂环基；和
Z为-O-或-NH-，或者
Z为-O-，R20为C1-C4烷基，或者Z为-NH-，R20为任选被取代的苯基或任选被取代的C5-C6杂芳基。
在一些实施方案中，式(1A)的化合物或其盐进一步被转化为式(1D)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000311
其中D是式(D)的部分：
Figure BDA0002515436060000312
其中波浪线表示D与化合物的其余部分共价键合；
R11选自H和C1-C8烷基；
R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R13选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R14选自H和甲基；
或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环基，并且n选自2、3、4、5和6；
R15选自H和C1-C8烷基；
R16选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
每个R17独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和-O-(C1-C8烷基)；
R18选自H和C1-C8烷基；
R19选自-C(R17)2-C(R17)2-芳基、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环基)、-C(R17)2-C(O)-ZR20和-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环基)；
R20选自H、C1-C8烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C5-C10杂芳基和C3-C8杂环基；和
Z为-O-或-NH-，或者
Z为-O-，R20为C1-C4烷基，或者Z为-NH-，R20为任选被取代的苯基或任选被取代的C5-C6杂芳基。
在式(1D)、(1D')的化合物或其任何变体的一些实施方案中，D是式DE-1、DE-2、DF-1和DF/E-3中的任何一个的部分：
Figure BDA0002515436060000321
其中波浪线表示D与化合物的其余部分共价键合；
R11选自H和C1-C8烷基；
R13是异丙基或-CH2-CH(CH3)2；
R17选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和-O-(C1-C8烷基)；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；
R20选自H、C1-C8烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C5-C10杂芳基和C3-C8杂环基；和
Ar是任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的C3-C8杂环基。
在式(1D)、(1D')的化合物或其任何变体的一些实施方案中，D是式(D1)的部分：
Figure BDA0002515436060000331
其中波浪线表示D与化合物的其余部分共价键合；
在一些实施方案中，式(1A')的化合物或其盐向式(1D')的化合物或其盐的转化包括将式(1A')的化合物或其盐转化为式(1E')的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000332
其中R1和R2如本文所定义，
和将式(1E')的化合物或其盐转化为式(1D')的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(1A)的化合物或其盐向式(1D)的化合物或其盐的转化包括将式(1A)的化合物或其盐转化为式(1E)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000333
和将式(1E)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(1A')的化合物或其盐向式(1D')的化合物或其盐的转化包括使式(1E')的化合物或其盐与式(1F)的化合物：
Figure BDA0002515436060000341
反应形成式(1G')的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000342
其中R1和R2如本文所定义，
和将式(1G')的化合物或其盐转化为式(1D')的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(1A)的化合物或其盐向式(1D)的化合物或其盐的转化包括使式(1E)的化合物或其盐与式(1F)的化合物：
Figure BDA0002515436060000343
反应形成式(1G)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000344
和将式(1G)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(1A')的化合物或其盐向式(1D')的化合物或其盐的转化还包括使式(1G')的化合物或其盐与式(1H)的化合物：
Figure BDA0002515436060000345
反应形成式(1I')的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000346
其中R1和R2如本文所定义，
和将式(1I’)的化合物或其盐转化为式(1D’)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(1A)的化合物或其盐向式(1D)的化合物或其盐的转化还包括使式(1G)的化合物或其盐与式(1H)的化合物：
Figure BDA0002515436060000351
反应形成式(1I)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000352
和将式(1I)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(1A')、(1A)的化合物或其盐向式(1D')、(1D)的化合物或其盐的转化还包括使化合物反应式(1I′)、(1I)或其盐与式(1J)的化合物：
Figure BDA0002515436060000353
其中
R11选自H和C1-C8烷基；
R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R13选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R14选自H和甲基；
或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环基，并且n选自2、3、4、5和6；
R15选自H和C1-C8烷基；
R16选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
每个R17独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和-O-(C1-C8烷基)；
R18选自H和C1-C8烷基；
R19选自-C(R17)2-C(R17)2-芳基、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环基)、-C(R17)2-C(O)-ZR20和-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环基)；
R20选自H、C1-C8烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C5-C10杂芳基和C3-C8杂环基；和
Z为-O-或-NH-，或者
Z为-O-，R20为C1-C4烷基，或者Z为-NH-，R20为任选被取代的苯基或任选被取代的C5-C6杂芳基，
反应形成式(1D’)、(1D)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(1J)的化合物为式1JE-1、1JE-2、1JF-1和1JF/E-3中任一项：
Figure BDA0002515436060000361
其中
R11选自H和C1-C8烷基；
R13是异丙基或-CH2-CH(CH3)2；
R17选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和-O-(C1-C8烷基)；
R19B是-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；
R20选自H、C1-C8烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C5-C10杂芳基和C3-C8杂环基；和
Ar是任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的C3-C8杂环基。
在一些实施方案中，式(1D')的化合物进一步与抗体反应以形成式(5')的化合物：
Figure BDA0002515436060000371
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2如本文所定义；
Ab是抗体；
S是来自抗体的硫原子；和
p为1至16之间的整数(含1和16)。
在一些实施方案中，式(1D)的化合物进一步与抗体反应以形成式(5)的化合物：
Figure BDA0002515436060000372
或其药学上可接受的盐，其中
Ab是抗体；
S是来自抗体的硫原子；和
p为1至16之间的整数(含1和16)。
在式(5)、(5')的化合物或其任何变体的一些实施方案中，Ab是抗CD19抗体、抗CD70抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、CD48抗体、抗NTB-A抗体、抗αvβ6抗体、抗结合素-4抗体、抗SLITRK6抗体、抗LIV1抗体或抗CD123抗体。在一些实施方案中，Ab是抗CD30抗体。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗CD19抗体BU12。在一些实施方案中，Ab是人源化的单克隆抗CD19抗体hBU12。在一些实施方案中，Ab是抗结合素-4抗体AGS-22C3。在一些实施方案中，Ab是抗SLITRK6抗体AGS15C。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗LIV1抗体LIV22。在一些实施方案中，Ab是人源化的单克隆抗LIV1抗体hLIV22。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗CD19抗体BU12。在一些实施方案中，Ab是人源化的单克隆抗CD19抗体hBU12。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，Ab是嵌合单克隆抗CD30抗体cAC10。
在式(5)、(5')的化合物或其任何变体的一些实施方案中，p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在一些实施方案中，p为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在一些实施方案中，p不大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在一些实施方案中，p在1与16之间，在1至10之间，在1至5之间，在5至16之间，在5至10之间，或在10至16之间。P可以在样品组合物内变化。
组合物
在另一方面，本文提供式(4)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000391
在另一方面，本文提供一种包含式(3)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000392
和式(4)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000393
的组合物，
其中式(4)的化合物与式(3)的化合物的摩尔比不大于约10％、约9％、约8％、约7％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.1％、约0.05％、约0.01％、约0.005％、约0.001％、约0.0005％或约0.0001％。在一些实施方案中，式(4)的化合物与式(3)的化合物的摩尔比不大于约0.1％。
在另一方面，本文提供了包含式(3)的化合物或其盐：
Figure BDA0002515436060000401
的组合物，其中所述组合物基本上不含式(4)的化合物：
Figure BDA0002515436060000402
在另一方面，本文提供了包含式(5)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002515436060000403
其中
Ab是抗体；
S是来自抗体的硫原子；
D是下式的部分：
Figure BDA0002515436060000411
p是1至16之间的整数(包括1和16)，
的组合物，其中所述组合物基本上不含式(4)的化合物或式(4)的化合物与抗体的加合物。
在一些实施方案中，Ab是抗CD19抗体、抗CD70抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD48抗体、抗NTB-A抗体、抗αvβ6抗体、抗结合素-4抗体、抗SLITRK6抗体、抗LIV1抗体或抗CD123抗体。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗CD19抗体BU12。在一些实施方案中，Ab是人源化的单克隆抗CD19抗体hBU12。在一些实施方案中，Ab是抗结合素-4抗体AGS-22C3。在一些实施方案中，Ab是抗SLITRK6抗体AGS15C。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗LIV1抗体LIV22。在一些实施方案中，Ab是人源化的单克隆抗LIV1抗体hLIV22。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗CD19抗体BU12。在一些实施方案中，Ab是人源化的单克隆抗CD19抗体hBU12。在一些实施方案中，Ab是抗CD30抗体。在一些实施方案中，Ab是单克隆抗CD30抗体AC10。在一些实施方案中，Ab是嵌合单克隆抗CD30抗体cAC10。
在一些实施方案中，p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在一些实施方案中，p是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在一些实施方案中，p不超过2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在一些实施方案中，p在1与16之间，1与10之间，1与5之间，5与16之间，5与5之间或10至16之间。在样品组合物中，p可在式(5)的化合物之间变化。
在一些实施方案中，所述组合物基本上不含式(4)的化合物。在一些实施方案中，所述组合物基本上不含式(4)的化合物与抗体的任何加合物。
在本文提供的任何组合物的一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的载体可以是用作本文公开的化合物的媒介物或介质的固体、半固体或液体材料。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油，花生油，橄榄油，明胶，乳糖，白土，蔗糖，糊精，碳酸镁，糖，环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸单甘油酯和甘油二酯，季戊四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，药学上可接受的载体可包括本领域已知的任何缓释材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。药学上可接受的赋形剂可以是可用于药物或药品生产的惰性或非活性物质，该药物或药品诸如含有本文提供的化合物或组合物作为活性成分的片剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于：用作粘合剂，崩解剂，包衣，压缩/包囊助剂，乳膏或洗剂，润滑剂，肠胃外施用溶液，可咀嚼片剂的材料，甜味剂或调味剂，悬浮剂/胶凝剂，或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括但不限于：卡波姆，聚维酮，黄原胶等；包衣包括：例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙基纤维素，结冷胶，麦芽糊精，肠溶包衣等；压缩/包囊助剂包括：例如碳酸钙，葡萄糖，果糖dc(dc＝“直接可压缩”)，蜂蜜dc，乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)，淀粉dc，蔗糖等；崩解剂包括：例如交联羧甲基纤维素钠，结冷胶，羟乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括：例如麦芽糊精，角叉菜胶等；润滑剂包括：例如，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂富马酸钠等；可咀嚼片剂的材料包括：例如葡萄糖，果糖dc，乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)，等；悬浮/胶凝剂包括：例如角叉菜胶，淀粉羟乙酸钠，黄原胶等；甜味剂包括：例如阿斯巴甜，右旋糖，果糖dc，山梨糖醇，蔗糖dc等；湿法制粒剂包括：例如碳酸钙，麦芽糊精，微晶纤维素等。
合成方案
本文提供的某些方法是参考以下所示的式(3)化合物的说明性合成方案和随后的具体实例进行描述的。本文所述的某些反应和转化可以使用本领域已知的方法进行。例如，Han等人(Tetrahedron 2004,60,2447–2467)和Dubowchik等人(Bioconjugate Chem.2002,13,855-869)描述了可用于合成本文公开的某些化合物的方法和试剂。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始原料，使得最终期望的取代基将在反应方案中视情况在保护或不保护的情况下携带以产生期望产物。可选择地，可能有必要或期望使用合适的基团代替最终期望的取代基，该基团可以通过反应方案携带并视情况而定用所需的取代基代替。另外，本领域技术人员将认识到，保护基可用于保护某些官能团(氨基、羧基或侧链基团)免受反应条件的影响，并且适当时在标准条件下将这些基团除去。
当需要获得化合物的特定对映异构体时，可以使用分离或拆分对映异构体的任何合适的常规方法从相应的对映异构体混合物中完成。因此，例如，非对映体衍生物可以通过对映异构体混合物例如外消旋物和适当的手性化合物的反应来制备。然后可以通过任何方便的方法，例如通过结晶分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋物。可选择地，如果需要，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
在期望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，色谱法、重结晶法和其他常规分离方法也可以与中间体或最终产物一起使用。
在下表中解释了本文使用的缩写。
缩写
Figure BDA0002515436060000431
Figure BDA0002515436060000441
Figure BDA0002515436060000451
实施例
实施例1：Fmoc-Val-OSu的合成
Fmoc-Val-OSu可商购获得或可以按照以下程序制备。
将Fmoc-Val-OH(1.0当量)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.3当量)溶解在DCM(6体积)和THF(2体积)的混合物中。单独地，将EDC.HCl(1.2当量)溶解在DCM(10体积)中，并将溶液冷却至0至5℃。然后将Fmoc-Val-OSu/NHS溶液添加到EDC溶液中，然后将反应混合物温热至20至25℃。将反应混合物在20至25℃下搅拌直至反应完成。然后将反应混合物在40至60℃下减压浓缩，并用THF共沸蒸馏两次。浓缩的残余物用THF溶解，过滤去除EDU。将滤液在40至60℃下减压浓缩，并在5至10℃下用正庚烷再制浆12小时。过滤固体，洗涤并真空干燥(96％产率)。MS:m/e 437(MH)+,459(M+Na)+。
实施例2.Fmoc-Val-Cit的合成
将Fmoc-Val-OSu(1当量)在20℃下溶解在乙腈(5体积)中。单独地，将碳酸钠(1.1当量)在20℃下溶于水(5体积)中，然后加入L-瓜氨酸(1.1当量)，得到均匀的澄清溶液。将水(0.5体积)添加至Fmoc-Val-OSu溶液，并将反应混合物加热至35℃，然后在10分钟内逐滴添加制备好的瓜氨酸溶液。将反应混合物在35℃下搅拌3至4小时直至反应完成，然后冷却至20℃。然后于20℃下在2至3小时内加入乙腈(20体积)。将得到的悬浮液搅拌1至3小时，然后在1至4小时内冷却至0至5℃，并在该温度下搅拌2至3小时。将固体过滤，洗涤并在真空下干燥，然后在20℃下将其重新溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.9体积)、35.9g/L NaCl水溶液(3.9体积)、10％异丙醇于乙酸乙酯中的溶液(19.5体积)的混合物中。然后加入冰乙酸(1.3体积)，并用浓盐酸(0.78体积)将溶液的pH调节至<2。在20℃下搅拌30分钟后，分离各相，并将水层用乙酸乙酯(6.5体积)再次萃取。合并的有机层用179.5g/L NaCl水溶液(6.5体积)和无水N,N-二甲基甲酰胺(0.72体积)的混合物洗涤3次。将得到的有机混合物浓缩成白色糊状物，并用甲醇(19.5体积)稀释。将得到的悬浮液在20℃下搅拌10至14小时，然后再次浓缩成白色糊状物。然后加入甲基叔丁基醚(19.5体积)，并将得到的悬浮液在40℃下搅拌1至2小时。冷却至20℃并搅拌之后，接着冷却至0至5℃并搅拌，将固体过滤、洗涤并在真空下干燥。将固体在甲醇(1.3体积)和甲基叔丁基醚(19.5体积)的混合物中重新制浆两次，并在真空下干燥(74％收率)。MS:m/e 497(MH)+,519(M+Na)+。
实施例3.Fmoc-Val-Cit-PABOH的合成
在20℃下将Fmoc-Val-Cit(1当量)、HATU(1.4当量)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(9.5体积)和乙酸乙酯(5体积)的混合物中。然后将反应混合物冷却至0至5℃。单独地，制备4-氨基苄醇(1.5当量)的乙酸乙酯(2体积)和无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5体积)的溶液。还制备N,N-二异丙基乙胺(1.4当量)在乙酸乙酯(2体积)中的溶液。将水(1体积)加到冷却的Fmoc-Val-Cit/HATU溶液中，然后快速加入4-氨基苄醇溶液。此后立即在25至35分钟内添加DIPEA溶液。将反应混合物在0至5℃下搅拌1至2小时，直到反应完成。然后在10分钟内加入预冷的甲基叔丁基醚(20体积)，并将所得混合物搅拌1至3小时。过滤固体，洗涤并真空干燥。将固体在乙腈(20体积)中重新制浆，过滤，洗涤并真空干燥(80％收率)。MS:m/e 602(MH)+,624(M+Na)+。
实施例4.Val-Cit-PABOH的合成
将Fmoc-Val-Cit-PABOH(1当量)悬浮在无水N,N-二甲基甲酰胺(5体积)中，并将得到的悬浮液在20℃下搅拌直至形成均匀的悬浮液。然后在20℃下加入二乙胺(2当量)，并将反应混合物在20℃下搅拌2至3小时直至反应完成。然后加入乙腈(2份体积)并蒸馏三次以除去碱。将反应混合物加热至35℃，并在35℃下在60分钟内加入乙酸乙酯(5体积)。然后在35℃下在60分钟内加入甲基叔丁基醚(10体积)。将所得混合物在40℃下搅拌2至4小时，直到获得均匀的悬浮液，然后在90分钟内冷却至20℃。然后将悬浮液在20℃下搅拌1小时，然后在90分钟内冷却至0至5℃。将产物悬浮液在0至5℃下搅拌2至3小时，然后过滤，洗涤并在真空下干燥。将固体重悬浮于甲基叔丁基醚(15体积)中，并将所得混合物加热至40℃，并在该温度下搅拌1至2小时，直到获得均匀的悬浮液。将所得混合物冷却至20℃，并在该温度下搅拌2至4小时，然后过滤，洗涤并在真空下干燥(90％收率)。MS:m/e 380(MH)+,402(M+Na)+。
实施例5.mc-Val-Cit-PABOH的合成
向mc-OSu(1.7当量)中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3体积)，并将所得混合物在20℃下搅拌直至形成澄清的无色溶液。然后在30分钟内加入Val-Cit-PABOH(1当量)于无水N,N-二甲基甲酰胺(7体积)中的溶液，同时保持温度低于30℃。将反应混合物在30℃下搅拌5至6小时，直到反应完成。然后于30℃下在30分钟内加入乙酸乙酯(30体积)。将所得悬浮液在该温度下搅拌10至20分钟，然后冷却至20℃，并在20℃下搅拌2至4小时。将过滤的固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10体积)中，并将得到的混合物在30℃下搅拌30至60分钟。于30℃下在30分钟内加入乙酸乙酯(30体积)。将所得悬浮液在该温度下搅拌10至20分钟，然后冷却至20℃，并在20℃下搅拌2至4小时。过滤收集所得固体，洗涤并真空干燥(97％收率)。MS:m/e 573(MH)+,595(M+Na)+。
实施例6.mc-Val-Cit-PABC-PNP的合成
在20℃下将mc-Val-Cit-PABOH(1当量)与双(4-硝基苯基)碳酸酯(1.87当量)在N,N-二甲基甲酰胺(8体积)中的溶液混合。在25℃下加入N,N-二异丙基乙胺(1.75当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2至6小时直至反应完成。通过在25℃下加入无水乙酸乙酯(12.5体积)和叔丁基甲基醚(12.5体积)，将产物从反应混合物中沉淀出来。搅拌所得的浆液，然后冷却至0℃并搅拌10至30分钟。通过过滤分离固体，洗涤并真空干燥，然后在20℃下在乙酸乙酯(12.5体积)中重新制浆，过滤并再次干燥(95％收率)。MS:m/e 738(MH)+,760(M+Na)+。
实施例7.式(3)化合物的合成
将具有下式的化合物(1当量)：
Figure BDA0002515436060000481
和mc-Val-Cit-PABC-PNP(1.18当量)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(7.87体积)中。然后加入1-羟基苯并三唑(HOBt)水合物(8.95wt％)和2,6-二甲基吡啶(2.315体积)，并将反应混合物在40℃下搅拌12至16小时直至反应完成。将反应混合物冷却至20℃，并加入到叔丁基甲基醚(168体积)中。将得到的浆液搅拌3至5小时，过滤，洗涤并真空干燥。粗产物通过柱纯化进行纯化，将含有产物的级分浓缩至干，并在乙酸乙酯(20体积)中制浆，然后通过过滤分离，洗涤并干燥(65％产率)。MS:m/e 1317(MH)+,1339(M+Na)+。
实施例9.使用不同反应条件合成的mc-Val-Cit-PABOH中的杂质水平
通过用表1所示的各组反应条件制备Fmoc-Val-Cit-PABOH来合成mc-Val-Cit-PABOH。使用HPLC测定法来确定式(4)前体化合物的量。在表1中提供了对于每组反应条件，式(4)前体化合物相对于mc-Val-Cit-PABOH的面积百分比。如表1所示，也如图所示，根据实施例3中描述的方法合成的-PABOH不包含任何可检测量的式(4)前体化合物。
表1
Figure BDA0002515436060000491
N.T.＝未测试
N.D.＝未检出实施例10.优化用于形成Fmoc-Val-Cit-PABOH的反应条件
筛选不同的肽偶联剂并就非对映异构体形成和Fmoc-Val-Cit-PABOH的形成速率进行评估。结果总结在表2中。
表2
Figure BDA0002515436060000492
Figure BDA0002515436060000501
N.D.＝未检出
通过筛选用于Fmoc-Val-Cit去质子化的不同碱进一步优化使用HATU的反应条件。弱碱，诸如2,6-二甲基吡啶(pKa共轭酸为6.6)导致反应速率减慢和杂质量增加，而强Hunig碱DIPEA(pKa共轭酸为11.0)显示出最佳结果，其中非对映异构体和式(4)的化合物的前体形成受限。
筛选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与其他有机溶剂的不同混合物为反应溶剂。DMF的使用使起始材料具有良好的溶解性，使反应顺利进行。使用乙酸乙酯作为助溶剂与DMF的(1：1)混合物似乎是保持快速反应速率和有限的差向异构化的最佳溶剂系统，也促进了从溶液中沉淀出来的产物Fmoc-Val-Cit-PABOH的初步分离。
筛选了不同的反应温度。0℃的反应温度减少杂质形成，而不会阻止反应快速进行。
筛选添加试剂的顺序和时间。具体而言，一旦将对氨基苄醇添加到Fmoc-Val-Cit和HATU的溶液中，就观察到Fmoc-Val-Cit-PABOH形成的开始，因为对氨基苄醇还可以用作Fmoc-Val-Cit去质子化中的弱碱(pKa共轭酸估计为4.6至5.1)。观察到在对氨基苄醇添加之后立即添加强碱DIPEA防止在弱碱存在下易于形成的式(4)化合物的前体的形成。
通过将最初分离的产物在乙腈中重新制浆以除去在反应过程中产生的副产物和过量试剂，进一步纯化Fmoc-Val-Cit-PABOH。
用HATU作为偶联剂筛选了不同的碱，结果列于下表3。
表3
Figure BDA0002515436060000511
用HATU作为偶联剂筛选了不同的溶剂系统，结果列于表4。
表4
Figure BDA0002515436060000512
实施例11.式(4)化合物的分离和表征
使用梯度为0.05％的乙酸在水中的溶液和0.05％的乙酸在乙腈/甲醇(65:35)中的溶液，通过含低含量化合物(4)的不纯化合物(5)的反相制备色谱法分离化合物(4)。基于LCMS分析合并适当的级分。分四批纯化约400mg不纯化合物(5)，得到15mg的化合物(4)。MS:m/e1976(MH)+。
尽管上面对本文所述的方法、化合物和组合物的书面描述使普通技术人员能够制造和使用本文所述的方法、化合物和组合物，但本领域普通技术人员将理解并意识到存在本文所述的特定实施方案、方法和实施例的各种变化、组合和等效物。因此，本文提供的方法、化合物和组合物不应受到上述实施方案、方法或实施例的限制，而是涵盖本文提供的方法、化合物和组合物的范围和精神内的所有实施方案和方法。
本文公开的所有参考文献通过引用整体并入本文。

Claims (34)

1.一种制备式(1A)的化合物：
Figure FDA0002515436050000011
或其盐的方法，
其中Z1是保护基；
所述方法包括使式(1B)的化合物或其盐：
Figure FDA0002515436050000012
在肽偶联剂存在下与对氨基苄醇(PABOH)反应，其中
所述肽偶联剂包括
Figure FDA0002515436050000013
(HOAt)、
Figure FDA0002515436050000014
(COMU)或HOAt衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中Z1是烷氧基-羰基或芳氧基-羰基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中Z1是芴基甲氧羰基(Fmoc)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括选自以下的化合物：HOAt，
Figure FDA0002515436050000015
(HATU)，
Figure FDA0002515436050000021
(AOP)，
Figure FDA0002515436050000022
(PyAOP)，
Figure FDA0002515436050000023
(TATU)，COMU和
Figure FDA0002515436050000024
(HATTU)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括选自以下的化合物：HOAt、HATU、COMU和PyAOP。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括HOAt。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括HATU。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括PyAOP。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肽偶联剂包括COMU。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述肽偶联剂还包括
Figure FDA0002515436050000025
(TBTU)。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述肽偶联剂还包括
Figure FDA0002515436050000026
(PyBOP)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐与PABOH的反应在碱的存在下进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐与PABOH的反应在有机溶剂中进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述有机溶剂还包括乙酸乙酯。
17.根据权利要求16所述的方法，其中DMF与乙酸乙酯的体积比为约1:1。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐与PABOH的反应在不超过约5℃的温度下进行。
19.根据权利要求13所述的方法，其中在添加DIPEA之前将PABOH与式(1B)的化合物或其盐混合。
20.根据权利要求19所述的方法，其中在PABOH与式(1B)的化合物或其盐混合后的5分钟内添加DIPEA。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中式(1B)的化合物或其盐通过使式(1C)的化合物或其盐：
Figure FDA0002515436050000034
其中X1是羧基活化基团，
与
Figure FDA0002515436050000032
或其盐反应形成式(1B)的化合物或其盐而获得。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，X1是
Figure FDA0002515436050000033
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，还包括将式(1A)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐：
Figure FDA0002515436050000041
其中D是式(D)的部分：
Figure FDA0002515436050000042
其中波浪线表示D与化合物的其余部分共价键合；
R11选自H和C1-C8烷基；
R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R13选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
R14选自H和甲基；
或R13和R14共同形成碳环并具有式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环基，并且n选自2、3、4、5和6；
R15选自H和C1-C8烷基；
R16选自H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、芳基、C1-C8烷基-芳基、C1-C8烷基-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和C1-C8烷基-(C3-C8杂环基)；
每个R17独立地选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和-O-(C1-C8烷基)；
R18选自H和C1-C8烷基；
R19选自-C(R17)2-C(R17)2-芳基、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8杂环基)、-C(R17)2-C(O)-ZR20和-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8碳环基)；
R20选自H、C1-C8烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C5-C10杂芳基和C3-C8杂环基；和
Z为-O-或-NH-，或者
Z为-O-，R20为C1-C4烷基，或者Z为-NH-，R20为任选被取代的苯基或任选被取代的C5-C6杂芳基。
24.根据权利要求23所述的方法，其中式(1A)的化合物或其盐向式(1D)的化合物或其盐的转化包括将式(1A)的化合物或其盐转化为式(1E)的化合物或其盐：
Figure FDA0002515436050000051
和将式(1E)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中式(1A)的化合物或其盐向式(1D)的化合物或其盐的转化还包括使式(1E)的化合物或其盐与式(1F)的化合物：
Figure FDA0002515436050000052
反应形成式(1G)的化合物或其盐：
Figure FDA0002515436050000053
和将式(1G)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中式(1A)的化合物或其盐向式(1D)的化合物或其盐的转化还包括使式(1G)的化合物或其盐与式(1H)的化合物：
Figure FDA0002515436050000061
反应形成式(1I)的化合物或其盐：
Figure FDA0002515436050000062
和将式(1I)的化合物或其盐转化为式(1D)的化合物或其盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中式(1A)的化合物或其盐向式(1D)的化合物或其盐的转化还包括使式(1I)的化合物或其盐与式(1J)的化合物或其盐：
Figure FDA0002515436050000063
反应形成式(1D)的化合物或其盐。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的方法，其中D为式DE-1、DE-2、DF-1和DF/E-3中的任一个的部分：
Figure FDA0002515436050000064
Figure FDA0002515436050000071
其中波浪线表示D与化合物其余部分共价键合；
R11选自H和C1-C8烷基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；
R17选自H、OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和-O-(C1-C8烷基)；
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-3-喹啉基或-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph；
R20选自H、C1-C8烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C5-C10杂芳基和C3-C8杂环基；和
Ar为任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的C3-C8杂环基。
29.根据权利要求23-27中任一项所述的方法，其中D是式(D1)的部分：
Figure FDA0002515436050000072
其中波浪线表示D与化合物其余部分的共价键合。
30.一种式(4)的化合物：
Figure FDA0002515436050000081
31.式(4)的化合物，其中所述化合物是分离的。
32.一种组合物，包含式(3)的化合物：
Figure FDA0002515436050000082
和式(4)的化合物：
Figure FDA0002515436050000083
其中式(4)的化合物与式(3)的化合物的摩尔比不大于0.1％。
33.一种组合物，其包含式(3)的化合物：
Figure FDA0002515436050000091
其中所述组合物基本上不含式(4)的化合物：
Figure FDA0002515436050000092
34.根据权利要求32或33所述的组合物，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
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