BR112020006620A2

BR112020006620A2 - Processamento mecânico de biopolímeros

Info

Publication number: BR112020006620A2
Application number: BR112020006620-6A
Authority: BR
Inventors: Richard Dolph ANDERSEN; Annette Assogba-Zandt; Tina LAI; Isa LIETZAU; Elena MALTSEVA; Andreas Voigt
Original assignee: Solyplus Berlin Gmbh
Priority date: 2017-10-12
Filing date: 2018-10-09
Publication date: 2020-12-08
Also published as: US20200316208A1; JP2020536975A; JP7206281B2; CA3077631A1; WO2019073361A1; MX2020003976A; EP3675822A1

Abstract

as formas de realização descritas no presente documento de modo geral se referem aos métodos de processamento de biopolímeros e aplicações empregando esses biopolímeros.

Description

“PROCESSAMENTO MECÂNICO DE BIOPOLÍMEROS”

RELATÓRIO DESCRITIVO Reivindicação de Prioridade

[001] Este Pedido de Patente Internacional PCT no presente documento reivindica prioridade ao número de série do pedido de patente prioritária alemã 102017009799.2, depositado em 12 de outubro de 2017, cujo conteúdo inteiro é incorporado ao presente documento em sua totalidade. Campo da Invenção

[002] As modalidades descritis no presente documento geralmente se referem aos métodos de processamento de biopolimeros e aplicações que utilizam esses biopolímeros. Antecedentes

[003] A maioria das formas de dosagem terapêuticas inclui misturas de um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) com componentes adicionais referidos como excipientes. APIs são substâncias que exercem um efeito farmacológico em um tecido ou organismo vivo, se usado para prevenção, tratamento ou cura de uma doença. Os APIs podem ocorrer naturalmente, ser produzidos sinteticamente ou por métodos recombinantes ou qualquer combinação dessas abordagens.

[004] Inúmeros métodos foram criados para provisão de APIs em organismos vivos, cada um com mais ou menos sucesso. As formas de dosagem terapêuticas orais tradicionais incluem sólidos (comprimidos, cápsulas, pílulas, etc.) e líquidos (soluções, suspensões, emulsões, etc.). As formas de dosagem parenteral incluem sólidos e líquidos, bem como aerossóis (administrados por inaladores, etc.), injetáveis (administrados com seringas, conjuntos de microagulhas, etc.), tópicos (espumas, pomadas etc.) e supositórios, entre outras formas de dosagem. Embora essas formas de dosagem possam ser eficazes no fornecimento de APIs de baixo peso molecular, cada um desses métodos sofre de uma ou mais desvantagens, incluindo a falta de biodisponibilidade e a incapacidade de controlar completamente o componente espacial ou temporal da distribuição da API quando trata-se de APIs de alto peso molecular. Essas desvantagens são especialmente desafiadoras para a administração de bioterapêuticos, isto é, peptídeos farmaceuticamente ativos (por exemplo, fatores de crescimento), proteínas (por exemplo, enzimas, anticorpos), oligonucleotídeos (por exemplo, NA, DNA, PNA), hormônios e outras substâncias naturais ou substâncias sintéticas similares, uma vez que muitas dessas biomoléculas farmacologicamente ativas são pelo menos parcialmente decompostas pelo trato digestivo ou no sistema sanguíneo e são subsequentemente liberadas em dosagem subótima no sítio alvo.

[005] Portanto, existe uma necessidade contínua de melhores métodos de administração de medicamentos nas ciências da vida, incluindo, entre outros, a medicina humana e veterinária. Um objetivo importante para qualquer novo método de administração de medicamentos é liberar o (s) agente (s) terapêutico (s) desejado (s) em um sítio específico do corpo durante um período de tempo específico e controlável, ou seja, controlar a distribuição de uma ou mais substâncias aos órgãos e tecidos específicos no corpo com controle do local e distribuição ao longo do tempo. Os métodos para realizar esta distribuição localizada e controlada por tempo são conhecidos como métodos de distribuição de medicamentos de liberação controlada. A distribuição de APIs aos órgãos e tecidos específicos do corpo oferece várias vantagens em potencial, incluindo aumento da adesão do paciente, aumento da atividade, redução da dose necessária, minimização dos efeitos colaterais sistêmicos e permissão do uso de terapêuticas mais potentes. Em alguns casos, os métodos de distribuição controlada de medicamentos podem até permitir a administração de agentes terapêuticos que, de outra forma, seriam tóxicos ou ineficazes para o uso.

[006] Tradicionalmente, existem cinco tipos amplos de formas de dosagem sólidas para administração oral de liberação controlada: dissolução difusiva de reservatório e matriz, resinas osmóticas, de troca iônica e pró-fármacos. Para parentéricos, a maioria das formas de dosagem sólidas acima estão disponíveis, bem como injeções (lintravenosa, intramuscular, etc.), sistemas transdérmicos e implantes. Inúmeros produtos foram desenvolvidos para administração oral e parenteral, incluindo depósitos, bombas, micro e nanopartículas.

[007] A incorporação de APIs em matrizes poliméricas que atuam como um reservatório central é uma abordagem para controlar sua distribuição. As abordagens contemporâneas para a formulação de tais sistemas de administração de medicamentos dependem das capacidades tecnológicas e dos requisitos específicos da aplicação. Para sistemas tradicionais de distribuição contida, existem duas abordagens estruturais principais: a distribuição controlada por difusão através de uma barreira como concha, revestimento ou membrana e a distribuição controlada pela força de ligação local intrínseca de (s) API (s) ao núcleo ou outros ingredientes no reservatório principal.

[008] Outra estratégia para a distribuição controlada de agentes terapêuticos, especialmente para a distribuição de bioterapêuticos, é a sua incorporação em micro e nanopartículas poliméricas, por ligação covalente ou clivável, ou por captura ou adsorção dentro de estruturas de rede porosa. Várias arquiteturas de partículas podem ser projetadas, por exemplo, estruturas de núcleo/casca. Normalmente, um ou mais APIs estão contidos no núcleo, no revestimento ou nos dois componentes. Sua concentração pode variar em todo o respectivo componente para modificar seu padrão de distribuição. Embora as nanoesferas poliméricas possam ser eficazes na distribuição controlada de APIs, elas também sofrem de várias desvantagens. Por exemplo, seu tamanho pequeno pode permitir a difusão dentro e fora do tecido alvo. O uso de nanopartículas intravenosas também pode ser limitado devido à rápida remoção pelo sistema reticuloendotelial ou macrófagos. Não obstante, as microesferas poliméricas continuam sendo um importante veículo de distribuição.

[009] Tendo em vista o exposto acima, e as várias desvantagens dos métodos e abordagens convencionais para a administração de medicamentos, há uma necessidade significativa, sentida e ainda não atendida, de melhorar os métodos e composições de administração de medicamentos. Sumário das Modalidades Representativas da Invenção

[0010] Deve ser entendido que a presente invenção contempla certos métodos e formulações representativas, tais como, por exemplo, certos métodos e formulações descritos no presente documento, nos quais pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo está presente.

[0011] Também deve ser entendido que a presente invenção também contempla outros métodos, processos e formulações representativos nos quais nenhum ingrediente farmacêutico ativo está presente ou é usado em qualquer ponto durante os métodos ou processos e, portanto, a presente invenção também contempla formulações nas quais nenhuma substância ativa ingredientes farmacêuticos estão presentes nas formulações finais. Portanto, quando certos métodos, processos e formulações representativos são descritos no presente documento, também deve ser entendido que a presente invenção também contempla que tais métodos, processos e formulações possam ser adaptados ou modificados de uma maneira apropriada e adequada, conforme necessário ou desejado, de modo que nenhum ingrediente farmacêutico ativo esteja presente ou seja usado em qualquer momento durante os métodos ou processos, de modo que nenhum ingrediente farmacêutico ativo esteja presente nas formulações finais.

[0012] Portanto, deve ser entendido que os métodos e processos da presente invenção, dos quais vários exemplos são descritos no presente documento, podem ser praticados e implementados de tal maneira que a inclusão de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo seja opcional.

[0013] De acordo com determinadas modalidades preferidas, a presente invenção fornece vários métodos de fabricação e utilização de um material a granel biopolimérico que pode ser usado, por exemplo, em várias formas para a distribuição de um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, e que fornecem inúmeras vantagens inesperadas significativas e apresentando inúmeras aplicações. Essas várias formas são descritas em mais detalhes no presente documento juntamente com inúmeras aplicações em potencial. Breve Descrição das Figuras

[0014] A FIG. 1 representa um método para fabricar um material a granel biopolimérico, compreendendo: fornecimento de pelo menos um biopolímero na forma sólida seca como pó; provisão de uma solução aquosa; opcionalmente, fornecimento de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo; mistura dos ingredientes fornecidos por meio de uso de energia mecânica para distribuição substancialmente homogênea, de modo a produzir uma massa úmida substancialmente homogênea; e amassamento da massa úmida substancialmente homogênea resultante para consistência a granel substancial do material.

[0015] A FIG. 2 representa um método para fabricar um material a granel biopolimérico, compreendendo: fornecimento de pelo menos um pó seco de micropartículas de biopolímero que compreende pelo menos um biopolímero; provisão de uma solução aquosa; opcionalmente, fornecimento de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo;

mistura do biopolimero e da solução aquosa por meio de uso de energia mecânica para distribuição substancialmente homogênea; e amassamento da massa úmida substancialmente homogênea resultante para consistência a granel substancial do material. Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas da Invenção

[0016] A seguir será feita referência em detalhes aos vários aspectos da invenção e modalidades. A linguagem e descrições que se seguem de determinadas modalidades preferidas da presente invenção são fornecidas para promover uma compreensão dos princípios da presente invenção. No entanto, será entendido que não se pretende limitar a presente invenção e que também são incluídas outras alterações, modificações e aplicações dos princípios da presente invenção.

[0017] Se não definido de outro modo, o termo “% p/p”se refere à concentração em peso de um componente (por exemplo, composto macromolecular) com base no peso total da respectiva entidade (por exemplo, matriz hidrofílica).

[0018] Além disso, a menos que definido de outra forma, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. “Consequentemente, a menos que seja indicado o contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na especificação são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas e pretendidas.

[0019] Como empregado no presente documento, o termo “substancial” deve ser entendido como um termo definido que se refere amplamente a um grau que é, em extensão significativa, próximo ao absoluto ou essencialmente absoluto. Por exemplo, o termo “substancialmente completo” deve ser entendido como um termo definido que se refere amplamente a um grau de completude que é, em uma extensão significativa, quase completo ou essencialmente completo. Em outras palavras, em determinadas modalidades e a título de exemplo não limitativo, o termo “substancialmente completo” deve se referir a um grau de completude que é pelo menos cerca de noventa por cento ou mais completo, ou seja, em uma extensão significativa, essencialmente 100% completo. Para os fins deste Pedido, se não indicado de outro modo, o tamanho das partículas é de preferência determinado microscópica ou fotograficamente.

[0020] Como empregado no presente documento, os termos “fabricar”, “fabricação” ou “fabricando” e “manufatura” ou “manufaturamento” podem ser usados de forma intercambiável.

[0021] O teor de umidade é de preferência determinado por formulação e preparação e é de preferência determinado por um procedimento de pesagem em casos macroscópicos.

[0022] A presente invenção fornece vários métodos de fabricação e utilização de um material a granel biopolimérico que pode ser usado, por exemplo, de várias formas para a distribuição de um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, e que fornecem inúmeras vantagens inesperadas significativas e têm inúmeras aplicações. Essas várias formas são descritas em mais detalhes no presente documento, juntamente com inúmeras aplicações em potencial.

[0023] Como empregado no presente documento, deve ser entendido que os termos “polímero”, “polímeros”, “biopolímero”, “biopolímeros” e “biopolimérico” se referem, porém não estão limitados a uma ou mais proteínas, polissacarídeos, carboidratos, ácidos nucleicos, aptâmeros, colágeno, colágeno-n-hidroxissuccinimida, fibrina, gelatina, albumina, alginato, proteínas do plasma sanguíneo, proteínas do leite, polímeros à base de proteínas, ácido hialurônico, quitosana, pectinas, goma arábica e outras gomas, proteínas do trigo , lisados, copolimeros e/ou derivados e/ou misturas e/ou modificações químicas de qualquer um dos referidos biopolímeros, e qualquer combinação dos mesmos. De acordo com os métodos e aplicações da presente invenção, o uso de um ou mais desses polímeros ou biopolímeros resulta em vantagens significativas na modificação e aprimoramento das características de distribuição de uma composição de administração de drogas.

[0024] Os compostos farmaceuticamente ativos representativos ou ingredientes farmacêuticos ativos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem, porém não estão limitados a uma ou mais imunoglobulinas, fragmentos ou frações de imunoglobulinas, substância sintética que imita imunoglobulinas ou fragmentos ou frações sintéticas, semissintéticas ou biossintéticas dos mesmos, anticorpos monoclonais quiméricos, humanizados ou humanos, fragmentos Fab, proteínas de fusão ou antagonistas de receptores (por exemplo, anti TNF-alfa, interleucina-1, interleucina-6 etc.), compostos antiangiogênicos (por exemplo, anti-VEGF, anti-PDGF etc.), inibidores de sinalização intracelular (por exemplo, Peptídeos JAK1,3 e SYK) com massa molecular igual ou superior a 3 kDa, ácidos ribonucleicos (RNA), ácidos desoxirribonucleicos (DNA), plasmídeos, ácidos mnucleicos peptídicos (PNA), esteroides, corticosteroides, um adrenocorticostático, um antibiótico, antidepressivo, antimicótico, beta-adrenérgico, androgênico ou antiandrogênico, antianêmico, anabólico, anestésico, analeptico, antialérgico, antiarrítmico, antiarterosclerótico, antibiótico, antifibrinolítico, anticonvulsivo medicamento anti-inflamatório anticolinérgico, anti-histamínico, anti-hipertensivo, anti-hipotensor, anticoagulante, —antisséptico, anti-hemorrágico, anti-hipertensivo, antiflogístico, antipirético, antagonista dos receptores beta, antagonista dos canais de cálcio, célula, fator de diferenciação celular , uma quimiocina, uma quimioterapia, uma coenzima, um agente citotóxico, uma pró-droga de um agente citotóxico, um citostático, uma enzima e seu análogo sintético ou biossintético, um glicocorticoide , um fator de crescimento, um hemostático, um hormônio e seu análogo sintético ou biossintético, um imunossupressor, um imunoestimulante, um mitogênio, um inibidor fisiológico ou farmacológico de mitogênios, um mineral corticoide, um relaxante muscular, um narcótico, um neurotransmissor, um precursor de um neurotransmissor, um oligonucleotiídeo, um peptídeo, um (para)-simpático-simétrico, um (para) - simpatolítico, uma proteína, um agente sedativo, um espasmolítico, um vasoconstritor, um vasodilatador, um vetor, um vírus, uma partícula semelhante a um vírus, uma substância virustática, cicatrizante e suas combinações.

[0025] Além de outros métodos nos quais um pó seco de polímero (que pode ser liofilizado) é gradualmente umedecido sob e durante a amassadura, a presente invenção fornece métodos surpreendentemente vantajosos nos quais a amassadura é separada da umectação. Em modalidades preferidas, esses métodos compreendem (1) primeiro, umectação do polímero (por exemplo, forma em pó de liofilizado ou pó microparticulado) de maneira substancialmente homogênea por vibração intensa/mistura mais ou menos sem amassar e (2) segundo amassamento do material polimérico substancial e homogeneamente umedecido para provisão de a massa do material para outras aplicações. Descobriu-se que estes novos métodos da presente invenção têm várias vantagens inesperadas.

[0026] Os métodos da presente invenção são altamente reprodutíveis, em particular devido ao uso de material de partida bem definido, especialmente bem definido em relação a um material de partida que tem um grau muito maior de homogeneidade de umedecimento. É preferido que os métodos de fabricação da presente invenção comecem a utilizar biomaterial denso, como um biopolimero denso, como material de partida. Um material de partida preferido para os métodos de fabricação da presente invenção é o ácido hialurônico, incluindo, por exemplo, ácido hialurônico substancialmente puro. No entanto, além do uso de ácido hialurônico, deve-se entender que os métodos e aplicações da presente invenção, como descritos no presente documento, também podem utilizar de maneira semelhante outros biopolimeros, misturas de biopolimeros e compostos de biopolimeros com matéria orgânica e inorgânica.

[0027] Além das muitas modalidades descritas no presente documento, outras modalidades preferidas incluem fabricação aprimorada de uma matriz hidrofílica ou matriz polimérica, incluindo maior qualidade e eficiência na fabricação dessas matrizes.

[0028] A presente invenção também abrange amplamente métodos de fabricação de uma composição de administração de medicamentos. Em modalidades preferidas, uma composição de administração de fármacos compreende pelo menos uma matriz hidrofilica ou matriz polimérica. A título de exemplo não limitativo, uma composição de administração de medicamentos compreende uma mistura de pelo menos uma matriz hidrofílica ou uma matriz polimérica e um composto farmaceuticamente ativo.

[0029] Além disso, a título de exemplo não limitativo, uma composição de administração de fármacos compreende, pelo menos, uma matriz hidrofílica, em que a matriz hidrofílica compreende pelo menos um ou mais biopolímeros, sendo que um ou mais biopolímeros compreendem pelo menos um polímero com um peso molecular de pelo menos 10.000 Da, preferencialmente de cerca de 10.000 Da a cerca de quatro (4) MDa, e mais preferencialmente de cerca de 20.000 Da a cerca de dois (2) MDa. De acordo com modalidades preferidas, os biopolimeros adequados incluem, porém não estão limitados a quitosana e o ácido hialurônico pode ser usado para a fabricação de uma matriz hidrofília ou matriz polimérica. Outros biopolímeros representativos podem incluir, porém não estão limitados a um ou mais dentre colágeno, gelatina, fibrina ou alginato.

[0030] Determinados métodos e aplicativos representativos são agora descritos em mais detalhes.

[0031] Exemplo de Fabricação A De acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um método para fabricar um material a granel biopolimérico, compreendendo:

- provisão de pelo menos um biopolímero na forma sólida seca como pó; - provisão de uma solução aquosa; - provisão, opcional, de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo; - mistura dos ingredientes fornecidos por meio de uso de energia mecânica para distribuição substancialmente homogênea, para produzir uma massa úmida substancialmente homogênea; e - amassamento da massa úmida substancialmente homogênea resultante para obter consistência substancial do material a granel.

[0032] Exemplo de Fabricação B De acordo com outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um método para fabricação de um material a granel biopolimérico, compreendendo: - provisão de pelo menos um pó seco de micropartículas de biopolimero compreendendo pelo menos um biopolimero; - provisão de uma solução aquosa; - provisão, opcional, de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo; - mistura do biopolímero e solução aquosa por meio de uso de energia mecânica para distribuição substancialmente homogênea; e - amassamento da massa úmida substancialmente homogênea resultante para obter consistência substancial do material a granel.

[0033] Exemplo de Fabricação C: Ainda de acordo com outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um método para fabricar um material a granel biopolimérico contendo um ingrediente farmacêutico ativo, compreendendo: - provisão de um material a granel biopolimérico de acordo com o “Exemplo de fabricação A” ou “Exemplo de fabricação B”; - provisão de um ingrediente farmacêutico ativo como pó ou solução; e - mistura dos ingredientes fornecidos por meio de energia mecânica para obter uma homogeneidade substancial.

[0034] A presente invenção também fornece novos métodos de biopolimeros reticulados quimicamente, incluindo, entre outros, os biopolímeros no material a granel biopolimérico fabricado de acordo com o “Exemplo de Fabricação A” ou “Exemplo de Fabricação B”.

[0035] Exemplo A de Reticulação Química: De acordo com uma modalidade preferida, um método de reticulação química de biopolímeros, incluindo, porém sem limitação aos biopolímeros no material a granel biopolimérico fabricado de acordo com “Exemplo de Fabricação A” ou “Exemplo de Fabricação B”, compreende a adição de, pelo menos, um agente de reticulação química durante as etapas descritas no “Exemplo de fabricação A” ou “Exemplo de fabricação B”, dissolvendo o agente de reticulação química na solução aquosa ou substituindo a solução aquosa parcial ou completamente pelo agente de reticulação que contém o meio.

[0036] Depois disso, a conclusão da reticulação química pode ser realizada de acordo com qualquer protocolo de reticulação adequado.

[0037] Exemplo B de Reticulação Química: De acordo com outra modalidade preferida, um método de reticulação química dos biopolímeros, incluindo, porém sem limitação aos biopolímeros no material a granel biopolimérico fabricado de acordo com o “Exemplo de Fabricação A” ou “Exemplo de Fabricação B”, compreende a adição de reticulação do material a granel biopolimérico amassado. Depois disso, a conclusão da reticulação química pode ser realizada de acordo com qualquer protocolo de reticulação adequado.

[0038] Exemplo de Secagem A: Ainda de acordo com outra modalidade preferida, após a fabricação do material a granel biopolimérico, incluindo, porém, não se limitando ao material a granel biopolimérico, conforme descrito em “Exemplo de fabricação A”, “Exemplo de fabricação B” e “Exemplo de fabricação C”, uma ou opcionalmente, mais etapas podem ser executadas para secar substancial ou completamente os materiais a granel biopoliméricos. De maneira semelhante, uma ou mais etapas podem ser opcionalmente executadas para secar substancial ou completamente os materiais a granel biopoliméricos após reticulação química dos biopoliímeros no material a granel biopolimérico, incluindo, por exemplo, os biopolímeros descritos de acordo com o “Exemplo A de reticulação química” ou “Exemplo B de reticulação química”.

[0039] Exemplo de Fabricação D: Ainda de acordo com outra modalidade preferida, um método para fabricar um material a granel biopolimérico contendo um ingrediente farmacêutico ativo compreende provisão de um material a granel biopolimérico de acordo com o “Exemplo A de reticulação química” ou “Exemplo B de reticulação química”; provisão de um ingrediente farmacêutico ativo como um pó ou solução; e mistura dos ingredientes, incluindo o material a granel biopolimérico e o ingrediente farmacêutico ativo, por meio de uso de energia mecânica para homogeneidade substancial ou completa.

[0040] Exemplo de Secagem B: Ainda de acordo com outra modalidade preferida, uma ou mais etapas podem ser realizadas para secar substancial ou completamente os materiais a granel biopoliméricos reticulados fabricados de acordo com o Exemplo de Fabricação D.

Usos Representativos dos Materiais Biopoliméricos a Granel

[0041] Ainda de acordo com outra modalidade preferida, a presente invenção fornece uma variedade de usos de materiais a granel biopoliméricos, incluindo, entre outros, materials a granel biopoliméricos descritos de acordo com qualquer um dos “Exemplos de Fabricação A”, “Exemplos de Fabricação B”, “Exemplos de Fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “Exemplo de fabricação D”. Exemplos representativos incluem o uso de materiais a granel biopoliméricos para fabricação de aplicações ou para armazenamento sob umidade controlada para uso posterior. O material a granel biopolimérico também pode ser armazenado essencial ou substancialmente sem perda de suas propriedades reológicas essenciais e vantajosas durante meses.

[0042] Ainda de acordo com outra modalidade preferida, a presente invenção fornece micronização do material a granel biopolimérico que é substancial ou completamente seco, por exemplo, como descrito de acordo com o Exemplo de Secagem A ou Exemplo de Secagem B, por uma tecnologia apropriada de corte e moagem. O material biopolimero micronizado pode opcionalmente ser classificado por peneiração ou fracionamento de fluxo de gás/ar ou qualquer outra tecnologia da técnica que separa micropartículas sólidas em condições secas. Em determinadas modalidades, as partículas de biopolimero micronizado podem opcionalmente ser suspensas em um óleo ou em um solvente contendo um óleo como seu componente principal, para, portanto, criar uma suspensão. A presente invenção também fornece uma variedade de usos da suspensão, incluindo, entre outros, usos para aplicações farmacêuticas ou cosméticas; uso da suspensão como nariz ou colírio; e uso da suspensão para aplicação tópica na pele. À presente invenção também fornece o uso das partículas de biopolimero micronizado para aplicações inalativas visando o epitélio pulmonar.

Usos Representativos de Material Biopolimérico a Granel Para Fabricar Matrizes de Microagulhas

[0043] De acordo com modalidades preferidas, a presente invenção fornece métodos aprimorados para a fabricação de matrizes de microagulhas. A título de exemplo não limitativo, a presente invenção fornece o uso do material a granel biopolimérico para a fabricação de matrizes de microagulhas, em que isso inclui, porém não se limita à utilização do material a granel biopolimérico, conforme descrito de acordo com qualquer um dos “Exemplo de Fabricação A” , “Exemplo de fabricação B”, “Exemplo de fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “Exemplo de fabricação D” ou uso do material a granel biopolimérico como descrito em outra parte deste documento, incluindo material a granel biopolimérico para fabricação de aplicações ou armazenamento sob umidade controlada para uso posterior e material a granel biopolimérico que pode ser armazenado essencial ou substancialmente sem perda de suas propriedades reológicas essenciais e vantajosas durante meses. Em modalidades preferenciais, a fabricação de matrizes de microagulhas pode ser alcançada moldando o material a granel biopolimérico sob pressão em matrizes de qualquer geometria desejada (incluindo, porém sem limitação a comprimento da agulha, forma e densidade da matriz) e com qualquer forma, tamanho e densidade desejados densidade e propriedades do material das microagulhas. Um ou mais modelos podem ser usados para moldar o material a granel biopolimérico em pressão nas matrizes de molde. Em modalidades preferidas, após secagem e durante a moldagem em pressão, as matrizes de microagulhas são obtidas por separação do molde do material a granel biopolimérico modificado pela superfície de microagulhas. As matrizes de microagulhas da presente invenção são projetadas e fabricadas para uma variedade de usos e aplicações,

incluindo, porém não se limitando a aplicações em medicina e cosméticos. As matrizes de microagulhas também podem ser fabricadas de tal maneira que as matrizes de microagulhas possam ter qualquer geometria desejada (incluindo, porém não se limitando a comprimento da agulha, forma e densidade da matriz) e composição, por exemplo, de material puro a misturas de múltiplos componentes. Além disso, as matrizes de microagulhas podem ser fabricadas de modo que o material a granel biopolimérico possa ser substancial ou completamente dissolúvel ou indissolúvel, e qualquer grau de reticulação dos biopolímeros pode ser utilizado para alcançar os resultados desejados durante a fabricação das matrizes de microagulhas.

[0044] Em determinadas modalidades preferidas, matrizes de microagulhas moldadas (por exemplo, usando um molde de microagulhas de silicone) podem ser fabricadas usando ácido hialurônico puro ou substancialmente puro, bem como quitosana pura ou substancialmente pura.

[0045] Em determinadas modalidades preferidas, a presente invenção fornece o uso de matrizes de microagulhas para distribuição transdérmica e dérmica de um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos.

[0046] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece o uso de matrizes de microagulhas para aplicação na pele por meio de uma combinação de pressão de contato e duração. Esse tipo de aplicação na pele também pode ser controlado por técnicas de bandagem.

[0047] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização das matrizes de microagulhas para vacinação. Ainda e outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização das matrizes de microagulhas para distribuição intraocular /intravítrea.

[0048] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece o uso de matrizes de microagulhas para aplicação em picadas de mosquitos ou mosquitos, irritações da pele com comichão, manchas de acne, manchas de comichão alérgicas, manchas de comichão na pele ou matrizes de pele com comichão local.

[0049] Em outras modalidades preferidas da presente invenção, as matrizes de microagulhas consistem inteira ou essencialmente, em ácido hialurônico substancialmente puro ou ácido hialurônico puro como componente principal.

[0050] Ainda e outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização de matrizes de microagulhas de quitosana ou matrizes de microagulhas contendo quitosana para aplicação em matrizes cutâneas com prurido. Usos Representativos de Materiais Biopoliméricos a Granel Para Fabricar Filmes Finos e Grossos

[0051] A presente invenção também fornece o uso do material a granel biopolimérico para a fabricação de filmes finos e grossos de qualquer forma e tamanho sob pressão e secagem subsequente, em que isso inclui, porém não se limita à utilização do material a granel biopolimérico, conforme descrito de acordo com qualquer um dentre “Exemplo de fabricação A”, “Exemplo de fabricação B”, “Exemplo de fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “Exemplo de fabricação D” ou uso do material a granel biopolimérico como descrito em outras partes deste documento, incluindo material a granel biopolimérico para fabricação de aplicações ou para armazenamento em umidade controlada para uso posterior e material a granel biopolimérico que pode ser armazenado essencial ou substancialmente sem perda de suas propriedades reológicas essenciais e vantajosas por meses. Em modalidades preferidas, os filmes podem ser utilizados para qualquer aplicação adequada como filme, ou em conexão com qualquer número de tecidos têxteis.

[0052] Os filmes são preferencialmente projetados e fabricados para aplicações em medicamentos e cosméticos e também para outras aplicações que se beneficiam do uso de filmes finos e espessos. Os filmes também podem ser projetados em qualquer configuração adequada, incluindo, entre outros, um plano, formato dobrável ou rolável ou qualquer outra configuração desejada.

[0053] Em determinadas modalidades preferidas, a presente invenção fornece o uso de películas para cobertura de superfícies internas e tópicas, incluindo, porém não se limitando a feridas ou áreas da pele.

[0054] Ainda e outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização dos filmes para aplicações tópicas nos olhos.

[0055] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece o uso de filmes dobráveis para aplicação em pacientes com fibrose cística, ou para aplicação em cavidades corporais ou outras necessidades de revestimento de relevância médica ou cosmética. Usos Representativos de Materiais Biopoliméricos a Granel Para Fabricar Corpos Substancialmente Sólidos

[0056] A presente invenção também fornece o uso do material a granel biopolimérico, como descrito no presente documento, para a fabricação de corpos substancialmente sólidos de qualquer forma e tamanho, incluindo, porém não se limitando à fabricação por meio de moldagem e tratamento mecânico, por exemplo, utilizando um torno, fresando, cortando e/ou perfurando. O uso do material a granel biopolimérico, como descrito no presente documento, para a fabricação de corpos substancialmente sólidos pode incluir, porém não está limitado ao uso do material a granel biopolimérico, conforme descrito de acordo com qualquer um dos “Exemplo de Fabricação A”, “Exemplo de Fabricação B”, “Exemplo de fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “Exemplo de fabricação D” ou uso do material a granel biopolimérico como descrito em outras partes no presente documento, incluindo material a granel biopolimérico para fabricação de aplicações ou para armazenamento em umidade controlada para uso posterior e material a granel biopolimérico que pode ser armazenado essencial ou substancialmente sem perda de suas propriedades reológicas essenciais e vantajosas durante meses.

[0057] Em determinadas modalidades preferidas, esses corpos substancialmente sólidos são preferencialmente projetados e fabricados para uma variedade de aplicações em medicamentos e cosméticos, e também para outras aplicações que se beneficiam do uso de corpos substancialmente sólidos.

[0058] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece a utilização do material a granel biopolimérico, como descrito no presente documento quando o material a granel biopolimérico é usado para a fabricação de corpos substancialmente sólidos de qualquer forma e tamanho, para ferramentas médicas, instrumentos cirúrgicos e acessórios, incluindo, entre outros, parafusos cirúrgicos, grampos, unhas, facas, tesouras, suturas, dispositivos de fechamento vascular, etc.

[0059] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece a utilização do material a granel biopolimérico, como descrito no presente documento, quando o material a granel biopolimérico é usado para a fabricação de corpos substancialmente sólidos de qualquer forma e tamanho, para ferramentas e acessórios cosméticos, incluindo, porém sem limitação a cápsulas cosméticas, pentes, etc. Usos Representativos de Materiais Biopoliméricos a Granel Para Fabricar Fios ou Fibras

[0060] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização de material a granel biopolimérico para a fabricação de fios ou fibras. Por exemplo, os fios podem ser fabricados por meio de extrusão, mini extrusão. Para a fabricação de fios ou fibras, o uso do material a granel biopolimérico pode incluir, porém não está limitado ao uso do material a granel biopolimérico, conforme descrito de acordo com qualquer um dentre “Exemplo de fabricação A”, “Exemplo de fabricação B”, “Exemplo de Fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “Exemplo de fabricação D” ou uso do material a granel biopolimérico como descrito no presente documento em outra parte, incluindo material a granel biopolimérico para fabricação de aplicações ou para armazenamento em umidade controlada para uso posterior e material a granel “biopolimérico que pode ser armazenado essencial ou substancialmente em perda de suas propriedades reológicas essenciais e vantajosas durante meses.

[0061] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece o uso de fibras ou fios para a fabricação de tecidos (por exemplo, tecidos ou não tecidos) a partir do material a granel biopolimérico descrito no presente documento, incluindo, porém não se limitando ao material a granel biopolimérico, conforme descrito de acordo para qualquer um dos “Exemplos de fabricação A”, “Exemplo de fabricação B”, “Exemplo de fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “Exemplo de fabricação D”. Ainda e outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização de tecidos (por exemplo, tecidos ou não tecidos) para aplicações médicas e cosméticas. Usos Representativos de Materiais Biopoliméricos Para Fabricar Materiais Porosos e/ou Espumas Sólidas

[0062] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece a fabricação de materiais porosos e/ou espumas sólidas a partir dos materiais biopoliméricos descritos no presente documento, incluindo, porém não se limitando ao uso do material a granel biopolimérico, conforme descrito de acordo com qualquer um dentre “Exemplo de Fabricação A”, “Exemplo de fabricação B”, “Exemplo de fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “ Exemplo de fabricação D” ou uso do material a granel biopolimérico como descrito em outras partes deste documento, incluindo o material granulado biopolimérico para fabricação de aplicações ou armazenamento em umidade controlada para uso posterior e material a granel biopolimérico que pode ser armazenado essencial ou substancialmente sem perda de suas propriedades reológicas essenciais e vantajosas durante meses. Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a fabricação de materiais porosos e/ou espumas sólidas a partir dos materiais biopoliméricos descritos no presente documento, induzindo uma porosidade preenchida com ar (ou qualquer tipo de gás) e fornecendo formulações de biopoliímeros de baixa densidade e alto volume.

[0063] Ainda e outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização de materiais porosos e/ou espumas sólidas para aplicações médicas e cosméticas. Usos Representativos de Materiais Biopoliméricos Para Fabricar Sistemas Híbridos Inorgânico-Orgânicos

[0064] Ainda em outras modalidades preferidas, a presente invenção fornece a fabricação de sistemas híbridos inorgânico-orgânicos compreendendo compósitos de materiais biopoliméricos, como descrito no presente documento. Por exemplo, os materiais biopoliméricos que podem ser usados para a fabricação desses sistemas híbridos inorgânico-orgânicos incluem, porém não estão limitados ao material a granel biopolimérico, conforme descrito de acordo com qualquer um dos “Exemplos de fabricação A”, “Exemplos de fabricação B”, “Exemplo de fabricação C”, “Exemplo A de reticulação química”, “Exemplo B de reticulação química” ou “Exemplo de fabricação D” ou o material a granel biopolimérico conforme descrito em outra parte deste documento, incluindo material a granel biopolimérico para fabricação de aplicações ou para armazenamento em umidade controlada para uso posterior e material a granel biopolimérico que pode ser armazenado essencial ou substancialmente sem perda de suas propriedades reológicas essenciais e vantajosas durante meses.

[0065] Estes sistemas híbridos inorgânico-orgânicos compreen- dem, de preferência, compósitos dos materiais biopoliméricos, como descrito no presente documentos, e matéria inorgânica, incluindo, porém não se limitando a, materiais magnéticos e eletricamente condutores, pigmentos, partículas catalíticas e/ou micro e nanopartículas inorgânicas de qualquer tipo. Os compósitos podem incluir, por exemplo, compósitos eletricamente condutivos. Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece o uso de tais compósitos eletricamente condutores para a fabricação de matrizes de microagulhas.

[0066] Ainda e outras modalidades preferidas, a presente invenção proporciona a utilização dos sistemas híbridos inorgânico-orgânicos, como descrito no presente documento, para dispositivos médicos e aplicações cosméticas. Exemplos Representativos

[0067] Determinados exemplos representativos e não limitativos são mostrados e descritos em mais detalhes abaixo. Outras modalidades e muitas das vantagens pretendidas das modalidades serão prontamente apreciadas, à medida que se tornarem melhor compreendidas por referência à descrição detalhada que a acompanha. Os especialistas na técnica reconhecerão características e vantagens adicionais após a leitura da descrição detalhada, que estão todos dentro do escopo da invenção. Exemplo 1 — Pó liofilizado como Material de Partida

[0068] Intervalos de 2-5 (dois a cinco) gramas de pó liofilizado de sal Na do ácido hialurônico (“HA”) (podem ser classificados por peneiras) (Batelada: 041213-E2-P1; Dalton 1,64 M; Contipro Biotech) e 1 mL de água esterilizada e não ionizada (Millipore; Direct Q-3 UV-R) por grama de HA são colocados no IKA TUBE MILL C S00O0 e triturados com

25.000 rotações por minuto por 2 minutos em intervalos de 15 segundos com paradas de 1 segundo. O material umedecido é então amassado dobrando e aplicando pressão para resultar em uma massa substancialmente homogênea. Exemplo 2 - Usando pó Microparticulado como Material de Partida

[0069] A matéria condensada seca (como fabricada no exemplo 1 após micronização) pode ser classificada peneirando com peneiras analíticas (DIN ISO 3310/1, aberturas de: 80 um, 53 um, 25 um, 20 um). Isso pode levar a frações de micropartículas maiores que 80 um, 80-53 um, 53-25 um, 25-20 um e menos de 20 um. Essas micropartículas podem ser usadas para produzir novamente uma massa amassável, o que leva a uma qualidade mais homogênea e mais reproduzível para aplicações posteriores. Exemplo 3 - Armazenamento de Material já Formulado Para Uso Posterior

[0070] O material de partida úmido (ainda amassável) pode ser armazenado aumentando a umidade em um frasco hermeticamente fechado. Neste exemplo, o papel de celulose foi colocado em um tubo de falcon de 50 ml e umedecido até a saturação com água Millipore (esterilizada, sindicalizada). Uma tampa de um tubo de falcon de 25 mL foi então virada e colocada sobre o papel de celulose para evitar o contato direto com a água. Quantidades diferentes de massa amassável podem ser armazenadas no topo da segunda tampa do tubo de falcon,

desde que toda a instalação seja hermeticamente fechada para evitar a evaporação da água. Exemplo 4 - Matrizes de Microagulhas de Ácido Hialurônico Puro Moldadas

[0071] Os intervalos de 2-5 (dois a cinco) gramas de pó liofilizado de sal hialurônico do ácido hialurônico (“HA”) (podem ser classificados por peneiras) (Batelada: 041213-E2-P1; 1,64M Dalton; Contipro Biotech) e 1 mL de água esterilizada e não ionizada (Millipore; Direct Q- 3 UV-R) por grama de HA são colocados no IKA TUBE MILL C S000 e triturados com 25.000 rotações por minuto por 2 minutos em intervalos de 15 segundos com paradas de 1 segundo. O material umedecido é então amassado dobrando e aplicando pressão para resultar em uma massa substancialmente homogênea. O material amassado é então colocado em moldes de microagulhas de silicone (Micropoint Technologies Pte Ltd; altura 350 um, largura base 150 um; altura 450 um e 550 um, base 200 um, base 200 um; microagulhas piramidais são dispostas em uma matriz quadrada de 10 x 10 com espaçamento de passo de 500 um; o tamanho do remendo é 8x8 milímetros). Uma seção representativa da matriz de microagulhas tinha altura de 350 um e dimensões básicas de 150 um. Outra seção representativa da matriz de microagulhas tinha altura de 450 um e dimensões básicas de 200 um. Ainda outra seção representativa da matriz de microagulhas tinha altura de 550 um e dimensões básicas de 200 um. Um pedaço de atadura de gaze foi então anexado à superfície superior do material ainda úmido. A pressão pode então ser aplicada manualmente ou por dispositivos com uma superfície uniforme (por exemplo, placas de vidro e braçadeiras), e as microagulhas podem ser removidas imediatamente ou após a secagem com/sem pressão no molde. As matrizes de microagulhas podem ser moldadas para ter quaisquer geometrias desejadas, incluindo, porém sem limitação a geometrias com relação ao comprimento e base. Exemplo 5 - Matrizes de Microagulhas de Quitosana Pura Moldadas

[0072] Um (1) grama de quitosana (Peso molecular: 50.000-

1.000.000; Chitopharm S; batelada: UPBHO243PR) foi moído no IKA TUBE MILL C S000 com 800 uL de ácido acético (Rotipuran 100%) e

1.200 nl de água Millipore (esterilizada não ionizada) com 25.000 rotações por minuto durante 2 minutos com um intervalo de 15 segundos e paradas de 1 segundo. O material umedecido é então amassado, formando uma massa substancialmente homogênea. O material amassado é colocado em moldes de microagulhas de silicone (Micropoint Technologies Pte Ltd.; altura 350 um, largura base 150 um; altura 450 um e 550 um, base 200 um, base 200 um; microagulhas piramidais são dispostas em uma matriz quadrada de 10 x 10 com espaçamento de passo de 500 um; o tamanho do fragmento é 8 x 8 mm) Uma seção representativa de uma matriz de microagulhas tinha altura de 350 um e dimensões básicas de 150 um. Outra seção representativa de uma matriz de microagulhas tinha 450 um de altura e 200 um de dimensões básicas. Ainda outra seção representativa de uma matriz de microagulhas tinha 550 um altura e 200 um de dimensões básicas. Um pedaço de atadura de gaze foi anexado à superfície superior do material ainda úmido. A pressão foi aplicada no molde cheio por 2 placas de vidro (5 cm x 5 cm x 0,6 cm) e um grampo. Toda esta configuração foi então seca ao ar a 60ºC por 24 horas.

[0073] Em um estudo, as microagulhas de quitosana foram testadas em 4 voluntários com picadas de mosquito. As microagulhas foram aplicadas várias vezes no mesmo local por pressão normal e alguns movimentos de fricção. Todos os voluntários consideraram a aplicação agradável. A coceira foi interrompida eficientemente após 1-2 minutos e permaneceu afastada por um dia inteiro.

Exemplo 6 - Matriz de Microagulhas de Ácido Hialurônico Contendo Histamina

[0074] O dicloridrato de histamina (batelada: WXBC1586V; Sigma- Aldrich) foi dissolvido em uma concentração de 0,3% (m/m) em água Millipore (esterilizada, não ionizada). Um (1) mL desta solução foi disperso em um (1) grama de pó de ácido hialurônico liofilizado (25 um- 53 um classificado por peneiras analíticas) pelo IKA TUBE MILL C S000 (25.000 rpm, 2 minutos, intervalo de 15 segundos, paradas de 1 - segundo). O material umedecido é então amassado, formando uma massa substancialmente homogênea. O material amassado é então colocado em moldes de microagulhas de silicone (Micropoint Technologies Pte Ltd.; altura em 350 um, largura da base 150 um; altura em 450 um e 550 um, base em 200 um, base em 200 um; microagulhas piramidais são dispostas em uma matriz quadrada de 10 x 10 com espaçamento de 500 um; o fragmento tinha um tamanho de 8 x 8 mm). Um pedaço de atadura de gaze foi anexado à superficie superior do material ainda úmido. A pressão foi aplicada no molde cheio por 2 placas de vidro (5 cm x 5 cm x 0,6 cm) e um grampo. Toda esta configuração foi então seca ao ar a 60ºC por 24 horas. Prova de princípio: inchaço controlado, vermelhidão e sensação de coceira foram induzidos ao longo do tempo (efeito total após 10 minutos) aplicando as microagulhas carregadas de histamina. Nenhum efeito foi reconhecido por gotículas de solução de histamina na pele sem penetração de microagulhas na camada cutânea de corneócitos. Exemplo 7 - Fabricação de Filme/Folha

[0075] Em determinadas modalidades, filmes finos/folhas de ácido hialurônico podem ser fabricados preferencialmente pressionando uma matriz entre placas de vidro e mantendo a pressão até a secagem de filme/folha. O processo pode ser acelerado por adição de tecidos molhados em contato íntimo com as películas/folhas. Os filmes podem ser transferidos para qualquer tipo de padrão interrompido por ablação a laser ou ação mecânica.

[0076] Em um estudo, faixas de 2-5 (dois a cinco) gramas de pó liofilizado sal de Na de ácido hialurônico (“HA”) (Batelada: 041213-E2- P1; Dalton 1,64M; Contipro Biotech) e 1 mL esterilizado, água não ionizada (Millipore; Direct Q-3 UV-R) por grama de HA são colocadas em IKA TUBE M ILL C S000 e trituradas com 25.000 rotações por minuto por 2 minutos em intervalos de 15 segundos com intervalos de 1 segundo. O material umedecido é então amassado dobrando e aplica-se pressão a uma massa substancialmente homogênea. A massa amassável substancialmente homogênea é então colocada entre 2 placas de vidro (6 cm x 6 cm x 0,6 cm). Filmes substancialmente transparentes também podem ser fabricados da mesma maneira.

[0077] O excesso de material pode ser removido conforme necessário ou desejado para fabricar um produto acabado. Exemplo 8 - Suspensão de Óleo

[0078] No que diz respeito às suspensões oleosas: as micro e nanopartículas com base nos polímeros ou materiais polímeros /fármacos da presente invenção são suspensos em óleo ou em uma composição oleosa como solvente. As suspensões de óleo são inesperada e surpreendentemente estáveis em relação à agregação ou coalescência.

[0079] Em um estudo, intervalos de dois a cinco (2-5) gramas de pó liofilizado de sal Na de ácido hialurônico (“HA”) (Batelada: 041213- E2-P1; Dalton 1,64M; Contipro Biotech) e 1 mL de água esterilizada e não ionizada (Millipore; Direct Q-3 UV-R) por grama de HA são colocados em IKA TUBE M ILL C S000 e triturados com 25.000 rotações por minuto por 2 minutos em intervalos de 15 segundos com paradas de 1 segundo. O material umedecido é então amassado dobrando e aplicando pressão para produzir uma massa substancialmente homogênea. A massa formada desta maneira foi então rasgada para formar uma superfície maior para secagem e seca por 24 horas a 60ºC. A matéria seca foi então micronizada pelo uso de IKA TUBE MILL C SOO0O (25.000 rpm, 3 minutos, intervalos de 15 segundos, paradas de 1 segundo) e classificada por peneiras analíticas (aberturas: 106 um, 80 um, 53 pum, 25 pum, 20 um). Dez (10) mg da fração de micropartículas de 53 um1-25 um foram então suspensos em 1 mL de óleo de Gelo Sitin nasal (PZN: 03941654; Batelada: 243604; contendo: óleo de gergelim, dicaprilil. carbonato, óleo de laranja, óleo de limão, mistura antioxidante).

[0080] Em um estudo separado, no que diz respeito a espumas poliméricas ou corpos porosos, foi surpreendentemente observado que a transferência de matéria polimérica (como descrito no presente documento, de acordo com a presente invenção) para uma configuração de espuma por dispersão de uma fase gasosa na matéria a granel fornece um material menos denso que a água. Exemplo 9 - Espuma de Ácido Hialurônico (HA) com e sem Reticulação

[0081] 9.1. Inicialmente, uma solução de reticulação: BDDE (1,4- butanodiol diglicidil éter 95%; batelada: 1065835) e ácido acético (otipuran; 100%) foi misturada na proporção de 2: 1. Esta solução foi então adicionada com água milipore na proporção de 1: 8. A dispersão desse líquido (1 mL de líquido por grama de HA) em pó liofilizado de HA pela IKA TUBE MILL C S3000 (25.000 rpm, 2 minutos, intervalos de 15 segundos, parada de 1 segundo) leva a uma estrutura porosa (espuma) úmida. O processo de reticulação é então ativado por aquecimento a 60ºC por 1 hora hermeticamente selado. Após a ativação, toda a instalação é seca por 24 h em 60ºC.

[0082] 9,2. A massa amassável é fabricada da maneira indicada no

Exemplo 1 (usando pó liofilizado como produto de partida). Esta massa amassável foi então misturada com 400 mg de pó seco NaHCO;, amassando-o. Uma bola formada desta substância foi então seca por 24 horas a 60ºC. Após a secagem, o volume aumentou visivelmente e algumas fraturas na superfície foram notadas. Exemplo 10 - Formação Maciça de Corpo (por exemplo, Flores de Moldes)

[0083] De acordo com a presente invenção, corpos maciços podem ser formados. O material amassado e seco macroscópico pode ser exposto a todos os tipos de modelagem e formação, por exemplo, com um torno, por fresagem, corte, perfuração e moldagem etc.

[0084] 10.1. Em um estudo, faixas de 2-5 (dois a cinco) gramas de pó liofilizado de sal hialurônico de ácido hialurônico (“HA”) (Batelada: 041213-E2-P1; Dalton 1,64M; Contipro Biotech) e 1 mL esterilizado, água não ionizada (Millipore; Direct Q-3 UV-R) por grama de HA é colocada em IKA TUBE ILL C S000 e moída com 25.000 rotações por minuto por 2 minutos em intervalos de 15 segundos com intervalos de 1 segundo. O material umedecido é então amassado dobrando e aplicando pressão para produzir uma massa substancialmente homogênea. A massa amassável pode então ser moldada de qualquer forma pelo uso de diferentes moldes de silicone, formando diferentes corpos maciços. Os corpos moldados podem ser formados após secagem a 60ºC por 24 h, incluindo corpos moldados com uma estrutura delicada de um corpo em forma de flor.

[0085] 10.2. Bateladas maiores da massa amassável podem então ser secas por 72 h para evaporar a maior parte da água incluída em 60ºC.

[0086] Após a secagem, o produto bruto pode ser perfurado, cortado, fresado ou gravado para formar várias formas e estruturas, por exemplo, uma estrutura de parafuso ou diferentes superfícies de corte que podem ser formadas. Exemplo 11 - Formação de uma Estrutura de Filamentos

[0087] Os tecidos tramados, fios e outros tipos de estruturas de filamentos são fabricados com base no material polimérico, tal como o material denso polimérico (ou misturas polímero/polimero ou polímero/fármaco) da presente invenção, como por exemplo, usando a ação da mini extrusora, e essas estruturas de filamentos podem ser usadas para trançar, tecer etc.

[0088] Em um estudo, faixas de 2-5 (dois a cinco) gramas de pó liofilizado de sal Na de ácido hialurônico (“HA”) (Batelada: 041213-E2- Pl; 1,604 M Dalton; Contipro Biotech) e 1 mL água esterilizada e sindicalizada (Millipore; Direct Q-3 UV-R) por grama de HA são colocadas em IKA TUBE MILL C S000O0 e trituradas com 25.000 rotações por minuto por 2 minutos em intervalos de 15 segundos com paradas de 1 segundo. O material umedecido é então amassado dobrando e aplicando pressão para produzir uma massa substancialmente homogênea. A massa amassada pode então ser conformada em fios, e os fios são usados como material de partida para várias estruturas de filamento e tecidos. Exemplo 12 - Exemplo de Reticulação

[0089] A reticulação química pode ser realizada, como descrito no presente documento, mais adiante no relatório descritivo, e todas as várias aplicações podem ser modificadas por reticulação covalente para controle desejado das propriedades mecânicas, reológicas, dissolúveis e biodegradáveis.

[0090] Em um estudo, uma solução de reticulação foi primeiro misturada: BDDE (1,4-butanodiol diglicidil éter 95%; Dbatelada: 1065835) e ácido acético (Rotipuran; 100%) foi misturado em uma proporção de 2: 1. Esta solução foi então adicionada com água milipore na proporção de 1: 8. A dispersão desse líquido (1 mL de líquido por grama de ácido hialurônico ou “HA”) em pó liofilizado de HA por IKA TUBE MILL C S$3000 (25.000 rpm, 2 minutos, intervalos de 15 segundos, paradas de 1 segundo) leva a uma estrutura de poro úmido (espuma). O processo de reticulação é então ativado por aquecimento a 60ºC por 1 hora hermeticamente velado. Imediatamente após a dispersão, os corpos maciços do líquido de reticulação podem ser formados moldando sob pressão e secando por 24 horas em 60ºC. Em um exemplo, um corpo de 10600 g de HA reticulado foi armazenado por mais de 1 mês em 25 mL de água Millipore. Quantidades iguais de HA não reticulado teriam sido dissolvidas em menos de 1 dia. Não foram observadas alterações na viscosidade do solvente. Exemplo 13 - Microagulhas de Ácido Hialurônico

[0091] Imagens de varredura de microscópio eletrônico foram usadas para demonstrar detalhes de microagulhas de ácido hialurônico que são fabricadas de acordo com a presente invenção. Como descrito aqui em outro lugar, em determinadas modalidades preferidas, matrizes de microagulhas moldadas (por exemplo, usando um molde de microagulhas de silício) podem ser fabricadas usando ácido hialurônico puro ou substancialmente puro, bem como quitosana pura ou substancialmente pura.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método Para Fabricar Material Biopolimérico a Granel, caracterizado por que compreende: prover pelo menos um biopolimero na forma sólida seca como Pó; prover uma solução aquosa; prover opcionalmente de pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo; misturar os ingredientes fornecidos por meio de entrada de energia mecânica para distribuição homogênea, para produzir uma massa úmida homogênea; e amassar a massa úmida homogênea resultante para consistência a granel do material.

2. Método Para Fabricar Material Biopolimérico a Granel, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que pelo menos um biopolimero é ácido hialurônico.

3. Método Para Fabricar Material Biopolimérico a Granel, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ou mais imunoglobulinas, fragmentos ou frações de imunoglobulinas, substância sintética que imita imunoglobulinas ou fragmentos sintéticos, semissintéticos ou biossintéticos ou suas frações, quiméricos, humanizados ou anticorpos monoclonais humanos, fragmentos Fab, proteinas de fusão ou antagonistas de receptores, compostos antiangiogênicos, peptídeos inibidores de sinalização intracelular com massa molecular igual ou superior a 3 kDa, ácidos ribonucleicos, ácidos desoxirribonucléicos, plasmídeos, ácidos nucleicos peptídicos, — esteroides, — corticosteroides e adrenocorticostático, antibiótico, antidepressivo, antimicótico, beta-adrenérgico, androgênico ou antiandrogênico, antianêmico, anabólico, anestésico, analeptico, antialérgico, antiarrítmico, antiarterosclerótico, antibiótico, antifibrinótico anticonvulsivo, anti-inflamatório, anticolinérgico, anti histamínico, anti-hipertensivo, anti-hipotensor, anticoagulante, antisséptico, anti-hemorrágico, anti-hipertensivo, antiflogístico, antipirético, antagonista dos receptores beta, antagonista dos canais de cálcio, célula, fator de diferenciação celular, quimiocina, anti- hipertensivo quimioterápico, uma coenzima, um agente citotóxico, uma pró-droga de um agente citotóxico, um citostático, uma enzima e seu análogo sintético ou biossintético, um glicocorticoide, um fator de crescimento, um hemostático, um hormônio e seu análogo sintético ou biossintético, um imunossupressor, um imunoestimulante, um mitogênio, um inibidor fisiológico ou farmacológico dos mitógenos, um mineralcorticoide, um relaxante muscular, um narcótico, um neurotransmissor, um precursor de um neurotransmissor, um oligonucleotídeo, um peptídeo, um (para) simpaticomimético, um (para) - simpatolítico, uma proteina, um agente sedativo, um espasmolítico, um vasoconstritor, um vasodilatador, um vetor, um vírus, uma partícula semelhante a um vírus, um virustático, uma substância cicatrizante e combinações dos mesmos.

4. Método Para Fabricar Material Biopolimérico a Granel, caracterizado por que compreende: prover pelo menos um pó seco de micropartículas de biopolimero que compreende pelo menos um biopolimero; prover uma solução aquosa; prover — opcionalmente “pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo; misturar o biopolímero e a solução aquosa por meio de uso de energia mecânica para distribuição homogênea; e amassar a massa úmida homogênea resultante para consistência a granel do material.

5. Método Para Fabricar Material Biopolimérico a Granel, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por que pelo menos um biopolimero é ácido hialurônico.

6. Método Para Fabricar Material Biopolimérico a Granel, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por que pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ou mais imunoglobulinas, fragmentos ou frações de imunoglobulinas, substância sintética que imita imunoglobulinas ou fragmentos sintéticos, semissintéticos ou biossintéticos ou suas frações, quiméricos, humanizados ou anticorpos monoclonais humanos, fragmentos Fab, proteínas de fusão ou antagonistas de receptores, compostos antiangiogênicos, peptídeos inibidores de sinalização intracelular com massa molecular igual ou superior a 3 kDa, ácidos ribonucleicos, ácidos desoxirribonucleicos, plasmídeos, ácidos nucleicos peptídicos, — esteroides, —corticosteroides e adrenocorticostático, antibiótico, antidepressivo, antimicótico, beta-adrenérgico, androgênico ou antiandrogênico, antianêmico, anabólico, anestésico, analeptico, antialérgico, antiarrítmico, antiarterosclerótico, antibiótico, antifibrinótico anticonvulsivo, anti-inflamatório, anticolinérgico, anti- histamínico, — anti-hipertensivo, — anti-hipotensor, — anticoagulante, antisséptico, — anti-hemorrágico, — anti-hipertensivo, — antiflogístico, antipirético, antagonista dos receptores beta, antagonista dos canais de cálcio, célula, fator de diferenciação celular, quimiocina, anti hipertensivo quimioterápico, uma coenzima, um agente citotóxico, uma pró-droga de um agente citotóxico, um citostático, uma enzima e seu análogo sintético ou biossintético, um glicocorticoide, um fator de crescimento, um hemostático, um hormônio e seu análogo sintético ou biossintético, um imunossupressor, um imunoestimulante, um mitogênio, um inibidor fisiológico ou farmacológico dos mitógenos, um mineralcorticoide, um relaxante muscular, um narcótico, um neurotransmissor, um precursor de um neurotransmissor, um oligonucleotídeo, um peptídeo, um (para) simpaticomimético, um (para) - simpatolítico, uma proteina, um agente sedativo, um espasmolítico, um vasoconstritor, um vasodilatador, um vetor, um vírus, uma partícula semelhante a um vírus, um virustático, uma substância cicatrizante e combinações dos mesmos.