BRPI0803807A2 - processo de obtenção de filme multicamada de liberação controlada de fármacos lipofìlicos e produto - Google Patents

Abstract

A presente invenção descreve um processo de obtenção do dispositivo de liberação controlada de fármacos lipofílicos e um dispositivo de liberação controlada de fármacos lipofílicos que compreende um filme multicamada constituído por uma camada de polímero biodegradável e outra de polimero contendo o fármaco disperso.

Description

Processo de obtenção de filme multicamada de liberação controlada defármacos lipofílicos e produto

A presente invenção descreve um processo de obtenção do dispositivode liberação controlada de fármacos lipofílicos e um dispositivo de liberaçãocontrolada de fármacos lipofílicos que compreende um filme multicamadaconstituído por uma camada de polímero biodegradável e outra de polímerocontendo o fármaco disperso.

Existe uma tendência atual em se adotar a administração demedicamentos segundo as técnicas de liberação controlada de fármacos.

Esses sistemas podem permitir uma liberação contínua, constante eprolongada do princípio ativo, mantendo um nível constante no organismo dopaciente, evitando assim efeitos colaterais provocados por superdosagem, quepodem ocorrer na administração convencional.

A liberação de fármacos no local de ação utilizando dispositivos deliberação adequados apresenta vantagem sobre o sistema convencional deliberação de fármacos (por via oral). Nos últimos anos tem sido demonstradoque a liberação de fármacos no local de ação incrementa a eficiência dotratamento bem como diminui a toxicidade na utilização de fármacosantineoplásicos, por exemplo. Uma das formas de liberação controlada defármacos no local de ação é através do uso de sistemas matriciais.

Sistemas matriciais são sistemas elaborados com o intuito de prolongara liberação de um fármaco, dissolvido ou disperso em um suporte resistente àdegradação. São considerados dispositivos monolíticos, nos quais o fármaco édisperso em uma matriz polimérica e sua liberação é controlada por difusão apartir dessa matriz (PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnicafarmacêutica e farmácia galênica. 3.ed., Lisboa: Fundação CalousteGulbenkian, 1990. v.3.).

Em contato com um meio aquoso, uma matriz polimérica hidrofílicagradualmente começa a hidratar-se da periferia em direção ao centro,formando uma massa gelatinosa intumescida, a qual controla a difusão demoléculas do fármaco, através do material polimérico, em direção ao sistemaaquoso. A liberação do princípio ativo depende do seu poder de difusão atravésda rede formada pelo gel, da capacidade de erosão da matriz ou dacombinação de ambos os processos. Farmacos solúveis são liberados pordifusão através da parede gelatinosa e também pela exposição do conteúdodevido à erosão. Farmacos insolúveis são liberados exclusivamente pelaexposição do conteúdo devido à erosão do sistema matricial (CAVALCANTI,O.A. Sistemas de liberação modificada de farmacos. Módulo de farmacotécnicada pós-graduação em ciências farmacêuticas. UNIVALI. Fev. 2001).

O uso de materiais poliméricos para a liberação de farmacos é relatadoextensamente por anos. Os polímeros naturais possuem vantagens sobre ossintéticos por apresentarem, em alguns casos, compatibilidade biológica,biodegradabilidade e baixa imunogenicidade. Além disso, no campo cirúrgicode dispositivos implantáveis, os polímeros naturais e biodegradáveis nãonecessitam serem retirados por intermédio de processo cirúrgico, ao contráriodos sintéticos não biodegradáveis.

Dispositivos de liberação de droga com polímeros também são utilizadoscomo implantes rígidos. Esta forma farmacêutica prejudica a adaptação dodispositivo às diferentes formas das cavidades corpóreas onde o implante éadministrado. Assim, a elaboração de dispositivos na forma de filmespoliméricos tem sido utilizada para liberação de farmacos por ter uma maiormaleabilidade e permitir melhor adaptação aos locais de administração.

Polímeros biodegradáveis têm sido explorados como um biomaterial naárea de sistema de liberação de farmacos. A pesquisa por biomateriais ideaisainda está em curso para administração de farmacos, os quais têm suaspropriedades de dispositivos ditadas, por exemplo, pela biocompatibilidade,biodegradabilidade, propriedades físico-químicas, não toxicidade e outras(Ludwig A., 2005. The use of mucoadhesive polymers in ocular drug delivery.Adv. Drug. Deliv. Rev., 57, 1595-1639.; Felt O., Furrer P., Mayer J. M.,Plazonnet B., Buri P. Gurny R., 1999. Topical use of chitosan in ophthalmology:tolerance assessment and evaluation of precorneal retention. Int. J. Pharm.,180, 185-193.).

Filmes que apresentam polímeros naturais em sua composição têm sidodescritos na literatura, incluindo misturas poliméricas com sistema sólido e defilmes cuja matriz é composta do polímero e material lipídico. Entretanto, estesfilmes apresentam diferenças em suas composições, nos tempos de liberaçãoda droga e no fato de promoverem reações secundárias provenientes dosmateriais lipídicos, como a oxidação. Além disso, tem sido dada poucaabordagem neste sentido à utilização de filmes duplos (ou em dupla camada).

Em especial, pós dos filmes apresentam dificuldade de se fixarem no local deaplicação e também em reterem a droga em seu interior para que umaliberação controlada e prolongada do fármaco ocorra. Conseqüentemente,alternativas aos sistemas poliméricos na forma de filme para liberaçãocontrolada e prolongada de droga foram investigadas. Os sistemas daliberação da droga, incluindo materiais baseados em óleo e dispositivoscerâmicos são conhecidos no domínio da arte.

Dentre os polímeros naturais o quitosana é um polímero bastante visadopelos pesquisadores nos mais diferentes campos de atuação. Exemplos daversatilidade desse material podem ser vistos desde sua aplicação emsistemas de embalagem de frutas e comidas em geral, passando por seuemprego em tratamento de água e resíduos industriais até a utilização na áreamédica, onde tanto as fibras quanto os sistemas matriciais desse polímero têmatraído interesse.

O quitosana é um polímero natural facilmente derivado da quitina por umprocesso de N-desacetilação. A quitina é largamente encontrada na naturezacomo o maior componente da parede celular de vários fungos e carapaças deinsetos e crustáceos. Nas últimas duas décadas, o quitosana tem sido relatadona literatura como um polímero promissor devido às suas propriedades debiodegradabilidade, baixa imunogenicidade e disponibilidade abundante.

O quitosana tem sido usado em uma grande variedade de aplicaçõesbiomédicas, como distúrbios oculares (Felt O., Furrer P., Mayer J. M.,Plazonnet B., Buri P. Gurny R., 1999. Topical use of chitosan in ophthalmology:tolerance assessment and evaluation of precorneal retention. Int. J. Pharm.,180, 185-193). Diversos carreadores derivados de quitosana têm sidodesenvolvidos como sistemas de liberação de fármacos, entretanto, asaplicações clínicas permanecem sob investigação (Felt O., Furrer P., Mayer J.M., Plazonnet B., Buri P. Gumy R., 1999. Topical use of chitosan inophthalmology: tolerance assessment and evaluation of precorneal retention.Int. J. Pharm., 180, 185-193.). Por outro lado, inserções erodíveis e nãoerodíveis são sistemas mais lógicos de liberação de fármacos de formaprolongada na cavidade frontal do olho. (Ludwig A., 2005. The use ofmucoadhesive polymers in ocular drug delivery. Adv. Drug. Deliv. Rei/., 57,1595-1639.). Esses sistemas sustentam e controlam a liberação do fármaco,evitando assim o efeito "burst", caracterizado por uma overdose transitória,depois por um período relativamente curto de dosagem aceitável, o qual éseguido por outro período prolongado de subdosagem (Ludwig A., 2005. Theuse of mucoadhesive polymers in ocular drug delivery. Adv. Drug. Deliv. Rev.,57, 1595-1639.). Assim, se um carreador de quitosana contendo fármaco puderser aplicado sobre o foco de uma doença, os fármacos poderão ser liberadosgradualmente e melhorar eficácia terapêutica (Felt O., Furrer P., Mayer J. M.,Plazonnet B., Buri P. Gurny R., 1999. Topical use of chitosan in ophthalmology:tolerance assessment and evaluation of precorneal retention. Int. J. Pharm.,180, 185-193.; Sarasam A., Madihally S. V., 2005. Characterization ofchitosan-polycaprolactone blends for tissue engineering applications.Biomaterials, 26, 5500-5508; Lang J. C. (1995) Ocular drug deliveryconventional ocular formulations. Adv. Drug. Deliv. Rev., 16, 39-43).

A fim de se obter melhor atividade do fármaco por via tópica em doençasoculares, sem quaisquer efeitos colaterais induzidos por materiais biomédicos,a qualidade e a forma do material devem ser avaliadas (Calvo P., Remunãn-Lopes C, Villa-Jato J. L, Alonso M. J., 1997. Chitosan and chitosan ethyleneoxide propylene oxide block copolymer nanoparticles as novel carriers forproteins and vaccines. Pharm. Res., 14, 1431-1436). Por outro lado, aDexametasona é um corticosteróide e a sua utilização mais comum, sob aforma de colírio, é no caso de inflamações oculares após cirurgia, como porexemplo, depois de cirurgias de cataratas e operações da córnea (Wilson C.G., 2004. Topical drug delivery in the eye. Exp. Eye Res., 78, 737-743), alémde outras aplicações.Algumas aproximações do domínio da arte no que diz respeito àutilização de polímeros em liberação de fármacos são descritas emWO2005087221 ("Biodegradable biocompatible implant and method ofmanufacturing same") e em WO2008014610 ("Drug delivery compositions andmethods of forming and using same"), por exemplo.

Atualmente, encontram-se disponíveis patentes relacionadas adispositivos utilizando filmes poliméricos, inclusive de quitosana e seusderivados, para administração de fármacos.

A Patente US5,300,494 intitulada "Delivery systems for quaternary andrelated compounds" descreve a confecção de dispositivos para a liberação defármacos, possuindo matriz polimérica constituída de derivados do quitosana enão do polímero natural, o que aumenta o número de etapas de obtenção domesmo, onerando o processo. Além disso, é proposta a aplicação do sistemana forma de solução, para que seja formado um filme sobre a área aplicadaapós a secagem, de forma que a liberação do ativo não está condicionada aosistema polimérico, fazendo com que a droga esteja disponível imediatamenteapós aplicação.

A Patente US20050196351A1 ("Film compositions") descreve aconfecção de filmes poliméricos cuja composição é uma mistura de polímeros,apresentando um processo de obtenção bastante distinto do apresentado norelatório descritivo da presente patente. Outro fator importante a serconsiderado é o tempo de liberação da droga, que é curto comparado a outrosdispositivos de liberação prolongada (até 12 horas).

A patente US20070042045A1 ("Multilayer dosage form comprising amatrix that influences release of a modulatory substance") descreve aconfecção de filmes multicamadas para liberação de fármacos, utilizandopolímeros derivados do ácido acrílico em uma camada, seguida de camadas domesmo polímero ou de composição diferente. As camadas constituintes dosistema são obtidas por compressão.

A patente US20070077276A1 ("Multilayer films, coatings, andmicrocapsules comprising polypeptides") descreve, analogamente à patentecitada anteriormente, a construção de filmes de liberação de fármacos pelométodo de compressão, porém com camadas de constituições poliméricasdiferentes (com carga elétrica complementar).

A patente US20080026040A1 ("Active agent-releasing dosage forms")descreve a produção de filmes poliméricos por processo no qual utiliza-se umsistema de jateamento ("Ink Jet") da solução polimérica bem como da soluçãocom o fármaco. Utilizam-se solventes orgânicos na obtenção do sistema eselagem térmica do material polimérico. Os polímeros utilizados são decomposição variada. Além disso, essa patente não relata de forma clara oprolongamento da liberação do fármaco.

A patente WO2005089825A2 ("Medicai articles having regions withpolyelectrolyte multilayer coatings for regulating drug release") descrevedispositivos de liberação de fármacos empregando arcabouço cerâmico. Adesvantagem deste método está nos constituintes e função dos mesmos nodispositivo, especialmente a não biodegradabilidade de toda a preparação.

Essa patente relata a utilização de solução polimérica com fármaco disperso naforma de membrana de revestimento. Neste caso, a solução é utilizada comorevestimento de um artefato rígido, e não como dispositivo de liberação defármaco.

A patente WO2006102965A1 ("Multiparticulate pharmaceutical formcomprising pellets with a matrix which influences the delivery of a modulatorysubstance") descreve a produção de pellets utilizando soluções poliméricas.Trata-se de sistema rígido que não se adapta às mais diferentes cavidadescorpóreas.

Considerando os relatos das patentes anteriormente descritos, é notórioressaltar que até o momento o estado da técnica não descreve claramente umsistema biodegradável na forma de filme em dupla camada de quitosana quepermita uma forma de administração prolongada de fármacos lipofílicos, emespecífico de dexametasona.

Embora existam no estado da técnica diversas composiçõesfarmacêuticas que utilizem filmes monocamadas de liberação controlada defármacos, bem como seus processos de obtenção, nenhuma destas propõecomposições farmacêuticas de filmes bi ou multicamadas de dexametasona-quitosana de liberação sustentada ocular, muito menos um processo deobtenção como o apresentado na presente invenção.

Uma alternativa para os problemas apresentados nas descrições daspatentes constantes do estado da arte, bem como da necessidade deadaptação de dispositivos em cavidades corpóreas e com biodegradabilidade,dentre outras características, consiste no emprego de filmes na forma desistemas matriciais ou monolíticos, filmes esses constituídos de polímerosnaturais como o quitosana.

A invenção aqui descrita utiliza o quitosana como único polímeroconstituinte das camadas. O fato de se ter um único polímero leva a umprocesso de obtenção mais econômico de fabricação. Descreve-se um sistemaobtido através de um processo de dissolução/evaporação.

A presente invenção possibilita que a liberação do fármaco ocorrapaulatinamente durante aproximadamente 40 dias, o que é um diferencialimportantíssimo na terapêutica com uso repetitivo de dose de fármaco. Assim,possui a grande vantagem de poder veicular uma pequena quantidade defármaco por um longo período de tempo, evitando as constantesreadministrações (doses de manutenção do fármaco).

Além disso, trata-se de um sistema que permite a adaptação dodispositivo às cavidades corpóreas, por se tratar de um filme, fato que credita aessa invenção diferenciação ímpar. A tecnologia baseia-se na utilização de umsistema matricial compatível com a aplicação em cavidades corpóreas emhumanos e animais, podendo conter diferentes fármacos lipofílicos, emespecial a dexametasona. Para composição do sistema é utilizado, comomatriz polimérica, o quitosana de média massa molar e o dispositivo é formadopor uma camada do polímero em questão, e outra do polímero contendo ofármaco disperso, conforme descrição neste relatório.

Os filmes mono e bicamada de dexametasona-quitosana foram obtidoscom sucesso e os testes de liberação demonstram que este filme é umpotencial carreador de liberação sustentada de substânicas bioativas comcaracterísitcas lipofílicas como a dexametasona (Dx). O dispositivo comsubstâncias lipofílicas torna o seu tempo de liberação mais longo do que asformas de dosagem convencionais, pois permitem uma maior inclusão de água(capacidade de hidratação dos filmes) fazendo com que ocorra a formação deligações de hidrogênio auxiliares entre a água e o polímero. Estas interações"extras" provenientes das moléculas de água funcionam como uma cola,unindo as camadas do polímero e assim dificultando o processo difusional dofármaco no mesmo (Mucha, M., Pawlak, A., 2005. Thermal analysis of chitosanand its blends. Thermochim. Acta, 427, 69-76; Rodrigues, LB, Leite, H.F.;Yoshida, M. I.; Saliba, J.B.; Cunha Júnior, A. S.; Faraco A.A.G. In vitro releaseand characterization of chitosan films as dexamethasone Carrier., artigosubmetido). O efeito imediato desta dificuldade difusional é o prolongamento dotempo de liberação do fármaco. A incorporação de uma segunda camada defilme de quitosana modifica significativamente o perfil de liberação do fármacoagindo como um sistema matricial em que o fármaco é liberado pela camadaimpregnada com o mesmo e a segunda camada do polímero apresenta afunção de dificultar a saída da substância ativa, levando assim ao maior tempode liberação descrito (Rodrigues, LB, Leite, H.F.; Yoshida, M. I.; Saliba, J.B.;Cunha Júnior, A. S.; Faraco A.A.G. In vitro release and characterization ofchitosan films as dexamethasone Carrier., artigo submetido). Por isso, o filmebicamada Dexametasona-quitosana é um carreador potencial para liberaçãodeste fármaco durante semanas.

Esses filmes bi ou multicamadas contendo dexametasona, não limitante,podem ser administrados de diversas formas, em especial através da via oculartópica, que é mais incomum em função das especificidades das característicasoftalmológicas.

A presente invenção é adicionalmente descrita pelos seguintesexemplos, mas não limitantes:

Exemplo 1 - Preparação dos filmes de quitosanaOs filmes foram preparados usando a técnica de evaporação desolvente. Assim, foi preparada uma solução com quitosana 2% pA/, utilizandocomo solvente uma solução de ácido acético 2% p/p em água destilada. Estasolução foi preparada sob agitação magnética e colocada em placa de Petripara secar a temperatura ambiente por 1-3 dias ou a 45 °C até a formação defilme monocamada.

Posteriormente, foi preparada uma solução com quitosana 2% p/v, utilizandocomo solvente a solução de ácido acético 2% p/p em água destilada. A estasolução foi dispersa homogeneamente, com o auxílio de uma seringa de vidrode 20 ml_, à dexametasona (1,5 % p/p). A dispersão previamente preparada foiadicionada sobre a primeira camada do filme. O sistema foi seco a temperaturaambiente ou a 45 °C até a formação do filme bicamada (F2Dx). Os filmes dequitosana foram rigorosamente observados visualmente e monitorados contraeventuais imperfeições.

Exemplo 2 - Estudos de hidratação

As propriedades de absorção de água dos filmes foram avaliadas peladeterminação da porcentagem de hidratação. Este teste é importante paracaracterizar o sistema como hidrofílico e também para verificar a capacidadede absorção de água pelo dispositivo. Quanto maior a capacidade de absorção,maior será o tamanho do sistema após a aplicação no local de ação podendocom isso inviabilizar sua aplicação.

A capacidade de hidratação de formulações de filmes de quitosanaforam determinadas pela pesagem do filme antes e depois da adição desolução tampão fosfato pH 7,4. Cada filme foi dividido em porções de 1 cm2 (1cm X 1 cm), cortados, pesados e colocados em solução tampão por períodosde tempo pré-determinados (5, 10, 20, 40, 60 e 90 min) como descrito por Õner(Õner, L, Eroglu, H., Sargon, M. F., 2007. Chitosan formulations for steroiddelivery: Effect of formulation variables on in vitro characteristics. Drug. Dev.Ind. Pharm., 33, 265-271). Após a imersão, os filmes foram retirados do meio epesados depois da remoção do excesso de água superficial utilizando papel defiltro. As porcentagens de hidratação foram calculadas. O experimento foirealizado em triplicata.

Os filmes produzidos foram hidratados rapidamente, atingindo 70% dehidratação após poucos minutos. A máxima hidratação proporcional foi obtidacom formulações contendo duas camadas de quitosana. Os efeitos dadexametasona sobre o inchaço dos filmes de quitosana são apresentados nafigura 1. A adição de fármaco insolúvel em água aumentou a captação damesma. Pode-se inferir que este fato é devido à existência de partículasmicronizadas insolúveis entre as cadeias de polímero, permitindo cada umadestas últimas a hidratar-se livremente. Essas áreas podem aumentar aresistência das camadas inchadas seguido por um evidente aumento daquantidade de água conforme já relatado na literatura Panamsuk, S.P.,Hatanaka, T., Aiba, T., Katayama, Koizumi, T., 1996. A study of the hydrophiliccellulose matrix: effect of drugs on the swelling properties. Chem. Pharm. Buli.,44, 1039-1042). O miconazol, um fármaco insolúvel em água, foi descobertopara aumentar o comportamento de inchaço das matrizes de quitosana (Nafee,N.A., Ismail, F. A., Boraie, N.A., Mortada, L.M., 2003. Mucoadhesive buccalpatches of miconazole nitrate: in vitro/in vivo performance and effect of ageing.Int. J. Pharm. 264, 1-14). A adição de dexametasona aumentou amolhabilidade superficial e, conseqüentemente, a penetração no interior damatriz. Formulações com filmes bicamada quitosana absorveram água até253% do seu peso inicial. O total do perfil para taxas de absorção de água foiproporcionalmente semelhante para os tipos de filmes. Durante a realização doteste a integridade dos filmes testados não foi comprometida. Portanto, não foievidenciada a separação das camadas.

Exemplo 3 - Liberação do fármaco in vitro

Os filmes carregados com fármaco com área exposta constante foramembebidos em um volume adequado de dissolução média para mantercondição "sink" em frascos de vidro, como especificado adiante, em umagitador de laboratório horizontal, com cinco replicatas. Estes frascos de vidroforam incubados a 37 ± 0,5 0 C sob agitação de 50 rpm. Nos intervalos detempo adequados toda solução foi retirada do frasco de vidro e a quantidadede dexametasona liberada a partir dos filmes foi avaliada porespectrofotometria UV a 254 nm. Em seguida, um igual volume da mesmasolução retirada foi adicionado a fim de manter um volume constante. A médiapara estudos de liberação controlada foram soluções típicas com pH 7.5(1 OmM NaH2P04/Na2HP04 - solução tampão).

Filmes de quitosana produziram liberação sustentada na formulação deduplacamada. A taxa de liberação em filmes bicamadas de quitosana foi muitolenta, pois apenas 23% de dexametasona foi liberado na primeira semana elentamente progrediu para 89,6 % após 4 semanas (figura 2).

Exemplo 4 - Caracterização por microscopia eletrônica de varredura (MEV)

Os filmes carregados com fármaco foram adequadamente cortados empedaços de 1 cm2 de área. Foi feito uma fratura com nitrogênio líquido paravisualização da lateral do filme. Os filmes foram colados com fita duplaface emsuporte adequado e em seguida foram recobertos com fina camada de ouro.Em seguida os filmes foram colocados no aparelho de microscopia eletrônicapara varredura de sua superfície. Os resultados são apresentados nas figuras 3a 6.

Na figura 3 pode-se observar a face do filme que ficou em contato com ofundo da placa de petri durante o processo de secagem (lado liso). Pode-seobservar que o filme encontra-se com sua superfície lisa e sem fissuras. Asranhuras observadas na parte inferior da figura referem-se às marcas doinstrumento que retirou os filmes das placas de petri.

Na figura 4 pode-se observar a face do filme que ficou em contato com oar durante o processo de secagem (lado fosco). Pode-se observar que o filmeencontra-se com sua superfície rugosa devido às partículas de dexametasonadispersas na segunda camada. As ranhuras observadas na figura referem-seàs marcas do instrumento que retirou os filmes das placas de petri.

Na figura 5 pode-se observar a face lateral do filme duplacamada F2Dx.Nesta figura pode-se observar a existência da camada sem fármaco (mais fina)e da camada com fármaco (mais espessa) com as micropartículas dedexametasona dispersas em seu interior.

Na figura 6, pode-se observar a face lateral do filme duplacamada F2Dxem ampliação de 22.000 vezes para visualização do tamanho de partículas.Nesta figura pode-se observar a existência de partículas de 1,01 um e de 973nm, caracterizando a dispersão molecular de parte do fármaco.

Breve descrição das figuras

Figura 1: Hidratação dos filmes em meio de solução tampão (PBS, pH 7,5).Figura 2: Perfis de liberação In vitro da formulação do filme F2Dx.Figura 3: MEV do lado liso do filme duplacamada (F2Dx).Figura 4: MEV do lado fosco do filme duplacamada (F2Dx).Figura 5: MEV da lateral do filme duplacamada (F2Dx).Figura 6: MEV da lateral do filme duplacamada (F2Dx) em ampliação de22.000 vezes para visualização de partículas.

Claims (16)

1. - PROCESSO DE OBTENÇÃO DE FILME MULTICAMADA DELIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS LIPOFÍLICOS, caracterizadopela produção do filme compreender as seguintes etapas:a) Seleção da substância lipofílica;b) Dispersão de uma quantidade do polímero quitosana em uma soluçãoaquosa de ácido orgânico;c) Deposição desta dispersão em um recipiente apropriado;d) Secagem da dispersão constante do item c a 45 °C até formação de umfilmee) Preparo de uma nova dispersão do polímero em uma solução aquosa deácido orgânico;f) Dispersão e homogeneização da substância lipofílica na solução preparadano item e;g) Deposição da suspensão obtida no item f sobre o filme obtido no item dh) Secagem do sistema filme-suspensão a 45°C até formação de um filme.

2. - PROCESSO DE OBTENÇÃO DE FILME MULTICAMADA DELIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo comas etapas "b" e "e" da reivindicação 1, caracterizado pelo ácido orgânico seradicionado em concentração que permita a dispersão total do quitosana sem,no entanto, degradá-lo;

3. - PROCESSO DE OBTENÇÃO DE FILME MULTICAMADA DELIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo comas etapas "b" e "e" da reivindicação 1, caracterizado pelo uso preferencialmentede ácido acético;

4. - PROCESSO DE OBTENÇÃO DE FILME MULTICAMADA DELIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo comareivindicação 3, caracterizado pela concentração do ácido acético estar entre-0,5 e 5% volume por volume;

5. - PROCESSO DE OBTENÇÃO DE FILME MULTICAMADA DELIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo comas etapas "a" e "f" da reivindicação 1, caracterizado pela substância lipofílicapertencer à classe dos antiinflamatórios esteroidais ou antibióticos ouanalgésicos hipnóticos ou analgésicos sedativos ou proteínas ou enzimas oufragmento de ácido desoxinucléico (ADN) ou fragmento de ácido ribonucléico(ARN);

6. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFÁRMACOS LIPOFÍLICOS, caracterizado pela primeira camada do filmeconstituir-se de um polímero e a segunda de uma mistura do polímero e umasubstância lipofílica;

7. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopela substância lipofílica apresentar-se fisicamente presa no interior de umadas camadas de filme de constituição;

8. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo polímero constituinte ser biodegradável e natural tal como o quitosana;

9. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFÁRMACOS LIPOFÍLICOS, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo quitosana apresentar média massa molar e grau de desacetilação superiora 75 %;

10. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopela substância lipofílica apresentar-se dispersa em uma das camadas dequitosana no tamanho de 500 nm a 5000 nm;

11. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopela substância lipofílica pertencer à classe dos antiinflamatórios esteroidais ouantibióticos ou analgésicos hipnóticos ou analgésicos sedativos ou proteínas ouenzimas ou fragmento de ácido desoxinucléico (ADN) ou fragmento de ácidoribonucléico (ARN);

12. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFÁRMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com as reivindicações 6 e 11,caracterizado pela substância lipofílica ser preferencialmente um corticóide;

13. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFARMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopor poder compreender os seguintes corticóides: hidrocortisona, cortisona,triancinolona, dexametasona, betametasona, prednisolona e fludrocortisona;

14. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFARMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo corticóide ser preferencialmente a dexametasona;

15. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFARMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com a reivindicação 6, caracterizado porapresentar perfil de liberação in vitro de, no mínimo, 1 semana;

16. - FILME MULTICAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DEFARMACOS LIPOFÍLICOS de acordo com as reivindicações 6 a 15,caracterizado por ser administrado pelas vias oral, bucal, ocular, intra-óssea,nasal, retal, vaginal e uretral;