BR112020005802A2 - composição tópica e método para tratamento e prevenção de dermatite atópica e infecções relacionadas a biofilme de bactéria - Google Patents

composição tópica e método para tratamento e prevenção de dermatite atópica e infecções relacionadas a biofilme de bactéria Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma nanoemulsão contendo um sal de amônio quaternário com pelo menos uma cadeia carbônica de vinte átomos carbonos que é eficaz para evitar o crescimento de biofilmes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO TÓPICA E MÉTODO PARA TRATAMENTO E
PREVENÇÃO DE DERMATITE ATÓPICA E INFECÇÕES RELACIONADAS A BIOFILMES DE BACTÉRIAS". CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere ao tratamento e à prevenção de dermatite atópica e a infecções relacionadas com biofilme bacteriano. Mais precisamente, a invenção revela uma composição tópica para inibir a bactéria Staphylococcus aureus associada ao biofilme encontrado em dermatite atópica. Um método de tratamento da pele ou de mucosas e o uso da dita composição de tópica são revelados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A dermatite atópica, também chamada de síndrome de eczema, é uma inflamação prurítica recidivante crônica da pele que pode comprometer a qualidade de vida. A dermatite atópica afeta 10 a 20% de crianças e 1 a 3% de adultos em todo o mundo, com prevalência aumentada em países altamente industrializados. A dermatite atópica é caracterizada por uma barreira epidérmica prejudicada, desregulação da imunidade inata e adaptativa e uma alta suscetibilidade a colonização bacteriana e infecção. Consequentemente, os lubrificantes (pomadas e cremes) e os corticoesteroides tópicos ou orais que atuam no sistema imunológico através do bloqueio da produção de substâncias que desencadeiam ações alérgicas e inflamatórias continuam sendo os tratamentos de primeira linha. De modo similar, anti-histamínicos também podem ser administrados. Se o prurido não responder aos tratamentos padrão, antibióticos podem ser considerados.
[003] Os lubrificantes são eficazes para manter a pele hidratada e reparar a função de barreira da pele. No entanto, a aceitação cosmética desses tipos de formulações pode ser fraca, o que é refletido pelo pouco uso entre os pacientes de dermatite atópica. Além disso, essa abordagem sozinha frequentemente não é suficiente. Os corticoesteroides, por outro lado, são medicamentos poderosos, mas são conhecidos por induzir efeitos colaterais, alguns dos quais podem ser graves em caso de uso prolongado. Apesar de os anti-histamínicos poderem ser usados para tratar a coceira associada à dermatite atópica, eles podem causar sonolência e podem não ajudar em todos os casos de dermatite atópica. Finalmente, o uso de antibióticos é controverso devido à ocorrência aumentada de resistência bacteriana.
[004] Como a dermatite atópica é caracterizada também por uma alteração da microflora da pele, alguns pesquisadores investigaram o papel das bactérias na dermatite atópica. De modo mais genérico, as nanoemulsões têm sido relatadas como tendo atividade bactericida forte e que poderia ser de interesse no tratamento da dermatite atópica.
[005] No entanto, nenhuma correlação físico-química foi estudada para entender qual parâmetro é responsável pela atividade. O modo de ação ainda não está claramente esclarecido, mas parece que os tensoativos usados para estabilizar as nanoemulsões podem modular a atividade antimicrobiana da nanoemulsão.
[006] O documento US6559189 (Baker) ensina o uso de nanoemulsões para exterminar ou inibir o crescimento de agentes patogênicos. As nanoemulsões, de acordo com Baker, compreendem tensoativos, detergentes e compostos contendo halogênio catiônico. Baker revela uma longa lista de formulações possíveis e compostos de amônio quaternário nas formulações. Nenhum dos compostos de amônio quaternário tem uma cadeia linear de alquila maior que 18 átomos de carbono. As composições mais eficazes, de acordo com Baker, contêm detergentes como Tween, Triton e Tyloxapol. A utilização desses detergentes na pele lesionada (dermatite atópica) causaria irritação e desconforto ao paciente. Finalmente, Baker permanece em silêncio sobre biofilmes e o possível uso de nanoemulsões em biofilmes bacterianos estabelecidos ou em crescimento.
[007] O documento US8747872 (Baker) ensina o uso de nanoemulsões para o tratamento de bactérias associadas a biofilmes como os encontrados em infecções pulmonares. Entre as muitas modalidades de formulação de nanoemulsões reveladas, algumas podem conter sais de amônio quaternário. Nenhum dos sais de amônio quaternário revelados tem uma cadeia linear de alquila maior que 18 átomos de carbono. Os exemplos fornecidos por Baker de formulações eficazes em biofilmes compreendem: poloxâmero, etanol e cloreto de cetilpiridínio (P4075EC) ou tween80, etanol e cloreto de cetilpiridínio (W 805EC). Os usos de tais formulações podem causar irritação e desconforto ao paciente se usados em pele lesionada (dermatite atópica).
[008] Existe a necessidade de encontrar composições de uso tópico para tratar ou evitar o crescimento de patógenos na pele de pacientes com dermatite atópica que não tenham os efeitos colaterais das soluções já conhecidas na técnica. Há também a necessidade de evitar ou retardar o crescimento de biofilmes incluindo biofilmes relacionadas a doenças de pele.
[009] Surpreendentemente, os inventores descobriram que as nanoemulsões de sais de amônio quaternário com uma cadeia de alquila longa podem sobrepujar as desvantagens das composições anteriores.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] Como usado aqui, e exceto onde especificado em contrário, todas as porcentagens são em peso, com base no peso total da composição correspondente. As descrições de todas as patentes e pedidos publicados mencionados neste documento estão aqui incorporadas em suas totalidades, a título de referência.
[0011] Como usado aqui, o termo "substancialmente isento" de um ingrediente significa contendo cerca de 5%, em peso, ou menos daquele ingrediente. De preferência, o termo "substancialmente isento de um ingrediente" significa contendo cerca de 2% ou menos, ou cerca de 1% ou menos, ou cerca de 0,5% ou menos, ou cerca de 0,1% ou menos, ou cerca de 0,05% ou menos, ou cerca de 0,01% ou menos, em peso, de tal ingrediente. Em certas modalidades, "substancialmente isento de um ingrediente" significa completamente isento do ingrediente, isto é, não contendo nada daquele ingrediente.
[0012] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são precedidas do termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada se destina a se referir ao valor real fornecido, destinando- se também a se referir à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição desse valor fornecido.
[0013] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são indicadas como uma faixa de cerca de uma quantidade X a cerda de uma quantidade Y. Deverá ser entendido que, onde uma faixa é mencionada, a faixa não se limita aos limites superior e inferior mencionados, mas sim inclui a faixa total de cerca a quantidade X até cerca a quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa ali dentro. Como usado aqui, o termo "cosmeticamente/dermatologicamente aceitável" significa que os ingredientes que o termo descreve são adequados para uso em contato com tecidos (por exemplo, a pele ou os pelos ou cabelos) sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica indevidas e similares.
[0014] O termo "inibir" ou outras formas de inibir, como "inibindo" ou
"inibição", significa dificultar ou restringir uma característica ou um evento específico ou diminuir a frequência ou a gravidade de uma característica ou um evento específico. É entendido que isso tipicamente é expresso em relação a algum valor padrão ou valor esperado, em outras palavras, é relativo, mas nem sempre é necessário que o valor-padrão ou o valor relativo seja mencionado. Por exemplo, o termo "inibir a formação de biofilme" significa dificultar ou restringir a formação ou o crescimento adicional de um biofilme ou diminuir a gravidade da formação de biofilme em relação a um padrão ou a um controle.
[0015] O termo "evitar" ou outras formas de evitar, como "evitando" ou "prevenção", significa parar uma característica ou um evento específico para estabilizar ou retardar o desenvolvimento ou o avanço de uma característica ou um evento específico ou para minimizar as chances de que uma característica ou um evento específico ocorrerá. A ação de evitar não exige comparação com um controle uma vez que ela é tipicamente mais absoluta do que, por exemplo, reduzir ou inibir. Como usado aqui, algo poderia ser reduzido, mas não inibido ou evitado, mas algo que é reduzido poderia também ser inibido ou evitado. Adicionalmente, algo poderia ser inibido, mas não reduzido ou evitado, mas algo que é inibido poderia também ser reduzido ou evitado. De modo semelhante, algo poderia ser evitado, mas não inibido ou reduzido, mas algo que é evitado poderia também ser inibido ou reduzido. Deve-se entender que quando os termos reduzir, inibir ou evitar são usados, exceto se especificamente indicado em contrário, o uso das outras duas palavras também é expressamente revelado. Portanto, se for revelada a redução da formação de biofilme, então inibir e evitar a formação de biofilme também são revelados, e similares.
[0016] A presente invenção é dirigida a uma composição tópica que inclui um óleo em nanoemulsão aquosa. A nanoemulsão incluiu um tensoativo de sal de amônio quaternário que tem ao menos uma cadeia de alquila linear com pelo menos 20 átomos de carbono, uma fase oleosa incluindo ao menos um emoliente; e uma fase aquosa. O tensoativo de sal de amônio quaternário é selecionado do grupo que consiste em: cloreto de beentrimônio, cloreto de beenalcônio, cloreto de dibenildimônio, beenamidopropiletildimônio etossulfato e misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferencial, o tensoativo de sal de amônio quaternário é cloreto de beentrimônio. O tensoativo de sal de amônio quaternário pode ser sal de amônio quaternário trimetílico.
[0017] O tensoativo na nanoemulsão está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 7%, em peso da composição ou de cerca de 2% a cerca de 5%, em peso da composição. A nanoemulsão tem gotículas com um diâmetro de Sauter D[3;2] abaixo de cerca de 120 nm ou gotículas com um diâmetro de Sauter D[3;2] entre cerca de 10 nm e cerca de 100 nm ou com um diâmetro de Sauter D[3;2] entre cerca de 30 nm e cerca de 70 nm.
[0018] A composição da presente invenção pode ter uma viscosidade abaixo de 700 cP ou com mais preferência abaixo de 360 cP a 45 s-1 quando medida por um equipamento Physica MCR 300 (Anton Paar GmbH) a uma taxa de cisalhamento de 45 s-1 uma viscosidade abaixo de 125 cP quando medida da mesma maneira. A composição pode conter um emoliente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 15%, em peso da composição e um modificador de reologia em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5%, em peso da composição. O modificador de reologia é selecionado do grupo que consiste em álcool cetílico, álcool estearílico, cera de carnaúba, ácido esteárico, hidroxietilcelulose, goma guar, goma de alfarrobeira, goma de xantana, gelatina, sílica, bentonita, silicato de magnésio e alumínio, carbômeros e misturas dos mesmos.
[0019] A composição tópica compreende adicionalmente pelo menos um umectante em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15%, em peso da composição; e cerca de 5% a cerca de 15%, em peso, de água ou cerca de 50% a cerca de 90%, em peso, de água. Em uma modalidade preferencial, a composição é isenta de tensoativos adicionais e de um conservante.
[0020] A presente invenção é dirigida também a um método de extermínio ou de inibição do crescimento de bactérias em um biofilme que compreende expor um biofilme à nanoemulsão de acordo com a presente invenção. Um exemplo do biofilme é Staphylococcus aureus.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO As nanoemulsões
[0021] As nanoemulsões da presente invenção são emulsões de água em óleo que contêm um tensoativo de sal de amônio quaternário que tem ao menos uma cadeia de alquila linear com pelo menos 20 átomos de carbono.
[0022] A fase oleosa da nanoemulsão pode incluir óleos de hidrocarboneto como óleo de parafina, óleo purcelina, peridrosqualeno, cera microcristalina, petrolato, óleo mineral (Parafinum liquidum), polialceno, cerasina, ozoquerita, polietileno, peridrosqualeno, poli alfa olefina, poli-isobuteno hidrogenado, cera de abelha e misturas dos mesmos; ésteres saturados como palmitato de isopropila, miristatos de alquila como isopropila, butila e miristatos de cetila, estearato de hexodecila, palmitato de etila, triglicerídeos de ácido octanoico e decanoico e ricinoleato de cetila, formiato de sódio, acetato de tocoferila, acetato de butila, acetato de etila, acetato de metoxiisopropila, laurato de glicerila, laurato de glicerila PEG-30, laurato de potássio, miristato de glicerila, miristato de isopropila, miristato de potássio, miristato de propileno glicol, miristato de zinco, palmitato de ascorbila, palmitato de cetila, palmitato de isopropila, palmitato de potássio, palmitato de retinila, estearato de glicol acetilado, estearato de etil hexila,
isoestearato de glicerila, estearato de glicerila, estearato de glicerila SE, disestearato de glicol, estearato de magnésio, disestearato PEG-150, diestearato PEG-3, estearato de glicerila PEG-30, estearato PEG-32, estearato PEG-6, di-isostearato de poliglicerila-2, disestearato de poliglicerila-3, estearato de potássio, ésteres insaturados de sorbato de potássio, oleato de glicerila, linoleato de etila, linoleato de glicerila, linoleato de tocoferila; óleos de silicone como dimetilpolissiloxano, metilfenilpolissiloxano e polímero de silicone glicol; óleos vegetais compreendendo triglicerídeos de ácido linoleico como Cocos Nucifera (óleo de coco), óleo Elaeis Guineensis (azeite de dendê), Arachis Hypogaea (óleo arachide), Argania Spinosa (óleo de argan), óleo de amêndoa doce, óleo de abacate, óleo de Calophyllum, lanolina, óleo de rícino, óleo de oliva Olea Europaea, óleo de germe de trigo Triticum Vulgare, óleo de germe de milho, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de semente de algodão, óleo de alfafa, óleo de papoula, óleo de kuri vermelho, óleo de gergelim Sesamum Indicum, óleo de colza, óleo de onagra, óleo de panço, óleo de cevada, óleo de quinoa, óleo de centeio, óleo de cártamo, óleo de noz molucana, óleo de maracujá, óleo de semente de uva, óleo de colza, óleo de tall, óleo de linhaça, óleo de amendoim, óleo de espinheiro, óleo de semente de groselha negra, óleo de semente de pinheiro da Sibéria, óleo de prímula, soja glicina, Corylus Avellana (óleo de avelã), Juglans Regia (óleo de noz), Vitis Vinifera (óleo de uva).
[0023] A fase oleosa da nanoemulsão inclui cerca de 5% a cerca de 40% ou cerca de 10% a cerca de 30% ou cerca de 10% a cerca de 20%, em peso da nanoemulsão.
[0024] A fase aquosa da nanoemulsão pode incluir cerca de 60% a cerca de 95% ou da nanoemulsão ou cerca de 70% a cerca de 90% ou cerca de 80% a cerca de 90%, em peso da nanoemulsão. Uma razão preferencial entre a fase oleosa e a fase aquosa na nanoemulsão é 1:9.
[0025] O tensoativo usado na nanoemulsão é um sal de amônio quaternário que tem pelo menos uma cadeia de alquila linear com pelo menos 20 átomos de carbono. O tensoativo de sal de amônio quaternário pode ser selecionado da lista que compreende cloreto de beentrimônio, cloreto de beenalcônio, cloreto de dibenildimônio, beenamidopropiletildimônio etossulfato e misturas dos mesmos. Em uma modalidade específica, o tensoativo de amônio quaternário que estabiliza a nanoemulsão da presente invenção pode ser caracterizado adicionalmente por ter apenas uma cadeia de alquila linear que consiste em mais de 5 átomos de carbono. O tensoativo de sal de amônio usado na presente invenção é um sal de amônio quaternário trimetílico.
[0026] A nanoemulsão de acordo com a presente invenção pode incluir emolientes. O emoliente pode ser selecionado do grupo compreendendo petrolato, palmitato de isopropila, óleos vegetais hidrogenados ou não, óleos de silicone, qualquer siloxano polimerizado líquido como dimeticona, ciclometicona, ciclopentassiloxano, dimeticonol e amodimeticona, óleo mineral, ceras como parafina, paraffinum liquidum e petrolato, aloe vera, álcoois graxos como álcool araquidílico, álcool batílico, álcool beenílico, alcoóis C12 a 13, álcool cetearílico, álcool cetílico, álcool de coco, álcool isocetílico, octil dodecanol e álcool de palma, ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos como estearato de batila, beenato de cetearila, isononanoato de cetearila, ésteres cetílicos, ácido de coco, linoleato de etila, linolenato de etila, olivato de etila, cocoato de etil hexila, miristato de etil hexila, caprilato de glicerila, laurato/oleato de glicerila, ricinoleato de glicerila, salicilato de isocetila, álcool isoestearílico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido oléico, ácido de caroço de palma, ácido palmítico e ácido de germe de trigo, manteiga de carité (manteiga de Butyrospermum parkii), manteiga de cacau (manteiga de Theobroma cacao), ceras, derivados de glicerídeos como triglicerídeo cáprico/caprílico, cocoglicerídeos e glicerídeos de palma, colesterol, lanolina e derivados, derivados de PEGs, esqualano, esqualeno, sacarose e derivados, derivados de glicerol como trioctanoato de gicerol: tricaprilina, glicerol, triestearato, triestearina e misturas dos mesmos. O emoliente pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 15%, em peso da composição.
[0027] As nanoemulsões podem incluir umectantes selecionados dentre ácido pirrolidona carboxílico (PCA) e derivados (arginina PCA, quitosano PCA, cobre PCA, etil hexila PCA, lauril PCA, magnésio PCA, sódio PCA, zinco PCA) butileno glicol, gluconato de cálcio, frutose, glicose, isomalte, lactose, maltitol, manitol, polidextrose, sorbitol, sacarose, xilitol, glicerol, ácido glicirrízico e derivados, histidina, ácido hialurônico e seus sais (hialuronato de sódio), hidrolisados de seda, queratina ou soja, PEG (-7, -8, -10, -12, -14), fitantriol, propileno glicol, seda (serica), ureia e misturas dos mesmos. O pelo menos um umectante pode estar na composição em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15%, em peso da composição.
[0028] A nanoemulsão pode incluir um reforçador para acentuar a atividade antimicrobiana do tensoativo. Estes reforçadores podem ser butil glicol, propileno glicol e capril glicol em uma quantidade de cerca 0,05% a 2,0%.
[0029] A nanoemulsão pode incluir um modificador de reologia em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5%, em peso da composição. O modificador de reologia é selecionado da lista que consiste em álcool cetílico, álcool estearílico, cera de carnaúba e ácido esteárico, gomas vegetais (hidroxietilcelulose, goma guar, goma de alfarrobeira, goma de xantana) e gelatina, sílica, bentonita, silicato de magnésio e alumínio, carbômeros (ácidos poliacrílicos) e misturas dos mesmos.
[0030] As nanoemulsões da presente invenção são produzidas pela mistura das fases oleosa e aquosa usando misturadores com força de cisalhamento alta conhecidos na técnica. A nanoemulsão tem gotículas com diâmetro de Sauter D[3;2] abaixo de 1 µm, de preferência abaixo de 200 nm, com mais preferência abaixo de 150 nm. As composições tópicas
[0031] A composição tópica de acordo com a presente invenção não inclui um conservante adicional.
[0032] Os conservantes que são usados em composições tópicas incluem benzoato de amônio, benzoato de butila, benzoato de cálcio, benzoato de etila, benzoato de isobutila, benzoato de isopropila, benzoato de magnésio, benzoato Mea, benzoato de metila, benzoato de fenila, benzoato de potássio, benzoato de propila, ácido benzoico, benzoato de sódio, ácido propiônico, propionato de amônio, propionato de cálcio, propionato de magnésio, propionato de potássio, propionato de sódio, ácido salicílico, salicilato de cálcio, salicilato de magnésio, salicilato de Mea, salicilato de sódio, salicilato de potássio, salicilato de Tea, ácido sórbico, sorbato de cálcio, sorbato de sódio, sorbato de potássio (Hexa- 2,4-ácido dienoico e seus sais), formaldeído, paraformaldeído, o-fenilfenol, o-fenilfenato de Mea, o-fenilfenato de potássio, o-fenilfenato de sódio, piritiona de zinco, sulfito de sódio, bissulfito de amônio, sulfito de amônio, sulfito de potássio, hidrogenossulfito de potássio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, clorobutanol, butil parabeno, propilparabeno, propilparabeno de sódio, butil parabeno de sódio, butil parabeno de potássio, propilparabeno de potássio (butil 4- hidróxi benzoato e seus sais) (propil 4-hidróxi benzoato e seus sais), ácido 4-hidróxi benzóico, metilparabeno, etilparabeno de potássio, parabeno de potássio, metilparabeno de sódio, etilparabeno de sódio, etilparabeno, parabeno de sódio, metilparabeno de potássio, parabeno de cálcio, ácido de-hidroacético, de-hidroacetato de sódio (3-acetil-6-metilpirano- 2,4(3H)- diona e seus sais), ácido fórmico, formato de sódio, isetionato de dibromo hexamidina (3,3’-dibromo-4,4’-hexametilenedioxidibenzamidina e seus sais (incluindo isetionato)), timerosal, acetato de fenil mercúrico, benzoato de fenil mercúrico, ácido undecilênico, undecilenato de potássio, undecilenato de sódio, undecilenato de cálcio, undecilenato de Mea, undecilenato de Tea, hexetidina (5-pirimidinamina, 1,3-bis(2-etil hexil)hexaidro-5-metil-), 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, 2-bromo-2- nitropropano-1,3-diol, álcool diclorobenzílico, tricloro carban (1-(4- clorofenil)-3-(3,4-diclorofenil)ureia), p-cloro-m-cresol, triclosan (5-cloro-2- (2,4-ciclorofenoxi)fenol), cloroxilenol, imidazolidinil ureia (N,N''- metilenobis[N'-[3-(hidroximetil)-2,5-dioxoimidazolidina-4-il]ureia]), cloridrato de poliaminopropil biguanida (poli(hexametilenobiguanida); cloridrato de poli(iminoimidocarbonil)imino hexametileno; poli(iminocarbonimidoiliminocarbonimidoilimino-1,6-hexanediil)), fenoxietanol, metenamina, quaternium-15 (metenamina 3- cloroalilocloreto), climbazol (1-(4-clorofenóxi)-1-(imidazol-1-il)-3,3- dimetilbutan-2-ona), DMDM hidantoína (1,3-bis(hidroximetil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona), álcool benzílico, 1-hidróxi-4-metil-6-(2,4,4- trimetilpentil)-2 piridona e seu sal monoetanolamina, bromoclorofeno (2,2'- metilenobis(6-bromo-4-clorofenol)), o-cimen-5-ol (4-isopropil-M-cresol), metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona (mistura de 5-cloro-2-metil- isotiazol-3(2H)-ona e 2-metilisotiazol-3(2H)-ono com cloreto de magnésio e nitrato de magnésio), clorofeno (2-benzil-4-clorofenol), cloroacetamida (2-cloroacetamida), clorexidina, diacetato de clorexidina, digluconato de diclorexidina, dicloridrato de clorexidina (N,N'-bis(4-clorofenil)-3,12- Diimino-2,4,11,13-Tetraazatetradecanodiamidina e seus digluconato, diacetato e dihidrocloreto), fenoxi isopropanol (1-fenoxipropan-2-ol), brometo de cetrimônio, cloreto de cetrimônio, brometo de lautrimônio, cloreto de laurtrimônio, brometo de esteartrimônio, cloreto de esteartrimônio (brometo e cloreto de alquil (C12 a C22) trimetil amônio), dimetil oxazolidina (4,4-dimetil-1,3-oxazolidina), diazolidinil ureia (N-
(hidroximetil)-N-(dihidroximetil-1,3-dioxo-2,5-imidazolidinil-4)-N'- (hidroximetil)ureia), hexamidina, di-isetionato de hexamidina, diparabeno de hexamidina, parabeno de hexamidina (benzenocarboximidamida, 4,4'- (1,6-hexanodiilbis(oxi))bis-, e seus sais (incluindo isotionato e p- hidroxibenzoato)), glutaral (glutaraldeído (pentano-1,5-dial)), 7- etilbiciclooxazolidina (5-Etil-3,7-dioxa-1-azabiciclo[3.3.0] octano), clorfenesina (3-(p-clorofenóxi)-propano-1,2-diol), hidroximetilglicinato de sódio, cloreto de prata, cloreto de benzetônio (benzenometanamínio, N,N- dimetil-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenóxi]etóxi]Etil]-, cloreto), cloreto de benzalcônio, brometo de benzalcônio, sacarinato de benzalcônio, benzilhemiformal (metanol, (fenilmetóxi)-), iodopropinil butilcarbamato (3- iodo-2-propinilbutilcarbamato), metilisotiazolinona (2-metil-2h-isotiazol-3- ona), HCl de arginato de etil lauroíla, ácido cítrico (e) citrato de prata (ácido 1,2,3-propanotricarboxílico, ácido 2-hidróxi-, mono-hidrato e 1,2,3- propanotricarboxílico, sal de 2-hidróxi-prata(1+), mono-hidrato).
[0033] Em uma modalidade da presente invenção, as composições tópicas ou as nanoemulsões de acordo com a presente invenção não contêm detergentes ou tensoativos adicionais além do tensoativo de sal de amônio quaternário. Esses detergentes ou tensoativos adicionais podem ser caracterizados por terem um valor de EHL na faixa de 13 a 15, conforme calculado com o uso do método descrito em A Quantitative Kinetic Theory of Emulsion Type. I. Physical Chemistry of the Emulsifying Agent, Davies, Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interfaces Proceedings of 2nd Congress Surface Activity, Butterworths, Londres 1957, em citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.473.424&rep=rep1&t ype=pdf.
[0034] Em uma modalidade, a composição tópica inclui adicionalmente um agente cosmeticamente ativo. Entende-se por um "agente cosmeticamente ativo" um composto que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre a pele, os pelos ou cabelos ou as unhas,
por exemplo agentes de clareamento, agentes escurecedores como agentes de autobronzeamento, agentes antiacne, agentes para controle de brilho, agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimicóticos, agentes antiparasitas, analgésicos externos, filtros solares, fotoprotetores, antioxidantes, agentes queratolíticos, detergentes/tensoativos, hidratantes, nutrientes, vitaminas, intensificadores de energia, agentes antiperspiração, adstringentes, desodorantes, removedores de pelos, agentes firmadores, agentes anticalosidades e agentes condicionadores para cabelos, unhas e/ou pele.
[0035] Em uma modalidade, o agente cosmeticamente ativo é selecionado de, mas não se limita a, o grupo que consiste em hidróxi ácidos, peróxido de benzoíla, resorcinol de enxofre, ácido ascórbico, D- pantenol, hidroquinona, metoxicinimato de octila, dióxido de titânio, salicilato de octila, homossalato, avobenzona, polifenólicos, carotenoides, sequestradores de radicais livres, ceramidas, ácidos graxos poli- insaturados, ácidos graxos essenciais, enzimas, inibidores de enzima, minerais, hormônios como estrogênios, esteroides como hidrocortisona, 2- dimetilaminoetanol, sais de cobre como cloreto de cobre, coenzima Q10, ácido lipoico, aminoácidos como prolina e tirosina, vitaminas, ácido lactobiônico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribose, transportadores de elétrons como NADH e FADH2 e outros extratos botânicos como de aloe vera, matricária, soja e derivados e misturas dos mesmos. O agente cosmeticamente ativo estará tipicamente presente na composição da invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 20% em peso da composição, por exemplo cerca de 0,01% a cerca de 10%, como de cerca de 0,1% a cerca de 5%.
[0036] Exemplos de vitaminas incluem, mas não se limitam a, vitamina A, vitaminas do complexo B (como vitamina B3, vitamina B5 e vitamina B12), vitamina C, vitamina K e vitamina E, e derivados das mesmas.
[0037] Em uma modalidade, a composição contém também um ou mais antioxidantes. Exemplos de antioxidantes incluem, mas não se limitam a, antioxidantes solúveis em água como compostos de sulfidrila e seus derivados (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetil- cisteína), ácido lipoico e ácido di-hidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, ácido ascórbico e derivados de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e polipeptídeo de ascorbila). Antioxidantes solúveis em óleo adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a, hidroxitolueno butilado, tocoferóis (por exemplo, acetato de tocoferol), tocotrienóis e ubiquinonas. Extratos naturais contendo antioxidantes adequados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a, extratos contendo flavonoides e isoflavonoides e seus derivados (por exemplo, genisteína e diadzeína), extratos contendo resveratrol e similares. Exemplos de extratos naturais incluem semente de uva, chá verde, casca de pinheiro e própolis. Outros exemplos de antioxidantes podem ser encontrados nas páginas 1612- 13 do ICI Handbook. Usos tópicos
[0038] Os usos tópicos das nanoemulsões e das composições da presente invenção são para doenças da pele como eczema, inflamação e atrofia cutânea. As composições desta invenção são usadas também para interromper, evitar, retardar ou inibir o crescimento de biofilmes de bactérias relacionados a doenças de pele.
[0039] Como usado aqui, os termos "uso tópico" e "aplicar topicamente" significam aplicar ou espalhar diretamente sobre a pele, cabelos ou unhas, por exemplo com o uso das mãos ou de um aplicador como um lenço. Exemplos
[0040] Os exemplos servem para ilustrar adicionalmente a natureza da invenção e a maneira de realizá-la. Entretanto, a invenção não deve ser considerada como estando limitada aos detalhes mostrados.
[0041] Os materiais e os métodos de teste a seguir foram usados nos Exemplos.
1. Materiais e Métodos
1.1 Formulação
[0042] As composições da formulação de base padrão são detalhadas na Tabela 1. O tensoativo e o emoliente são selecionados da lista fornecida no parágrafo 1.2 abaixo. Cada tensoativo ou emoliente da formulação pode conter uma combinação de produtos diferentes em cada categoria de componente.
Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmula 3 Glicerina 5% 12% 12% Tensoativo 1% 5% 2,5% Emoliente 8% 10,75% 9,45% ou 10,7% NaCl 0,2% 0,01% 0,01% Água q.s. para 100% q.s. para 100% q.s. para 100%
[0043] Tabela 1: Formulações das composições, para cada componente em %, em peso, da fórmula total.
1.2 Componentes das formulações
1.2.1 Tensoativo  Nome INCI: Cetil fosfato de potássio, glicerídeos de palma hidrogenada; Nome comercial: Emulsiphos 677660; Fornecedor: Symrise AG  Nome INCI: Cloreto de diestearildimônio, álcool isopropílico; Nome comercial: Varisoft TA100; Fornecedor: EVONIK GOLDSCHMIT GmbH  Nome INCI: Cloreto de beentrimônio, dipropileno glicol; Nome comercial: Genamin BTLF; Fornecedor: Clariant GmbH
 Nome INCI: Fosfato triceteareth-4, ceteareth 4, álcool cetearílico; Nome comercial: Hostaphat KW 340 D; Fornecedor: Clariant International Ltd
1.2.2. Emoliente  Nome INCI: Cera microcristalina; Parafina; Óleo mineral; BHT, Nome comercial: Vaseline Blanche Codex Syntadex 7702, Fornecedor: Synteal  Nome INCI: Palmitato de isopropila, Nome comercial: Palmitato de isopropila, Fornecedor: Cognis  Nome INCI: Dimeticona, Nome comercial: Element14 PDMS 10- A, Fornecedor: EIGENMANN & VERONNELLI S.P.A  Nome INCI: Álcool cetílico, Nome comercial: Lanette 16, Fornecedor: BASF Personal Care & Nutrition GmbH  Nome INCI: Caprilila glicol, Nome comercial Dermosoft Octiol, Fornecedor Oxyrane Chemical Co. Ltd.
1.3. Microbiologia
1.3.1 Teste de desafio
[0044] Os testes de desafio são feitos de acordo com a ISO11930 (2012). Os testes de desafio têm por base a inoculação da formulação com inóculos calibrados. O número de micro-organismos sobreviventes é medido em intervalos definidos durante um período de 28 dias. Para cada instante e cada cepa, o valor de redução de log é determinado com o uso do log da contagem de controle de desafio calculado (densidade do inóculo por grama no ponto de partida) versus o log de recuperação em diferentes pontos no tempo. Os testes de desafio são considerados como um sucesso fraco se a redução de log estiver entre 2 e 3; como um sucesso claro se a redução de log estiver acima de 3.
[0045] Os testes são processados usando as seguintes cepas como micro-organismos de teste: — Pseudomonas aeruginosa ATCC®9027TM2;
— Staphylococcus aureus ATCC®6538TM; — Escherichia coli ATCC®8739TM; — Candida albicans ATCC®10231TM; — Aspergillus brasiliensis (anteriormente A. niger) ATCC®16404TM.
[0046] Os testes são feitos em recipientes bacteriológicos estéreis tampados. Um mínimo de 20 g do material de teste é transferido para o recipiente estéril. O produto é cuidadosamente misturado por aproximadamente 1 minuto imediatamente após a inoculação. As amostras inoculadas são armazenadas a 20°C durante o período de teste. Antes de cada amostragem, os produtos são cuidadosamente misturados para assegurar a homogeneidade. São feitas diluições em série de contagem de placas em um neutralizador para neutralizar o sistema de conservantes. O tamanho mínimo da amostra é 1 ml/grama para produtos padrão + 9 ml de neutralizador. Os micro-organismos são cultivados em placas de ágar usando meio de incubação de TSA ou SDA, por 4 dias a 30°C ou a 20°C. Após a incubação, o número de colônias microbianas é contado e a média de ufc/ml de placas em duplicata é multiplicada pelo fator de diluição.
1.3.2 Cultura do biofilme, método de cristal violeta
[0047] Os experimentos de cultura do biofilme foram realizados de acordo com o protocolo revelado em G. A. O'Toole, Microtiter Dish Biofilm Formation Assay, J Vis Exp. 2011; (47): 2437. O protocolo revelado por G. A. O'Toole ensina que o teste com Pseudomonas aeruginosa foi adaptado para Staphylococcus Aureus MFP03 e Staphylococcus Epidermis MFP04.
[0048] Duas condições foram estudadas: - O efeito das emulsões nos biofilmes em formação: as emulsões são adicionadas ao meio desde o início do crescimento bacteriano. - O efeito das emulsões sobre biofilmes estabelecidos: as emulsões são adicionadas às bactérias após um primeiro período de 24 horas que permitiu o desenvolvimento do biofilme.
[0049] O protocolo ensinado por G. A. O'Toole é o seguinte: Cultivo do biofilme
[0050] 1. Fazer uma cultura do tipo selvagem de Pseudomonas aeruginosa ou cepa mutante de um dia para outro em um meio rico (ou seja, LB)
[0051] 2. Diluir a cultura amanhecida a 1:100 em meio fresco para ensaios de biofilme. Um meio de ensaio de biofilme padrão para P. aeruginosa é um meio mínimo M63 suplementado com sulfato de magnésio, glicose e casaminoácidos. Como um meio alternativo de promoção de biofilme que estimula menor crescimento planctônico e um biofilme mais robusto, a glicose e os casaminoácidos podem ser substituídos por arginina como a única fonte de carbono e de energia.
[0052] 3. Adicionar 100 µl da diluição por cavidade em uma placa de 96 cavidades. Para testes quantitativos, tipicamente usam-se 4 a 8 cavidades replicadas para cada tratamento.
[0053] 4. Incubar a placa de microtitulação por 4 a 24 horas a 37°C. Coloração do biofilme
[0054] 1. Após a incubação, despejar as células virando a placa e agitá-la para remover o líquido.
[0055] 2 Mergulhar delicadamente a placa em um pequeno pote com água (isto é, usar a parte de baixo das caixas de pontas de pipetas de pipetmen P1000 como pote). Agitar e despejar a água. Repetir esse processo uma segunda vez. Essa etapa ajuda a remover as células que não estão presas e os componentes dos meios que podem ser coloridos na próxima etapa e significativamente diminui a coloração de fundo.
[0056] 3. Adicionar 125 µl de uma solução a 0,1% de cristal violeta em água a cada cavidade da placa de microtitulação.
[0057] 4. Incubar as placas de microtitulação à temperatura ambiente por 10 a 15 minutos.
[0058] 5. Enxaguar a placa 3 a 4 vezes com água mergulhando- a em um pote de água conforme descrito acima, chacoalhar e pressionar vigorosamente a placa contra uma pilha de toalhas de papel para retirar da placa todo o excesso de células e corante.
[0059] 6. Virar a placa de microtitulação de cabeça para baixo e deixá-la secar por algumas horas ou de um dia para o outro.
[0060] 7. Para ensaios qualitativos, as cavidades podem ser fotografadas quando secas. Quantificação do biofilme
[0061] 1. Adicionar 125 µl de ácido acético a 30% em água a cada cavidade da placa de microtitulação para solubilizar o CV.
[0062] 2. Incubar as placas de microtitulação à temperatura ambiente por 10 a 15 minutos.
[0063] 3. Transferir 125 µl de CV solubilizado para uma nova placa de microtitulação com fundo plano.
[0064] 4. Quantificar a absorbância em um leitor de placa em 550 nm usando ácido acético a 30% em água como referência.
[0065] Para as condições de biofilmes em formação: emulsões a 10% (peso/peso) são adicionadas ao meio e, após 24 h da incubação, a densidade óptica é medida. Para biofilmes estabelecidos: após 24 horas de crescimento do biofilme, o meio de cultura foi eliminado e substituído por 4 horas por emulsão. A densidade óptica é então medida. Os resultados são expressos em porcentagem de absorbância em relação à amostra de controle, que é o próprio biofilme. Para biofilmes em formação, uma diminuição nesta porcentagem representa a inibição do crescimento na presença da emulsão. Para biofilmes estabelecidos, uma diminuição nesta porcentagem representa um impacto sobre biofilmes já estabelecidos.
1.3.3. Inibição do crescimento de biofilme, método de cavidades.
[0066] Foram realizados experimentos sobre o crescimento de biofilme de acordo com o protocolo revelado em Hui Zhang et al., Characterization and antimicrobial activity of a pharmaceutical microemulsion, International Journal of Pharmaceutics 395 (2010) 154-
160.
[0067] O protocolo revelado por Hui Zhang foi adaptado da seguinte forma:
[0068] a- 100 µl de uma cultura de cepas bacterianas (DO 580 = 0,5) são espalhados em uma placa de cultura LB.
[0069] b- cavidades de 5 mm de diâmetro são criadas com uma punção na superfície de gel da placa de cultura. A cada cavidade é atribuída uma formulação, a mesma formulação durante todo o teste.
[0070] c- 50 µl da formulação testada são injetados por cavidade.
[0071] d- incubação de 24 horas a 37°C.
[0072] e- as formulações são retiradas das cavidades.
[0073] f- os halos de inibição do crescimento são medidos.
[0074] g- repetir a partir da etapa c para obter dados ao longo de vários dias (8 dias no presente caso).
1.4 Nanoemulsão
1.4.1 Aparelho
[0075] Microfluidizador M110P, bomba intensificadora hidráulica e câmara de interação F12Y são fabricados pela Microfluidics (Westwood, MA, EUA).
1.4.2 Preparo da emulsão
[0076] As emulsões são preparadas no laboratório de acordo com o seguinte processo:
[0077] No tanque principal, água purificada é introduzida e aquecida até 50°C sob agitação com um misturador como o Turbotest da IMV Raynerie. Então, cloreto de sódio é adicionado sob agitação. A mistura é aquecida até 80°C. Então, os tensoativos e os emolientes são sucessivamente adicionados sob agitação e misturados até que se obtenha a dissolução completa. A mistura é resfriada até 60°C. Por volta de 60°C, a glicerina é adicionada sob agitação. O processo acaba a 60°C.
1.4.3 Preparação da nanoemulsão
[0078] As nanoemulsões são preparadas de acordo com um processo microfluídico de alta pressão. A emulsão grosseira, a 50°C, entra no sistema através do reservatório de entrada da máquina Microfluids M110P. A emulsão é então alimentada por pressão de
20.000 psi gerada pela bomba intensificadora hidráulica. A M110P impulsiona o produto através da câmara de interação F12Y. O produto é acelerado até uma velocidade alta e submetido a cisalhamento intenso e impacto (velocidade, cisalhamento e impacto são características inerentes da máquina com a câmara de interação). 6 ml de produto passam através da câmara em menos de um segundo, os fluidos têm que viajar através da câmara a mais de 300 m/s. Após o processamento, o produto é coletado no reservatório de saída. A menos que especificado de outro modo, a emulsão é submetida a este processo três vezes.
1.4.4 Tamanho das gotículas
[0079] Os tamanhos de gotículas são medidos pelo instrumento Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Ltda, Reino Unido) com técnica de dispersão de luz dinâmica por meio da medição da variação angular na intensidade da luz dispersa quando um feixe de laser passa através de uma amostra particulada dispersa.
[0080] As gotículas da nanoemulsão são medidas de acordo com o seguinte processo: - Água desmineralizada deve ser tomada no dia anterior para garantir que ela seja isenta de têmpera e de gás para o experimento
- O equipamento é ligado 20 minutos antes da análise - O circuito de circulação é enxaguado com água normal (para facilitar a limpeza) e então uma vez com água desmineralizada - Os parâmetros de análise são: - Índice de refração: 1,450 - Índice de absorção: 0,001 - Teoria de Mie - Modelo: esférico - Tempo de captura no comprimento de onda do vermelho: 10 s + 10 s de plano de fundo - Tempo de captura no comprimento de onda do azul: 3 s + 3 s de plano de fundo - 5 medições - Sem tempo de espera antes das medições e entre medições Velocidade de misturação: 1500 rpm - Inicialização - Detector 1 < 100 - Detector 20 < 20 - O perfil do diagrama de detecção precisa ser uma diminuição exponencial regular sem ressaltos - A potência precisa estar na área verde - Plano de fundo até o sinal ficar fraco e oscilar aleatoriamente - Preparação da amostra: - Uma pequena quantidade de produto (ponto de espátula) é diluída em cerca de 2 gotas de água purificada até ficar homogênea - Cerca de 2 ml de água adicionais são adicionados e agitados manualmente até a mistura ficar homogênea - Quando estiver homogênea, esta diluição é introduzida com uma pipeta diretamente no fundo do amostrador até um obscurecimento de cerca de 5%. Quando o obscurecimento estiver estável, começar a medição. Repetir a medição até obter valores DPR abaixo de 5% (curvas constantes para d10, 50 e d90). - Critérios de aceitação: - São necessários 10 pontos. DPR precisa ser < 5% - Residual e residual ponderado precisam ser < 2% - O primeiro sinal aceitável precisa ser 3 vezes maior do que o ruído de fundo.
[0081] As nanoemulsões têm gotículas de pequeno tamanho que têm uma área superficial maior em comparação às gotículas de emulsões regulares. A redução do raio da gotícula multiplica a área superficial. O diâmetro de Sauter D[3;2] é o diâmetro usado para caracterizar essas gotículas. Ele é definido como o diâmetro de uma esfera que tem a mesma razão volume/área superficial de uma partícula de interesse e é sensível a partículas pequenas.
1.5 Viscosidade
[0082] As medições de viscosidade foram feitas em um instrumento Physica MCR 300 (Anton Paar GmbH) a uma taxa de cisalhamento de 45 s-1. Método de teste - Ajustar de acordo com a recomendação do fornecedor. - Fazer o ajuste, a inicialização e o vão zero do motor. - Colocar o termostato em 20°C. A temperatura de medição/da amostra deve ser de 20°C. - Usar uma pipeta Microman para tomar o volume de produto correspondente ao vão cone/placa de seu equipamento + 10%. - Aplicar lentamente o produto no centro da placa sem mover. É preciso criar um volume arredondado simétrico. Evitar a formação de bolhas. - Mover o cone para baixo até a posição de medição, dependendo da viscosidade do truncamento a uma taxa de cisalhamento de 45 s-1 - Em seguida, aplicar o seguinte protocolo para obter a viscosidade a
45 s-1:
1. Ajustar a 20°C durante 120 s. Sem taxa de cisalhamento.
2. 3 medições a cada 10 s a 5 s-1
3. 9 medições a cada 4 s durante o aumento de 5 s-1 para 45 s-1
4. 2 medições a cada 5 s a 45 s-1
[0083] O valor a ser registrado para viscosidade é a segunda medição a 45 s-1.
2. Exemplos e resultados dos testes
2.1 Testes de desafio
[0084] Cinco composições (Exemplos 1 a 5) foram testadas quanto à sua estabilidade microbiológica pelo protocolo de teste de desafio descrito acima. Nenhuma dessas composições foi submetida a microfluidização. O propósito foi o de selecionar o tensoativo mais eficiente em relação ao teste de desafio. Exemplo 1 (exemplo comparativo)
[0085] A composição do Exemplo 1 foi formulada de acordo com a fórmula 1.
[0086] O tensoativo foi cetilfosfato de potássio, 1% do peso total da fórmula. Exemplo 2 (exemplo comparativo)
[0087] A composição do Exemplo 2 foi formulada de acordo com a fórmula 2.
[0088] O tensoativo foi fosfato de triceteareth-4, 5% do peso total da fórmula e álcool cetílico a 1,25% do peso total da fórmula. Exemplo 3 (exemplo comparativo)
[0089] A composição do Exemplo 3 foi formulada de acordo com a fórmula 2.
[0090] O tensoativo foi cloreto de diestearil diamônio, 5% do peso total da fórmula, e álcool cetílico a 1,25% do peso total da fórmula. Exemplo 4 (exemplo comparativo)
[0091] A composição do Exemplo 4 foi formulada de acordo com a fórmula 2.
[0092] O tensoativo foi cloreto de beentrimônio, 5% do peso total da fórmula, e álcool cetílico a 1,25% do peso total da fórmula. Exemplo 5 (exemplo comparativo)
[0093] A composição do Exemplo 5 foi formulada de acordo com a fórmula 2.
[0094] O tensoativo foi cloreto de beentrimônio, 5% do peso total da fórmula, e álcool cetílico a 2,5% do peso total da fórmula.
[0095] As composições dos Exemplos 1 e 2 falharam no teste de desafio exceto para E. Coli no Exemplo 2. Foi observado crescimento microbiológico. A composição do Exemplo 3 foi bem-sucedida no teste de desafio, mas falhou com C. albicans e A. brasiliensis. As composições dos Exemplos 4 e 5 foram bem-sucedidas no teste de desafio. A composição do Exemplo 5 falhou por pouco no teste com A. brasiliensis, enquanto que a composição do Exemplo 4 teve um sucesso fraco. Resultados detalhados são apresentados na Tabela 2.
28 dias E. coli S. aureus P. aeruginosa C. albicans A. brasiliensis Exemplo 1 -0,7 1,6 0,2 -0,8 0,3 Exemplo 2 2,1 0,6 1,2 -0,7 0,0 Exemplo 3 3,7 3,8 3,8 -1 1,0 Exemplo 4 3,5 3,6 3,5 3,5 2,4 Exemplo 5 3,7 3,9 3,5 3,5 1,8 Tabela 2: Teste de desafio das formulações dos exemplos comparativos, após 28 dias, com valores expressos em redução de log.
[0096] O cloreto de beentrimônio comprovou ser superior aos outros três tensoativos testados quanto ao teste de desafio.
2.2 Nanoemulsões – Teste de desafio
[0097] As composições de acordo com os Exemplos 4 e 5 foram submetidas à microfluidização de acordo com o protocolo descrito acima para obter nanoemulsões (Exemplos 6 e 7, respectivamente). Exemplo 6
[0098] A composição do Exemplo 6 foi formulada como no Exemplo
4. Adicionalmente, a composição do Exemplo 6 foi submetida à microfluidização.
[0099] Diâmetro de Sauter D[3;2] das gotículas: 60 nm, a t=0 e após 3 meses. Exemplo 7
[00100] A composição do Exemplo 7 foi formulada como no Exemplo
5. Adicionalmente, a composição do Exemplo 7 foi submetida à microfluidização.
[00101] Ambas as composições dos Exemplos 6 e 7 tiveram sucesso no teste de desafio. A composição do Exemplo 7 apresentou resultados até mesmo superiores à sua contrapartida que não foi submetidaàa microfluidização (isto é, Exemplo 5), contra A. brasiliensis.
[00102] Os resultados são apresentados na Tabela 3.
28 dias E. coli S. aureus P. aeruginosa C. albicans A. brasiliensis Exemplo 4 3,5 3,6 3,5 3,5 2,4 Exemplo 5 3,7 3,9 3,5 3,5 1,8 Exemplo 6 3,5 3,6 3,5 3,7 2,2 Exemplo 7 3,7 3,9 3,5 3,5 2,1
[00103] Tabela 3: Teste de desafio das formulações de acordo com a invenção em comparação com as formulações dos exemplos comparativos, após 28 dias, com resultados expressos em redução de log.
[00104] As nanoemulsões de beentrimônio comprovaram ser tão eficientes quanto seus equivalentes não submetidos à microfluidização.
2.3 Impacto nos biofilmes
[00105] As composições de acordo com os exemplos 6 e 7 (invenção) foram testadas em biofilmes de Staphylococcus aureus de acordo com a metodologia de cristal violeta revelada no parágrafo 1.3.2. Os testes foram repetidos em biofilmes em formação e biofilmes estabelecidos. As composições de acordo com os Exemplos 4 e 5 (exemplos comparativos) foram submetidas aos mesmos testes de inibição de crescimento, para avaliar o efeito da microfluidização. Uma solução a 10% de Triton X-100 (Aldrich) foi submetida ao mesmo teste como valor típico. Os resultados são fornecidos na Tabela 4.
Cepa bacteriana S. aureus Biofilme Em formação Estabelecido Exemplo 4 298 224 Exemplo 5 219 168 Exemplo 6 1 36 Exemplo 7 22 35 Triton 27 177
[00106] Tabela 4: Efeito de microfluidização sobre o desenvolvimento de biofilmes de cepas bacterianas em formação e estabelecidos; valores expressos em porcentagem de absorbância em relação ao controle, que é o próprio biofilme.
[00107] As composições de acordo com os Exemplos 6 e 7 mostraram boa a excelente inibição do crescimento do biofilme para biofilmes em formação em ambas as cepas bacterianas e mostraram um forte impacto nos biofilmes estabelecidos de ambas as cepas. Estes resultados são claramente superiores aos das composições equivalentes não submetidas a microfluidização; e superiores à referência Triton.
2.4 Tamanho das gotículas
[00108] Diferentes parâmetros de microfluidização foram testados para verificar a influência do tamanho das gotículas da nanoemulsão na inibição do crescimento de biofilmes de cepas bacterianas, em formação ou estabelecidos. Exemplo 8
[00109] A composição do Exemplo 8 foi formulada como no Exemplo
6. A composição do Exemplo 8 foi submetida à microfluidização (1 passe, 20.000 psi). Diâmetro de Sauter D[3;2] das gotículas: 120 nm, a t=1 mês Cepa bacteriana S. aureus Biofilme Em formação Estabelecido Exemplo 6 1 36 Exemplo 8 55 208
[00110] Tabela 5: Efeito do diâmetro das gotículas da nanoemulsão sobre o desenvolvimento de biofilmes de cepas bacterianas em formação e estabelecidos; de acordo com a metodologia de cristal violeta revelada no parágrafo 1.3.2, com valores expressos em porcentagem de absorbância em relação ao controle, que é o próprio biofilme.
[00111] O Exemplo 8 é menos eficaz do que o Exemplo 6 sobre biofilmes em formação ou estabelecidos. O Exemplo 8 tem atividade sobre a inibição de biofilmes, mas não é tão eficiente em biofilmes estabelecidos como outra composição de acordo com a presente invenção. As gotículas da nanoemulsão parecem ser mais eficientes sobre biofilmes estabelecidos se o seu diâmetro de Sauter estiver abaixo de 120 nm.
2.5 Atividade antimicrobiana sobre biofilmes; Comparação entre S. Aureus e S. Epidermidis
[00112] Duas composições (Exemplos 10 e 12) foram testadas quanto às suas atividades de inibição de crescimento de biofilmes de Staphylococcus Aureus e Staphylococcus Epidermidis. Exemplo 9 (exemplo comparativo)
[00113] A composição do Exemplo 9 foi formulada de acordo com a Fórmula 3. O tensoativo foi cloreto de beentrimônio, 2,5% do peso total da fórmula. Os emolientes foram 10,7% do peso total, incluindo: álcool cetílico, 2,5% do peso total da fórmula, e caprilil glicol, 0,2% do peso total da fórmula. Exemplo 10
[00114] A composição do Exemplo 10 foi formulada como no Exemplo 9. Adicionalmente, a composição do Exemplo 10 foi submetida à microfluidização. Diâmetro de Sauter D[3;2] das gotículas: 126 nm, em t=0 e após 3 meses. Exemplo 11 (Exemplo comparativo)
[00115] A composição do Exemplo 11 foi formulada de acordo com a Fórmula 3. O tensoativo foi cloreto de beentrimônio, 2,5% do peso total da fórmula. Os emolientes foram 9,45% do peso total, incluindo: álcool cetílico, 1,25% do peso total da fórmula, e caprilil glicol, 0,2% do peso total da fórmula. Diâmetro de Sauter D[3;2] das gotículas: 36 µm, em t=0 e após 3 meses. Exemplo 12
[00116] A composição do Exemplo 12 foi formulada como no Exemplo 11. Adicionalmente, a composição do Exemplo 12 foi submetidaàa microfluidização. Diâmetro de Sauter D[3;2] das gotículas: 52 nm, em t=0 e após 3 meses.
2.5.1 Testes de desafio das composições de acordo com os Exemplos 9 a 12
[00117] As composições dos Exemplos 9, 10 e 12 foram bem- sucedidas no teste de desafio. A composição de acordo com o Exemplo
11 não se tornou estável; nenhum teste foi feito.
[00118] Resultados detalhados são apresentados na Tabela 6.
28 dias E. coli S. P. C. A. aureus aeruginosa albicans brasiliensis Exemplo 9 3,9 3,7 3,4 3,7 3,6 (comparativo) Exemplo 10 3,9 3,7 3,4 3,7 3,6 Exemplo 12 3,6 3,5 3,6 3,3 3,7
[00119] Tabela 6: Teste de desafio das formulações de acordo com a invenção em comparação com a formulação do exemplo comparativo, após 28 dias, com resultados expressos em redução de log.
2.5.2 Impacto sobre biofilmes, método do cristal violeta
[00120] As composições de acordo com os Exemplos 10 e 12 foram testadas em biofilmes de Staphylococcus aureus e Staphylococcus Epidermidis. Os testes foram feitos em biofilme em formação e em biofilmes estabelecidos, de acordo com a metodologia revelada no parágrafo 1.3.2 (cristal violeta). Resultados detalhados são apresentados na Tabela 7.
Cepa S. Aureus S. Epidermidis bacteriana Biofilme Em Estabelecido Em Estabelecido formação formação Exemplo 10 60,51 83,04 48,96 114,9 Exemplo 12 3,9 14,68 3,72 21,54
[00121] Tabela 7: Efeito da nanoemulsão de acordo com os Exemplos 10 e 12 sobre o desenvolvimento de biofilmes de cepas bacterianas em formação e estabelecidos; de acordo com a metodologia de cristal violeta revelada no parágrafo 1.3.2, com valores expressos em porcentagem de absorbância em relação ao controle, que é o próprio biofilme.
[00122] As formulações de acordo com os Exemplos 10 e 12 mostram uma inibição de crescimento em biofilmes de S. Aureus e de S. Epidermidis. A formulação de acordo com o Exemplo 12 parece ser mais eficiente do que a formulação de acordo com o Exemplo 10. Ambas são mais eficientes no biofilme em formação do que no biofilme estabelecido.
2.5.3 Impacto sobre biofilmes, método de cavidades.
[00123] As composições de acordo com os Exemplos 10 e 12 (da invenção) foram testadas em biofilmes de Staphylococcus aureus e de Staphylococcus Epidermidis. Os testes foram feitos em biofilmes de acordo com a metodologia revelada no parágrafo 1.3.3 (cavidades). Uma solução a 10% de Triton X-100 (Aldrich) foi submetida ao mesmo teste; os resultados após 2 dias foram usados como referência.
[00124] Os halos de inibição foram medidos e comparados ao halo de inibição obtido para a solução de Triton X-100 após 2 dias. As diferenças entre halos de inibição são expressas em porcentagem. Para valores acima de 100%, a inibição é maior do que a observada para o Triton em 2 dias; para valores menores que 100%, a inibição é menor do que a observada para Triton em 2 dias. A inibição foi medida em 2 dias e em 8 dias.
[00125] Resultados detalhados são apresentados na Tabela 8. Cepa bacteriana S. Aureus S. Epidermidis 2 dias 8 dias 2 dias 8 dias Exemplo 10 3,6 4,8 0 0 Exemplo 12 47,8 93,3 0 0 Triton X-100 100 198,5 100 231
[00126] Tabela 8; Efeito das formulações sobre o desenvolvimento de biofilmes de cepas bacterianas de S. aureus e de S Epidermidis; valores expressos em % de inibição de crescimento em relação a Triton X-100 em 2 dias.
[00127] Surpreendentemente, a formulação de acordo com o Exemplo 12 mostrou uma inibição do crescimento de biofilmes de S. Aureus, mas nenhuma inibição para biofilmes de S. Epidermidis. Essa seletividade é altamente desejável e poderia ajudar a equilibrar o microbioma da pele e melhorar as condições de dermatite atópica. A diferença de inibições entre as formulações de acordo com os Exemplos 10 e 12, tendo em vista as Tabelas 7 e 8, pode ser explicada pelas diferenças de viscosidade. A formulação de acordo com o Exemplo 12 é mais fluida do que a formulação de acordo com o Exemplo 10 (vide Tabela 9), e isto pode resultar em uma melhor permeação através do gel usado na metodologia das cavidades (vide parágrafo 1.3.3). Também pode ser possível interpretar este resultado em vista do parágrafo 2.4. O diâmetro de partículas da nanoemulsão é maior para o Exemplo 10 (126 nm) do que para o Exemplo 12 (52 nm).
2.6 Viscosidade
[00128] As viscosidades das composições de acordo com os exemplos da presente invenção foram medidas com o uso do processo descrito no parágrafo 1.5.
Emulsão Viscosidade (cP) a 45 s-1 Exemplo 1 (exemplo comparativo) 2050 Exemplo 2 (exemplo comparativo) N/A (líquido) Exemplo 3 (exemplo comparativo) 575 Exemplo 4 (exemplo comparativo) 502 Exemplo 5 (exemplo comparativo) 1320 Exemplo 6 N/A (líquido) Exemplo 7 359 Exemplo 8 123
Exemplo 9 (exemplo comparativo) 1050 Exemplo 10 664 Exemplo 12 15
[00129] Tabela 9: Viscosidade das composições de acordo com os exemplos da presente invenção.
[00130] Os Exemplos 6, 7, 8, 10 e 12 apresentaram um valor baixo de viscosidade, abaixo de 700 cP a 45 s-1, até mesmo abaixo de 360 cP a 45 s-1 para os Exemplos 6, 7, 8 e 12. O tamanho das gotículas parece ter uma correlação com a fluidez (vide Exemplos 7 e 8). A baixa viscosidade poderia ser vantajosa quando uma composição é aplicada na pele lesionada ou em mucosas, evitando uma ação mecânica para espalhar a composição, por exemplo a composição pode ser acondicionada em um aspersor ou em um bastão com aplicador de esfera.
[00131] Embora a invenção tenha sido descrita acima em relação a modalidades específicas, é evidente que muitas mudanças, modificações e variações podem ser feitas sem que se afaste do conceito da invenção aqui revelado. Consequentemente, tem-se por objetivo abranger todas estas mudanças, modificações e variações no espírito e no escopo amplo das reivindicações em anexo.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição tópica que compreende uma nanoemulsão de óleo em água, caracterizada pelo fato da dita nanoemulsão compreender um tensoativo de sal de amônio quaternário que tem ao menos uma cadeia de alquila linear com pelo menos 20 átomos de carbono, uma fase oleosa incluindo ao menos um emoliente e uma fase aquosa.
2. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do dito tensoativo de sal de amônio quaternário ser selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de beentrimônio, cloreto de beenalcônio, cloreto de dibenildimônio, etossulfato de beenamidopropiletildimônio e misturas dos mesmos.
3. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do dito tensoativo de sal de amônio quaternário ser cloreto de beentrimônio.
4. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do dito tensoativo de sal de amônio quaternário ser um sal de amônio quaternário de trimetila.
5. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do dito tensoativo estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 7% em peso da composição.
6. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato do dito tensoativo estar presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 5% em peso da composição.
7. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da dita nanoemulsão compreender gotículas que têm um diâmetro de Sauter D[3;2] abaixo de cerca de 120 nm.
8. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato da dita nanoemulsão compreender gotículas que têm um diâmetro de Sauter D[3:2] entre cerca de 10 nm e cerca de 100 nm.
9. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato da dita nanoemulsão compreender gotículas que têm um diâmetro de Sauter D[3;2] entre cerca de 30 nm e cerca de 70 nm.
10. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da dita composição tópica ter uma viscosidade abaixo de 360 cP a 45 s-1 quando medida por um instrumento Physica MCR 300 (Anton Paar GmbH) a uma taxa de cisalhamento de 45 s -1.
11. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter uma viscosidade abaixo de 125 cP a 45 s- 1 quando medida por um instrumento Physica MCR 300 (Anton Paar GmbH) a uma taxa de cisalhamento de 45 s-1.
12. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do dito emoliente estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 15%, em peso da composição.
13. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um modificador de reologia em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5%, em peso da composição.
14. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato do dito modificador de reologia ser selecionado do grupo que consiste em álcool cetílico, álcool estearílico, cera de carnaúba, ácido esteárico, hidróxi etil celulose, goma guar, goma de alfarrobeira, goma de xantana, gelatina, sílica, bentonita, silicato de alumínio e magnésio, carbômeros e misturas dos mesmos.
15. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente pelo menos um umectante em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição.
16. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente de cerca de 5% a cerca de 15% em peso de água.
17. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de compreender de cerca de 50% a cerca de 90% em peso de água.
18. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser isenta de tensoativos adicionais.
19. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser isenta de um conservante.
20. Método de exterminar ou inibir o crescimento de bactérias em um biofilme, caracterizado pelo fato de compreender expor um biofilme à nanoemulsão, como definida na reivindicação 1.
21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da bactéria no biofilme ser Staphylococcus aureus.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113413331B (zh) * 2020-12-30 2022-09-13 厦门中翎易优创科技有限公司 祛痘组合物及其制剂和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389418A (en) * 1981-02-25 1983-06-21 S. C. Johnson & Son, Inc. Skin care composition
US5885596A (en) * 1997-07-23 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for fine lines and/or wrinkles
US6559189B2 (en) 1999-04-28 2003-05-06 Regents Of The University Of Michigan Non-toxic antimicrobial compositions and methods of use
US6616922B2 (en) * 2001-03-27 2003-09-09 The Dial Corporation Antibacterial compositions
US20040115159A1 (en) * 2002-03-29 2004-06-17 Tadlock Charles C Novel nanoemulsions
US7268165B2 (en) * 2004-08-20 2007-09-11 Steris Inc. Enhanced activity alcohol-based antimicrobial compositions
EP2152304B1 (en) 2007-05-02 2018-08-22 The Regents of the University of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
CA2722445A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Nanobio Corporation Nanoemulsions for treating fungal, yeast and mold infections
US20100226983A1 (en) * 2009-01-28 2010-09-09 Nanobio Corporation Compositions for treatment and prevention of acne, methods of making the compositions, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
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