CN111372565A

CN111372565A - 用于治疗和预防与细菌生物膜相关的特应性皮炎和感染的局部用组合物和方法

Info

Publication number: CN111372565A
Application number: CN201880075153.9A
Authority: CN
Inventors: S·诺尔; M·洛萨诺
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Jinnange Ii Co ltd; Jinnango Zero Co ltd; Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2017-09-26
Filing date: 2018-09-24
Publication date: 2020-07-03
Also published as: CA3077125A1; RU2020114436A; BR112020005802A8; BR112020005802A2; RU2020114436A3; US20190091148A1; EP3687497C0; US11241385B2; AU2018342767B2; WO2019064162A1; AU2018342767A1; KR20200058504A; MX2020003752A; EP3687497A1; EP3687497B1; KR102658501B1

Abstract

包含具有至少二十碳链的季铵盐的纳米乳剂能够有效地防止生物膜的生长。

Description

用于治疗和预防与细菌生物膜相关的特应性皮炎和感染的局部用组合物和方法

技术领域

本发明涉及治疗和预防与细菌生物膜相关的特应性皮炎和感染。更确切地说，本发明公开了用于抑制与特应性皮炎中存在的生物膜相关联的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)细菌的局部用组合物。本发明公开了一种治疗皮肤或粘膜的方法，以及所述局部用组合物的用途。

背景技术

特应性皮炎(也称为湿疹综合征)是皮肤的慢性复发性瘙痒炎症，其可损害生活质量。特应性皮炎影响全世界10-20％的儿童和1-3％的成人，在高度工业化国家的患病率增加。特应性皮炎的特征在于表皮屏障受损、先天和适应性免疫失调、以及对细菌定植和感染的高敏感性。因此，润滑剂(软膏和霜膏)以及局部用或口服皮质类固醇(其通过阻断触发过敏和炎性作用的物质的产生而作用于免疫系统)仍然是一线治疗。类似地，也可施用抗组胺剂。如果瘙痒症对标准治疗无反应，则可考虑抗生素。

润滑剂有效地保持皮肤水合并修复皮肤屏障。然而，这些类型的制剂的美容接受度可能较差，这在特应性皮炎患者中反映为较低的依从性。此外，这种方法本身通常是不够的。另一方面，皮质类固醇是强效的药物，但已知会引起副作用，其中一些在长期使用的情况下可能是严重的。虽然抗组胺剂可用于治疗与特应性皮炎相关联的痒病，但它们可引起嗜睡，并且可能无法在所有特应性皮炎的情况下帮助。最后，由于细菌耐药性增加，抗生素的使用是有争议的。

由于特应性皮炎的特征还在于改变的皮肤微生物区系，一些研究人员研究了细菌在特应性皮炎中的作用。更一般地，已报导纳米乳剂具有强杀菌活性，并因此在特应性皮炎的治疗中可能是感兴趣的。

然而，尚未研究物理化学相关性来理解哪个参数负责该活性。作用模式尚不清楚，但似乎用于稳定纳米乳剂的表面活性剂可调节纳米乳剂的抗微生物活性。

US6559189(Baker)教导了纳米乳剂用于杀灭或抑制病原体生长的用途。根据Baker的纳米乳剂包含表面活性剂、洗涤剂和含卤素的阳离子化合物。Baker公开了可能的制剂和制剂中的季铵化合物的长列表。季铵化合物均不具有大于18个碳原子的烷基直链。根据Baker的最有效的组合物包含洗涤剂，诸如Tween、Triton和Toxapol。在受损皮肤上使用这些洗涤剂(特应性皮炎)将对患者造成刺激和不适。最后，Baker对生物膜以及纳米乳剂在已建立或生长的细菌生物膜上的可能用途保持沉默。

US8747872(Baker)教导了纳米乳剂用于治疗与诸如存在于肺部感染中的生物膜相关联的细菌的用途。在所公开的纳米乳剂制剂的许多实施方案中，一些可包含季铵盐。所公开的季铵盐均不具有优于18个碳原子的烷基直链。Baker提供的对生物膜有效的制剂的示例包括：泊洛沙姆、乙醇和十六烷基氯化吡啶鎓(P₄₀₇5EC)，或吐温80、乙醇和十六烷基氯化吡啶鎓(W₈₀5EC)。如果用在受损皮肤上(特应性皮炎)，则此类制剂的使用可对患者造成刺激和不适。

需要找到局部用组合物来治疗或预防将不具有本领域已知的溶液的副作用的特应性皮炎患者的皮肤上病原体的生长。还需要预防或减缓生物膜的生长，包括与皮肤疾病相关的生物膜。

令人惊奇的是，本发明人已发现，具有长烷基链的季铵盐的纳米乳剂可克服现有组合物的缺点。

发明内容

如本文所用，除非另外指明，所有百分比均按所涉及组合物的总重量计。本文引用的所有专利和公布的专利申请的公开内容均全文以引用方式并入。

如本文所用，“基本上不含”成分意指含有约5重量％或更少的该成分。优选地，基本上不含成分意指包含按此类成分的重量计约2％或更少、或约1％或更少、或约0.5％或更少、或约0.1％或更少、或约0.05％或更少、或约0.01％或更少。在某些实施方案中，基本上不含某一成分意指完全不含该成分，即不含任何该成分。

为了提供更简明的描述，本文给出的一些定量表述没有用术语“约”来限制。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。

为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或者其中的任何量或范围。如本文所用，“美容上/皮肤病学可接受的”意指该术语描述的成分适于与组织(例如，皮肤或毛发)接触使用而不会引起不适当的毒性、不相容性、不稳定性、剌激性、变应性应答等。

所谓“抑制”或其他形式的抑制，诸如“抑制”意指阻碍或约束特定事件或特征或者降低特定事件或特征的频率或严重性。应当理解，这通常与一些标准值或期望值有关，换句话讲，它是相对的，但并不总是必需要参考标准值或相对值。例如，“抑制生物膜形成”意指相对于标准或对照物，阻碍或抑制生物膜的形成或进一步生长，或降低生物膜形成的严重性。

所谓“预防”或其他形式的预防，诸如“预防”意指停止特定事件或特征，稳定或延迟特定事件或特征的发展或进展，或使特定事件或特征将发生的机会最小化。预防不需要与对照比较，因为它通常比例如减少或抑制更绝对。如本文所用，可减少但不抑制或预防某物，但也可抑制或预防被减少的某物。另外，可抑制但不减少或预防某物，但也可减少或预防被抑制的某物。同样，可预防但不抑制或减少某物，但也可抑制或减少被预防的某物。应当理解，在使用减少、抑制或预防的情况下，除非另外特别指明，否则也明确地公开了其他两个字词的使用。因此，如果公开了减少生物膜形成，则还公开了抑制和预防生物膜形成等。

本发明涉及包含水包油纳米乳剂的局部用组合物。纳米乳剂包含具有至少一个至少20个碳原子的直链烷基链的季铵盐表面活性剂、包含至少一种润肤剂的油相；和水相。所述季铵盐表面活性剂选自二十二烷基三甲基氯化铵、二十二烷基苄基二甲基氯化铵、二山嵛基二甲基氯化铵、二十二烷酰氨基丙基乙基二甲基乙基硫酸铵、以及这些表面活性剂的混合物。在一个优选的实施方案中，季铵盐表面活性剂为二十二烷基三甲基氯化铵。季铵盐表面活性剂可为三甲基季铵盐。

纳米乳剂中的表面活性剂的量为按组合物的重量计约1％至约7％，或为按组合物的重量计约2％至约5％。纳米乳剂具有索特(Sauter)直径D[3；2]低于约120nm的液滴，或者具有索特直径D[3；2]介于约10nm和约100nm之间或索特直径D[3；2]介于约30nm至约70nm之间的液滴。

当通过Physica MCR 300(Anton Paar GmbH)以45s^-1的剪切速率测量时，本发明的组合物在45s^-1下可具有低于700cP或更优选低于360cP的粘度，当以相同的方式测量时，本发明的组合物可具有低于125cP的粘度。该组合物可包含量为按组合物的重量计约1％至约15％的润肤剂和量为按组合物的重量计约0.5％至约5％的流变改性剂。流变改性剂选自鲸蜡醇、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸、羟乙基纤维素、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、明胶、二氧化硅、膨润土、硅酸镁铝、卡波姆以及它们的混合物。

局部用组合物还包含量为按组合物的重量计约5％至约15％的至少一种湿润剂；以及约5重量％至约15重量％的水、或约50重量％至约90重量％的水。在一个优选的实施方案中，组合物不含附加的表面活性剂和防腐剂。

本发明还涉及杀灭或抑制生物膜中的细菌的生长的方法，所述方法包括使生物膜暴露于根据本发明的纳米乳剂。生物膜的示例为金黄色葡萄球菌。

具体实施方式

纳米乳剂

根据本发明的纳米乳剂为包含季铵盐表面活性剂的油包水乳剂，所述表面活性剂具有至少一个至少20个碳原子的直链烷基链。

纳米乳剂的油相可包括烃油，诸如石蜡油、紫苏子油、全氢角鲨烯、微晶蜡、凡士林、矿物油(石蜡油)、聚烯烃、野樱素、地蜡、聚乙烯、全氢角鲨烯、聚α烯烃、氢化聚异丁烯、蜂蜡、以及它们的混合物；饱和酯，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸烷基酯(诸如肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯和肉豆蔻酸鲸蜡酯)、硬脂酸己癸酯、棕榈酸乙酯、辛酸和癸酸甘油三酯以及蓖麻油酸鲸蜡酯、甲酸钠、生育酚乙酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲氧基异丙酯、月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、月桂酸钾、肉豆蔻酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸钾、丙二醇肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸锌、棕榈酸抗坏血酸酯、棕榈酸鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸钾、棕榈酸视黄酯、乙酰化乙二醇硬脂酸酯、硬脂酸乙基己酯、异硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯SE、二硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸镁、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-3二硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸甘油酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、聚甘油-2二异硬脂酸酯、聚甘油-3二硬脂酸酯、硬脂酸钾、不饱和酯山梨酸钾、油酸甘油酯、亚油酸乙酯、亚油酸甘油酯、亚油酸生育酚酯；硅油，诸如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和有机硅-二醇聚合物；包含亚油酸甘油三酯的植物油，诸如可可椰子(椰子油)、棕果油(棕榈油)、花生(花生油)、摩洛哥坚果(坚果油)、甜杏仁油、鳄梨油、海棠籽油、羊毛脂、蓖麻油、欧芹(OleaEuropaea)橄榄油、小麦属(Triticum Vulgare)小麦胚芽油、玉米胚芽油、大豆油、向日葵油、棉籽油、苜蓿油、罂粟油、红月桂油、芝麻油、菜籽油、月见草油、小米油、大麦油、藜麦油、黑麦油、红花油、烛果油、西番莲油、葡萄籽油、菜籽油、高籽油、亚麻籽油、花生油、沙棘油、黑加仑籽油、西伯利亚松籽油、月见草油、野大豆(Glycine Soja)、欧洲榛(榛子油)、胡桃(坚果油)、葡萄(Vitis Vinifera)(葡萄油)。

纳米乳剂的油相包含按纳米乳剂的重量百分比计约5％至约40％或约10％至约30％或约10％至约20％。

纳米乳剂的水相可包含纳米乳剂的约60％至约95％，或纳米乳剂的重量百分比的约70％至约90％、或约80％至约90％。纳米乳剂中油相与水相的优选比率为1:9。

用于纳米乳剂中的表面活性剂为具有至少一个含至少20个碳原子的直链烷基链的季铵盐。季铵盐表面活性剂可选自包括以下各项的列表：二十二烷基三甲基氯化铵、二十二烷基苄基二甲基氯化铵、二山嵛基二甲基氯化铵、二十二烷酰氨基丙基乙基二甲基乙基硫酸铵或它们的混合物。在具体实施方案中，根据本发明稳定纳米乳剂的季铵表面活性剂的特征还在于仅具有一个直链烷基链，其由多于5个碳原子组成。用于本发明的铵盐表面活性剂为三甲基季铵盐。

根据本发明的纳米乳剂可包含润肤剂。润肤剂可选自凡士林，棕榈酸异丙酯，无论是否氢化的植物油，硅油，任何液体聚合的硅氧烷诸如聚二甲基硅氧烷、环状聚甲基硅氧烷、环戊硅氧烷，二肉豆蔻醇和氨基封端的二甲硅油，矿物油，蜡诸如石蜡、石蜡液体，和凡士林，芦荟、脂肪醇诸如花生醇、鲨肝醇、二十二醇、C12-13醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、椰油醇、异鲸蜡醇、辛基十二烷醇和棕榈醇，脂肪酸和脂肪酸酯诸如硬脂酸鲨肝酯、二十二烷酸鲸蜡硬脂醇酯、异壬酸鲸蜡硬脂醇酯、鲸蜡酯、椰油酸、亚油酸乙酯、亚麻酸乙酯、橄榄油酸乙酯、椰油酸乙基己酯、肉豆蔻酸乙基己酯、辛酸甘油酯、月桂酸/油酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、水杨酸异鲸蜡酯、异硬脂醇、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈仁酸、棕榈酸和小麦胚芽酸、牛油树脂(乳木果油(Butyrospermum parkii butter))、可可油(可可属(Theobroma)可可脂)，蜡，甘油酯的衍生物诸如癸酸/辛酸甘油三酯、椰油酸甘油酯和棕榈酸甘油酯，胆固醇，羊毛脂及衍生物，PEG的衍生物，角鲨烷，角鲨烯，蔗糖及衍生物，甘油衍生物诸如三辛酸甘油酯：三辛精、甘油，三硬脂酸酯：三硬脂精，以及它们的混合物。润肤剂可以按组合物的重量计约1％至约15％存在于组合物中。

纳米乳剂可包含湿润剂，所述湿润剂选自吡咯烷酮羧酸(PCA)和衍生物(精氨酸PCA、脱乙酰壳多糖PCA、铜PCA、乙基己基PCA、月桂基PCA、镁PCA、钠PCA、锌PCA)、丁二醇、葡萄糖酸钙、果糖、葡萄糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、聚右旋糖、山梨醇、蔗糖、木糖醇、甘油、甘草酸及衍生物、组氨酸、透明质酸及其盐(透明质酸钠)、丝、角蛋白或大豆的水解产物、PEG(-7、-8、-10、-12、-14)、植烷三醇、丙二醇、丝(蚕丝粉)、脲以及它们的混合物。所述至少一种湿润剂可在组合物中的量为按所述组合物的重量计约5％至约15％。

纳米乳剂可包含促进剂以增强表面活性剂的抗微生物活性。这些促进剂可为量为约0.05％至2.0％的丁二醇、丙二醇和辛二醇。

纳米乳剂可包含流变改性剂，该流变改性剂的量为按局部用组合物的重量计约0.5％至约5％。流变改性剂可选自由以下各种组成的列表：鲸蜡醇、硬脂醇、巴西棕榈蜡和硬脂酸、植物胶(羟乙基纤维素、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶)、以及明胶、二氧化硅、膨润土和硅酸镁铝、卡波姆(聚丙烯酸)以及它们的混合物。

本发明的纳米乳剂通过使用本领域已知的高剪切力共混机将油相和水相混合来制得。纳米乳剂具有索特直径D[3；2]低于1μm，优选地低于200nm，更优选地低于150nm的液滴。

局部用组合物

根据本发明的局部用组合物不包含附加的防腐剂。

用于局部用组合物中的防腐剂包括苯甲酸铵、苯甲酸丁酯、苯甲酸钙、苯甲酸乙酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸镁、苯甲酸MEA盐、苯甲酸甲酯、苯甲酸苯酯、苯甲酸钾、苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、丙酸、丙酸铵、丙酸钙、丙酸镁、丙酸钾、丙酸钠、水杨酸、水杨酸钙、水杨酸镁、水杨酸MEA盐、水杨酸钠、水杨酸钾、水杨酸TEA盐、山梨酸、山梨酸钙、山梨酸钠、山梨酸钾(己-2,4-二烯酸及其盐)、甲醛、对甲醛、邻苯基苯酚、邻苯基苯酚MEA盐、邻苯基苯酚钾、邻苯基苯酚钠、吡啶硫酮锌、亚硫酸钠、亚硫酸氢铵、亚硫酸铵、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、氯丁醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钾、对羟基苯甲酸丙酯钾(4-羟基苯甲酸丁酯及其盐)(4-羟基苯甲酸丙酯及其盐)、4-羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯钾、对羟基苯甲酸钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸硅、对羟基苯甲酸甲酯钾、对羟基苯甲酸钙、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠(3-乙酰基-6-甲基吡喃-2,4(3H)-二酮及其盐)、甲酸、甲酸钠、羟乙基磺酸二溴己脒(3,3'-二溴-4,4'-六亚甲基二氧二苯甲脒及其盐(包括羟乙基磺酸盐))、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞、苯甲酸苯汞、十一碳烯酸、十一碳烯酸钾、十一碳烯酸钠、十一碳烯酸钙、十一碳烯酸MEA盐、十一碳烯酸TEA盐、海克替啶(1,3-双(2-乙基己基)六氢-5-甲基-5-嘧啶胺)、5-溴-5-硝基-1,3-二氧杂环己烷、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇、二氯苄醇、三氯卡班(1-(4-氯苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲)、对氯间甲酚、三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚)、氯二甲苯酚、咪唑烷基脲(N,N”-亚甲基双[N'-[3-(羟甲基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基]脲])、聚氨丙基双胍(聚(六亚甲基双胍)盐酸盐；聚(亚氨基酰亚胺羰基)亚氨基六亚甲基盐酸盐；聚(亚氨基甲酰亚氨基甲酰亚氨基-1,6-己二基))、苯氧基乙醇、六亚甲基四胺、季铵-15(六亚甲基四胺3-氯烯丙基氯)、氯咪巴唑(1-(4-氯苯氧基)-1-(咪唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-酮)、DMDM乙内酰脲(1,3-双(羟甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮)、苄醇、1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-吡啶酮及其单乙醇胺盐、溴氯酚(2,2'-亚甲基双(6-溴-4-氯酚))、o-伞花烃-5-醇(4-异丙基-M-甲酚)、甲基氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮(5-氯-2-甲基异噻唑-3(2H)-酮和2-甲基异噻唑-3(2H)-酮与氯化镁和硝酸镁的混合物)、氯苯(2-苄基-4-氯苯酚)、氯乙酰胺(2-氯乙酰胺)、氯己定、二乙酸氯已定、二葡萄糖酸氯己定、氯己定二盐酸盐(N,N'-双(4-氯苯基)-3,12-二亚氨基-2,4,11,13-四氮杂十四烷二脒及其二葡萄糖酸盐、二乙酸酯和二盐酸盐)、苯氧基异丙醇(1-苯氧基丙-2-醇)、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、月桂基三甲基溴化铵、月桂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基溴化铵、硬脂基三甲基氯化铵(烷基(C12-C22)三甲基溴化铵和氯化物)、二甲基噁唑烷(4,4-二甲基-1,3-噁唑烷)、双咪唑烷基脲(N-(羟甲基)-N-(二羟甲基-1,3-二氧代-2,5-咪唑烷基-4)-N'-(羟甲基)脲)、己脒定、己脒定二羟乙基磺酸盐、己脒定二对羟基苯甲酸盐、己脒定对羟基苯甲酸盐(4,4'-(1,6-己二基双(氧基))双-苯甲脒及其盐(包括异硫代硫酸盐和对羟基苯甲酸盐))、戊二醛(五碳双缩醛(戊烷-1,5-二醇))、7-乙基双环噁唑烷(5-乙基-3,7-二氧杂-1-氮杂双环[3.3.0]辛烷)、氯苯甘油醚(3-(对氯苯氧基)-丙烷-1,2-二醇)、羟甲基甘氨酸钠、氯化银、苄索氯铵(氯化N,N-二甲基-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3，-四甲基丁基)苯氧基]乙氧基]乙基]-苯甲铵)、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯扎糖精铵、甲醛苄醇半缩醛((苯基甲氧基)-甲醇)、碘丙炔正丁胺甲酸酯(3-碘代-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯)、甲基异噻唑啉酮(2-甲基-2h-异噻唑-3-酮)、月桂酰精氨酸乙酯HCl、柠檬酸(和)柠檬酸银(2-羟基-1,2,3-丙三羧酸一水合物和2-羟基-1,2,3-丙三羧酸银(1+)盐一水合物)。

在本发明的一个实施方案中，根据本发明的局部用组合物或纳米乳剂不包含除季铵盐表面活性剂之外的附加洗涤剂或表面活性剂。这些附加洗涤剂或表面活性剂的特征可在于具有在13至15范围内的HLB值，所述HLB值使用以下中所述的方法计算：AQuantitative Kinetic Theory of Emulsion Type(乳剂类型的定量动力学理论)，I.Physical Chemistry of the Emulsifying Agent(乳化剂的物理化学),Davies,Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interfaces Proceedings of 2^nd Congress SurfaceActivity,Butterworths,London 1957，其访问于citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download？doi＝10.1.1.473.424&rep＝rep1&type＝pd f。

在一个实施方案中，局部用组合物还包含美容活性剂。所谓“美容活性剂”意指对皮肤、毛发或指/趾甲具有美容或治疗效果的化合物，例如增亮剂、暗化剂诸如仿晒剂、抗痤疮剂、光泽控制剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、外用止痛剂、防晒剂、光保护剂、抗氧化剂、角质层分离剂、洗涤剂/表面活性剂、保湿剂、营养物质、维生素、能量增强剂、止汗剂、收敛剂、除臭剂、毛发移除剂、紧致剂、抗胼胝剂(anti-callous agent)、以及用于毛发、指/趾甲和/或皮肤调理的试剂。

在一个实施方案中，美容活性剂选自但不限于羟基酸、过氧化苯甲酰、硫化间苯二酚、抗坏血酸、D-泛醇、对苯二酚、甲氧基肉桂酸辛酯、二氧化钛、水杨酸辛酯、水杨酸三甲环己酯、阿伏苯宗、多酚、类胡萝卜素、自由基清除剂、神经酰胺、多不饱和脂肪酸、必需脂肪酸、酶、酶抑制剂、矿物质、诸如雌激素的激素、诸如氢化可的松的类固醇、2-二甲基氨乙醇、诸如氯化铜的铜盐、辅酶Q10、硫辛酸、诸如脯氨酸和酪氨酸的氨基酸、维生素、乳糖酸、乙酰辅酶A、烟酸、核黄素、硫胺素、核糖、诸如NADH和FADH2的电子转运体、以及诸如芦荟、小白菊和大豆的其他植物提取物、以及它们的衍生物和混合物。美容活性剂通常将按组合物的重量计约0.001％至约20％，例如，约0.01％至约10％诸如约0.1％至约5％的量存在于本发明的组合物中。

维生素的示例包括但不限于：维生素A、维生素B(诸如维生素B3、维生素B5和维生素B12)、维生素C、维生素K和维生素E以及它们的衍生物。

在一个实施方案中，组合物还包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂的示例包括但不限于水溶性抗氧化剂，诸如巯基化合物及其衍生物(例如，焦亚硫酸钠和N-乙酰基-半胱氨酸)、硫辛酸和二氢硫辛酸、白藜芦醇、乳铁蛋白、抗坏血酸和抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸多肽)。适用于本发明的组合物中的油溶性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、生育酚类(例如，生育酚乙酸酯)、生育三烯酚类和泛醌。含有适用于本发明的组合物中的抗氧化剂的天然提取物包括但不限于：含有类黄酮和异黄酮类以及它们的衍生物(例如染料木黄酮和木质素异黄酮(diadzein))的提取物、含有白藜芦醇的提取物等等。此类天然提取物的示例包括葡萄籽、绿茶、松树皮和蜂胶。抗氧化剂的其他示例可见于ICI手册第1612-1613页。

局部用途

本发明的纳米乳剂和组合物的局部用途是用于皮肤疾病，诸如湿疹、炎症和皮肤萎缩。本发明的组合物还用于停止、预防、减缓或抑制与皮肤疾病相关的细菌生物膜的生长。

如本文所用，“局部用途”和“局部施用”意指例如通过使用手或诸如擦拭物之类的施用器来直接涂抹或涂敷在皮肤、毛发或指/趾甲上。

实施例

实施例进一步说明本发明的实质和实施本发明的方式。然而，本发明不应被认为限定于其细节。

以下材料和测试方法用于实施例中。

1.材料和方法

1.1.制剂

标准基础制剂组合物详述于表1中。表面活性剂和润肤剂选自下文段落1.2中提供的列表。制剂的每种表面活性剂或润肤剂可在每种组分类别中包含一种产品或不同产品的组合。

	式1	式2	式3
				甘油	5％	12％	12％
表面活性剂	1％	5％	2.5％
				润肤剂	8％	10.75％	9.45％或10.7％
NaCl	0.2％	0.01％	0.01％
				水	适量至100％	适量至100％	适量至100％

表1：组合物的制剂，对于每种组分，以总制剂的重量％计。

1.2制剂的组分

1.2.1表面活性剂

·INCI名称：鲸蜡磷酸酯钾，氢化棕榈酸甘油酯；商品名：Emulsiphos 677660；供应商：Symrise AG

·INCI名称：二硬脂基二甲基氯化铵，异丙醇；商品名：Varisoft TA100；供应商：EVONIK GOLDSCHMIT GmbH

·INCI名称：二十二烷基三甲基氯化铵，二丙二醇；商品名：Genamin BTLF；供应商：Clariant GmbH

·INCI名称：三鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-4磷酸酯，鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-4，鲸蜡硬脂醇；商品名：Hostaphat KW 340D；供应商：Clariant International Ltd

1.2.2润肤剂

·INCI名称：微晶蜡；石蜡；矿物油；BHT，商品名：Vaseline Blanche CodexSyntadex 7702，供应商：Synteal

·INCI名称：棕榈酸异丙酯，商品名：棕榈酸异丙酯，供应商：Cognis

·INCI名称：聚二甲基硅氧烷，商品名：Element14 PDMS 10-A，供应商：EIGENMANN&VERONNELLI S.P.A

·INCI名称：鲸蜡醇，商品名：Lanette 16，供应商：BASF Personal Care&Nutrition GmbH

·INCI名称：辛甘醇，商品名Dermosoft Octiol，供应商Oxyrane ChemicalCo.Ltd.

1.3微生物学

1.3.1攻击试验

根据标准ISO11930(2012)进行攻击试验。攻击试验基于用校准过的接种物接种制剂。在28天的期间内以限定的间隔测量存活微生物的数量。对于每个时间和每个菌株，使用计算的log攻击对照计数(起始点处每克的种菌密度)对不同时间点处的恢复对数来确定log减少值。如果log减少在2和3之间，则攻击试验被认为是轻微成功；如果log减少值大于3，则被认为是明显成功。

使用以下菌株作为测试微生物进行试验：

—铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)

9027TM2；

—金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)

6538TM；

—大肠杆菌(Escherichia coli)

8739TM；

—白色念珠菌(Candida albicans)

10231TM；

—巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)(先前为黑曲霉(A.niger))

16404TM。

试验在无菌封盖的细菌学容器中进行。将最少20g的测试材料转移到无菌容器中。在接种后立即将产物充分混合大约1分钟。在测试周期期间，将接种的样品在20℃下保存。在每次取样之前，仔细地混合产品以确保均匀性。在中和剂中进行板计数系列稀释以中和防腐剂体系。标准产品+9ml中和剂的最小样品量为1ml/g。在30℃或20℃下，使用TSA或SDA温育培养基使微生物在琼脂板上生长4天。温育后，对微生物菌落数进行计数，并将一式两份平板的平均cfu/ml乘以稀释因子。

1.3.2生物膜生长，结晶紫方法

根据G.A.O'Toole,Microtiter Dish Biofilm Formation Assay,J VisExp.2011；(47):2437(G.A.O'Toole，微量滴定皿生物膜形成测定，《J Vis Exp》，2011年，(47):2437)中公开的方案进行对生物膜生长的实验。由G.A.O'Toole公开的方案提出了对铜绿假单胞菌的测定，其适用于金黄色葡萄球菌MFP03和表皮葡萄球菌(StaphylococcusEpidermis)MFP04。

研究了两种条件：

-乳剂对形成中的生物膜的影响：从细菌生长开始将乳剂添加到培养基中。

-乳剂对已建立的生物膜的影响：在允许生物膜发展的第一个24小时温育之后，将乳剂添加到细菌中。

G.A.O'Toole提出的方案如下：

使生物膜生长

1.使野生型铜绿假单胞菌或突变株的培养物在丰富培养基(即LB)中生长过夜

2.将过夜培养物以1:100稀释到新鲜培养基中以用于生物膜测定。铜绿假单胞菌的标准生物膜测定培养基是补充有硫酸镁、葡萄糖和酪蛋白氨基酸的M63基本培养基。作为刺激较少浮游生长和较强健生物膜的替代生物膜促进培养基，葡萄糖和酪蛋白氨基酸可用精氨酸作为唯一碳源和能源来替代。

3.在96孔皿中每孔加入100μL稀释液。对于定量测定，我们通常对每种处理使用4-8个重复孔。

4.将微量滴定板在37℃下温育4-24小时。

对生物膜染色

1.温育后，通过将板翻转并摇晃出液体来倾出细胞。

2.将板轻轻地浸没在一小桶水中(即，使用P1000移液管的移液管吸头盒的底部作为桶)。摇晃出水。再次重复该过程。该步骤有助于移除可在下一步骤中染色的未附着的细胞和培养基组分，并且显著降低背景染色。

3.将125μL 0.1％的结晶紫水溶液加入微量滴定板的每个孔中。

4.将微量滴定板在室温下温育10-15分钟。

5.通过如上所述浸没于一小桶水中，用水冲洗所述板3-4次，在一叠纸巾上摇晃和用力吸干，以除去所述板上所有过量的细胞和染料。

6.将微量滴定板倒置并干燥数小时或过夜。

7.对于定量测定，可在干燥时拍摄孔的照片。

对生物膜进行定量

1.将125μL 30％的乙酸水溶液加入微量滴定板的每个孔中以使CV增溶。

2.将微量滴定板在室温下温育10-15分钟。

3.将125μL溶解的CV转移到新的平底微量滴定皿中。

4.使用30％乙酸水溶液作为空白，对酶标仪中于550nm处的吸光度进行定量。

对于形成中的生物膜的条件：将10％(w/w)的乳剂添加到培养基中，并且在温育24h之后，测量光密度。对于已建立的生物膜：在生物膜生长24小时后，除去培养基并用乳剂替换达4小时。然后测量光密度。结果以吸光度相对于对照样品(其为生物膜本身)的百分比表示。对于形成中的生物膜，该百分比的降低代表在乳剂的存在下的生长抑制。对于已建立的生物膜，该百分比的降低代表对已建立的生物膜的影响。

1.3.3生物膜生长抑制，孔方法。

根据Hui Zhang et al.,Characterization and antimicrobial activity of apharmaceutical microemulsion,International Journal of Pharmaceutics 395(2010)154-160(Hui Zhang等人，药物微乳剂的表征和抗微生物活性，《国际药剂学杂志》，395(2010年)第154-160页)中公开的方案进行生物膜生长实验。

Hui Zhang所公开的方案调整如下：

a-将100μL细菌菌株培养物(DO₅₈₀＝0,5)涂敷在LB培养板上。

b-在培养板的凝胶表面中用冲头形成5mm直径的孔。在整个测试中，每个孔归因于一种制剂，即相同的制剂。

c-每孔注射50μL的测试制剂。

d-在37℃下温育24小时

e-将制剂从孔中倒空。

f-测量生长抑制光晕。

g-重复步骤c以获得数天(在本例中为8天)的数据。

1.4纳米乳剂

1.4.1设备

微流体化器M110P、液压增强泵和F12Y相互用室由Microfluidics(Westwood,MA)制造。

1.4.2乳剂制备

按照以下方法在实验室中制备乳剂：

在主容器中，引入纯化水，并且在搅拌下用搅拌器如得自VMI Raynerie的Turbotest将其加热至50℃。然后在搅拌下加入氯化钠。然后，将混合物加热至80℃。然后，在搅拌下连续加入表面活性剂和润肤剂，并且混合直至完全溶解。将混合物冷却至60℃。在约60℃，在搅拌下加入甘油。该方法在60℃下结束。

1.4.3纳米乳剂制备

纳米乳剂根据高压微流体方法制备。粗乳剂在50℃下经由微流体M110P机器的入口贮存器进入系统。然后通过液压增强器泵产生的20,000psi的压力为乳剂提供动力。M110P推动产物通过F12Y相互作用室。产品被加速到高速并且经受强烈的剪切和冲击(速度、剪切和冲击是机器与相互作用室的固有特性)。使6mL的产品以不到一秒的时间通过该室，流体必须以超过300m/s的速度通过该室。在处理之后，将产品收集在输出贮存器中。除非另外指明，否则使乳剂经受该过程三次通过。

1.4.4液滴尺寸

液滴尺寸通过Mastersizer 3000(Malvern Instruments Ltd,UK)采用动态光散射技术，通过测量激光束穿过分散颗粒样品时散射的光强度的角度变化来测量。

纳米乳剂液滴根据以下方法测量：

-脱矿质水应在获得调湿和无气体水用于实验前一天获取

-分析前20分钟开启设备

-循环回路用正常水冲洗(其易于清洁)，然后用脱矿质水冲洗一次。

-分析的参数为：

-折射率：1.450

-吸收指数：0.001

-米氏散射理论

-模型：球形

-红色波长中的采集时间：10s+10s背景

-蓝色波长中的采集时间：3s+3s背景

-5次测量

-在测量之间和之前没有等待时间

搅拌速度：1500rpm

-初始化

-检测器1<100

-检测器20<20

-检测图轮廓必须是无凸起的规则递减指数。

-功率必须在绿色区域中

-直到信号差并且随机振荡的背景

-样品制备：

-将少量产物(刮刀点)稀释于约2滴纯化水中，直至均匀。

-加入约2mL附加的水，并且手动搅拌，直至混合物均匀。

-当其均匀时，用移液管将该稀释液直接引入到取样器的底部，直至模糊度为约5％。当模糊稳定时，开始测量。重复该测量直至获得低于5％的RSD值(d10、d50和d90的稳定曲线)。

-接受标准：

-需要10个点。RSD必须为<5％

-残差和加权残差必须为<2％

-拟合可接受的信号必须是背景噪声的3倍。

纳米乳剂具有小尺寸液滴，与规则乳剂液滴相比，这些小尺寸液滴具有更大的表面积。减小液滴半径使表面积倍增。索特直径D[3；2]是用于表征这些液滴的直径。它被定义为具有与感兴趣颗粒相同的体积/表面积比率并且对小颗粒敏感的球体的直径。

1.5粘度

在Physica MCR 300(Anton Paar GmbH)上以45s^-1的剪切速率进行粘度测量。

测试方法：

-根据供应商的建议设定。

-实现马达调节、初始化和零间隙。

-将恒温器置于20℃下。该测量/样品温度应为20℃。

-使用Microman移液管获取对应于您设备的锥/板间隙的产品的体积+10％

-在板的中心上缓慢释放产物而不移动。它必须形成对称的圆形体积。避免气泡形成。

-在45s^-1的剪切速率下，根据截头粘度将锥体向下移动至测量位置

-然后应用以下方案以获得45s^-1下的粘度：

1.设置在20℃下120秒内。无剪切速率。

2.在5s-1下每10秒测量3次

3.从5s-1增加至45s-1期间，每4秒测量9次

4.在45s^-1下每5秒测量2次

待记录的粘度值为45s^-1下的第二量度。

2.实施例和测试结果

2.1攻击试验

按照上述攻击试验方案测试五种组合物(实施例1至5)的微生物稳定性。这些组合物均未经受微流体化。目的是相对于攻击试验选择最有效的表面活性剂。

实施例1(比较例)

根据式1配制实施例1的组合物。

表面活性剂为鲸蜡磷酸酯钾，占制剂总重量的1％。

实施例2(比较例)

根据式2配制实施例2的组合物。

表面活性剂为三鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-4磷酸酯，占制剂总重量的5％；以及鲸蜡醇，占制剂总重量的1.25％。

实施例3(比较例)

根据式2配制实施例3的组合物。

表面活性剂为二硬脂基二甲基氯化铵，占制剂总重量的5％；以及鲸蜡醇，占制剂总重量的1.25％。

实施例4(比较例)

根据式2配制实施例4的组合物。

表面活性剂为二十二烷基三甲基氯化铵，占制剂总重量的5％；以及鲸蜡醇，占制剂总重量的1.25％。

实施例5(比较例)

根据式2配制实施例5的组合物。

表面活性剂为二十二烷基三甲基氯化铵，占制剂总重量的5％；以及鲸蜡醇，占制剂总重量的2.5％。

除了实施例2的大肠杆菌(E.Coli)之外，实施例1和2的组合物未能通过攻击试验。观察到微生物生长。实施例3的组合物成功通过了攻击试验，但对白色念珠菌(C.albicans)和巴西曲霉(A.brasiliensis)失败了。实施例4和5的组合物成功通过了攻击试验。实施例5的组合物对巴西曲霉的试验差一点失败，而实施例4的组合物取得了温和的成功。详细结果呈现在表2中。

表2：28天后比较例制剂的攻击试验，以对数减少表示

二十二烷基三甲基氯化铵被证明优于如用于攻击试验所测试的其他三种表面活性剂。

2.2纳米乳剂–攻击试验

根据上述方案使根据实施例4和5的组合物经受微流体化以获得纳米乳剂(分别为实施例6和7)。

实施例6

以与实施例4相同的方式配制实施例6的组合物。另外，使实施例6的组合物经受微流体化。

液滴索特直径D[3；2]：60nm，t＝0时和3个月后。

实施例7

以与实施例5相同的方式配制实施例7的组合物。另外，使实施例7的组合物经受微流体化。

实施例6和7的组合物均成功通过了攻击试验。相对于巴西曲霉，实施例7的组合物示出甚至优于其未经受微流体化的对应物(即实施例5)的结果。

详细结果呈现在表3中。

表3：28天后根据本发明的制剂相对于比较例制剂的攻击试验，以对数减少表示。

二十二烷基三甲基铵纳米乳剂被证明与未经受微流体化的它们的等同物一样有效。

2.3对生物膜的影响

根据段落1.3.2中所公开的结晶紫方法，在金黄色葡萄球菌生物膜上测试根据实施例6和7(本发明)的组合物。在形成中的生物膜和已建立的生物膜上重复测试。使根据实施例4和5(比较例)的组合物经受相同的生长抑制测试，以评估微流体化的效果。使TritonX-100(Aldrich)的10％溶液经受相同的测试作为基准。详细结果呈现在表4中。

表4：微流体化对处于形成和已建立的细菌菌株生物膜的发展的影响；以相对于对照的吸光度百分比表示，该对照是生物膜本身。

根据实施例6和7的组合物既显示出对在两种细菌菌株上形成生物膜的生物膜生长的良好至优异抑制，又显示出对两种菌株的已建立的生物膜的强影响。这些结果明显优于未经受微流体化的等同组合物；并且优于Triton参照物。

2.4液滴尺寸

测试不同的微流体化参数以观察纳米乳剂液滴尺寸对形成中或已建立的细菌菌株生物膜的生长抑制的影响。

实施例8

以与实施例6相同的方式配制实施例8的组合物。使实施例8的组合物经受微流体化(1次通过，20,000psi)。液滴索特直径D[3；2]：120nm，t＝1个月时。

表5：纳米乳剂液滴直径对处于形成和已建立的细菌菌株生物膜的发展的影响；根据段落1.3.2中所公开的结晶紫方法，以相对于对照的吸光度百分比表示，该对照为生物膜本身。

实施例8不如实施例6对形成中或已建立的生物膜有效。实施例8对生物膜的抑制具有活性，但对已建立的生物膜的影响不如根据本发明的其他组合物那样有效。如果纳米乳剂液滴的索特直径低于120nm，则其对已建立的生物膜的影响似乎更有效。

2.5对生物膜的抗微生物活性；金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌之间的比较

测试两种组合物(实施例10和12)对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌生物膜的生长抑制活性。

实施例9(比较例)

根据式3配制实施例9的组合物。表面活性剂为二十二烷基三甲基氯化铵，占制剂总重量的2.5％；润肤剂为总重量的10.7％，其包括：鲸蜡醇，占制剂总重量的2.5％；和辛二醇，占制剂总重量的0.2％。

实施例10

以与实施例9相同的方式配制实施例10的组合物。另外，使实施例10的组合物经受微流体化。液滴索特直径D[3；2]：126nm，t＝0时和3个月后。

实施例11(比较例)

根据式3配制实施例11的组合物。表面活性剂为二十二烷基三甲基氯化铵，占制剂总重量的2.5％；润肤剂为总重量的9.45％，其包括：鲸蜡醇，占制剂总重量的1.25％；和辛二醇，占制剂总重量的0.2％。液滴索特直径D[3；2]：36μm，t＝0时和3个月后。

实施例12

以与实施例11相同的方式配制实施例12的组合物。另外，使实施例12的组合物经受微流体化。液滴索特直径D[3；2]：52nm，t＝0时和3个月后。

2.5.1根据实施例9至12的组合物的攻击试验

根据实施例9、10和12的组合物成功通过了攻击试验。根据实施例11的组合物是不稳定的；不进行测试。

详细结果呈现在表6中。

表6：28天后根据本发明的制剂相对于比较例制剂的攻击试验，以对数减少表示。

2.5.2对生物膜的影响，结晶紫方法

在金黄色葡萄球菌生物膜和表皮葡萄球菌生物膜上测试根据实施例10和12的组合物。根据段落1.3.2中所公开的方法(结晶紫)，在处于形成的生物膜和已建立的生物膜上进行测试。详细结果呈现在表7中。

表7：根据实施例10和12的纳米乳剂对处于形成和已建立的细菌菌株生物膜的发展的影响；根据段落1.3.2中所公开的结晶紫方法，以相对于对照的吸光度百分比表示，该对照为生物膜本身。

根据实施例10和12的制剂在金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌生物膜上均显示出生长抑制。根据实施例12的制剂似乎比根据实施例10的制剂更有效。两者对处于形成的生物膜的效率均高于已建立的生物膜。

2.5.3对生物膜的影响，wells方法。

在金黄色葡萄球菌生物膜和表皮葡萄球菌生物膜上测试根据实施例10和12(本发明)的组合物。根据段落1.3.3(Wells)中所公开的方法在生物膜上进行测试。使Triton X-100(Aldrich)的10％溶液经受相同的测试，2天后的结果用作参考。

测量抑制光晕并与2天后Triton X-100溶液获得的抑制光晕进行比较。抑制光晕差值以％表示。超过100％的抑制高于在2天时对Triton所观察到的抑制；处于100％的抑制低于在2天时对Triton所观察到的抑制。在2天和8天时测量抑制。

详细结果呈现在表8中。

表8：制剂对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株生物膜的发展的影响；以相对于Triton X-100在2天时的生长抑制％表示。

令人惊讶的是，根据实施例12的制剂显示出对金黄色葡萄球菌生物膜的生长抑制，但对表皮葡萄球菌生物膜无抑制。这种选择性是高度期望的，并且可有助于平衡皮肤微生物群系并改善特应性皮炎病症。根据表7和8，根据实施例10和12的制剂之间的抑制差异可通过粘度差异来解释。根据实施例12的制剂比根据实施例10的制剂更具流动性(参见表9)，这可导致更好地渗透通过wells方法(参见段落1.3.3)中所用的凝胶。还可以根据段落2.4解释该结果；实施例10的纳米乳剂粒径(126nm)高于实施例12的纳米乳剂粒径(52nm)。

2.6粘度

使用段落1.5中所述的方法测量根据本发明的实施例的组合物的粘度。

表9：根据本发明实施例的组合物的粘度。

实施例6、7、8、10和12均具有在45s^-1下低于700cP的低粘度值，对于实施例6、7、8和12，甚至具有在45s^-1下低于360cP的低粘度值。液滴尺寸似乎与流动性相关(参见实施例7和8)。当通过避免涂敷组合物的机械作用将组合物施用在受损皮肤或粘膜上时，低粘度可能是有利的，例如可在喷雾器或滚涂棒中调理组合物。

虽然上文已关于本发明的具体实施方案描述了本发明，但明显的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖落入所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。

Claims

1.一种局部用组合物，包含水包油纳米乳剂，其中所述纳米乳剂包含具有至少一个至少20个碳原子的直链烷基链的季铵盐表面活性剂、包含至少一种润肤剂的油相；和水相。

2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述季铵盐表面活性剂选自二十二烷基三甲基氯化铵、二十二烷基苄基二甲基氯化铵、二山嵛基二甲基氯化铵、二十二烷酰氨基丙基乙基二甲基乙基硫酸铵、以及它们的混合物。

3.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述季铵盐表面活性剂为二十二烷基三甲基氯化铵。

4.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述季铵盐表面活性剂为三甲基季铵盐。

5.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述表面活性剂的量为按所述组合物的重量计约1％至约7％。

6.根据权利要求5所述的局部用组合物，其中所述表面活性剂的量为按所述组合物的重量计约2％至约5％。

7.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述纳米乳剂包含索特直径D[3；2]低于约120nm的液滴。

8.根据权利要求7所述的局部用组合物，其中所述纳米乳剂包含索特直径D[3；2]介于10nm和约100nm之间的液滴。

9.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述纳米乳剂包含索特直径D[3；2]介于30nm至约70nm之间的液滴。

10.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中当通过Physica MCR 300(Anton PaarGmbH)以45s-1的剪切速率测量时，所述局部用组合物在45s^-1下具有低于360cP的粘度。

11.根据权利要求10所述的局部用组合物，其中当通过Physica MCR 300(Anton PaarGmbH)以45s^-1的剪切速率测量时，所述局部用组合物在45s^-1下具有低于125cP的粘度。

12.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述润肤剂的量为按所述组合物的重量计约1％至约15％。

13.根据权利要求1所述的局部用组合物，还包含量为按所述组合物的重量计约0.5％至约5％的流变改性剂。

14.根据权利要求13所述的局部用组合物，其中所述流变改性剂选自鲸蜡醇、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸、羟乙基纤维素、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、明胶、二氧化硅、膨润土、硅酸镁铝、卡波姆以及它们的混合物。

15.根据权利要求1所述的局部用组合物，还包含量为按所述组合物的重量计约5％至约15％的至少一种湿润剂。

16.根据权利要求1所述的局部用组合物，还包含约5重量％至约15重量％的水。

17.根据权利要求16所述的局部用组合物，包含约50重量％至约90重量％的水。

18.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述组合物不含附加的表面活性剂。

19.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述组合物不含防腐剂。

20.一种杀灭或抑制生物膜中的细菌的生长的方法，包括：

使生物膜暴露于根据权利要求1所述的纳米乳剂。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物膜中的所述细菌是金黄色葡萄球菌。