CN114401708B - 局部组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含1,4‑二(苯并噁唑‑2'‑基)苯和防腐剂的混合物的化妆品组合物，并且涉及所述混合物作为抗微生物剂的用途。

Description

局部组合物
本发明涉及包含1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和防腐剂的混合物的化妆品组合物，并且涉及所述混合物作为抗微生物剂的用途。
微生物会导致食物和日用消费品(例如化妆品)的腐朽。因此，减少微生物生长对于提高产品本身的保质期(存储稳定性)与此同时还确保消费者的安全来说至关重要。因此，通常将防腐剂添加到相应的产品中。然而，由于某些防腐剂的使用受到强烈的公开讨论，因此能够减少或甚至避免此类试剂的选项是工业中，特别是化妆品行业中的强烈愿望，因为局部组合物(例如霜剂和洗剂)，由于相对高的含水量而特别容易受到微生物的侵袭。因此，持续需要有替代品来帮助化妆品制剂保持安全并及时防止改变。
令人惊讶的是，现已发现1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯能够协同地增强化妆品组合物中常用的防腐剂(通常也称为抗微生物剂)的抗微生物作用。这一令人惊讶的发现是非常有利的，因为它允许减少化妆品组合物中防腐剂的量，与此同时仍保持确保适当的保质期和消费者安全所必需的抗微生物特性。
因此，在第一实施方式中，本发明涉及包含1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的局部组合物。
在第二实施方式中，本发明涉及1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的混合物作为协同抗微生物剂混合物(防腐增效剂)的用途。
在第三实施方式中，本发明涉及1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的混合物作为抗微生物剂，即表现出抗微生物活性的试剂，特别是用于提高局部组合物的保质期和/或储存稳定性的用途。
具体地，本发明涉及1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的混合物作为抗真菌剂和/或抗细菌剂，更具体地作为用于杀伤真菌和/或抑制真菌的生长的试剂，特别是用于提高局部组合物的保质期和/或储存稳定性的用途，所述真菌例如特别是酵母或霉菌和/或细菌(革兰氏阳性和/或革兰氏阴性)，最优选是大肠杆菌(E.Coli)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)、巴西曲霉(A.brasiliensis)和/或白色念珠菌(C.albicans)以及它们的混合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种用于杀伤和/或抑制微生物细胞，特别是真菌(例如酵母和/或霉菌)和/或细菌细胞，最特别是大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色酿脓葡萄球菌、巴西曲霉和/或白色念珠菌以及它们的混合物的生长的方法，所述方法包括使所述微生物细胞与1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的混合物接触。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种抑制或延迟局部组合物的微生物分解的方法，其中所述方法包括向所述局部组合物中添加有效量的1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的步骤。
如本文所用的术语‘有效量’是指获得所需抗微生物效应所需的量。当然，有效量可以根据已知的因素，例如特别是化妆品配方的细节而变化，但是可以由本领域技术人员在本文指定的量和比率内进行调整。
如本文所用的术语“抗微生物活性”(或“抗微生物效应”)是指杀伤微生物细胞和/或抑制微生物细胞的生长的能力，所述微生物细胞例如特别是细菌和真菌细胞(特别是霉菌和/或酵母)，例如痤疮丙酸杆菌(P.acnes)、表皮葡萄球菌(S.epidermis)、秕糠马拉癣菌(M.furfur)、巴西曲霉、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色酿脓葡萄球菌、巴西曲霉和/或白色念珠菌以及它们的混合物，然而优选地是大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色酿脓葡萄球菌、巴西曲霉和/或白色念珠菌以及它们的混合物。
1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯[CAS 904-39-2]是无色至浅黄色的固体，其可如例如在WO200239972中概述或实施例中说明的那样制备。
由于其低溶解度，在本发明的所有实施方式中，1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯优选以微粉化形式使用，即以平均粒径小于1μm的固体粒子形式使用。
在一个特别有利的实施方式中，所述微粉化形式表现出至多300nm的平均粒径。甚至更优选地，微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯表现出选自50nm至300nm的范围，更优选100nm至300nm的范围，最优选120nm至280nm的范围，例如140nm至240nm的范围或150nm至220nm的范围的平均粒径。
如本文所用的术语‘平均粒径’是指通过激光衍射(例如使用MalvernMastersizer 2000(ISO 13320:2009)测定的基于平均数的粒径分布Dn50(也称为Dn0.5)。
根据本发明的微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯可以通过如例如在WO9522959和WO9703643中概述的本领域中的标准微粉化方法来生产，这两篇文献以引用方式并入本文。
根据本发明的微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯可以粉末形式或作为其分散体使用。
根据本发明的微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯还可以是结晶或固体无定形形式。在本发明的所有实施方式中，优选的是微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯为固体无定形形式。
如本文所用的术语“固体无定形形式”是指通过以下方式形成的固体粒子：在溶液或混合物中快速形成固相/将固相与液相分离，使得固体没有时间选择性地形成晶体网络，因此所获得的固体主要为无序形式(在本文中也称为‘固体无定形1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯’)，所述形式可以通过XRPD分析明确地鉴定出，通过在使用具有LynxEye检测器和CuKα辐射的反射(Bragg-Brentano)几何形状的Bruker D8高级粉末X射线衍射仪测量时在25-28°2θ(Cu k-α辐射)处没有显示出峰的基线分离。
根据本发明的固体无定形形式的1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯优选地通过包括以下步骤的方法制备：(1)使对苯二甲酸与2-氨基苯酚反应以形成1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯，以及(2)优选地在(冰)水存在下沉淀由此获得的1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯以获得固体无定形1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯，在连续步骤中根据本领域的标准方法将所述固体无定形1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯微粉化。任选地，该方法可以包含中间纯化步骤。或者，可以通过用溶剂洗涤来进一步纯化固体无定形1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯，其中1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯仅难溶或不溶于例如甲苯和/或醇类(例如1-丁醇)中，但不限于此。
此外，有利的是，在本发明的所有实施方式中，微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯以其水性分散体形式使用，因为这易于掺入局部组合物中。
基于水性分散体的总重量，1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯在这种水性分散体中的量优选选自10重量％至90重量％、20重量％至80重量％、或30重量％至70重量％的范围，更优选25重量％至60重量％的范围，最优选25重量％至55重量％的范围，例如在25重量％至50重量％的范围内、在25重量％至40重量％的范围内、或在25重量％至35重量％的范围内。
水性分散体还可包含一种或多种添加剂，例如以有助于微粉化和/或稳定化所述水性分散体，例如防止沉降。
基于水性分散体的总重量，在水性分散体中，一种或多种添加剂(如果存在的话)的量(总量)优选选自0.01重量％至25重量％的范围，更优选地0.1重量％至20重量％的范围，最优选地0.5重量％至15重量％的范围，例如在1重量％至10重量％的范围内。
在根据本发明的所有实施方式中，所述至少一种添加剂优选选自由以下项组成的组：表面活性成分，例如特别是阴离子、非离子、两性和阳离子表面活性剂、消泡剂、盐、润湿剂和增稠剂以及它们的混合物。
具体地，要在水性分散体中使用的合适的表面活性剂成分是烷基聚葡糖苷(APG)，其具有通式CnH2+n O(C6H10O5)xH，其中n是选自2至22的范围的整数并且x是指葡糖苷部分的平均聚合水平(单葡糖苷、二聚葡糖苷、三聚葡糖苷、寡聚葡糖苷和多聚葡糖苷)。此类烷基聚葡糖苷例如是由上海精细化工公司(Shanghai Fine Chemical)以商品名Green APG0810市售的(一种C8-10烷基多聚葡糖苷，其是由来源于玉米的葡萄糖以及来源于椰子油和棕榈仁油的C8和C10脂肪醇制成的)，或是来自BASF的Plantacare 1200UP(一种C12-C16脂肪醇多聚葡糖苷)。基于水性分散体的总重量，则所述表面活性成分(如果存在的话)优选以选自1重量％至20重量％，更优选5重量％至15重量％，最优选7重量％至12.5重量％的范围的量(总量)使用。
要在水性分散体中使用的特别合适的消泡剂是硅油，例如特别是聚二甲基硅氧烷，和/或硅消泡剂，例如特别是热解或疏水化的二氧化硅在硅油中的无水分散体。最优选的消泡剂是二甲基硅油。如果存在的话，则此类消泡剂优选地以基于水性分散体的总重量，选自0重量％至1重量％的范围的量(总量)，更优选地0.01重量％至0.2重量％的量使用。
要在水性分散体中使用的合适的盐包括磷酸根、氢氧根的碱金属盐和碱土金属盐，例如磷酸氢二钠和/或氢氧化钠。基于水性分散体的总重量，如果存在的话，则盐或其混合物(总量)优选以0.01重量％至5重量％，更优选0.1重量％至4重量％，最优选0.5重量％至2.5重量％的量使用。
要在水性分散体中使用的特别合适的增稠剂涵盖黄原胶、结冷胶和/或羧甲基纤维素。最优选地，增稠剂是黄原胶或结冷胶。基于水性分散体的总重量，如果存在的话，此类增稠剂优选地以选自0.1重量％至1重量％的范围，更优选地0.1重量％至0.5重量％的范围的量(总量)使用。
要在水性分散体中使用的特别合适的润湿剂是(聚)丙二醇，最优选地丙二醇。基于水性分散体的总重量，如果存在的话，则此类润湿剂的量优选地选自0.1重量％至1重量％的范围，更优选地为0.2重量％至0.6重量％的量。
在根据本发明的所有实施方式中，优选地使用基本上由微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯、水和任选的至少一种添加剂组成的具有如本文所给出的所有定义和偏好的水性分散体。
甚至更有利地，水性分散体基本上由以下物质组成
(i)基于所述水性分散体的总重量，25-60重量％，优选地25-50重量％的具有本文给出的所有偏好和定义的微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯，
(ii)基于所述水性分散体的总重量，5重量％至15重量％，优选地7重量％至12.5重量％的C8-16烷基聚葡糖苷，
(iii)基于水性分散体的总重量，0重量％至3重量％，优选地0重量％至2.5重量％的至少一种添加剂，所述至少一种添加剂选自由增稠剂、润湿剂和/或消泡剂组成的组，以及
(iv)基于水性分散体的总重量，补足水至100重量％。
如根据本发明所用的术语‘基本上由......组成’是指成分(i)至(iv)的量总计为100重量％，所述量是用水(iv)的量调整的。然而，不排除存在例如通过所述成分的相应原材料引入的少量杂质或添加剂。
最有利地，水性分散体含有以下物质作为添加剂(iii)：丙二醇；一种增稠剂，所述增稠剂选自黄原胶或结冷胶；以及任选的二甲基硅油。
在本发明的所有实施方式中，所述局部组合物优选包含基于所述组合物的总重量(并且总是基于活性物质)选自0.1重量％至20重量％的范围，更优选地约0.25重量％至15重量％的范围，最优选地约0.3重量％至10重量％的范围，例如在约0.3重量％至7.5重量％的范围内的量的1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯。进一步合适的范围涵盖0.25重量％至10重量％、0.25重量％至7.5重量％、0.25重量％至5重量％、1重量％至7.5重量％，以及1重量％至5重量％。
术语羟基苯乙酮是指邻羟基苯乙酮、间羟基苯乙酮或对羟基苯乙酮。在本发明的所有实施方式中特别优选的是对羟基苯乙酮[CAS99-93-4]，其也被称为1-(4-羟基苯基)-乙酮并且其是在Symrise公司作为H商购可得的。
在本发明的所有实施方式中，所述局部组合物优选地包含基于所述组合物的总重量，选自0.001重量％至5重量％的范围，更优选地0.01重量％至4重量％的范围，最优选地0.1重量％至3重量％的范围的量的羟基苯乙酮。基于所述组合物的总重量，进一步优选的范围是0.005重量％至4.5重量％、0.05重量％至4重量％，以及0.25重量％至3重量％。
烷烃二醇，特别是直链和支链的C1-10烷烃二醇，是化妆品应用中众所周知的防腐增效剂。根据本发明的特别合适的烷烃二醇包括包含约2至约10个碳原子，例如约3至约8个碳原子、或约3至约7个碳原子的直链1,2-烷烃二醇、1,3-烷烃二醇或1,4-烷烃二醇，例如特别是1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇和1,2-癸二醇。在本发明的所有实施方式中最优选的烷烃二醇是1,3-丙二醇[CAS 504-63-2]，其例如可在DuPont Tate&Lyle Bioproducts以商品名ZemeaTM丙二醇商购获得。
在本发明的所有实施方式中，所述局部组合物优选地包含基于所述组合物的总重量，选自0.01重量％至6重量％的范围，更优选地0.1重量％至5重量％的范围，最优选地0.5重量％至4重量％的范围的量的烷烃二醇。基于所述组合物的总重量，进一步优选的范围是0.5重量％至3.5重量％和0.5重量％至3重量％。
苯甲酸及其盐是众所周知的通常用于食物、药物和化妆品中的防腐剂。优选的盐是钾盐或钠盐，最优选地是钠盐。在本发明的所有实施方式中，特别优选的是使用苯甲酸[CAS 65-85-0]和/或苯甲酸钠[CAS 532-32-1]，最优选地是例如可在Emerald KalamaChemicals以商品名S Grains商购获得的苯甲酸钠。
在本发明的所有实施方式中，所述局部组合物优选地包含基于所述组合物的总重量，选自0.001重量％至6重量％的范围，更优选地0.01重量％至4重量％的范围，最优选地0.1重量％至3重量％的范围的量的苯甲酸或其盐。基于所述组合物的总重量，进一步优选的范围涵盖0.1重量％至1重量％和0.1重量％至0.8重量％。
1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的重量比优选地选自介于40:1至1:40之间，更优选地介于30:1至1:30之间，甚至更优选地介于20:1至1:20之间的范围，例如在15:1至1:15或15:1至1:10的范围内。
最优选地，在羟基苯乙酮的情况下，重量比选自介于30:1至1:2之间，例如介于25:1至1:1之间的范围。
最优选地，在烷烃二醇的情况下，重量比选自介于15比1至1比5之间，例如介于10:1至1至1:3之间的范围。
最优选地，在苯甲酸或其盐的情况下，重量比选自介于30:1至1:1之间，更优选地介于25:1至1:1之间的范围。
在所有实施方式中，优选地，1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的重量比≥0.5，更优选地≥0.75，最优选地≥1。
如果所述化合物选自羟基苯乙酮和/或苯甲酸或其盐，则使用过量的1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯也是有利的，即1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的量高于羟基苯乙酮和/或苯甲酸或其盐的量，例如重量比大于1，更优选地重量比为至少1.25，最优选地重量比为至少2。
为了利用1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的混合物的协同抗微生物活性，其可以用于多种制剂中，例如洗剂、霜剂或凝胶。
根据本发明采用的1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的量优选地选自0.1重量％至20重量％的范围，更优选地约0.25重量％至15重量％的范围，最优选地约0.5重量％至10重量％的范围，例如在0.3重量％至7.5重量％的范围内(总是基于活性物质)。进一步合适的范围涵盖0.25重量％至10重量％、0.25重量％至7.5重量％、0.25重量％至5重量％、1重量％至7.5重量％，以及1重量％至5重量％。
在一方面，根据本发明的用途可以是技术用途，例如以减少或防止局部组合物中的微生物生长，例如以提高保质期和/或存储稳定性。该用途任选地涵盖评估与不含1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的相应产品相比的效应的步骤。
另一方面，根据本发明的1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的混合物的使用可以在化妆品意义上和药物意义上发生。例如，在特定的抗微生物疗法的情况下，可想到药物应用。化妆品应用是可想到的，例如用于维持健康的皮肤稳态和/或用于通过减少皮肤上不希望的微生物(例如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色酿脓葡萄球菌、巴西曲霉和/或白色念珠菌)的数量来平衡皮肤微生物群系。
在本发明的所有实施方式中，所述用途优选是技术性的和/或美容性的(非治疗性的)。
根据本发明的局部组合物优选是局部施用于哺乳动物的角蛋白组织，例如特别地施用于人的皮肤或人的头皮和毛发的化妆、皮肤病学或药物组合物。在本发明的所有实施方式中，特别优选的局部组合物是化妆品组合物。
如在本申请中使用的术语“化妆品组合物”是指如在Lexikon Chemie，第10版，1997,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York的标题“Kosmetika”下定义的化妆品组合物，以及如在A.Domsch,"Cosmetic Compositions",Verlag für chemischeIndustrie(H.Ziolkowsky编著)，第4版，1992中公开的化妆品组合物。
根据本发明的局部组合物优选还包含生理上可接受的介质，即与诸如皮肤、粘膜和角蛋白纤维等角蛋白物质相容的介质。优选地，生理上可接受的介质是美容上可接受的载体。
术语美容上可接受的载体是指化妆品组合物中常规使用的所有载体和/或赋形剂和/或稀释剂，例如特别是油(化妆用油)、水、表面活性剂、乳化剂、增稠剂。
根据本发明的局部组合物通常是通过以下方式制备的：将1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物以本文所述的量与合适的载体掺混。
载体的确切量将取决于1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物的实际水平以及本领域普通技术人员将分类为与载体不同的任何其他任选成分(例如，其他活性成分)。
在一个有利的实施方式中，根据本发明的化妆品组合物或药物组合物包含基于所述化妆品组合物的总重量，约50％至约99％，优选约60％至约98％，更优选约70％至约98％，例如特别地约80％至约95％的载体。
在一个特别有利的实施方式中，载体还由以下物质组成：至少40重量％，更优选至少50重量％，最优选至少55重量％的水，例如特别地约55重量％至约90重量％的水。
本发明的组合物(包含载体)可包含常规佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂、脂肪物质/油、有机溶剂、硅氧烷、增稠剂、软化剂、乳化剂、消泡剂、美学组分(例如香料)、表面活性剂、填料、阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物或两性聚合物或它们的混合物、推进剂、酸化剂或碱化剂、染料、着色剂/染色剂、研磨剂、吸收剂、螯合剂和/或多价螯合剂、精油、皮肤感觉剂、收敛剂、颜料，或通常配制成此类组合物的任何其他成分。
根据本发明，根据本发明的组合物还可包含常规用于化妆品组合物或药物组合物中的其他美容活性成分。示例性活性成分包括亮肤剂；紫外线过滤剂、用于治疗色素沉着过度的药剂；用于预防或减轻炎症的药剂；紧致剂、保湿剂、舒缓剂和/或活力剂(energizingagent)，以及用于改善弹性和皮肤屏障的药剂。
适合在本发明的化妆品组合物中使用的化妆品赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及皮肤护理行业中常用的活性成分的示例例如描述于可通过在线INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)访问的由个人护理产品委员会提供的《国际化妆成份字典和手册(International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbookby Personal Care)》
(http://www.personalcarecouncil.org/)中，但不限于此。
所述活性成分以及赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂等的必要量可以由技术人员基于所需的产品形式和应用来容易地确定。可以视情况将附加成分加入油相中、水相中或单独加入。
在一些情况下，可用于本发明的美容活性成分可提供一种以上的益处或通过一种以上的作用方式起作用。
当然，本领域技术人员将注意选择上述任选的附加成分、佐剂、稀释剂和添加剂和/或它们的量，使得与根据本发明的组合本质上相关的有利性质不受或实质上不受所设想的一种或多种添加的不利影响。
优选地，根据本发明的局部组合物为在溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散体形式，或者替代地为乳液或微乳液(特别是O/W型或W/O型)、PIT乳液、纳米乳液、多重乳液(例如O/W/O型或W/O/W型)、皮克林乳液、水凝胶、脂质凝胶、单相或多相溶液或囊状分散体的形式。
在一个优选实施方式中，根据本发明的化妆品组合物是乳液和/或凝胶。甚至更优选地，所述局部组合物是含有油相和水相的乳液，例如特别是O/W、W/O、Si/W、W/Si、O/W/O、W/O/W多重或皮克林乳液。
存在于此类乳液中的油相(即，含有所有油和脂(包括极性油)的相)的量为基于局部组合物的总重量，优选地至少10重量％，例如在10重量％至60重量％的范围内，优选地在15重量％至50重量％的范围内，最优选地在15重量％至40重量％的范围内。
在此类乳液中存在的水相的量为基于局部组合物的总重量，优选地至少20重量％，例如在20重量％至90重量％的范围内，优选地在30重量％至80重量％的范围内，最优选地在30重量％至70重量％的范围内。
根据本发明的局部组合物可以为液体、洗剂、增稠洗剂、凝胶、霜剂、乳剂、软膏剂或糊剂的形式。
根据本发明的局部组合物的pH在3-10的范围内，优选地pH在3-8的范围内，最优选pH在3-7.5的范围内。通过本领域的技术人员已知的方法来调节pH，例如通过使用酸(例如羟基酸，包括乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸)或碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵以及它们的混合物)。
优选地，在根据本发明的组合物中，酸或碱(如果存在的话)以至少0.0001重量％的量，例如0.01重量％至1重量％的量，特别是0.01重量％至0.5重量％的量使用。
根据本发明的局部组合物可包含附加的防腐剂或防腐增效剂。在本发明的所有实施方式中，特别合适的防腐剂或防腐增效剂是山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸、辛酰羟肟酸、醇、变性醇、单酸甘油酯例如甘油月桂酸酯、辛酸丙二醇酯、庚酸丙二醇酯以及它们的混合物。当存在时，附加防腐剂和/或防腐增效剂优选地以基于组合物的总重量，0.01重量％至2重量％的量，更优选地0.05重量％至1.5重量％的量，最优选地0.1重量％至1.0重量％的量使用。
此外，优选的是，根据本发明的局部组合物不含任何对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵、吡罗克酮乙醇胺盐、月桂酰精氨酸、甲基异噻唑啉酮、氯甲基异噻唑啉酮、溴硝醇、苯扎氯铵、甲醛释放化合物、水杨酸、三氯生、DMDM乙内酰脲、氯苯甘醚和IPBC(碘丙炔基丁基氨甲酸酯)。
特别优选的是，根据本发明的局部组合物不包含超支化共聚物，例如特别是单体十二烯基琥珀酸酐、二异丙醇胺、具有下式的端基的双二甲基氨基丙胺的超支化共聚物
根据本发明的局部组合物特别地是皮肤护理制品、功能性制品和/或护发制品，例如最特别地是皮肤护理制品。
皮肤护理制品的示例特别地是光防护制品(防晒制品)、抗衰老制品、用于治疗光衰老的制品、身体油、身体乳、身体凝胶、护理霜、护肤软膏、保湿制品(例如保湿凝胶或保湿喷雾)、面部和/或身体保湿剂，以及亮肤制品。
功能制品的示例是含有活性成分的化妆品组合物，诸如但不限于激素制品、维生素制品、植物提取物制品、抗衰老制品，和/或抗微生物(抗细菌或抗真菌)制品。
根据本发明合适的并且可以提及的护发制品的示例是洗发剂、护发素(也称为润发精)、美发组合物、生发油(hair tonic)、头发再生组合物、头发洗剂、水烫波浪式洗剂、喷发剂、发乳、发胶、发油、发膜(hair pomade)或发蜡(hair brilliantine)。因此，这些制品总是取决于它们使用的实际目的而施加于头发和头皮持续较短或较长时间的制品。
根据本发明的局部组合物有利地是水包油(O/W)乳液、油包水(W/O)乳液和/或凝胶。
此外，根据本发明的O/W乳液、W/O乳液和/或凝胶形式的局部组合物是旨在用于保护皮肤免受UV辐照的有害影响，用于维持健康皮肤稳态和/或用于维持皮肤微生物群系平衡的皮肤护理制品。
优选地，在本发明的所有实施方式中，皮肤护理制品是防晒制品。
优选的是所述防晒制品包含至少一种紫外(UV)滤光剂。UV滤光剂可以是液体或固体UV滤光剂。UV滤光剂可以是UV-A或UV-B滤光剂。
合适的液体UV滤光剂吸收UVB(280-315nm)和/或UVA(315-400nm)范围内的光，并且在环境温度(即25℃)下为液体。这种液体UV滤光剂对于本领域中的人员而言是众所周知的，并且特别地包括肉桂酸酯，例如甲氧基肉桂酸辛酯(MCX)和甲氧基肉桂酸异戊酯(NeoE 1000)；水杨酸酯，例如胡莫柳酯(2-羟基苯甲酸3,3,5-三甲基环己基酯，HMS)和水杨酸乙基己酯(也称为水杨酸乙基己酯、2-羟基苯甲酸2-乙基己基酯，EHS)；丙烯酸酯，例如奥克立林(2-氰基-3,3-苯基丙烯酸2-乙基己基酯，340)和2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙基酯；亚苄基丙二酸的酯，例如特别是亚苄基丙二酸二烷基酯，例如4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯和聚硅氧烷-15(SLX)；萘二甲酸的二烷基酯，例如2,6-萘二甲酸二乙基己基酯(TQ)；亚丁香基丙二酸酯，例如亚丁香基丙二酸二乙基己酯(ST液体)，以及苯并三唑基十二烷基对甲酚(TL)以及二苯甲酮-3和甲酚曲唑三硅氧烷。
特别有利的液体UV滤光剂是甲氧基肉桂酸辛酯、胡莫柳酯、水杨酸乙基己酯、奥克立林、2,6-萘二甲酸二乙基己基酯、亚丁香基丙二酸二乙基己酯、苯并三唑基十二烷基对甲酚、二苯甲酮-3、甲酚曲唑三硅氧烷、聚硅氧烷-15以及它们的混合物。
合适的固体UV滤光剂吸收UVB和/或UVA范围内的光，并且在环境温度(即25℃)下为固体。它们特别是固体有机UV滤光剂。特别适合的固体UV滤光剂是由以下项组成的组：双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基酚、二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮和4-甲基亚苄基樟脑。
基于防晒制品的总重量，单独的有机UV滤光剂的量优选在0.1重量％至约10重量％的范围内，优选在0.5重量％至7.5重量％的范围内，最优选在1重量％至5重量％的范围内。
在防晒组合物的情况下，有机UV滤光剂的总量强烈取决于所述组合物的目标UV防护，并且基于所述防晒制品的总重量，通常在介于1重量％至50重量％之间，优选地介于5重量％至40重量％之间的范围内。
基于所述防晒制品的总重量，SPF为15(SPF＝防晒系数)的防晒制品例如包含优选介于4重量％至20重量％之间，更优选介于7重量％与15重量％之间的有机UV滤光剂总量。
基于所述防晒制品的总重量，SPF为30的防晒制品例如包含优选介于10重量％至40重量％之间，更优选介于15重量％与25重量％之间的有机UV滤光剂总量。
基于所述防晒制品的总重量，SPF为50的防晒制品例如包含优选介于15重量％至50重量％之间，更优选介于20重量％与40重量％之间的有机UV滤光剂总量。
已经观察到，当将1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物添加到局部组合物中时，抗微生物作用显著增加。换句话说，通过向组合物中添加协同抗微生物剂混合物，观察到与不使用1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯或选自由羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐组成的组的化合物时(即，单独使用1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯、或羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐时)相比生长的微生物数量更少。因此，1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯对羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐的抗微生物作用具有协同效应，特别是在化妆品组合物中对羟基苯乙酮、烷烃二醇和苯甲酸或其盐的抗微生物作用具有协同效应。
已经进一步观察到，抗微生物作用在水性体系中特别明显。这是非常有利的，因为众所周知的是通常产品的水相是最易受微生物生长影响的。
提供以下实施例以进一步说明本发明的组合物和效应。这些实施例仅是说明性的，并不意图以任何方式限制本发明的范围。
实施例
1. 1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的制备
将702g的多磷酸和4.28ml的甲磺酸的混合物加热至90℃。添加65g的对苯二甲酸和107g的2-氨基苯酚。将混合物在惰性气氛下在180℃下搅拌8小时，然后转移至冰水中。将沉淀的产物滤出，并用水和乙酸洗涤。将沉淀物分散在水中，并用氢氧化钠将pH调节至8.0，过滤并用水洗涤。将粗产物悬浮在甲苯和1-丁醇的3.3:1混合物中，在85℃下搅拌一个小时，过滤，用乙醚洗涤，并干燥，从而得到固体无定形1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的粗粒子(以下称为DBO)。
2. 1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的30重量％水性分散体的制备：
然后，制备含有175g的所述粗粒子、324g水和65g Green APG 0810的悬浮液，并将该悬浮液用LabStar laboratory磨机，使用钇稳定化的氧化锆研磨珠粒(0.3mm，购自日本Tosoh Ceramic)研磨2小时，并冷却研磨室(-12℃盐水)。在去除研磨珠粒后，获得了微粉化1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的30％水性分散体(以下称为DBO水溶液)，该水性分散体被用于如下所述的抗微生物试验和制剂中。
1.抗微生物活性
类似于监管挑战测试方法(NF EN ISO11930)地评估抗微生物功效。因此，在无菌条件下以如下概述的浓度制备相应活性物质与具有0.85重量％NaCl的生理血清的混合物。还在无菌条件下制备了对照。然后将对照以及混合物置于96深孔板(1.6ml/孔)中。用相应的细菌或真菌菌株以2.5*105cfu/ml至5.6*105cfu/ml的细菌和1*104cfu/ml至2.5*104cfu/ml的真菌对各孔进行污染，以获得如下概述的初始污染。在污染后，将每个孔充分混合以确保微生物的均匀分布。然后将每个平板在22℃下孵育24h。在污染后24小时对(剩余)群体进行计数。然后，计算平均对数减少[-log10{(接种物值(value inoculum))/(样本值(valuesample))}]，所述平均对数减少在表1至表5中表示。
表1：使用0.3重量％的DBO获得的结果
表2：使用1重量％的DBO水溶液获得的结果(0.3重量％的活性物质)
接种物 24h log减少
白色念珠菌 70000 40000 -0.24
大肠杆菌 400000 10000 -1.60
金黄色酿脓葡萄球菌 550000 100000 -0.74
铜绿假单胞菌 330000 1000 -2.52
巴西曲霉 40000 1000 -1.60
*Δ＝({微生物计数t＝0}-{微生物计数t＝24h}/{微生物计数t＝0})*100
如在上表中可以看出，1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯对广泛范围的微生物具有抗微生物效应，并且因此可用作防腐增效剂。由于已知产品的水相通常最易受微生物生长的影响，因此1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯特别适合于保护包含水相的产品(例如O/W或W/O乳液形式的化妆品组合物)免受微生物腐烂和分解的侵害，并且因此适用于改善其保存。
表3：使用对羟基苯乙酮(HAP)的协同效应
*0.3重量％的活性物质
如从表2可以检索到的，DBO协同地增强了对羟基苯乙酮的抗微生物活性。
表4：使用苯甲酸钠的协同效应
*0.3重量％的活性物质
如从表3可以检索到的，DBO和苯甲酸钠的组合表现出协同的抗微生物活性。
表5：使用1,3-丙二醇(PDO)的协同效应
*0.3重量％的活性物质
如从表4可以检索到的，DBO和1,3-丙二醇的组合表现出协同的抗微生物活性。
2.制剂实施例
防晒o/w
凝胶霜
防晒剂W/O
皮肤护理O/W
皮肤护理o/w
CC润肤霜o/w

Claims (11)

1.一种局部组合物，所述局部组合物包含1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由对羟基苯乙酮、1,3-丙二醇和苯甲酸钠组成的组的化合物；其中基于所述组合物的总重量，所述1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的量为0.3重量％至10重量％的范围，所述对羟基苯乙酮的量为0.1重量％至3重量％的范围，所述1,3-丙二醇的量为0.1重量％至4重量％的范围，所述苯甲酸钠的量为0.2重量％至4重量％的范围。
2.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与所述至少一种选自由对羟基苯乙酮、1,3-丙二醇和苯甲酸钠组成的组的化合物的重量比选自介于50:1至1:10之间的范围。
3.根据权利要求2所述的局部组合物，其中所述1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与所述至少一种选自由对羟基苯乙酮、1,3-丙二醇和苯甲酸钠组成的组的化合物的重量比选自介于40:1至1:5之间的范围。
4.根据权利要求2所述的局部组合物，其中所述1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯与所述至少一种选自由对羟基苯乙酮、1,3-丙二醇和苯甲酸钠组成的组的化合物的重量比选自介于30:1与1:1之间的范围。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物是O/W乳液、W/O乳液或凝胶。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物包含水和至少一种选自由表面活性剂、乳化剂、增稠剂和油组成的组的试剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的局部组合物在制备用于治疗皮肤和/或头皮的制剂中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，所述用途用于维持健康的皮肤稳态和/或用于维持皮肤微生物群系平衡。
9.1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由对羟基苯乙酮、1,3-丙二醇和苯甲酸钠组成的组的化合物的混合物作为协同抗微生物剂混合物的非治疗目的用途；其中基于所述组合物的总重量，所述1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的量为0.3重量％至10重量％的范围，所述对羟基苯乙酮的量为0.1重量％至3重量％的范围，所述1,3-丙二醇的量为0.1重量％至4重量％的范围，所述苯甲酸钠的量为0.2重量％至4重量％的范围。
10.根据权利要求9所述的用途，所述用途用于提高局部组合物的保质期和/或存储稳定性。
11.一种抑制或延迟局部组合物的微生物分解的非治疗目的的方法，其中所述方法包括向所述局部组合物中添加1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯和至少一种选自由对羟基苯乙酮、1,3-丙二醇和苯甲酸钠组成的组的化合物的步骤，其中基于所述组合物的总重量，所述1,4-二(苯并噁唑-2'-基)苯的量为0.3重量％至10重量％的范围，所述对羟基苯乙酮的量为0.1重量％至3重量％的范围，所述1,3-丙二醇的量为0.1重量％至4重量％的范围，所述苯甲酸钠的量为0.2重量％至4重量％的范围。
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