BR112020003735A2 - método e composição para tratar, prevenir ou reduzir epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, suprimir o desenvolvimento ou o crescimento de infecções virais crônicas, ou para prevenir ou tratar infecções virais - Google Patents
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Abstract
Um método para o tratamento, a prevenção, ou a redução de epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, para a supressão do desenvolvimento ou do crescimento de infecções virais crônicas, ou para a prevenção ou o tratamento de infecções virais, o método incluindo, administrar um mimético ou análogo de lisina sintético, em que o mimético ou análogo de lisina sintético antagoniza ou compete com um aminoácido ou outro agente biológico requerido por um vírus para se replicar ou se disseminar. Adicionalmente, uma composição para tratar, prevenir, ou reduzir epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, suprimir o desenvolvimento ou o crescimento de infecções virais crônicas, ou para prevenir ou tratar infecções virais, a composição incluindo, um mimético ou análogo de lisina sintético, em que o mimético ou análogo de lisina sintético antagoniza ou compete com um aminoácido ou outro agente biológico requerido por um vírus para se replicar ou se disseminar.
Description
1 / 55 MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA TRATAR, PREVENIR, OU REDUZIR EPIDEMIAS VIRAIS DE OCORRÊNCIA ÚNICA OU RECORRENTES,
[001] Este pedido de patente reivindica prioridade a partir dos, e incorpora como referências as descrições inteiras dos, Pedido de Patente Provisório norte-americano nº 62/550.656, depositado em 27 de Agosto de 2017, e Pedido de Patente Provisório norte-americano nº 62/664.555, depositado em 30 de Abril de 2018.
[002] A presente descrição refere-se, de forma geral, aos miméticos e análogos de lisina e mais particularmente, mas não à guisa de limitação, aos métodos e às composições para o uso antiviral de miméticos e análogos de lisina sintéticos.
[003] O Vírus do Herpes Simples Tipo 1 (HSV-1, Herpes Simplex Virus Type 1) e o Vírus do Herpes Simples Tipo 2 (HSV-2, Herpes Simplex Virus Type 2) são vírus muito comuns na população humana com várias estimativas indicando que até 80% da população mundial são portadores de HSV-1. Similarmente, os Centros dos Estados Unidos para Controle e Prevenção de Doenças estimam que aproximadamente 99,5% das pessoas nascidas nos Estados Unidos, que são de 40 anos de idade ou mais velhas, têm sido infectadas com Vírus da Varicela-Zoster (VZV, Varicella-Zoster Virus) de tipo selvagem. Adicionalmente aos HSV-1, HSV-2, e VZV, é estimado que aproximadamente 36,7 milhões de pessoas estão atualmente vivendo com o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV, Human Immunodeficiency
2 / 55 Virus). Embora muitas pessoas em todo o mundo sofram dos HSV-1, HSV-2, VZV, e HIV, o vírus do resfriado e o vírus da influenza são ainda mais notórios, e podem ter efeitos graves e ameaçadores da vida em vários grupos de idade ou pessoas suscetíveis às infecções virais. Uma abordagem para o tratamento é o uso de medicações antivirais, embora muitas medicações antivirais mostrem eficácia limitada ou nenhuma eficácia no tratamento, na prevenção, e na supressão de HSV-1, HSV-2, VZV, HIV, ou de vírus do resfriado e de vírus da influenza.
[004] Um método para o tratamento, a prevenção, ou a redução de epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, para a supressão de desenvolvimento ou crescimento de infecções virais crônicas, ou para a prevenção ou o tratamento de infecções virais, o método incluindo, administrar um mimético ou análogo de lisina sintético, sendo que o mimético ou análogo de lisina sintético antagoniza ou compete com um aminoácido ou outro agente biológico requerido por um vírus para se replicar ou se disseminar.
[005] Uma composição para tratar, prevenir, ou reduzir as epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, suprimir o desenvolvimento ou o crescimento de infecções virais crônicas, ou para prevenir ou tratar infecções virais, a composição incluindo, um mimético ou análogo de lisina sintético, sendo que o mimético ou análogo de lisina sintético antagoniza ou compete com um aminoácido ou outro agente biológico requerido por um vírus para se replicar ou se disseminar.
[006] Exemplos de vírus que permanecem cronicamente no corpo humano e apresentam epidemias recorrentes são o Vírus do Herpes Simples Tipo 1 (HSV-1) e o Vírus do Herpes Simples Tipo 2 (HSV-2) que são vírus muito comuns na população humana. O HSV-1 está habitualmente associado
3 / 55 com herpes labial, ou herpes labial recorrente (RHL, Recurrent Herpes Labialis), mas o HSV-2 pode também estar envolvido. O HSV-2 está habitualmente associado com herpes genital, mas possivelmente o HSV-1 pode também estar envolvido. O HSV-1 é mais comum, com várias estimativas indicando que até 80% da população mundial porta o vírus HSV-1 devido à sua alta natureza contagiosa, e tanto quanto 40% da população global tem regularmente epidemias recorrentes de RHL. Tipicamente não há sinal de que uma pessoa porta um vírus de herpes até que a epidemia ocorra, que no caso de RHL, comumente afeta os lábios ou a região próxima à boca. A epidemia visível pode adquirir a forma de vesículas que se tornam inflamadas e são potencialmente dolorosas e não atraentes. O curso da epidemia do vírus e suas lesões visíveis associadas habitualmente resolvem completamente via processos de cicatrização naturais do corpo humano, sem tratamento médico, durante o curso de aproximadamente 2 a 4 semanas.
[007] Os tratamentos atuais projetados para minorar a gravidade e encurtar a duração destas epidemias consistem principalmente em fármacos antivirais, como VALTREX® que é um tratamento oral, e ABREVA® que é uma pomada. Tem sido mostrado que estes tratamentos são um pouco eficazes, mas comumente as vesículas são ainda visíveis e sintomáticas até 2 semanas, mesmo quando usados, conforme instruído, no primeiro sinal de epidemia. Com respeito à recorrência, em contraste com a gravidade ou o tempo de cicatrização, uma Revisão Cochrane de 2016 descobriu benefício clínico limitado das medicações antivirais orais e nenhuma eficácia, ou eficácia não confirmada, para medicações antivirais tópicas ou quaisquer outros tratamentos.
[008] Pesquisa tem indicado que histidina e arginina, nesta ordem, são os dois mais importantes dos 11 aminoácidos requeridos para o vírus HSV-1 se replicar, com base em um teste no qual o crescimento viral foi medido quando cada um dos vários aminoácidos foi excluído do meio. Ainda
4 / 55 mais, lisina não foi requerida para replicação viral, e, na verdade, apresentou um efeito inibitório sobre o crescimento viral. Em outra pesquisa, tem sido mostrado que o aumento da preponderância de lisina comparada com arginina no corpo suprime a replicação do vírus. Dessa forma, pela alteração da dieta para reduzir os alimentos ricos em arginina e para aumentar os alimentos ricos em lisina, por exemplo, pela ingestão de suplementos de lisina ou pela administração de cremes ou pomadas contendo lisina, a gravidade e a duração de uma epidemia de herpes labial poderia ser reduzida. Além disso, uma alteração de longo prazo na dieta, ou suplementação, poderia reduzir a incidência de epidemias de HSV-1. Portanto, está no mercado uma variedade de produtos suplementares nutricionais de lisina. Entretanto, de 1975 a 1987, cinco estudos, predominantemente estudos paralelos ou cruzados controlados por placebo, duplo-cegos, foram conduzidos sobre a suplementação com lisina oral. Três dos estudos descobriram que a suplementação diária de longo prazo com lisina reduziu a gravidade e a recorrência de epidemias, enquanto que um descobriu que ela reduziu apenas a recorrência, e um descobriu nenhum benefício quer para gravidade quer para recorrência. Atualmente, o tratamento principal recomendado pelos médicos é medicações antivirais orais e tópicas, tipicamente durante sinais de epidemia.
[009] Além disso, há múltiplos cremes tópicos e pomadas tópicas contendo lisina, como “SUPERLYSINE+™ Cold Sore Treatment”, que é estimulante para o encurtamento do tempo de cicatrização pela metade por provisão de alívio da dor, auxílio em interromper a queimação e o prurido, e hidratação da área infectada. Entretanto, neste produto, o ingrediente ativo é mentol e o aminoácido L-lisina é listado como um ingrediente inativo juntamente com vários extratos com base em plantas, vitaminas, e óxido de zinco. Além disso, mesmo se o tempo de cicatrização é encurtado pela metade, o indivíduo pode ainda sofrer durante uma a duas semanas de epidemia. O estudo clínico em defesa deste produto mostrou que quase a
5 / 55 metade dos 30 indivíduos não foram curados até o quarto dia, e foram requeridos 11 dias para todos os 30 indivíduos serem curados.
[0010] Devido ao compartilhamento de atributos comuns de HSV-1, pesquisa adicional tem sido conduzida para identificar, e melhor entender, as interações de HSV-1 no corpo para facilitar o tratamento e inibir a recorrência. Testes in vitro mostram que o HSV-1 tem requerimentos nutricionais de aminoácidos, com lisina, histidina, e arginina, em particular, desempenhando uma função vital em replicação viral herpética, como resumidamente discutido acima. Entretanto, a deficiência de histidina resultou em efeitos citopáticos excessivos, por conseguinte ela não foi estudada adicionalmente, e pesquisa subsequente focalizou a antagonização de arginina para alcançar inibição viral sem citotoxicidade.
[0011] Tem sido demonstrado que a adição de arginina às culturas de HSV-1 mantidas em um ótimo nível de crescimento viral de HSV-1, e tem sido adicionalmente demonstrado que o HSV-1 é dependente de arginina para multiplicação. Estudos relatam que o HSV-1 não cresce sem arginina em um meio de cultura. Em um meio deficiente em arginina, o HSV-1 mostrou síntese de vírion inibida, quantidades reduzidas de síntese de proteínas, e transporte de peptídeo viral inibido do citoplasma para o núcleo. Isto mostra resultados promissores para intensificar tanto o tratamento quanto a prevenção de recorrência pela confiança na dependência de arginina para reprodução.
[0012] Estudos têm mostrado que em um meio deficiente em arginina, o polipeptídeo de envelope (II) de HSV-1 é transportado muito lentamente do citoplasma para o núcleo. O polipeptídeo (VII) é uma proteína rica em arginina que é dependente de arginina para a síntese. Sem arginina, a maioria das proteínas estruturais virais, especialmente o polipeptídeo de capsídeo viral II, são deixadas no citoplasma. Adicionalmente, o HSV-1-DNA no núcleo está não revestido e é incapaz de replicar-se. As proteínas virais restantes no
6 / 55 citoplasma são rapidamente degradadas.
[0013] Vários estudos têm sido conduzidos para verificar que a arginina auxilia o crescimento de HSV-1 e que a lisina antagoniza esta ação da arginina in vitro. A ação de lisina parece ser multifatorial. Um mecanismo parece envolver a camada de histonas ao redor do DNA da célula hospedeira eucariótica. Cinco tipos diferentes de histonas têm sido identificados e são sintetizados apenas durante a replicação de DNA, onde as histonas ricas em lisina ligam-se cruzadamente às fibrilas de DNA de cromatina durante a metáfase e a interfase, tornando a cromatina mais compacta e dessa forma mantendo a integridade estrutural do cromossoma humano. A composição de nucleosídeo de DNA de HSV-1 contém uma razão mais alta entre arginina e lisina, e a célula infectada sintetiza proteínas de razão mais alta entre arginina e lisina. O HSV-1 faz uso frequente dos códons contendo guanina (G), enquanto que as células hospedeiras humanas têm uso infrequente da citosina(C)-guanina. Há seis códons para arginina e apenas dois códons para lisina. Um simples deslocamento de um nucleotídeo produz arginina. Isto pode ocorrer muito rapidamente no aparelho de tradução da célula hospedeira infectada. As proteínas ricas em lisina, da célula hospedeira, são alteradas pelo DNA viral, e são produzidas novas proteínas ricas em arginina, sintetizadas por arginil-tRNA.
[0014] Pesquisa indica que lisina também parece antagonizar arginina parecendo ser um antimetabólito e análogo de arginina, que compete pela reabsorção nos túbulos renais, resultando em excreção aumentada de arginina, que compete pelo transporte através da parede intestinal, que atua como um indutor de arginase, resultando na degradação de arginina, e que decresce o teor intracelular de arginina nas células teciduais pela entrada no sistema de transporte.
[0015] Adicionalmente aos testes in vitro, foram empreendidos vários estudos clínicos, que indicaram que, quando se ingere uma dose apropriada e
7 / 55 sob condições corretas (e.g., controle da quantidade de alimentos contendo arginina consumidos), a lisina ingerida oralmente durante períodos prolongados reduziu com sucesso a recorrência de epidemias de herpes labial. entretanto, esta linha de pesquisa terminou, possivelmente por causa da preocupação de que o consumo contínuo de lisina natural poderia ter efeitos colaterais indesejáveis. Dessa forma, com o uso de miméticos ou análogos de lisina sintéticos (preparados pelo ser humano) para imitar o efeito antiviral da lisina, ou para intensificar o efeito da lisina natural, com respeito aos vírus de herpes poderia ser benéfico, incluindo miméticos ou análogos de lisina distribuídos topicamente de modo que eles afetem diretamente os tecidos relevantes, com influência sistêmica reduzida.
[0016] Como detalhado acima, tem sido mostrado que os tratamentos com lisinas oral e tópica têm benefícios limitados e o tratamento principal, conduzido por médico, com fármacos antivirais orais e tópicos, têm também mostrado eficácia limitada na redução da gravidade, da duração, e da recorrência de epidemias de HSV-1. Entretanto, considerando a pesquisa e os estudos acima, um tratamento terapêutico com um agente antiviral que reduz mais significativamente a gravidade e a duração da epidemia de HSV-1 provar-se-ia benéfico. Além disso, com o auxílio de informação obtida em vários estudos descritos em detalhe acima, o uso prolongado ou profilático de um agente antiviral para evirar recorrência de epidemias de HSV-1 provar-se- ia adicionalmente benéfico.
[0017] Adicionalmente ao tratamento e à supressão de recorrência de epidemias de HSV-1, a lisina, e os análogos ou derivados da mesmas, podem provar-se benéficos para o uso profilático com outras infecções virais, por exemplo, o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), os vírus da influenza, e os vírus do resfriado, dentre outros. O HIV é um exemplo de um vírus que permanece cronicamente no corpo humano e não apresenta epidemias, mas, ao contrário, desenvolve, ao longo do tempo, sérias consequências adversas.
8 / 55 A replicação contínua do vírus HIV enfim destrói o sistema imune, deixando o corpo suscetível a outras doenças ameaçadoras da vida. Pesquisa indica que, por um lado, diferente dos vírus do herpes, o HIV requer lisina para replicação, e quando lisina foi adicionada ao plasma sanguíneo de pacientes infectados com HIV, a replicação do vírus foi rapidamente aumentada. Por outro lado, quando arginina foi adicionada, não houve efeito. É considerado que os miméticos ou análogos de lisina sintéticos podem ser utilizados para inibir a replicação de HIV pela competição com (bloqueio da) atividade da lisina natural, e o teste in vitro, descrito abaixo, parece confirmar este efeito.
[0018] Além disso, o uso prolongado ou profilático de um agente antiviral para evitar infecção seria benéfico, e poderia incluir, por exemplo, os vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes, e seria especialmente vantajoso para indivíduos sob risco aumentado para exposição à infecção, como professores ou viajantes, e para indivíduos sob risco maior para consequências graves da infecção, como pessoas idosas ou crianças lactentes. A literatura na indústria de medicina natural indica que a lisina suplementar é benéfica no tratamento contra os, e na evitação dos, vírus do resfriado e da influenza. Como tal, o uso de um agente antiviral para tratar infecção também provar-se-ia benéfico, e poderia incluir, por exemplo, o tratamento contra os vírus do resfriado e da influenza, ou outros vírus transientes.
[0019] Considerando-se a discussão supracitada, um mimético ou análogo de lisina sintético seria benéfico no tratamento contra vírus como os vírus de herpes, a inibição da recorrência de epidemias de vírus como os vírus de herpes, a inibição do desenvolvimento de vírus como HIV, e evitação e tratamento de infecção por vírus como o vírus da influenza e o vírus do resfriado, ou outros vírus transientes, onde o mimético ou análogo de lisina quer imita quer intensifica o efeito da lisina na antagonização de outros aminoácidos requeridos para a replicação viral, ou compete com, ou bloqueia,
9 / 55 a lisina natural quando ela é necessária para a replicação viral. Adicionalmente, porque um mimético ou análogo de lisina sintético antiviral atua no nível fundamental dos aminoácidos, os blocos de construção básicos de todas as proteínas e de determinadas outras atividades metabólicas, ele é provavelmente muito menos propenso a ser suscetível à resistência viral (e.g., mutação na atividade do agente) do que os fármacos antivirais usuais que atuam sobre uma proteína específica ou sobre suas ações.
[0020] A descrição atual da presente invenção almeja utilizar a farmacologia de miméticos ou análogos sintéticos de lisina para antagonizar aminoácidos que são requeridos para determinados vírus se replicarem, ou para competir com a lisina natural quando ela é necessária para um vírus se replicar. A presente descrição inclui métodos e composições para imitar a gravidade e a duração de epidemias de vírus de herpes e tratar infecção por determinados vírus que são frequentemente transmitidos, como os vírus do resfriado e da influenza, ou outros vírus transientes, usando miméticos ou análogos de lisina sintéticos. Além disso, a descrição atual inclui métodos e composições para uso profilático de miméticos ou análogos de lisina sintéticos para a prevenção ou a incidência reduzida de epidemias de vírus que permanecem cronicamente no corpo humano, como HSV-1 e HSV-2, que estão envolvidos em epidemias de herpes labial e de herpes genital, inibição do desenvolvimento e do crescimento de vírus que permanecem cronicamente no corpo humano e continuam a se replicarem e a se desenvolverem ao longo do tempo com consequências crescentemente negativas, como HIV, e a prevenção de infecção por determinados vírus que são frequentemente transmitidos, como os vírus do resfriado e da influenza, ou outros vírus transientes.
[0021] Com base nos estudos e na pesquisa que mostram que o aminoácido lisina é importante para a replicação de determinados vírus, e que a lisina suplementar pode antagonizar ou bloquear a atividade de outros
10 / 55 aminoácidos requeridos para a replicação de determinados vírus, e também o conhecimento de como miméticos ou análogos de lisina sintéticos podem, em alguns casos imitar, e em outros casos competir com, a lisina natural, a presente descrição inclui métodos e composições para usar crônica ou profilaticamente miméticos ou análogos de lisina sintéticos para inibir replicação viral e, assim, reduzir a incidência de epidemias recorrentes de determinados vírus, como HSV-1 e HSV-2, para suprimir o desenvolvimento de outros vírus crônicos, como HIV, e para evitar infecção por determinados vírus, como os vírus do resfriado e da influenza, ou outros vírus transientes.
[0022] Em algumas modalidades, o análogo de lisina sintético pode ser ácido tranexâmico. Em várias modalidades, o análogo de lisina sintético pode ser ácido epsílon-aminocaproico (EACA, Epsilon-AminoCaproic Acid). Em outras modalidades, podem ser utilizados agentes diferentes que são miméticos de lisina, por exemplo, AZD 6564, ou qualquer outro composto que imita ou reproduz a função de lisina por tratamento, prevenção, ou redução de epidemias virais, suprimindo o desenvolvimento ou o crescimento de infecções virais crônicas, ou prevenindo ou tratando infecções virais na mesma maneira que os análogos de lisina sintéticos, como ácido tranexâmico.
[0023] Testes laboratoriais, descritos abaixo em mais detalhe, indicam que o análogo de lisina sintético, ácido tranexâmico, é eficaz na inibição da replicação de HSV-1 e de HSV-2. Adicionalmente, como descrito em detalhe mais adiante abaixo, testes laboratoriais indicam que a adição de ácido tranexâmico às células infectadas com HIV inibiu a replicação do vírus. Dessa forma, no caso deste vírus, o ácido tranexâmico aparentemente compete com a lisina natural, isto é, ele bloqueia o uso habitual da lisina pelo mecanismo de replicação viral, que é similar ao efeito antifibrinolítico de ácido tranexâmico, no qual ele compete com a lisina natural pela ocupação das localizações de ligação habituais no plasminogênio e, assim, evita que o plasminogênio se converta em plasmina.
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[0024] Adicionalmente, testes laboratoriais indicam que o ácido tranexâmico é eficaz na inibição da replicação do vírus da Influenza A (H3N2), demonstrando o desempenho antiviral inconfundível do ácido tranexâmico. Além disso, outros testes laboratoriais que indicam que as quantidades excessivas de um dos três aminoácidos básicos (lisina, arginina, histidina, ou análogos ou miméticos dos mesmos) interferirão na atividade dos outros dois, e uma quantidade excessiva de uma combinação de dois deles terá o mesmo efeito sobre o terceiro, e ainda permitirá uma dose maior da combinação sem citotoxicidade. Como será discutido em mais detalhe abaixo, a adição de arginina e de ácido tranexâmico em teores imediatamente abaixo da citotoxicidade provê o mais alto nível de inibição viral nos vírus de herpes, enquanto que a adição da mesma quantidade de ácido tranexâmico sozinho produziu substancialmente menos inibição, e a adição da mesma quantidade de arginina sozinha aumentou a replicação viral.
[0025] Embora estudos tenham mostrado que a lisina antagoniza arginina, pesquisa prévia tem indicado que a histidina é um aminoácido importante envolvido em replicação de vírus de herpes. Com base nesta pesquisa e nos resultados laboratoriais observados, é considerado que uma superabundância de um aminoácido básico (não acídico) dos três aminoácidos básicos, ou de análogos ou miméticos dos mesmos, poderia antagonizar os outros dois aminoácidos básicos. Além disso, é ainda considerado que uma superabundância de dois aminoácidos básicos, ou de análogos ou miméticos dos mesmos, antagonizará o terceiro aminoácido básico. Resultados laboratoriais, discutidos abaixo, indicam que o ácido tranexâmico antagoniza arginina e histidina, enquanto que o ácido tranexâmico com arginina antagoniza histidina, e ácido tranexâmico com histidina antagoniza arginina, dado em quantidades suficientes.
[0026] Com base nos testes laboratoriais, discutidos em detalhe abaixo, e os estudos e as pesquisas apresentados acima, um objetivo da
12 / 55 presente descrição é prover métodos e composições para minimizar a gravidade e a duração de um epidemia de vírus de herpes. De acordo com a presente descrição, uma quantidade terapeuticamente segura e eficaz de um mimético ou análogo de lisina sintético é tornada disponível para a área infectada assim que os primeiros sinais de uma epidemia sejam notados e continuados até que a epidemia tenha adequadamente diminuído, por exemplo, de 1 a 14 dias.
[0027] Outro objetivo da presente descrição é prover métodos e composições para a prevenção de epidemias virais, como a ocorrência de RHL (herpes labial recorrente). De acordo com a presente descrição, uma quantidade terapeuticamente segura e eficaz de um mimético ou análogo de lisina sintético pode ser tornada disponível para uso profilático, para ser administrada em uma base recorrente.
[0028] É considerado que ambos o tratamento e o uso profilático poderiam ser praticados com administração sistêmica do agente, por exemplo, oralmente, mas poderiam também ser aplicados em uma forma tópica em concentrações e regimes eficazes. Em uma variação específica da presente descrição, o análogo de lisina sintético inclui ácido tranexâmico, que tem sido especificamente mostrado que antagoniza arginina e histidina e suprime a replicação dos vírus HSV-1 e HSV-2. Em outra variação da presente descrição, o análogo de lisina sintético inclui ácido tranexâmico com arginina, que tem sido especificamente mostrado que antagoniza histidina e suprime a replicação dos vírus HSV-1 e HSV-2. Em algumas modalidades, a composição, e o método de uso da mesma, podem incluir um mimético ou análogo de lisina sintético com um ou mais aminoácidos para o tratamento, a prevenção, ou a redução de epidemias virais recorrentes, como os vírus de herpes, para supressão de desenvolvimento ou crescimento de infecções virais crônicas, como HIV, ou para prevenção ou tratamento de infecções virais, como os vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes.
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[0029] É ainda considerado que os miméticos e análogos de lisina sintéticos podem ser utilizados para inibir a replicação de vírus que permanecem cronicamente no corpo e continuam a se desenvolver ao longo do tempo, como HIV. Como tal, outro objetivo da presente descrição é prover uma quantidade terapeuticamente segura e eficaz de um mimético ou análogo de lisina sintético que pode ser tornado disponível para uso profilático, ser administrado em uma base recorrente, para suprimir a replicação e o desenvolvimento do vírus HIV. Embora varie o mecanismo de inibição de HSV-1 e de HSV-2, é considerado que ao invés de antagonizar arginina e histidina necessárias pelos HSV-1 e HSV-2 para replicação, o ácido tranexâmico compete com, e substitui, a lisina natural necessária pelo HIV para se replicar, similar a como o ácido tranexâmico impede a ativação do plasminogênio para plasmina (e.g., pela ocupação dos sítios de ligação de lisina no plasminogênio).
[0030] É adicionalmente considerado que os miméticos ou análogos de lisina sintéticos podem ser utilizados para evitar ou reduzir a gravidade de determinados vírus, como os vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes, pela administração do agente aos indivíduos, por exemplo, que têm exposição aumentada à infecção ou estão sob risco aumentado para sérias consequências da infecção. Adicionalmente, é considerado que os miméticos ou análogos de lisina sintéticos podem ser usados para tratar infecção por determinados vírus, como os vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes. É entendido que todos estes usos de miméticos ou análogos de lisina sintéticos poderiam ser utilizados juntamente com outros remédios antivirais quando apropriado.
[0031] Além disso, devido à natureza inibidora para os vírus, como os vírus de herpes, pelos miméticos ou análogos de lisina sintéticos, é adicionalmente previsto que os miméticos ou análogos de lisina sintéticos poderiam ser usados para facilitar na prevenção de, no decréscimo da
14 / 55 progressão de, e no possível tratamento (ou usados juntamente com outros tratamentos) de, doença de Alzheimer. Estudos recentes sugerem que dois vírus de herpes extremamente comuns afetam o comportamento de genes envolvidos na doença de Alzheimer. Evidência sugere que o cérebro se defende agressivamente contra vírus ou outros germes, e experimentos mostram que beta-amiloide pegajoso captura germes invasores por engolfamento deles, que é o porquê placa amiloide inicia a formar-se. Uma das características da doença de Alzheimer é a acumulação de placas amiloides entre os neurônios no cérebro. Amiloide é um termo geral para fragmentos de proteína que o corpo normalmente produz. Beta-amiloide é um fragmento de proteína cortado de uma proteína precursora de amiloide. Em um cérebro saudável, estes fragmentos de proteína são decompostos e eliminados, entretanto, na doença de Alzheimer, os fragmentos acumulam-se para formar placas insolúveis, duras. Em um experimento específico, foi demonstrado que a placa amiloide forma-se mais facilmente na ausência de uma molécula que é depletada pelo vírus de herpes, neste caso, pelo vírus de herpes humano 6A (HHV6a, Human HerpesVirus 6A) e pelo vírus de herpes humano 7 (HHV7, Human HerpesVirus 7). Isto indica que existe uma conexão viral com a doença de Alzheimer. Além disso, acredita-se que o vírus HHV6 e os vírus causadores do herpes labial podem ativar, ou semear, a formação de placa amiloide. Como tais, os métodos e as composições preparadas na presente invenção para o tratamento e a supressão de epidemias de herpes recorrentes poderiam demonstrar-se benéficos como uma prevenção potencial ou um tratamento potencial da, ou para tornarem mais lenta a progressão da doença de Alzheimer. É entendido que estes usos de miméticos ou análogos de lisina sintéticos poderiam ser utilizados juntamente com outros regimes e tratamentos da doença de Alzheimer quando apropriados.
[0032] Não é incomum a inibição viral por um aminoácido que é normalmente requerido para a célula não infectada em cultura. Por exemplo,
15 / 55 também tem sido mostrado que a lisina inibe o vírus GD VII da encefalomielite de camundongo. Foi descoberto que a glicina inibe a replicação de poliovírus em células renais de macacos nas quais a glicina é um aminoácido necessário. Similarmente, a glutamina é requerida para replicação viral contínua do vírus de herpes, mas sob determinadas condições, a glutamina realmente causou uma redução no rendimento de vírus. Outra pesquisa descobriu que a adição de arginina em quantidades suficientes e sob determinadas condições inibe o HSV-1. Arginina também inibiu o vírus da influenza A (H3N2) e o poliovírus tipo 1. Como tal, acredita-se que a adição de arginina, de glutamina, ou de outros aminoácidos às composições com ácido tranexâmico, auxilia no tratamento, na prevenção, ou na redução de epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, como os vírus de herpes, a supressão do desenvolvimento ou do crescimento de infecções virais crônicas, como HIV, ou a prevenção ou o tratamento de infecções virais, como os vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes.
[0033] Será feita agora referência às modalidades mais específicas da presente descrição e dos dados que proveem a comprovação para tais modalidades. Entretanto, deve ser observado que a descrição abaixo é apenas para propósitos ilustrativos e não é, em nenhuma maneira, pretendida para limitar o escopo do assunto reivindicado.
[0034] Uma modalidade da presente descrição é direcionada à aplicação de miméticos ou análogos de lisina sintéticos para prover rápida cicatrização e um retorno para a aparência cosmética normal pela utilização da atividade farmacológica do agente/da composição e seus efeitos sobre a epidemia visível. Os miméticos ou análogos de lisina sintéticos podem estar na forma de uma solução aquosa simples, uma solução com excipientes inertes, ou combinados com veículos como um gel, um creme, ou uma loção, que pode opcionalmente conter outros ingredientes de tratamento. Uma modalidade adicional para aprimorar o manuseio e a distribuição de
16 / 55 tratamento, como via soluções viscosas ou soluções planejadas para retardar a distribuição ou lentamente/previsivelmente distribuir o mimético ou análogo de lisina sintético é prevista e seria conhecida por uma pessoa comumente versada na técnica. A solução/composição pode ser diretamente administrada à área afetada que está mostrando sinais de uma epidemia, e pode ser facilmente aplicada ou adaptar-se-ia facilmente à área afetada. Em algumas modalidades, a composição utiliza a atividade do agente/da composição no primeiro sinal de epidemia viral para reduzir a gravidade e a duração da epidemia e promover um rápido processo de cicatrização.
[0035] Em determinadas modalidades, um tratamento com agente mimético ou análogo de lisina sintético poderia ser praticado com administração sistêmica do agente, por exemplo, até 4 gramas por dia durante 7 dias, mas poderia adicionalmente ser aplicado em uma forma tópica em concentrações e regimes eficazes, por exemplo, uma concentração de 3 a 5% (p/v) do agente em volumes de 0,25 a 5 mL aplicados 2 a 3 vezes por dia, com o propósito de prover atividade rápida e benefícios rápidos. Em algumas modalidades, a concentração do agente pode ser, por exemplo, concentração de até 30% (p/v). Em várias modalidades, o mimético ou análogo de lisina pode antagonizar arginina e histidina e suprimir a replicação do vírus HSV-1, manter a quantidade de lisina natural na área porque ele não é capaz de se ligar ao plasminogênio para criar plasmina, que, sob outros aspectos, ocorre em conexão com um trauma em tecidos, e bloqueia a formação de plasmina e de outras serina-proteases provendo, assim, efeitos anti-inflamatórios e evitando a degradação de colágeno e da matriz de colágeno.
[0036] Além disso, uma modalidade da presente descrição é direcionada para a aplicação dos agentes miméticos ou análogos de lisina sintéticos para prover a prevenção de epidemias virais pela utilização da atividade farmacológica do agente/da composição. O agente pode ser uma solução aquosa simples, uma solução com excipientes inertes, ou combinado
17 / 55 com veículos como um gel, um creme, ou uma loção, que pode opcionalmente conter outros ingredientes de tratamento. Modalidades adicionais para aprimorar o manuseio e/ou a distribuição profilática, como soluções viscosas ou soluções planejadas para retardar, ou previsivelmente distribuir r os agentes miméticos ou análogos de lisina sintéticos, são também previstas e seriam conhecidas por uma pessoa comumente versada na técnica. A solução e/ou a composição pode ser diretamente administrada a uma área da pele onde se sabe que ocorre a epidemia, e pode ser de fácil aplicação e adaptar-se-ia facilmente à área desejada de aplicação. Em algumas modalidades, a solução e/ou a composição pode ser de uma concentração de 3 a 10% (p/v) do mimético ou análogo de lisina sintético, ou até 30% (p/v) do mimético ou análogo de lisina sintético.
[0037] Em algumas modalidades, as composições podem ser usadas para a prevenção ou o tratamento de infecção e doenças causadas por outros vírus incluindo, mas não se limitando aos, vírus do resfriado comum e da influenza, ou outros vírus transientes, por exemplo em pessoas sob um risco aumentado para exposição, ou que têm sido expostas à infecção por tais vírus mas ainda não apresentam sintomas de infecção, ou pessoas para as quais a infecção por tais vírus poderia representar um evento ameaçador da vida. Visto que vários destes vírus fixam-se na parte traseira da garganta e nas passagens nasais, em algumas modalidades, as composições podem ser formuladas em borrifos, névoas, aerossóis, e enxaguantes bucais, ou soluções a serem colhidas com um suabe, que pode ser aplicado nas áreas da boca, do nariz e/ou da garganta, incluindo as passagens nasais. Em algumas modalidades, a solução e/ou a composição pode ser de uma concentração de 3 a 10% (p/v) do mimético ou análogo de lisina sintético, ou de até 30% (p/v) do mimético ou análogo de lisina sintético.
[0038] Em outras modalidades, as composições, apresentadas na presente invenção, podem ser utilizadas para a prevenção de epidemias virais
18 / 55 ou para a supressão do desenvolvimento de infecções virais, e podem ser administradas via métodos enterais e parenterais, por exemplo, pílulas, comprimidos, cápsulas, ou injeções. Em outras modalidades, as composições podem ser administradas via um depot (depósito) de distribuição lipossomal implantado ou injetado para administração de longa duração. Em algumas modalidades, as composições podem estar na forma de um emplastro transdérmico que administra o fármaco via o contato dérmico.
[0039] Adicionalmente, algumas modalidades da presente descrição são direcionadas para composições e métodos de uso das mesmas, de agentes miméticos ou análogos de lisina sintéticos em combinação com arginina para auxiliar no tratamento ou na prevenção de epidemias virais, como os vírus de herpes, para suprimir o desenvolvimento de outros vírus crônicos, como HIV, e para evitar ou tratar infecção por determinados vírus, por exemplo, os vírus da influenza e do resfriado, ou outros vírus transientes, pela utilização da atividade farmacológica de quantidade em excesso de uma combinação de arginina e mimético ou análogo de lisina. Em algumas modalidades, outros aminoácidos que são requeridos para construir as proteínas necessárias para replicação viral podem ser usados juntamente com os miméticos ou análogos de lisina sintéticos, como, ácido tranexâmico, para aprimorar o desempenho antiviral dos miméticos ou análogos de lisina sintéticos.
[0040] Além disso, várias modalidades da presente descrição são direcionadas para composições e métodos de uso das mesmas, de agentes miméticos ou análogos de lisina sintéticos em combinação com um ou mais aminoácidos, por exemplo, um análogo de lisina sintético como ácido tranexâmico com lisina, arginina, ou histidina, para o tratamento e a prevenção de epidemias virais, como os vírus de herpes, supressão do desenvolvimento de outros vírus crônicos, como HIV, e para evitar ou tratar infecção por determinados vírus, por exemplo, vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes. Em várias modalidades, o mimético ou
19 / 55 análogo de lisina sintético pode ser usado juntamente com um ou mais aminoácidos sintéticos, análogos, ou miméticos dos mesmos, para o tratamento e a prevenção de epidemias virais, supressão do desenvolvimento de outros vírus crônicos, como HIV, e para evitar ou tratar infecção por determinados vírus, por exemplo, vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes.
[0041] Em algumas modalidades, os miméticos ou análogos de lisina sintéticos podem estar em combinação com um ou mais de quaisquer aminoácidos (e.g., aminoácidos alifáticos, aromáticos, acídicos, básicos, neutros, ou exclusivos) ou combinações dos mesmos, para o tratamento e a prevenção de epidemias virais, como os vírus de herpes, supressão do desenvolvimento de outros vírus crônicos, como HIV, e para evitar ou tratar infecção por determinados vírus, por exemplo, vírus da influenza e vírus do resfriado, ou outros vírus transientes.
[0042] Em várias modalidades a presente descrição é direcionada para composições, e métodos de uso das mesmas, de agentes miméticos ou análogos de lisina sintéticos em combinação com glutamina para o tratamento, a prevenção, ou a redução de epidemias virais recorrentes, como os vírus de herpes, para supressão de desenvolvimento ou crescimento de infecções virais crônicas, como HIV, ou para prevenção ou tratamento de infecções virais, como o vírus da influenza e o vírus do resfriado, ou outros vírus transientes. Em uma modalidade específica, a composição pode incluir ácido tranexâmico e glutamina. Em outras modalidades, a composição pode incluir ácido tranexâmico, glutamina, e um ou mais aminoácidos, como, lisina, arginina, ou histidina. Atividade antiviral do ácido tranexâmico
[0043] A avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico, a saber, da redução de replicação viral, foi conduzida para HSV-1, HSV-2, HIV, e Vírus da Influenza A (H3N2). Cada avaliação consistiu em inóculos
20 / 55 virais altos e baixos com um controle viral de entrada (sem ácido tranexâmico) usado para o título viral de entrada na determinação de Log10 redução e da correspondente percentagem de redução de replicação.
[0044] Adicionalmente, a avaliação de atividade antiviral de 2% (p/v) de ácido tranexâmico, de L-arginina (com concentrações variadas), e de uma mistura de 2% (p/v) de ácido tranexâmico e L-arginina (com concentrações variadas) foi conduzida para HSV-1 e HSV-2 para demonstrar os efeitos da combinação de ácido tranexâmico e L-arginina sobre a percentagem de redução viral e para identificar como o ácido tranexâmico inibe a replicação de HSV-1 e de HSV-2. Cada avaliação consistiu em um controle viral de entrada (sem ácido tranexâmico externo ou L-arginina externa) usado para o título viral de entrada na determinação da percentagem de redução de replicação.
[0045] Como será discutido em mais detalhe abaixo, ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), 1,0% (p/v), e 2,0% (p/v) foram usados na avaliação de redução de replicação de HSV-1 e de HSV-2, enquanto que ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), 3,0% (p/v), e 4,0% (p/v) foram usados na avaliação da redução de replicação de HIV com base nas limitações de citotoxicidade do meio celular para os dois diferentes tipos de vírus. Ácido tranexâmico a 6% (p/v), 8% (p/v), e 10% (p/v) foram usados na avaliação da redução de replicação de H3N2.
[0046] Como será discutido em mais detalhe abaixo, L-arginina a
5.000 µM, 10.000 µM, e 25.000 µM, com HSV-1 e HSV-2 foi avaliada e comparada com a avaliação de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5.000 µM de L-arginina, 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 10.000 µM de L-arginina, e 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 25.000 µM de L-arginina, com HSV-1 e HSV-2 para demonstrar o mecanismo de ação subjacente de ácido tranexâmico na inibição da replicação de HSV-1 e de HSV-2 e para mostrar o efeito aumentado de percentagens de redução viral com as mistura de
21 / 55 combinação de ácido tranexâmico e L-arginina.
[0047] Adicionalmente ilustrado em detalhe abaixo, L-arginina em concentrações variadas, L-histidina em concentrações variadas, 2% (p/v) de ácido tranexâmico com L-arginina em várias concentrações, 2% (p/v) ácido de tranexâmico com L-histidina em várias concentrações, e 2% (p/v) de ácido tranexâmico com concentrações variadas de L-arginina e de L-histidina, foram avaliados com HSV-1 para confirmar que o ácido tranexâmico antagoniza arginina e histidina, enquanto que misturas de ácido tranexâmico com arginina antagonizam histidina, e misturas de ácido tranexâmico com histidina antagonizam arginina, em quantidades suficientes. Em essência, como mostrado abaixo, a adição de um ou mais aminoácidos ao ácido tranexâmico pode significativamente aprimorar a efetividade da atividade antiviral. Esta efetividade aprimorada é alcançada pela superabundância de aminoácidos que antagonizam o outro aminoácido (e.g., ácido tranexâmico, atuando como lisina, em combinação com arginina antagoniza histidina). Atividade antiviral do ácido tranexâmico contra o vírus do herpes simples tipo 1 (HSV-1)
[0048] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve três réplicas e consistiu em um controle viral de entrada a 0% (p/v) de ácido tranexâmico, ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), 1,0% (p/v), e 2,0% (p/v) para inóculos virais baixo e alto. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 horas ± 8 horas e os fatores de redução foram gerados usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50) resultando em Log10 fatores de redução com a percentagem de redução correspondente.
[0049] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra HSV-1, inóculos virais baixos, foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 106,26 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico ou controle viral de entrada. Os inóculos foram incubados durante 90 minutos a 36 °C ± 2 °C com 5 ± 3% de
22 / 55 CO2. O inóculo foi removido e os poços foram lavados três vezes com PBS. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico (ou DM para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C de um dia para o outro, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0050] Os resultados de título são apresentados na Tabela 1 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais baixos esteve na faixa de 5,95 ± 0,10 a 6,55 ± 0,10 com uma média de 6,26 ± 0,10, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 2,30 ± 0,19. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), 1,0% (p/v), e 2,0% (p/v) tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 1 Inóculos Número de Tempo de Amostra Título (Log10TCID50/mL) Virais Réplicas Contato Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de Baixo 2,30 ± 0,19 controle 1 6,55 ± 0,10 Controle viral de entrada Baixo 2 48 ± 8 horas 6,01 ± 0,11 (0% de Ácido 3 5,95 ± 0,10 tranexâmico) Controle viral de entrada (Baixo) - Média 6,26 ± 0,10 1 5,83 ± 0,00 Ácido tranexâmico - 0,5% Baixo 2 5,24 ± 0,10 3 5,54 ± 0,09 1 5,65 ± 0,09 Ácido tranexâmico - 1,0% Baixo 2 48 ± 8 horas 4,58 ± 0,12 3 4,34 ± 0,10 1 4,76 ± 0,08 Ácido tranexâmico - 2,0% Baixo 2 3,69 ± 0,10 3 4,04 ± 0,08
[0051] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra HSV-1, para inóculos virais altos, foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 106,46 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico ou controle viral
23 / 55 de entrada. Os inóculos foram incubados durante 90 minutos a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. O inóculo foi removido e os poços foram lavados três vezes com PBS. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico (ou DM para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de - 60 °C a -90 °C de um dia para o outro, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0052] Os resultados de título são apresentados na Tabela 2 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais altos esteve na faixa de 6,37 ± 0,13 a 6,55 ± 0,14 com uma média de 6,46 ± 0,13, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 2,30 ± 0,19. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), 1,0% (p/v), e 2,0% (p/v) tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 2 Inóculos Número de Tempo de Título Amostra Virais Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de Alto 2,30 ± 0,19 controle 1 6,37 ± 0,13 Controle viral de entrada Alto 2 48 ± 8 horas 6,43 ± 0,12 (0% de Ácido 3 6,55 ± 0,14 tranexâmico) Controle viral de entrada (Alto) - Média 6,46 ± 0,13 1 6,19 ± 0,08 Ácido tranexâmico - 0,5% Alto 2 6,43 ± 0,13 3 6,37 ± 0,11 1 6,43 ± 0,12 Ácido tranexâmico - 1,0% Alto 2 48 ± 8 horas 6,61 ± 0,11 3 6,43 ± 0,13 1 5,71 ± 0,12 Ácido tranexâmico - 2,0% Alto 2 5,42 ± 0,06 3 5,42 ± 0,06
[0053] Os fatores de redução resultantes são mostrados abaixo na Tabela 3, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada. Como pode ser visto na Tabela 3, a percentagem de redução
24 / 55 alcançou valor máximo de 90,5% para ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), de 98,8% para ácido tranexâmico a 1,0% (p/v), e de 99,7% para ácido tranexâmico a 2,0% (p/v) nos inóculos virais baixos.
Os dados mostram percentagens de redução mais altas à medida que a percentagem de ácido tranexâmico aumenta, como seria previsto, nos inóculos virais baixos e um aumento nas percentagens de redução foi observado entre percentagens de ácido tranexâmico de 0,5% (p/v) e 2,0% (p/v) nos inóculos virais altos.
A percentagem de redução alcançou valor máximo de 45,9% para ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), de 5,9% para ácido tranexâmico a 1,0% (p/v), e de 90,8% para ácido tranexâmico a 2,0% (p/v) nos inóculos virais altos.
Atenção particular deve ser dada à redução percentual causada pelo ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), especialmente como indicado nos inóculos virais baixos que demonstraram uma redução maior que 99%. Antes de uma epidemia, o nível de infecção viral seria relativamente baixo, de modo que a efetividade do ácido tranexâmico neste nível é mais relevante para a supressão de uma epidemia.
Tabela 3 Número Tempo Título Viral Título Viral Artigo de Inóculo Log10 Redução de de de Entrada de Saída Teste s Virais Redução (%) Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Ácido 1 6,26 5,83 0,43 62,9 tranexâmico 2 6,26 5,24 1,02 90,5 - 0,5% 3 6,26 5,54 0,72 81,0 Ácido 1 6,26 5,65 0,61 75,5 48 ± 8 tranexâmico Baixo 2 6,26 4,58 1,68 97,9 horas - 1,0% 3 6,26 4,34 1,92 98,8 Ácido 1 6,26 4,76 1,50 96,8 tranexâmico 2 6,26 3,69 2,57 99,7 - 2,0% 3 6,26 4,04 2,22 99,4 Ácido 1 6,46 6,19 0,27 45,9 tranexâmico 2 6,46 6,43 0,03 5,9 - 0,5% 3 6,46 6,37 0,09 18,1 1 6,46 6,43 0,03 5,9 Ácido 48 ± 8 Sem tranexâmico Alto 2 6,46 6,61 -0,15 horas redução - 1,0% 3 6,46 6,43 0,03 5,9 Ácido 1 6,46 5,71 0,75 82,1 tranexâmico 2 6,46 5,42 1,04 90,8 - 2,0% 3 6,46 5,42 1,04 90,8
Atividade antiviral do ácido tranexâmico contra vírus do herpes simples tipo 2
25 / 55 (HSV-2)
[0054] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 3 réplicas e consistiu em um controle viral de entrada a 0% (p/v) de ácido tranexâmico, ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), 1,0% (p/v), e 2,0% (p/v) para inóculos virais baixo e alto. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 ± 8 horas e os fatores de redução foram gerados usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50) resultando em Log10 fatores de redução com a percentagem de redução correspondente.
[0055] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra HSV-2, inóculos virais baixos, foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 102,1 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico ou controle viral de entrada. Os inóculos foram incubados durante 90 minutos a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. O inóculo foi removido e os poços foram lavados três vezes com PBS. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico (ou DM para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C durante 6 dias, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0056] Os resultados de título são apresentados na Tabela 4 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais baixos esteve na faixa de 6,13 ± 0,09 a 6,31 ± 0,08 com uma média de 6,22 ± 0,08, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 2,68 ± 0,20. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), 1,0% (p/v), e 2,0% tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 4
26 / 55 Inóculos Número de Tempo de Título Amostra Virais Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque Baixo 2,68 ± 0,20 de controle 1 6,31 ± 0,08 Controle viral de entrada Baixo 2 48 ± 8 horas 6,19 ± 0,08 (0% de Ácido 3 6,13 ± 0,09 tranexâmico) Controle viral de entrada (Baixo) - Média 6,22 ± 0,08 1 5,54 ± 0,09 Ácido tranexâmico - Baixo 2 5,77 ± 0,10 0,5% 3 5,71 ± 0,08 1 5,89 ± 0,10 Ácido tranexâmico - Baixo 2 48 ± 8 horas 5,60 ± 0,09 1,0% 3 5,83 ± 0,08 1 4,76 ± 0,10 Ácido tranexâmico - Baixo 2 4,34 ± 0,12 2,0% 3 4,40 ± 0,11
[0057] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra HSV-2, para inóculos virais altos, foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 103,8 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico ou controle viral de entrada. Os inóculos foram incubados durante 90 minutos a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. O inóculo foi removido e os poços foram lavados três vezes com PBS. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico (ou DM para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de - 60 °C a -90 °C durante 6 dias, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0058] Os resultados de título são apresentados na Tabela 5 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais altos esteve na faixa de 7,74 ± 0,11 a 7,92 ± 0,09 com uma média de 7,83 ± 0,09, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 4,43 ± 0,18. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), 1,0% (p/v), e 2,0% (p/v), tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste.
27 / 55 Tabela 5 Inóculos Número de Tempo de Amostra Título (Log10TCID50/mL) Virais Réplicas Contato Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de Alto 4,43 ± 0,18 controle 1 7,80 ± 0,06 Controle viral de entrada Alto 2 48 ± 8 horas 7,92 ± 0,09 (0% de Ácido 3 7,74 ± 0,11 tranexâmico) Controle viral de entrada (Alto) - Média 7,83 ± 0,09 1 7,50 ± 0,09 Ácido tranexâmico - 0,5% Alto 2 7,86 ± 0,10 3 7,56 ± 0,09 1 7,62 ± 0,08 Ácido tranexâmico - 1,0% Alto 2 48 ± 8 horas 7,44 ± 0,11 3 7,38 ± 0,10 1 4,04 ± 0,08 Ácido tranexâmico - 2,0% Alto 2 4,10 ± 0,09 3 5,00 ± 0,10
[0059] Os fatores de redução resultantes são mostrados abaixo na Tabela 6, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada. Como pode ser visto na Tabela 6, a percentagem de redução alcançou valor máximo a 78,94% para ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), de 75,82% para ácido tranexâmico a 1,0% (p/v), e de 98,67% para ácido tranexâmico a 2,0% (p/v) nos inóculos virais baixos. Os dados mostram percentagens de redução mais altas causadas pelo ácido tranexâmico a 2,0% (p/v) nos inóculos virais baixos e um aumento geral nas percentagens de redução à medida que a percentagem do ácido tranexâmico aumenta nos inóculos virais altos. A percentagem de redução alcançou valor máximo de 52,85% para ácido tranexâmico a 0,5% (p/v), de 64,24% para ácido tranexâmico a 1,0% (p/v), e de 99,98% para ácido tranexâmico a 2,0% (p/v) nos inóculos virais altos. Atenção particular deve ser dada à redução percentual causada pelo ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), especialmente como indicado em ambos os inóculos virais baixo e alto, onde é demonstrada uma redução maior que 98%. Tabela 6
28 / 55 Número Tempo Título Viral de Título Viral de Artigo de Inóculos Log10 Redução de de Entrada Saída Teste Virais Redução (%) Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Ácido 1 6,22 5,54 0,68 78,94 tranexâmico - 2 6,22 5,77 0,45 64,24 0,5% 3 6,22 5,71 0,51 68,85 Ácido 1 6,22 5,89 0,33 52,85 48 ± 8 tranexâmico - Baixo 2 6,22 5,60 0,62 75,82 horas 1,0% 3 6,22 5,83 0,39 58,94 Ácido 1 6,22 4,76 1,46 96,51 tranexâmico - 2 6,22 4,34 1,88 98,67 2,0% 3 6,22 4,40 1,82 98,47 1 7,83 7,50 0,33 52,85 Ácido Sem Sem tranexâmico - 2 7,83 7,86 redução redução 0,5% 3 7,83 7,56 0,27 45,87 Ácido 1 48 ± 8 7,83 7,62 0,21 37,85 Alto tranexâmico - 2 horas 7,83 7,44 0,39 58,94 1,0% 3 7,83 7,38 0,45 64,24 Ácido 1 7,83 4,04 3,79 99,98 tranexâmico - 2 7,83 4,10 3,73 99,98 2,0% 3 7,83 5,00 2,83 99,85 Atividade antiviral do ácido tranexâmico contra vírus da imunodeficiência humana Tipo 1 (HIV-1)
[0060] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 3 réplicas e consistiu em um controle viral de entrada a 0% (p/v) de ácido tranexâmico, ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), 3,0% (p/v), e 4,0% (p/v) para inóculos virais baixo e alto. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 ± 8 horas e os fatores de redução foram gerados usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50) resultando em Log10 fatores de redução com a percentagem de redução correspondente.
[0061] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra HIV-1, inóculos virais baixos, foi preparada como segue: 0,5 mL de inóculo viral (contendo 102,0 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico ou controle viral de entrada. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico (ou DM para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C durante 1 dia, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e
29 / 55 testado para vírus infeccioso.
[0062] Os resultados de título são apresentados na Tabela 7 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais baixos esteve na faixa de 4,34 ± 0,10 a 4,46 ± 0,10 com uma média de 4,40 ± 0,08, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 2,30 ± 0,19. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), 3,0% (p/v), e 4,0% (p/v) tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 7 Inóculos Número de Tempo de Título Amostra Virais Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de Baixo 2,30 ± 0,19 controle 1 4,34 ± 0,10 Controle viral de entrada Baixo 2 48 ± 8 horas 4,40 ± 0,00 (0% de Ácido tranexâmico) 3 4,46 ± 0,10 Controle viral de entrada (Baixo) - Média 4,40 ± 0,08 1 4,22 ± 0,09 Ácido tranexâmico - 2,0% Baixo 2 4,16 ± 0,09 3 4,04 ± 0,08 1 3,93 ± 0,00 Ácido tranexâmico - 3,0% Baixo 2 48 ± 8 horas 4,04 ± 0,10 3 4,34 ± 0,10 1 2,79 ± 0,09 Ácido tranexâmico - 4,0% Baixo 2 2,85 ± 0,08 3 2,55 ± 0,06
[0063] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra HIV-1, para inóculos virais altos, foi preparada como segue: 0,5 mL de inóculo viral (contendo 103,88 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico ou controle viral de entrada. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico (ou DM para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de - 60 °C a -90 °C durante 1 dia, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
30 / 55
[0064] Os resultados de título são apresentados na Tabela 8 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais altos esteve na faixa de 5,71 ± 0,10 a 6,31 ± 0,08 com uma média de 6,06 ± 0,09, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 4,18 ± 0,18. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), 3,0% (p/v), e 4,0% (p/v) tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 8 Inóculos Número de Tempo de Título Amostra Virais Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de Alto 4,18 ± 0,18 controle 1 5,71 ± 0,10 Controle viral de entrada Alto 2 48 ± 8 horas 5,95 ± 0,08 (0% de Ácido 3 6,31 ± 0,08 tranexâmico) Controle viral de entrada (Alto) - Média 6,06 ± 0,09 1 5,83 ± 0,00 Ácido tranexâmico - 2,0% Alto 2 6,01 ± 0,09 3 6,01 ± 0,11 1 5,83 ± 0,00 Ácido tranexâmico - 3,0% Alto 2 48 ± 8 horas 5,71 ± 0,10 3 6,01 ± 0,09 1 4,82 ± 0,10 Ácido tranexâmico - 4,0% Alto 2 4,70 ± 0,09 3 4,52 ± 0,08
[0065] Os fatores de redução resultantes são mostrados abaixo na Tabela 9, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada. Como pode ser visto na Tabela 9, a percentagem de redução alcançou valor máximo de 56,6% para ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), de 66,3% para ácido tranexâmico a 3,0% (p/v), e de 98,6% para ácido tranexâmico a 4,0% (p/v) nos inóculos virais baixos. Os dados mostram percentagens de redução mais altas à medida que a percentagem de ácido tranexâmico aumenta, como seria previsto, nos inóculos virais baixos e um aumento nas percentagens de redução à medida que a percentagem de ácido tranexâmico aumenta nos inóculos virais altos. A percentagem de redução alcançou valor máximo de 41,1% para ácido tranexâmico a 2,0% (p/v), de
31 / 55 55,3% para ácido tranexâmico a 3,0% (p/v), e de 97,1% para ácido tranexâmico a 4,0% (p/v) nos inóculos virais altos. Atenção particular deve ser dada à redução percentual causada pelo ácido tranexâmico a 4,0% (p/v), especialmente como indicado em ambos os inóculos virais baixo e alto, onde é demonstrada um redução maior que 95%. Tabela 9 Número Tempo Título Viral de Título Viral de Artigo de Inóculos Log10 Redução de de Entrada Saída Teste Virais Redução (%) Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Ácido 1 4,40 4,22 0,18 34,3 tranexâmico 2 4,40 4,16 0,24 42,8 - 2,0% 3 4,40 4,04 0,36 56,6 Ácido 1 4,40 3,93 0,47 66,3 48 ± 8 tranexâmico Baixo 2 4,40 4,04 0,36 56,6 horas - 3,0% 3 4,40 4,34 0,06 13,5 Ácido 1 4,40 2,79 1,61 97,6 tranexâmico 2 4,40 2,85 1,55 97,2 - 4,0% 3 4,40 2,55 1,85 98,6 Ácido 1 6,06 5,83 0,23 41,1 tranexâmico 2 6,06 6,01 0,05 10,9 - 2,0% 3 6,06 6,01 0,05 10,9 Ácido 1 6,06 5,83 0,23 41,1 48 ± 8 tranexâmico Alto 2 6,06 5,71 0,35 55,3 horas - 3,0% 3 6,06 6,01 0,05 10,9 Ácido 1 6,06 4,82 1,24 94,2 tranexâmico 2 6,06 4,70 1,36 95,6 - 4,0% 3 6,06 4,52 1,54 97,1 Atividade antiviral do ácido tranexâmico contra o vírus da influenza A (H3N2) usando ovos embrionados de galinha como sistema de infecção
[0066] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 4 réplicas e consistiu em um controle viral de entrada a 0% (p/v) de ácido tranexâmico, ácido tranexâmico a 6% (p/v), 8% (p/v), e 10% (p/v) para inóculos virais baixo e alto. O tempo de contato para cada amostra foi de 72 ± 8 horas e os fatores de redução foram gerados usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50) resultando em Log10 fatores de redução com a percentagem de redução correspondente.
[0067] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra H3N2, inóculos virais baixos, foi preparada como segue: 0,2 mL de mistura de ácido tranexâmico-vírus (contendo 103,0 TCID50/mL) foi adicionado a 4 ovos embrionados de galinha para cada dose de ácido
32 / 55 tranexâmico ou controle viral de entrada. Os ovos foram incubados durante 72 ± 8 horas a 36 ± 2 °C. Os ovos foram então mantidos a de 1 a 10 °C de um dia para o outro. O fluido alantoico foi então colhido e mantido a de -60 a -90 °C até o teste, após isto as amostras foram descongeladas e centrifugadas a 2.000 RPM durante 15 minutos. O sobrenadante de cada amostra foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0068] Os resultados de título são apresentados na Tabela 10 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais baixos esteve na faixa de 7,00 ± 0,28 a 8,00 ± 0,28 com uma média de 7,64 ± 0,27, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 3,50 ± 0,00. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 6% (p/v), 8% (p/v), e 10% (p/v) tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 10 Inóculos Número de Tempo de Título Amostra Virais Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de Baixo 3,50 ± 0,00 controle 1 7,00 ± 0,28 2 7,00 ± 0,28 Controle viral de entrada Baixo 72 ± 8 horas 3 7,75 ± 0,25 (0% de Ácido tranexâmico) 4 8,00 ± 0,28 Controle viral de entrada (Baixo) - Média 7,64 ± 0,27 1 7,00 ± 0,28 2 6,50 ± 0,00 6% de Ácido tranexâmico Baixo 3 6,75 ± 0,25 4 6,25 ± 0,25 1 4,75 ± 0,25 2 4,00 ± 0,28 8% de Ácido tranexâmico Baixo 72 ± 8 horas 3 4,25 ± 0,25 4 5,25 ± 0,25 1 4,25 ± 0,25 2 3,75 ± 0,25 10% de Ácido tranexâmico Baixo 3 4,25 ± 0,37 4 4,25 ± 0,25
[0069] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico contra H3N2, para inóculos virais altos, foi preparada como segue: 0,2 mL de mistura de ácido tranexâmico-vírus (contendo 105,0
33 / 55 TCID50/mL) foi adicionado a 4 ovos embrionados de galinha para cada dose de ácido tranexâmico ou controle viral de entrada. Os ovos foram incubados durante 72 ± 8 horas a 36 ± 2 °C. Os ovos foram então mantidos a de 1 a 10 °C de um dia para o outro. O fluido alantoico foi então colhido e mantido a de -60 a -90 °C até o teste, após isto as amostras foram descongeladas e centrifugadas a 2.000 RPM durante 15 minutos. O sobrenadante de cada amostra foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0070] Os resultados de título são apresentados na Tabela 11 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais altos esteve na faixa de 6,00 ± 0,28 a 7,00 ± 0,28 com uma média de 6,74 ± 0,28, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 5,50 ± 0,00. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 6% (p/v), 8% (p/v), e 10% (p/v) tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 11 Inóculos Número de Tempo de Título Amostra Virais Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) Viabilidade das vírus não foi detectado, células/controle de NA células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de Alto 5,50 ± 0,00 controle 1 6,00 ± 0,28 2 6,00 ± 0,28 Controle viral de entrada Alto 72 ± 8 horas 3 7,00 ± 0,28 (0% de Ácido tranexâmico) 4 7,00 ± 0,28 Controle viral de entrada (Alto) - Média 6,74 ± 0,28 1 6,75 ± 0,25 2 6,75 ± 0,25 6% de Ácido tranexâmico Alto 3 7,00 ± 0,28 4 6,50 ± 0,35 1 6,00 ± 0,28 2 6,25 ± 0,25 8% de Ácido tranexâmico Alto 72 ± 8 horas 3 6,50 ± 0,00 4 6,00 ± 0,28 1 4,00 ± 0,28 2 4,25 ± 0,37 10% de Ácido tranexâmico Alto 3 5,50 ± 0,00 4 4,50 ± 0,00
[0071] Os fatores de redução resultantes são mostrados abaixo na Tabela 12, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título
34 / 55 viral de entrada, o inóculo baixo foi 103,0 TCID50/mL, e o inóculo alto foi 105,0 TCID50/mL.
Como pode ser visto na Tabela 12, a percentagem de redução alcançou valor máximo a 95,96% para ácido tranexâmico a 6% (p/v), 99,98% para ácido tranexâmico a 8% (p/v), e 99,99% para ácido tranexâmico a 10% (p/v) nos inóculos virais baixos.
Os dados mostram percentagens de redução mais altas à medida que a percentagem de ácido tranexâmico aumenta, como seria previsto, nos inóculos virais baixos e um aumento nas percentagens de redução à medida que a percentagem de ácido tranexâmico aumenta nos inóculos virais altos, embora três das quatro réplicas não mostrasse redução para ácido tranexâmico a 6% (p/v). A percentagem de redução alcançou valor máximo de 42,50% para ácido tranexâmico a 6% (p/v), de 81,82% para ácido tranexâmico a 8% (p/v), e de 99,82% para ácido tranexâmico a 10% (p/v) nos inóculos virais altos.
Atenção particular deve ser dada à redução percentual causada pelo ácido tranexâmico a 10% (p/v), especialmente como indicado em ambos os inóculos virais baixo e alto, onde é demonstrada uma redução maior que 99%. Tabela 12 Número Tempo Título Viral Título Viral Artigo de Inóculos Log10 Redução de de de Entrada de Saída Teste Virais Redução (%) Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) 1 7,64 7,00 0,64 77,30 6% de 2 7,64 6,50 1,14 92,82 Ácido 3 7,64 6,75 0,89 87,24 tranexâmico 4 7,64 6,25 1,39 95,96 1 7,64 4,75 2,89 99,87 8% de 2 48 ± 8 7,64 4,00 3,64 99,98 Ácido Baixo 3 horas 7,64 4,25 3,39 99,96 tranexâmico 4 7,64 5,25 2,39 99,60 1 7,64 4,25 3,39 99,96 10% de 2 7,64 3,75 3,89 99,99 Ácido 3 7,64 4,25 3,39 99,96 tranexâmico 4 7,64 4,25 3,39 99,96 Sem 1 6,74 6,75 -0,01 redução 6% de Sem 2 6,74 6,75 -0,01 Ácido redução tranexâmico 48 ± 8 Sem Alto 3 6,74 7,00 -0,26 horas redução 4 6,74 6,50 0,24 42,50 8% de 1 6,74 6,00 0,74 81,82 Ácido 2 6,74 6,25 0,49 67,67 tranexâmico 3 6,74 6,50 0,24 42,50
35 / 55 4 6,74 6,00 0,74 81,82 1 6,74 4,00 2,74 99,82 10% de 2 6,74 4,25 2,49 99,68 Ácido 3 6,74 5,50 1,24 94,25 tranexâmico 4 6,74 4,50 2,24 99,43 Atividade antiviral do ácido tranexâmico/L-arginina contra vírus do herpes simples tipo 1 (HSV-1)
[0072] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 3 réplicas e consistiu em um controle viral de entrada (sem ácido tranexâmico externo ou L-arginina externa), ácido tranexâmico a 2% (p/v), 5.000 µM de L-arginina,
10.000 µM de L-arginina, 25.000 µM de L-arginina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5.000 µM de L-arginina, 10.000 µM de L-arginina, e 25.000 µM de L-arginina, cada. Misturas de ácido tranexâmico com L- arginina foram preparadas com valores de concentração dupla de cada componente e diluídas com quantidades iguais de cada componente para obter as concentrações finais como indicadas acima. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 ± 8 horas e os fatores de redução foram gerados usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50) resultando em percentagens de redução correlacionada ou percentagens de promoção correlacionadas com as correspondentes diferenças de Log10 título indicadas.
[0073] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico/L-arginina contra HSV-1 foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 103,0 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico, L-arginina, ácido tranexâmico com L- arginina, ou controle viral de entrada. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico, L-arginina, ácido tranexâmico com L-arginina, ou DM (para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C durante 1 dia, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
36 / 55
[0074] Os resultados de título são apresentados na Tabela 13 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais esteve na faixa de 6,25 ± 0,11 a 6,55 ± 0,12 com uma média de 6,39 ± 0,10, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 3,68 ± 0,20. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 2% (p/v), 5.000 µM de L- arginina, 10.000 µM de L-arginina, 25.000 µM de L-arginina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5.000 µM de L-arginina, 10.000 µM de L-arginina, e 25.000 µM de L-arginina, tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 13 Número de Tempo de Título Amostra Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) vírus não foi Viabilidade das células/controle de detectado, células esterilidade do meio NA NA foram viáveis; meio estéril Título viral de estoque de controle 3,68 ± 0,20 1 6,31 ± 0,08 Controle viral de entrada (Sem Ácido 2 48 ± 8 horas 6,55 ± 0,12 tranexâmico externo ou L-Arginina 3 6,25 ± 0,11 externa) Controle viral de entrada - Média 6,39 ± 0,10 1 5,24 ± 0,08 2% de Ácido tranexâmico (TA, 2 48 ± 8 horas 5,30 ± 0,10 Tranexamic Acid) 3 5,12 ± 0,10 1 6,73 ± 0,06
5.000 µM de L-Arginina 2 6,73 ± 0,06 3 6,43 ± 0,12 1 7,21 ± 0,06
10.000 µM de L-Arginina 2 48 ± 8 horas 7,09 ± 0,09 3 7,15 ± 0,08 1 7,21 ± 0,06
25.000 µM de L-Arginina 2 6,97 ± 0,09 3 6,85 ± 0,06 1 5,71 ± 0,13 2% de TA + 5.000 µM de L-Arginina 2 5,48 ± 0,08 3 5,71 ± 0,10 1 4,52 ± 0,12 2% de TA + 10.000 µM de L-Arginina 2 48 ± 8 horas 4,94 ± 0,10 3 4,58 ± 0,09 1 2,61 ± 0,10 2% de TA + 25.000 µM de L-Arginina 2 2,43 ± 0,11 3 3,21 ± 0,09
[0075] Os fatores de redução resultantes são mostrados abaixo na Tabela 14, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada. Como pode ser visto na Tabela 14, a percentagem de redução
37 / 55 alcançou valor máximo de 95% para ácido tranexâmico a 2% (p/v), enquanto que as amostras contendo L-arginina (a 5.000 µM, 10.000 µM, e 25.000 µM) não mostraram redução viral, mas ao contrário, mostraram promoção viral. A promoção viral alcançou valor máximo de 54% para 5.000 µM de L-arginina, de 85% para 10.000 µM de L-arginina, e de 85% para 25.000 µM de L- arginina. As amostras contendo 2% (p/v) de ácido tranexâmico com L- arginina demonstraram resultados contrastantes em infecção viral comparados com as amostras contendo apenas L-arginina. A redução viral alcançou valor máximo de 88% para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5.000 µM de L- arginina, de 99% para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 10.000 µM de L- arginina, e de 99,99% para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 25.000 µM de L-arginina. Como demonstrado nos dados apresentados abaixo, 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 25.000 µM de L-arginina mostrou redução viral maior que 99%. Tabela 14 Título Viral Título Viral Número Tempo Diferença Artigo de de Entrada de Saída Redução Promoção de de de Log10 Teste (Log10TCID50 (Log10TCID50 Viral (%) Viral (%) Réplicas Contato Título ) ) 2% de 1 6,39 5,24 -1,15 93 Ácido 2 6,39 5,30 -1,09 92
NA tranexâmic 3 6,39 5,12 -1,27 95 o (TA)
5.000 µM 1 6,39 6,73 0,34 54 de L- 2 6,39 6,73 0,34 54 Arginina 48 ± 8 3 6,39 6,43 0,04 9 horas
10.000 µM 1 6,39 7,21 0,82 85 de L- 2 6,39 7,09 0,70 NA 80 Arginina 3 6,39 7,15 0,76 83
25.000 µM 1 6,39 7,21 0,82 85 de L- 2 6,39 6,97 0,58 74 Arginina 3 6,39 6,85 0,46 65 2% de TA 1 6,39 5,71 -0,68 79 + 5.000 µM 2 6,39 5,48 -0,91 88 de L- 3 6,39 5,71 -0,68 79 Arginina 2% de TA 1 6,39 4,52 -1,87 99 + 10.000 2 48 ± 8 6,39 4,94 -1,45 96
NA µM de L- horas 3 6,39 4,58 -1,81 98 Arginina 2% de TA 1 6,39 2,61 -3,78 99,98 + 25.000 2 6,39 2,43 -3,96 99,99 µM de L- 3 6,39 3,21 -3,18 99,9 Arginina
38 / 55 Atividade antiviral do ácido tranexâmico/L-arginina contra vírus do herpes simples tipo 2 (HSV-2)
[0076] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 3 réplicas e consistiu em um controle viral de entrada (sem ácido tranexâmico externo ou L-arginina externa), ácido tranexâmico a 2% (p/v), 5.000 µM de L-arginina,
10.000 µM de L-arginina, 25.000 µM de L-arginina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5.000 µM de L-arginina, 10.000 µM de L-arginina, e 25.000 µM de L-arginina, cada. Misturas de ácido tranexâmico com L- arginina foram preparadas com valores de concentração dupla de cada componente e diluídas com quantidades iguais de cada componente para obter as concentrações finais como indicadas acima. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 ± 8 horas e os fatores de redução foram gerados usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50) resultando em percentagens de redução correlacionada ou percentagens de promoção correlacionadas com as correspondentes diferenças de Log10 título indicadas.
[0077] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico/L-arginina contra HSV-2 foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 103,0 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico, L-arginina, ácido tranexâmico com L- arginina, ou controle viral de entrada. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico, L-arginina, ácido tranexâmico com L-arginina, ou DM (para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 8 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C durante 1 dia, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0078] Os resultados de título são apresentados na Tabela 15 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais
39 / 55 esteve na faixa de 4,82 ± 0,11 a 5,00 ± 0,13 com uma média de 4,93 ± 0,10, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 3,18 ± 0,18. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 2% (p/v), 5.000 µM de L- arginina, 10.000 µM de L-arginina, 25.000 µM de L-arginina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5.000 µM de L-arginina, 10.000 µM de L-arginina, e 25.000 µM de L-arginina, tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 15 Tempo de Título Amostra Número de Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) vírus não foi detectado, Viabilidade das células/controle de células foram viáveis; esterilidade do meio NA NA meio estéril Título viral de estoque de controle 3,18 ± 0,18 1 5,00 ± 0,13 Controle viral de entrada (Sem 2 48 ± 8 horas 4,82 ± 0,11 Ácido tranexâmico externo ou L- 3 4,94 ± 0,06 Arginina externa) Controle viral de entrada - Média 4,93 ± 0,10 1 2,55 ± 0,10 2% de Ácido tranexâmico (TA) 2 48 ± 8 horas 2,43 ± 0,10 3 2,79 ± 0,12 1 5,54 ± 0,11
5.000 µM de L-Arginina 2 5,18 ± 0,09 3 4,76 ± 0,08 1 5,36 ± 0,11
10.000 µM de L-Arginina 2 48 ± 8 horas 4,94 ± 0,06 3 5,54 ± 0,09 1 4,94 ± 0,10
25.000 µM de L-Arginina 2 4,46 ± 0,06 3 4,94 ± 0,06 1 2,37 ± 0,10 2% de TA + 5.000 µM de L- 2 2,20 ± 0,09 Arginina 3 2,49 ± 0,13 1 2,08 ± 0,06 2% de TA + 10.000 µM de L- 2 48 ± 8 horas 2,14 ± 0,08 Arginina 3 2,20 ± 0,09 1 1,54 ± 0,00 2% de TA + 25.000 µM de L- 2 1,60 ± 0,06 Arginina 3 1,54 ± 0,00
[0079] Os fatores de redução resultantes são mostrados abaixo na Tabela 16, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada. Como pode ser visto na Tabela 16, a percentagem de redução alcançou valor máximo de 99,7% para ácido tranexâmico a 2% (p/v), enquanto que as amostras contendo L-arginina (a 5.000 µM, 10.000 µM, e
25.000 µM) mostraram predominantemente promoção viral, exceto conforme
40 / 55 observado na réplica 3 da amostra de 5.000 µM de L-arginina e na réplica 2 da amostra de 25.000 µM de L-arginina, que mostraram uma redução viral de 32% e 66%, respectivamente. A promoção viral alcançou valor máximo de 76% para 5.000 µM de L-arginina, de 76% para 10.000 µM de L-arginina, e 3% para 25.000 µM de L-arginina. As amostras contendo 2% (p/v) de ácido tranexâmico com L-arginina demonstraram resultados contrastantes em redução viral comparados com as amostras contendo apenas L-arginina. A redução viral alcançou valor máximo de 99,8% para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5.000 µM de L-arginina, de 99,9% para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 10.000 µM de L-arginina, e de 99,96% para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 25.000 µM de L-arginina. Como demonstrado nos dados apresentados abaixo, 2% (p/v) de ácido tranexâmico com L-arginina (a
5.000 µM, 10.000 µM, e 25.000 µM) mostrou redução viral maior que 99%. Tabela 16 Número Tempo Título Viral Título Viral Diferença Artigo de Redução Promoção de de de Entrada de Saída de Log10 Teste Viral (%) Viral (%) Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Título 2% de 1 4,93 2,55 -2,38 99,6 Ácido 2 4,93 2,43 -2,50 99,7
NA tranexâmico 3 4,93 2,79 -2,14 99,3 (TA)
5.000 µM 1 4,93 5,54 0,61 NA 76 de L- 2 4,93 5,18 0,25 NA 44 Arginina 48 ± 8 3 4,93 4,76 -0,17 32 NA horas
10.000 µM 1 4,93 5,36 0,43 NA 63 de L- 2 4,93 4,94 0,01 NA 3 Arginina 3 4,93 5,54 0,61 NA 76
25.000 µM 1 4,93 4,94 0,01 NA 3 de L- 2 4,93 4,46 -0,47 66 NA Arginina 3 4,93 4,94 0,01 NA 3 2% de TA + 1 4,93 2,37 -2,56 99,7
5.000 µM 2 4,93 2,20 -2,73 99,8 de L- 3 4,93 2,49 -2,44 99,6 Arginina 2% de TA + 1 4,93 2,08 -2,85 99,9
10.000 µM 2 48 ± 8 4,93 2,14 -2,79 99,8
NA de L- horas 3 4,93 2,20 -2,73 99,8 Arginina 2% de TA + 1 4,93 1,54 -3,39 99,96
25.000 µM 2 4,93 1,60 -3,33 99,95 de L- 3 4,93 1,54 -3,39 99,96 Arginina Atividade antiviral do ácido tranexâmico contra vírus do herpes simples tipo 1 (HSV-1) usando arginina e histidina
41 / 55
[0080] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 3 réplicas e consistiu em um controle viral de entrada (sem compostos externos), ácido tranexâmico a 2% (p/v), 0,5 mM de L-arginina, 2 mM de L-arginina, 5 mM de L-arginina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina, 2 mM de L-arginina, e 5 mM de L-arginina, cada. Misturas de ácido tranexâmico com L-arginina foram preparadas com valores de concentração dupla de cada componente e diluídas com quantidades iguais de cada componente para obter as concentrações finais como indicadas acima. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 ± 2 horas e as reduções de Log10 título foram geradas usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50).
[0081] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico/L-arginina contra HSV-1 foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 103,0 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico, L-arginina, ácido tranexâmico com L- arginina, ou controle viral de entrada. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico, L-arginina, ácido tranexâmico com L-arginina, ou DM (para controle viral de entrada) foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 2 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0082] Os resultados de título são apresentados na Tabela 17 abaixo, o título viral de entrada de controle (Log10TCID50/mL) para os inóculos virais esteve na faixa de 8,34 ± 0,10 a 8,64 ± 0,06 com uma média de 8,50 ± 0,09, com o título viral de estoque de controle tendo um título de 3,68 ± 0,20. As quantidades de amostra de ácido tranexâmico a 2% (p/v), 0,5 mM de L- arginina, 2 mM de L-arginina, 5 mM de L-arginina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina, 2 mM de L-arginina, e 5 mM
42 / 55 de L-arginina, tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 17 Número de Tempo de Amostra Título (Log10TCID50/mL) Réplicas Contato Viabilidade das células/controle de vírus não foi detectado, células esterilidade do meio NA NA foram viáveis; meio estéril Título viral de estoque de controle 3,68 ± 0,20 1 8,34 ± 0,10 Controle viral de entrada (Sem 2 48 ± 2 horas 8,46 ± 0,09 compostos externos) 3 8,64 ± 0,06 Controle viral de entrada - Média 8,50 ± 0,09 1 7,15 ± 0,08 2% de Ácido tranexâmico (TA) 2 7,21 ± 0,06 3 7,27 ± 0,00 1 8,52 ± 0,09 0,5 mM de L-Arginina 2 8,22 ± 0,11 3 8,34 ± 0,11 1 8,46 ± 0,09 2 mM de L-Arginina 2 8,46 ± 0,10 3 8,64 ± 0,10 1 8,64 ± 0,06 5 mM de L-Arginina 2 48 ± 2 horas 8,52 ± 0,10 3 8,70 ± 0,00 1 7,74 ± 0,08 2% de TA + 0,5 mM de L- 2 7,62 ± 0,08 Arginina 3 7,68 ± 0,11 1 7,80 ± 0,06 2% de TA + 2 mM de L-Arginina 2 7,86 ± 0,08 3 7,62 ± 0,08 1 7,09 ± 0,09 2% de TA + 5 mM de L-Arginina 2 7,09 ± 0,09 3 7,03 ± 0,09
[0083] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 3 réplicas e consistiu em 0,5 mM de L-histidina, 1 mM de L-histidina, 5 mM de L- histidina, 10 mM de L-histidina, 25 mM de L-histidina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,01 mM de L-histidina, 0,05 mM de L- histidina, 0,1 mM de L-histidina, 0,25 mM de L-histidina, e 0,5 mM de L- histidina, cada. Misturas de ácido tranexâmico com L-histidina foram preparadas com valores de concentração dupla de cada componente e diluídas com quantidades iguais de cada componente para obter as concentrações finais como indicadas acima. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 ± 2 horas e as reduções de Log10 título foram geradas usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50).
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[0084] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico/L-histidina contra HSV-1 foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 103,0 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de L-histidina ou ácido tranexâmico com L-histidina. 1,0 mL de cada dose de L-histidina ou ácido tranexâmico com L-histidina foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 2 horas a 36 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0085] Os resultados de título são apresentados na Tabela 18 abaixo. As quantidades de amostra de 0,5 mM de L-histidina, 1 mM de L-histidina, 5 mM de L-histidina, 10 mM de L-histidina, 25 mM de L-histidina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,01 mM de L-histidina, 0,05 mM de L-histidina, 0,1 mM de L-histidina, 0,25 mM de L-histidina, e 0,5 mM de L- histidina, tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 18 Número de Tempo de Título Amostra Réplicas Contato (Log10TCID50/mL) 1 8,46 ± 0,09 0,5 mM de L-Histidina 2 8,76 ± 0,06 3 8,76 ± 0,10 1 8,40 ± 0,11 1 mM de L-Histidina 2 8,76 ± 0,10 3 8,70 ± 0,11 1 8,52 ± 0,10 5 mM de L-Histidina 2 8,82 ± 0,08 3 8,64 ± 0,06 1 8,70 ± 0,00 10 mM de L-Histidina 2 48 ± 2 horas 8,64 ± 0,06 3 8,64 ± 0,06 1 8,64 ± 0,10 25 mM de L-Histidina 2 8,52 ± 0,12 3 8,70 ± 0,00 1 6,91 ± 0,08 2% de TA + 0,01 mM de L-Histidina 2 6,73 ± 0,06 3 6,97 ± 0,09 1 6,97 ± 0,09 2% de TA + 0,05 mM de L-Histidina 2 6,97 ± 0,09 3 7,15 ± 0,08
44 / 55 1 7,03 ± 0,09 2% de TA + 0,1 mM de L-Histidina 2 7,15 ± 0,08 3 6,97 ± 0,09 1 7,15 ± 0,08 2% de TA + 0,25 mM de L-Histidina 2 6,97 ± 0,09 3 6,91 ± 0,08 1 7,15 ± 0,08 2% de TA + 0,5 mM de L-Histidina 2 6,61 ± 0,09 3 6,97 ± 0,09
[0086] Cada amostra testada e mostrada abaixo teve 3 réplicas e consistiu em misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L- arginina e 0,5 mM de L-histidina, 0,5 mM de L-arginina e 5 mM de L- histidina, 0,5 mM de L-arginina e 10 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 0,05 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 5 mM de L-histidina, 5 mM de L-arginina e 0,05 mM de L-histidina, 5 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, e 5 mM de L- arginina e 5 mM de L-histidina, cada. Misturas de ácido tranexâmico com L- arginina e L-histidina foram preparadas com valores de concentração tripla de cada componente e diluídas com quantidades iguais de cada componente para obter as concentrações finais como indicadas acima. O tempo de contato para cada amostra foi de 48 ± 2 horas e as reduções de Log10 título foram geradas usando o título viral de entrada (Log10TCID50) e o título viral de saída (Log10TCID50).
[0087] A preparação para a avaliação da atividade antiviral do ácido tranexâmico com L-arginina e L-histidina contra HSV-1 foi preparada como segue: 0,25 mL de inóculo viral (contendo 103,0 unidades TCID50) foi adicionado a 3 poços para cada dose de ácido tranexâmico com L-arginina e L-histidina. 1,0 mL de cada dose de ácido tranexâmico com L-arginina e L- histidina foi adicionado a cada poço. A placa foi incubada durante 48 ± 2 horas a 35 ± 2 °C com 5 ± 3% de CO2. A placa foi então congelada a de -60 °C a -90 °C, descongelada, e os conteúdos de cada poço foram centrifugados a 2.000 RPM durante 10 minutos. O sobrenadante de cada poço foi coletado e testado para vírus infeccioso.
[0088] Os resultados de título são apresentados na Tabela 19 abaixo.
45 / 55 As quantidades de amostra de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, 0,5 mM de L-arginina e 5 mM de L- histidina, 0,5 mM de L-arginina e 10 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 0,05 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 5 mM de L-histidina, 5 mM de L-arginina e 0,05 mM de L-histidina, 5 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, e 5 mM de L- arginina e 5 mM de L-histidina, tendo valores de título (Log10TCID50/mL) como indicados abaixo, foram usadas no teste. Tabela 19 Número Tempo de Título Amostra de Contato (Log10TCID50/mL) Réplicas 1 8,34 ± 0,08 2% de TA + 0,5 mM de L-Arginina + 0,5 2 8,28 ± 0,06 mM de L-Histidina 3 8,10 ± 0,08 1 7,92 ± 0,11 2% de TA + 0,5 mM de L-Arginina + 5 mM 2 7,50 ± 0,09 de L-Histidina 3 7,68 ± 0,10 1 5,95 ± 0,10 2% de TA + 0,5 mM de L-Arginina + 10 2 5,77 ± 0,10 mM de L-Histidina 3 6,13 ± 0,09 1 7,56 ± 0,09 2% de TA + 2 mM de L-Arginina + 0,05 2 7,86 ± 0,08 mM de L-Histidina 3 8,10 ± 0,08 1 8,04 ± 0,09 2% de TA + 2 mM de L-Arginina + 0,5 mM 2 48 ± 2 horas 7,50 ± 0,09 de L-Histidina 3 7,74 ± 0,00 1 6,67 ± 0,10 2% de TA + 2 mM de L-Arginina + 5 mM 2 7,38 ± 0,10 de L-Histidina 3 7,56 ± 0,09 1 7,62 ± 0,08 2% de TA + 5 mM de L-Arginina + 0,05 2 7,98 ± 0,09 mM de L-Histidina 3 8,04 ± 0,09 1 7,92 ± 0,09 2% de TA + 5 mM de L-Arginina + 0,5 mM 2 7,98 ± 0,09 de L-Histidina 3 7,74 ± 0,08 1 6,91 ± 0,08 2% de TA + 5 mM de L-Arginina + 5 mM 2 7,03 ± 0,09 de L-Histidina 3 6,91 ± 0,08
[0089] As reduções de Log10 título resultantes, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada, para 2% (p/v) de ácido tranexâmico, 0,5 mM de L-arginina, 2 mM de L-arginina, 5 mM de L- arginina, e misturas de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L- arginina, 2 mM de L-arginina, e 5 mM de L-arginina são mostradas abaixo na
46 / 55 Tabela 20. Como mostrado abaixo, a redução de Log10 título alcançou valor máximo de 1,29 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico, de 0,28 para 0,5 mM de L-arginina, de 0,04 para 2 mM de L-arginina, enquanto que 5 mM de L- arginina não mostrou redução de Log10 título. Além disso, a redução de Log10 título alcançou valor máximo de 0,88 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina, de 0,88 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 2 mM de L-arginina, e de 1,47 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5 mM de L-arginina. Tabela 20 Título Viral de Título Viral Redução Número de Tempo de Amostra Entrada de Saída de Log10 Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Título 1 8,50 7,15 1,35 2% de Ácido tranexâmico 2 8,50 7,21 1,29 (TA) 3 8,50 7,27 1,23 Sem 1 8,50 8,52 redução 0,5 mM de L-Arginina 2 8,50 8,22 0,28 3 8,50 8,34 0,16 1 8,50 8,46 0,04 2 8,50 8,46 0,04 2 mM de L-Arginina Sem 3 8,50 8,64 redução Sem 1 8,50 8,64 redução 48 ± 2 horas Sem 5 mM de L-Arginina 2 8,50 8,52 redução Sem 3 8,50 8,70 redução 1 8,50 7,74 0,76 2% de TA + 0,5 mM de L- 2 8,50 7,62 0,88 Arginina 3 8,50 7,68 0,82 1 8,50 7,80 0,70 2% de TA + 2 mM de L- 2 8,50 7,86 0,64 Arginina 3 8,50 7,62 0,88 1 8,50 7,09 1,41 2% de TA + 5 mM de L- 2 8,50 7,09 1,41 Arginina 3 8,50 7,03 1,47
[0090] As reduções de Log10 título resultantes, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada, para 0,5 mM de L-histidina, 1 mM de L-histidina, 5 mM de L-histidina, e 10 mM de L- histidina são mostradas abaixo na Tabela 21. Como mostrado abaixo, a redução de Log10 título para L-histidina alcançou valor máximo de 0,04 para 0,5 mM de L-histidina e de 0,10 para 1 mM de L-histidina, enquanto que as
47 / 55 amostras restantes não mostraram redução de Log10 título. Tabela 21 Número Tempo Título Viral de Título Viral de Log10 Amostra de de Entrada Saída Título Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Redução 1 8,50 8,46 0,04 Sem 2 8,50 8,76 0,5 mM de L-Histidina redução Sem 3 8,50 8,76 redução 1 8,50 8,40 0,10 Sem 2 8,50 8,76 1 mM de L-Histidina redução Sem 3 8,50 8,70 redução 48 ± 2 Sem 1 8,50 8,52 horas redução Sem 5 mM de L-Histidina 2 8,50 8,82 redução Sem 3 8,50 8,64 redução Sem 1 8,50 8,70 redução Sem 10 mM de L-Histidina 2 8,50 8,64 redução Sem 3 8,50 8,64 redução
[0091] As reduções de Log10 título resultantes, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada, para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,01 mM de L-histidina, 0,05 mM de L-histidina, 0,1 mM de L-histidina, 0,25 mM de L-histidina, e 0,5 mM de L-histidina são mostradas abaixo na Tabela 22. Como mostrado abaixo, a redução de Log10 título alcançou valor máximo de 1,77 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,01 mM de L-histidina, de 1,53 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,05 mM de L-histidina, de 1,53 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,1 mM de L-histidina, de 1,59 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,25 mM de L-histidina, e de 1,89 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-histidina. Tabela 22 Número Tempo Título Viral de Título Viral de Redução Amostra de de Entrada Saída de Log10 Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Título 1 8,50 6,91 1,59 2% de TA + 0,01 mM de L- 2 48 ± 2 8,50 6,73 1,77 Histidina 3 horas 8,50 6,97 1,53 2% de TA + 0,05 mM de L- 1 8,50 6,97 1,53
48 / 55 Histidina 2 8,50 6,97 1,53 3 8,50 7,15 1,35 1 8,50 7,03 1,47 2% de TA + 0,1 mM de L- 2 8,50 7,15 1,35 Histidina 3 8,50 6,97 1,53 1 8,50 7,15 1,35 2% de TA + 0,25 mM de L- 2 8,50 6,97 1,53 Histidina 3 8,50 6,91 1,59 1 8,50 7,15 1,35 2% de TA + 0,5 mM de L- 2 8,50 6,61 1,89 Histidina 3 8,50 6,97 1,53
[0092] As reduções de Log10 título resultantes, onde a média viral de entrada de controle foi usada como o título viral de entrada, para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, 0,5 mM de L-arginina e 5 mM de L-histidina, 0,5 mM de L-arginina e 10 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 0,05 mM de L-histidina, 2 mM de L- arginina e 0,5 mM de L-histidina, 2 mM de L-arginina e 5 mM de L-histidina, 5 mM de L-arginina e 0,05 mM de L-histidina, 5 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, e 5 mM de L-arginina e 5 mM de L-histidina são mostradas abaixo na Tabela 23. Como mostrado abaixo, a redução de Log10 título alcançou valor máximo de 0,40 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, de 1,00 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina e 5 mM de L-histidina, de 2,73 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de L-arginina e 10 mM de L- histidina, de 0,94 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 2 mM de L- arginina e 0,05 mM de L-histidina, de 1,00 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 2 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, de 1,83 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 2 mM de L-arginina e 5 mM de L- histidina, de 0,88 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5 mM de L- arginina e 0,05 mM de L-histidina, de 0,76 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5 mM de L-arginina e 0,5 mM de L-histidina, e de 1,59 para 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 5 mM de L-arginina e 5 mM de L- histidina. Tabela 23
49 / 55 Número Tempo Título Viral de Título Viral de Redução Amostra de de Entrada Saída de Log10 Réplicas Contato (Log10TCID50) (Log10TCID50) Título 2% de TA + 0,5 mM de L- 1 8,50 8,34 0,16 Arginina + 0,5 mM de L- 2 8,50 8,28 0,22 Histidina 3 8,50 8,10 0,40 2% de TA + 0,5 mM de L- 1 8,50 7,92 0,58 Arginina + 5 mM de L- 2 8,50 7,50 1,00 Histidina 3 8,50 7,68 0,82 2% de TA + 0,5 mM de L- 1 8,50 5,95 2,55 Arginina + 10 mM de L- 2 8,50 5,77 2,73 Histidina 3 8,50 6,13 2,37 2% de TA + 2 mM de L- 1 8,50 7,56 0,94 Arginina + 0,05 mM de L- 2 8,50 7,86 0,64 Histidina 3 8,50 8,10 0,40 2% de TA + 2 mM de L- 1 8,50 8,04 0,46 48 ± 2 Arginina + 0,5 mM de L- 2 8,50 7,50 1,00 horas Histidina 3 8,50 7,74 0,76 2% de TA + 2 mM de L- 1 8,50 6,67 1,83 Arginina + 5 mM de L- 2 8,50 7,38 1,12 Histidina 3 8,50 7,56 0,94 2% de TA + 5 mM de L- 1 8,50 7,62 0,88 Arginina + 0,05 mM de L- 2 8,50 7,98 0,52 Histidina 3 8,50 8,04 0,46 2% de TA + 5 mM de L- 1 8,50 7,92 0,58 Arginina + 0,5 mM de L- 2 8,50 7,98 0,52 Histidina 3 8,50 7,74 0,76 2% de TA + 5 mM de L- 1 8,50 6,91 1,59 Arginina + 5 mM de L- 2 8,50 7,03 1,47 Histidina 3 8,50 6,91 1,59 Visão geral dos resultados
[0093] Como mostrado acima na discussão precedente, tem sido demonstrada a replicação viral reduzida de HSV-1, HSV-2, HIV, e H3N2 usando ácido tranexâmico em percentagens variadas. Geralmente, em relação aos HSV-1 e HSV-2, em ambos inóculos virais baixo e alto, o ácido tranexâmico a 2,0% (p/v) mostra os melhores resultados, não obstante mesmo em percentagens baixas o ácido tranexâmico, HSV-1 mostrou altas percentagens de redução. Em relação ao HIV, o ácido tranexâmico em percentagens mais altas, por exemplo 4,0% (p/v), mostrou resultados muito bons em inóculos tanto baixo quando alto. Em relação ao H3N2, foi mostrado que o desempenho antiviral do ácido tranexâmico é dependente da dose e relacionado com a carga viral. Por exemplo, o ácido tranexâmico a 8% (p/v) e 10% (p/v) mostra altas percentagens de redução na carga viral baixa (103,0 TCID50/mL), enquanto que o ácido tranexâmico a 10% (p/v) mostra altas
50 / 55 percentagens de redução na carga viral alta (105,0 TCID50/mL).
[0094] Ademais, como demonstrado na discussão precedente, a adição de arginina significativamente aprimora o desempenho antiviral do ácido tranexâmico em HSV-1 e HSV-2. Em relação ao HSV-1, os dados indicam que 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 10.000 µM de L-arginina aumenta a percentagem de redução viral para 99%, ao contrário de uma redução de valor máximo de 95% com 2% (p/v) de ácido tranexâmico sozinho. Além disso, os dados mostram que 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 25.000 µM de L-arginina aumenta a percentagem de redução viral para 99,99%. Com respeito ao HSV-2, os dados indicam que 2% (p/v) de ácido tranexâmico com L-arginina a 5.000 µM, 10.000 µM, e 25.000 µM demonstram uma redução viral maior que 99%.
[0095] O teste em laboratório de ácido tranexâmico com arginina foi planejado para demonstrar o mecanismo de ação do ácido tranexâmico na inibição da replicação de HSV-1 e de HSV-2 pela antagonização de arginina. Várias quantidades de arginina foram adicionadas às células tratadas com ácido tranexâmico para ver se isto resgataria a replicação viral. Surpreendentemente, os resultados indicaram que o ácido tranexâmico combinado com arginina, em pelo menos em teores mais altos, inibiu o vírus mais que o ácido tranexâmico sozinho. Estes resultados sugerem uma análise adicional.
[0096] Pesquisa prévia tem indicado que a histidina é um aminoácido importante envolvido em replicação de vírus de herpes, seguida por arginina, embora estudos posteriores centralizassem em lisina que antagoniza arginina e não em histidina. Lisina, arginina, e histidina são os três aminoácidos básicos (não acídicos), e as estruturas deles são muito similares, com algumas pessoas considerando-os análogos entre si, especialmente lisina e arginina.
[0097] Com base nos dados de laboratório acima, é considerado que uma superabundância de um aminoácido básico dos três aminoácidos básicos
51 / 55 poderia antagonizar os outros dois aminoácidos básicos. Além disso, é considerado que uma superabundância de dois aminoácidos básicos antagonizará o terceiro aminoácido básico. Igualmente, o mesmo aplica-se aos análogos ou miméticos, como ácido tranexâmico, que ocupam o lugar da lisina. Com base nos testes e estudos laboratoriais precedentes, é considerado que o ácido tranexâmico antagonizas arginina e histidina, enquanto que misturas de ácido tranexâmico com arginina antagonizam histidina, e misturas de ácido tranexâmico com histidina antagonizam arginina, em quantidades suficientes. Em essência, a adição de um ou mais aminoácidos ao ácido tranexâmico pode significativamente aprimorar a efetividade da atividade antiviral. Esta efetividade aprimorada é realizada pela superabundância de aminoácidos que antagonizam o outro aminoácido (e.g., ácido tranexâmico, que atua como lisina, em combinação com arginina que antagoniza histidina).
[0098] As concentrações fisiológicas normais de arginina e de histidina dentro de células são cerca de 0,1 a 1 mM, ou uma média de aproximadamente 0,5 mM. O vírus de herpes necessita de ambos aproximadamente 0,5 mM de arginina e 0,5 de mM histidina para se replicar eficientemente, e uma concentração de 0,5 mM de cada, arginina e histidina não antagoniza entre si. Entretanto, os estudos descritos acima ilustram que o ácido tranexâmico a 2% (p/v) antagoniza ambas arginina e histidina, reduzindo a concentração disponível eficaz de arginina e de histidina vastamente abaixo de 0,5 mM de cada. Sem se ater à teoria, acredita-se que a arginina poderia ser o alvo primário, ou o alvo mais direto, enquanto que a histidina pode ser o alvo secundário, ou o alvo indireto.
[0099] Os estudos ilustrados acima demonstram que a adição de volta de 0,5 mM de arginina ajuda a neutralizar o “efeito bloqueador” de arginina, entretanto, a histidina ainda não é recuperada, portanto está presente apenas um resgate parcial. A adição de volta de 0,5 mM de histidina não ajuda no resgate enquanto a arginina alvo direta ainda estiver sendo “bloqueada”.
52 / 55 Entretanto, a adição de volta de ambas 0,5 mM de arginina e 0,5 mM de histidina neutraliza a ação do ácido tranexâmico, e quase completamente resgata a replicação do vírus de herpes.
[00100] Com base nos estudos acima, é provida indicação de que ambas arginina e histidina a 10 mM ou acima (e.g., em excesso, em comparação com os teores fisiológicos), começam a antagonizar entre si. Como tal, é previsto que, 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 10 ou 25 mM de arginina mostrará um nível mais alto de inibição viral do que 2% (p/v) de ácido tranexâmico sozinho. Isto é devido à amostra de 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 0,5 mM de arginina e 10 mM de histidina que mostra um nível de inibição viral mais alto que o de 2% (p/v) de ácido tranexâmico sozinho. Deve ser observado que nos estudos conduzidos, 2% (p/v) de ácido tranexâmico com 10 mM de histidina não pôde ser avaliado devido à citotoxicidade. Ademais, concentrações de arginina ou de histidina a de 2 a 5 mM podem ser teores quase limítrofes, porque eles podem mostrar algum efeito de resgate sobre o 2% (p/v) de ácido tranexâmico.
[00101] É previsto que o ácido tranexâmico em combinação com um ou mais aminoácidos pode aumentar a eficácia antiviral do ácido tranexâmico. Combinações podem incluir, mas não se limitam a, ácido tranexâmico com aminoácidos alifáticos, aminoácidos aromáticos, aminoácidos acídicos, aminoácidos básicos, aminoácidos neutros, aminoácidos exclusivos, análogos ou miméticos de aminoácidos, ou qualquer combinação dos mesmos. Além disso, acredita-se que várias combinações de ácido tranexâmico (ou outro mimético ou lisina sintética) com aminoácidos permitem doses mais altas da composição sem toxicidade.
[00102] Deve ser observado que a percentagem de ácido tranexâmico usada nestes testes de laboratório foi limitada pelo meio de célula específico usado. Por exemplo, 2% (p/v) de ácido tranexâmico foi a concentração máxima de ácido tranexâmico que pôde ser usada para HSV-1 e HSV-2 sem
53 / 55 citotoxicidade, e 4% (p/v) de ácido tranexâmico foi a concentração máxima que pôde ser usada para HIV-1. Entretanto, no corpo humano, que apresenta comportamentos biológicos diferentes, por exemplo, um metabolismo ativo, concentrações muito mais altas de análogos de lisina sintéticos podem ser usadas. As faixas de uso tópico das concentrações de 3 a 10% (p/v), e estudos têm indicado que concentrações de até 30% (p/v) podem ser seguramente administradas. Dessa forma, os testes de laboratório descritos acima proveem forte evidência da efetividade de ácido tranexâmico na supressão destes vírus, e são previstas mesmo concentrações mais altas de agentes de lisina sintéticos em uso clínico. Ademais, tem sido demonstrado acima que o ácido tranexâmico com arginina pode interferir na atividade de histidina pela antagonização de histidina. Isto pode permitir doses mais altas de ácido tranexâmico com arginina sem citotoxicidade. Usos de tratamento e profilático em indivíduos humanos
[00103] Adicionalmente aos testes de laboratório descritos acima, vários estudos de usos de tratamento e profilático têm sido conduzidos e registrados para indivíduos humanos. Por exemplo, a atividade de tratamento é ilustrada via um indivíduo feminino de 54 anos de idade com uma história de epidemias recorrentes de herpes labial sobre os ou próximo dos lábios. Neste caso, o indivíduo notou os primeiros sinais da epidemia, neste caso, uma mancha vermelha com formigamento, dor, e sensibilidade associados, e imediatamente aplicou uma quantidade pequena, de aproximadamente 0,25 mL de uma solução aquosa de 5% (p/v) de ácido tranexâmico na área via um simples suabe. Esta prática foi repetida 5 vezes durante o curso de 36 horas e surpreendentemente dentro de um período de 35 horas o herpes labial havia cicatrizado até o ponto que apenas uma pequena mancha vermelha era visível, que desapareceu completamente muito pouco tempo depois. Esta atividade foi um aprimoramento notável na típica duração das epidemias de indivíduo, que habitualmente demoravam aproximadamente 14 dias, mesmo quando usando
54 / 55 um tratamento antiviral tópico, como ABREVA®. Embora uma concentração de 5% (p/v) de ácido tranexâmico tenha sido comprovada como eficaz, uma faixa de concentrações e dosagens totais distribuídas, como, de 0,5 a 30% (p/v) distribuídas em incrementos de 0,25 a 5 mL durante o curso de 1 a 14 dias, por exemplo, pode também se comprovar benéfica.
[00104] Adicionalmente ao estudo de tratamento mencionado acima, estudos adicionais têm sido conduzidos nos quais três indivíduos humanos com uma experiência de herpes labial recorrente, geralmente demorando de cerca de 2 semanas, aplicaram topicamente 3% (p/v) de ácido tranexâmico várias vezes por dia após a detecção do início de uma epidemia, e os sintomas da epidemia desapareceram dentro de 48 horas. Um quarto indivíduo com uma experiência de herpes labial recorrente, que habitualmente aplicava ABREVA® durante vários dias apenas para evitar uma epidemia maior, aplicou topicamente 10% (p/v) de ácido tranexâmico uma única vez após a sensação do início de uma epidemia e a observação de uma vesícula muito pequena, e na manhã seguinte a vesícula havia desaparecido e a epidemia havia cessado. Ademais, um dos indivíduos aplicou diariamente quer 3% quer 10% (p/v) de ácido tranexâmico na face dele durante aproximadamente um ano, e experimentou apenas uma epidemia de herpes labial durante aquele ano, ao invés da experiência habitual de 3 a 5 epidemias.
[00105] Além disso, têm havido três casos nos quais os indivíduos que têm aplicado uma solução de 3% (p/v) de ácido tranexâmico nas passagens nasais deles e na garganta deles a cada 6 a 8 horas quando eles sentiram os sintomas de uma infecção de resfriado ou de influenza, e os sintomas desapareceram dentro de 36 a 48 horas, ao invés da duração habitual de cerca de 2 semanas.
[00106] Embora várias modalidades da presente descrição tenham sido ilustradas nas Tabelas acompanhantes e descritas na Descrição Detalhada supracitada, será entendido que a presente descrição não é limitada às
55 / 55 modalidades descritas na presente invenção, mas é capaz de numerosos rearranjos, modificações, e substituições sem se desviarem do espírito da descrição como aqui apresentado.
[00107] O termo “substancialmente” é definido tão amplamente mas não necessariamente completamente ao que é especificado, quanto entendido por uma pessoa comumente versada na técnica. Em qualquer modalidade descrita, os termos “substancialmente”, “aproximadamente”, “geralmente”, e “cerca de” podem ser substituídos por “dentro de [uma percentagem] de”, o que é especificado, onde a percentagem inclui 0,1, 1, 5, e 10 per cento.
[00108] A descrição supracitada descreve características de várias modalidades de modo que aquelas pessoas versadas na técnica possam entender melhor os aspectos da descrição. Aquelas pessoas versadas na técnica devem reconhecer que elas podem facilmente usar a descrição como uma base para planejar ou modificar outros métodos e outras composições para realizar os mesmos propósitos e/ou alcançar as mesmas vantagens das modalidades introduzidas na presente invenção. Aquelas pessoas versadas na técnica devem também perceber que tais construções equivalentes não se desviam do espírito e do escopo da descrição, e que elas podem realizar várias mudanças, substituições, e alterações na presente invenção sem se desviarem do espírito e do escopo da descrição. O escopo da invenção deve ser determinado apenas pela linguagem das reivindicações que seguem. O termo “compreender” dentro das reivindicações é pretendido para significar “incluir pelo menos” de modo que a lista citada de elementos em uma reivindicação seja um grupo aberto. Os termos “um”, “uma”, e outros termos no singular são pretendidos para incluírem as formas no plural dos mesmos a não ser que sejam especificamente excluídas.
Claims (37)
1. Método para o tratamento, a prevenção, ou a redução de epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, para a supressão do desenvolvimento ou do crescimento de infecções virais crônicas, ou para a prevenção ou o tratamento de infecções virais, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar um mimético, derivado ou análogo de lisina sintético, sendo que o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético antagoniza ou compete com um aminoácido ou outro agente biológico requerido por um vírus para se replicar ou se disseminar.
2. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o mimético ou análogo de lisina sintético ser ácido tranexâmico, ácido epsílon-aminocaproico (EACA), ou AZD 6564.
3. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de as epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes serem causadas por vírus do herpes simples tipo 1, vírus do herpes simples tipo 2, ou vírus da varicela-zoster (herpes zoster).
4. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a infecção viral crônica ser causada por vírus da imunodeficiência humana.
5. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a infecção viral ser causada por um vírus do resfriado, um vírus da influenza, ou outros vírus transientes.
6. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético estar em uma solução.
7. Método de acordo com reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a solução ter uma concentração de cerca de 0,5 a cerca de 30% em peso do mimético, derivado ou análogo de lisina sintético.
8. Método de acordo com reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a solução ser formulada como um borrifo, uma névoa, um aerossol, ou um enxaguante bucal.
9. Método de acordo com reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser aplicado como parte de um veículo que se adapta à pele humana.
10. Método de acordo com reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a solução contendo o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser administrada intravenosamente.
11. Método de acordo com reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a solução ser aplicada via um veículo que permite que o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético seja distribuído em uma forma liberada em pequenas quantidades ao longo do tempo.
12. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser distribuído oralmente.
13. Método de acordo com reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser distribuído em uma forma liberada em pequenas quantidades ao longo do tempo.
14. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ocorre pelo menos uma vez por dia.
15. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ocorre em uma base semanal ou semissemanal.
16. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ocorre em uma base mensal ou semimensal.
17. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser administrado por um dispositivo mecânico, através de um material permanente ou ressorvível, ou por um veículo pelo qual o mimético ou análogo de lisina sintético é distribuído em uma forma liberada em pequenas quantidades ao longo do tempo.
18. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético previne ou suprime o desenvolvimento de doença de Alzheimer.
19. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético compreende adicionalmente pelo menos um aminoácido.
20. Método de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético compreende adicionalmente pelo menos um outro mimético ou análogo de aminoácido sintético ou natural.
21. Composição para tratar, prevenir, ou reduzir epidemias virais de ocorrência única ou recorrentes, suprimir o desenvolvimento ou o crescimento de infecções virais crônicas, ou para prevenir ou tratar infecções virais, a composição caracterizada pelo fato de que compreende: um mimético, derivado ou análogo de lisina sintético, sendo que o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético antagoniza ou compete com um aminoácido ou outro agente biológico requerido por um vírus para se replicar ou se disseminar.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de as epidemias de ocorrência única ou recorrentes serem causadas por vírus do herpes simples tipo 1, vírus do herpes simples tipo 2, ou vírus da varicela-zoster (herpes zoster).
23. Composição de acordo com a reivindicação 21,
caracterizada pelo fato de as infecções virais crônicas serem causadas por vírus da imunodeficiência humana.
24. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de as infecções virais a serem prevenidas serem causadas por um vírus do resfriado, um vírus da influenza, ou outros vírus transientes.
25. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser distribuído oralmente.
26. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser aplicado topicamente.
27. Composição de acordo com a reivindicação 26, a composição caracterizada pelo fato de que compreende ingredientes que proveem viscosidade para administração tópica aprimorada, penetração dérmica aprimorada, ou liberação prolongada.
28. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser administrado intravenosamente.
29. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser administrado por suabe, névoa nasal, inalação, ou enxaguante bucal.
30. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser administrado por um dispositivo mecânico, através de um material permanente ou ressorvível, ou por um veículo pelo qual o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético é distribuído em uma forma liberada em pequenas quantidades ao longo do tempo.
31. Composição de acordo com a reivindicação 21,
caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser administrado via um emplastro transdérmico.
32. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser administrado via um depot (depósito) de distribuição lipossomal implantado ou injetado.
33. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético ser ácido tranexâmico, ácido epsílon-aminocaproico (EACA), ou AZD 6564.
34. Composição de acordo com a reivindicação 21, a composição caracterizada pelo fato de que compreende ingredientes que proveem penetração sistêmica rápida ou liberação prolongada.
35. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o mimético, derivado ou análogo de lisina sintético prevenir ou suprimir o desenvolvimento de doença de Alzheimer.
36. Composição de acordo com a reivindicação 21, a composição caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um aminoácido.
37. Composição de acordo com a reivindicação 21, a composição caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um outro mimético ou análogo de aminoácido sintético ou natural.
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