JPS59130223A - 相乗作用を示す抗ヘルペス組成物 - Google Patents
相乗作用を示す抗ヘルペス組成物Info
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- JPS59130223A JPS59130223A JP58206084A JP20608483A JPS59130223A JP S59130223 A JPS59130223 A JP S59130223A JP 58206084 A JP58206084 A JP 58206084A JP 20608483 A JP20608483 A JP 20608483A JP S59130223 A JPS59130223 A JP S59130223A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬用組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃ
ｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に関する。更に詳しくは本発
明は哺乳動物のヘルペス感染のようなウィルス感染の治
療に有用な薬用組成物に関する。
ｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に関する。更に詳しくは本発
明は哺乳動物のヘルペス感染のようなウィルス感染の治
療に有用な薬用組成物に関する。
単純庖疹ウィルス（）Ｉ８Ｖ）感染は人間の集団に広く
広まっていて、特にむずかしい健康の問題を引き起こす
。生殖器ヘルペスは特に婦人連に重大な健康の脅威をも
たらす。分娩時に活性な生殖器ヘルペスに感染している
妊婦達はそれを彼女達の赤ん坊へ渡す見込みが５０−５
０ある。
広まっていて、特にむずかしい健康の問題を引き起こす
。生殖器ヘルペスは特に婦人連に重大な健康の脅威をも
たらす。分娩時に活性な生殖器ヘルペスに感染している
妊婦達はそれを彼女達の赤ん坊へ渡す見込みが５０−５
０ある。
アメリカン・アカデミ−・オブ・ビープイアトリクス（
米国の小児科学の学会）は、Ｈ８Ｖに感染して生まれた
それらの赤ん坊達の６０％は死（２） ぬであろうそして生き残った者達の半数は脳。
米国の小児科学の学会）は、Ｈ８Ｖに感染して生まれた
それらの赤ん坊達の６０％は死（２） ぬであろうそして生き残った者達の半数は脳。
神経系及び目にひどい損傷を受けるであろうと述べてい
る（Ｉ′Ｐθｄｉａｔｒｉｃｓ ” ６６、１４７〜９
．１９８０）。
る（Ｉ′Ｐθｄｉａｔｒｉｃｓ ” ６６、１４７〜９
．１９８０）。
Ｈ８Ｖ ２は頸管癌を起こす役を演じうるということも
言われた。Ｈ８Ｖ −２の感染によって説明され得る性
交と頸管癌との間の関係が観察された。
言われた。Ｈ８Ｖ −２の感染によって説明され得る性
交と頸管癌との間の関係が観察された。
りん病、梅毒及び非シん菌性尿道炎のような他の性的に
感染した病気と違って、ヘルペス感染の治療法は現在な
い。現在臨床的に使用されている薬品の多くは、症状の
激しさまたは持続を少なくする効果を生じ得ない。症状
の消失後でさえヘルペスウィルスは、神経組織中に潜伏
していて、後日に再活性化されて感染の活性期になり、
障害（単純性庖疹″’ ｃｏｌｄ ５ｏｒｅ８″）を起
こしそして他の症状を再発する傾向がある。
感染した病気と違って、ヘルペス感染の治療法は現在な
い。現在臨床的に使用されている薬品の多くは、症状の
激しさまたは持続を少なくする効果を生じ得ない。症状
の消失後でさえヘルペスウィルスは、神経組織中に潜伏
していて、後日に再活性化されて感染の活性期になり、
障害（単純性庖疹″’ ｃｏｌｄ ５ｏｒｅ８″）を起
こしそして他の症状を再発する傾向がある。
成る薬品が該障害の激しさを減少させ、もつとはやくな
おし、ヘルペス感染の再発の合間を延しまだは再発を全
く阻止するならば、その薬品は有効と考えることかで各
る。
おし、ヘルペス感染の再発の合間を延しまだは再発を全
く阻止するならば、その薬品は有効と考えることかで各
る。
単純庖疹ウィルスは［ヘルベトウィリダエ］（３）
（” Ｈｅｒｐｅｔｏｖｉｒｉｄａｅ ” ）科の一メ
ンバーである：人に移るこの科の他のメンバーは水痘・
帯状庖疹ウィルス、サイトメガロウィルス及びバーキッ
トリンパ腫つイリスである。この科は、動物を冒す種々
のメンバーも含んでいる。例えばほかにもいろいろある
がとりわけウマヘルペスウィルス、ブタヘルペスウィル
ス、イヌヘルペスウィルス及びネコヘルペスウィルスの
三つの型がある。
ンバーである：人に移るこの科の他のメンバーは水痘・
帯状庖疹ウィルス、サイトメガロウィルス及びバーキッ
トリンパ腫つイリスである。この科は、動物を冒す種々
のメンバーも含んでいる。例えばほかにもいろいろある
がとりわけウマヘルペスウィルス、ブタヘルペスウィル
ス、イヌヘルペスウィルス及びネコヘルペスウィルスの
三つの型がある。
全部のウィルスでのようにヘルペスウィルスは、複製に
必要な物を供給することをたよる健康な宿主細胞を侵す
。ヘルペスウィルスは、必要な物全部を宿主細胞に完全
にたよる代りに、酵素のうちのいくつかのもののための
ヘルペスウィルスコードを、複製のために必要とする。
必要な物を供給することをたよる健康な宿主細胞を侵す
。ヘルペスウィルスは、必要な物全部を宿主細胞に完全
にたよる代りに、酵素のうちのいくつかのもののための
ヘルペスウィルスコードを、複製のために必要とする。
従ってヘルペスウィルスは、ウィルス酵素を特に干渉す
る成る種の薬品による選択的阻止を受ける。
る成る種の薬品による選択的阻止を受ける。
特許協力条約出願ＵＥＩ ８２１０ ｏ／１ Ｂ ２
Ｋ、Ｏ、５ｍ１ｔｈ及びｅｎｓ １３ｉｏ Ｌｏｇｉｃ
ａｌ＋ ｉｎｃ、にはヘルペスライ（４） ルスに感染した細胞の治療に使用するだめの９−［Ｃ２
−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕
メチル〕グアニンとＰＦＡ−ｉたはＦＡＡまたはこれら
の塩との相乗作用を示す混合物が記載されている。
Ｋ、Ｏ、５ｍ１ｔｈ及びｅｎｓ １３ｉｏ Ｌｏｇｉｃ
ａｌ＋ ｉｎｃ、にはヘルペスライ（４） ルスに感染した細胞の治療に使用するだめの９−［Ｃ２
−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕
メチル〕グアニンとＰＦＡ−ｉたはＦＡＡまたはこれら
の塩との相乗作用を示す混合物が記載されている。
ところで、インターフェロンと９−、（（２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕グア
ニンまたは薬学的に受入れられるその塩との組合せから
、ヘルペスウィルスに対する十分な活性を有する治療用
組成物を製造することができるということが見い出され
た。
シ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕グア
ニンまたは薬学的に受入れられるその塩との組合せから
、ヘルペスウィルスに対する十分な活性を有する治療用
組成物を製造することができるということが見い出され
た。
この組合せは１個々に化合物の活性の考慮から予言し得
たよりもはるかに有効であシ、いくつかの種類の相乗効
果が起こっているということを示す。
たよりもはるかに有効であシ、いくつかの種類の相乗効
果が起こっているということを示す。
従って本平明では、ヘルペスウィルス感染に対して活性
を有する治療用組成物にして、９−〔〔２−ヒドロキシ
−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕グアニ
ンまたは薬学的に受入れられるぞ、の塩と混和している
少なくとも−（５） つのインターフェロン化合物を組合せで含む治療用組成
物を提供する。
を有する治療用組成物にして、９−〔〔２−ヒドロキシ
−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル〕グアニ
ンまたは薬学的に受入れられるぞ、の塩と混和している
少なくとも−（５） つのインターフェロン化合物を組合せで含む治療用組成
物を提供する。
インターフェロンは、さまざまな種類の生存哺乳動物細
胞から分泌物として生産される低分子量のポリペプチド
である。その潜在的に有益な薬理特性のために、その特
性、化学的性質並びに製造方法及び回収方法が近年広範
囲に研究され且つ明示された。それは幾つもの型で存在
することが知られている。全部の型のインターフェロン
が本発明の組成物に有用であるが、インターフェロン−
γを使用するのが特に好ましい。インターフェロン濃度
は、国際的に認められ且つ明示されている標準「単位」
として普通に表示され、ウィルスの複製を標準条件で阻
止する一定量のインターフェロンの効力に関する。
胞から分泌物として生産される低分子量のポリペプチド
である。その潜在的に有益な薬理特性のために、その特
性、化学的性質並びに製造方法及び回収方法が近年広範
囲に研究され且つ明示された。それは幾つもの型で存在
することが知られている。全部の型のインターフェロン
が本発明の組成物に有用であるが、インターフェロン−
γを使用するのが特に好ましい。インターフェロン濃度
は、国際的に認められ且つ明示されている標準「単位」
として普通に表示され、ウィルスの複製を標準条件で阻
止する一定量のインターフェロンの効力に関する。
９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−
エトキシ〕メチル〕グアニン（以後時々Ｇ０と呼ぶ）及
びその製造方法は、′＝ｌ−ロッパ特許出願第８１３０
４２２７．２号（’ ０ｇ１ｌｖｉｅがｅｎｓ Ｂ工Ｏ
ＬＯＧ工０ＡＬＳ ｉｎｃ、に譲渡した）；ヨー口（６
） ツバ特許出願第８２４０１５１１１号（Ａｓｈｔｏｎ等
がＭｓｒｃｋ ＆ Ｃｏ、 １：ｎｃ、に譲渡した）；
及び米国特許第４．３５５．０３２号（Ｖｅｒｂｅｙｌ
ｅｎが５ｙｎｔｅｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡した
）に記載されている。
エトキシ〕メチル〕グアニン（以後時々Ｇ０と呼ぶ）及
びその製造方法は、′＝ｌ−ロッパ特許出願第８１３０
４２２７．２号（’ ０ｇ１ｌｖｉｅがｅｎｓ Ｂ工Ｏ
ＬＯＧ工０ＡＬＳ ｉｎｃ、に譲渡した）；ヨー口（６
） ツバ特許出願第８２４０１５１１１号（Ａｓｈｔｏｎ等
がＭｓｒｃｋ ＆ Ｃｏ、 １：ｎｃ、に譲渡した）；
及び米国特許第４．３５５．０３２号（Ｖｅｒｂｅｙｌ
ｅｎが５ｙｎｔｅｘＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡した
）に記載されている。
もちろん本発明の組成物は、二つ以上の有効成分を含ん
でいることができる。Ｇ１は遊離塩基としてまたは薬学
的に受入れられる塩例えば塩酸塩、ナトリウム塩、リン
酸塩、ニリン酸塩等として存在することができる。
でいることができる。Ｇ１は遊離塩基としてまたは薬学
的に受入れられる塩例えば塩酸塩、ナトリウム塩、リン
酸塩、ニリン酸塩等として存在することができる。
本発明の特に好ましい組成物は、ｌ型と■型の両方のＨ
８Ｖの多くの代表的な種類の菌株に対して活性であるよ
うに思われる。該組成物は、さまざまな型のウマヘルペ
スウィルス、及びブタヘルペスウィルス（狂犬病恐怖症
ウィルス）に対して活性であることもできる。
８Ｖの多くの代表的な種類の菌株に対して活性であるよ
うに思われる。該組成物は、さまざまな型のウマヘルペ
スウィルス、及びブタヘルペスウィルス（狂犬病恐怖症
ウィルス）に対して活性であることもできる。
＃丘とんどどのＨ８Ｖ株も、上記薬品のおのおのにえこ
ひいきに抵抗するウィルス粒子を生産する。例えば、Ｈ
日Ｖプラーク形成に及ぼす薬品濃度の変化の効果を示す
代表的な滴定曲線を調べると（もつと先の方でもつと詳
しく言及する（７） Ｒｏｉｚｍａｎ及びＲＯａｎｅのウィルスプラーク滴定
法）、曲線はシグモイドである、即ち他のプラークを既
に抑制する薬品濃度の存在で現われるウィルスプラーク
が数個ある。第一の薬品と違った作用形式をたぶんもつ
第二の薬品によって時々抑制され得るのは、このえこひ
い釣に薬品に抵抗するウィルスプラークである。この結
果は、もつと先の方で述べるように、第１の薬品と第２
の薬品との相乗作用でありうる。
ひいきに抵抗するウィルス粒子を生産する。例えば、Ｈ
日Ｖプラーク形成に及ぼす薬品濃度の変化の効果を示す
代表的な滴定曲線を調べると（もつと先の方でもつと詳
しく言及する（７） Ｒｏｉｚｍａｎ及びＲＯａｎｅのウィルスプラーク滴定
法）、曲線はシグモイドである、即ち他のプラークを既
に抑制する薬品濃度の存在で現われるウィルスプラーク
が数個ある。第一の薬品と違った作用形式をたぶんもつ
第二の薬品によって時々抑制され得るのは、このえこひ
い釣に薬品に抵抗するウィルスプラークである。この結
果は、もつと先の方で述べるように、第１の薬品と第２
の薬品との相乗作用でありうる。
本発明による組成物における薬品の相対量は。
広範囲にわたって変えられ得る。各薬品の最適量は、ほ
かにもいろいろ因子があるが、とりわけ薬品が適用され
るべき処方の性質、処理されるべきＨ８ＶＯ型及び菌株
、及び感染の激しさ及び場所によって変わる。インター
フェロンの量は前記のように普通、標準単位で表示され
る。
かにもいろいろ因子があるが、とりわけ薬品が適用され
るべき処方の性質、処理されるべきＨ８ＶＯ型及び菌株
、及び感染の激しさ及び場所によって変わる。インター
フェロンの量は前記のように普通、標準単位で表示され
る。
一般に、Ｇ″１１ミクロダラム当５０〜５０口、０００
単位のインターフェロンを含有する組成物が有効である
。特に好ましい組成物は、ａ、Ｉ ｉ ミクログラム当
り約１．０００〜２００． ＯＯＯ単位のイ（８） ンターフエロンを含有する組成物である。
単位のインターフェロンを含有する組成物が有効である
。特に好ましい組成物は、ａ、Ｉ ｉ ミクログラム当
り約１．０００〜２００． ＯＯＯ単位のイ（８） ンターフエロンを含有する組成物である。
患者への投薬については、本発明の組成物は、局所に軟
こう、クリームまたはパウダーとして、腸管外に、腸管
内に（１ｎｔｅｒｔｈａｃａｌｌｙ ）、点鼻剤、点眼
剤としてまたは吸入用エーロゾルとして、しかるに治療
されるべき感染の性質及び場所に応じて、適用され得る
。該組成物を腸管内にまたは腸管外に投薬するための有
効な単位ｔ （ｕｎｉｔ４１０８８Ｂ ）は、哺乳動物
の体重１ｋｇ当シ、選ばれた組合せの全薬品が約０．１
〜１００１ｋｙの範囲内であるのが適当であシ、１Ｊｃ
ｇ当シ０．５〜２０■であるのが最も適当でおり、そし
て毎日２〜４回投薬される用量に基づいて、１〜当シ約
５ηであるのが最も好ましい。感染で抵抗するウィルス
株が発生する確率を制限するように、最初に薬品の組合
せを比較的多量に用いて感染を治療するのが特に好まし
い。
こう、クリームまたはパウダーとして、腸管外に、腸管
内に（１ｎｔｅｒｔｈａｃａｌｌｙ ）、点鼻剤、点眼
剤としてまたは吸入用エーロゾルとして、しかるに治療
されるべき感染の性質及び場所に応じて、適用され得る
。該組成物を腸管内にまたは腸管外に投薬するための有
効な単位ｔ （ｕｎｉｔ４１０８８Ｂ ）は、哺乳動物
の体重１ｋｇ当シ、選ばれた組合せの全薬品が約０．１
〜１００１ｋｙの範囲内であるのが適当であシ、１Ｊｃ
ｇ当シ０．５〜２０■であるのが最も適当でおり、そし
て毎日２〜４回投薬される用量に基づいて、１〜当シ約
５ηであるのが最も好ましい。感染で抵抗するウィルス
株が発生する確率を制限するように、最初に薬品の組合
せを比較的多量に用いて感染を治療するのが特に好まし
い。
局所に投薬するために、慣用の不活性基剤（例えばペト
ロラタム等）による軟こう類またはクリーム類が、既知
の方法で処方され得る。
ロラタム等）による軟こう類またはクリーム類が、既知
の方法で処方され得る。
（９）
全薬品の約０．１〜１０重量％、殊に全薬品の約０．５
〜５重量％の量が、１日１〜４回局所に投薬するだめの
軟こうまたはクリームに適当な濃度を与える。このよう
に局所に適用される処方は、感染した部位に対して活性
な薬品の溜を事実上保持しているので、処方の薬品の濃
度は決定的でない；だだしもちろん、周囲の皮膚の領域
に有害な用量の水準は使用されない。
〜５重量％の量が、１日１〜４回局所に投薬するだめの
軟こうまたはクリームに適当な濃度を与える。このよう
に局所に適用される処方は、感染した部位に対して活性
な薬品の溜を事実上保持しているので、処方の薬品の濃
度は決定的でない；だだしもちろん、周囲の皮膚の領域
に有害な用量の水準は使用されない。
次の特別な実験結果及び例によって本発明を更に詳しく
説明する。
説明する。
例 １
胎児の組織に由来する人間の胎児の線維芽細胞（ＨＦＦ
と略称する）を実験に使用した。０．１１２％重炭酸ナ
トリウム、２ ｍＭＬ−グルタミン、２９％ネオマイシ
ンそして２０％（容量／容量）子牛血清を補充した基礎
培地イーグル（ＢａｓａｌＭｅｄｌｕｍ Ｅａｇｌｅ
（ＢＭＥ） ）で細胞を発育させそして養った。
と略称する）を実験に使用した。０．１１２％重炭酸ナ
トリウム、２ ｍＭＬ−グルタミン、２９％ネオマイシ
ンそして２０％（容量／容量）子牛血清を補充した基礎
培地イーグル（ＢａｓａｌＭｅｄｌｕｍ Ｅａｇｌｅ
（ＢＭＥ） ）で細胞を発育させそして養った。
後記の表に記載したように、Ｈ８Ｖ −１−Ｐａｔｔｏ
ｎ株、昔から確立されているよく知られている単（１０
） 純性庖疹１型ウイルスの株を試験に使用した。
ｎ株、昔から確立されているよく知られている単（１０
） 純性庖疹１型ウイルスの株を試験に使用した。
ウィルスプラーク力測測定法（Ｒｏｉｚｍａｎ及びＲｏ
ａｎｅ、 １９６１ ）を１８７株の力価を測定するた
めに使用した。組織培養皿（３５ｘ１ｏｍ、Ｏｏｒｎｉ
ｎｇ ）に細胞をま齢そして、該細胞が約７５％単層に
なったときに検定に使用した。ウィルス株の多量（０，
２戚）の対数希釈物を、二つの組織培養皿のおのおのに
接種したそして間欠的振とうを行ないながら１時間吸着
させた；接種物を除いたそして０．５％の人間の免疫血
清グロブリンを含有する２０％ＢＭＦｉ ２−を加えた
。５％の００□雰囲気での６６℃での４８時間の保温時
間の後にオーバーレイ媒質を除いたそして細胞シートを
０．０５％の水性クリスタルバイオレット溶液で染色し
た。上記器を１０×に拡大し九Ｎ ｉ ｋｏｎプロフィ
ルプロジェクタ−によってプラークの数を数えた。二重
の結果を平均した、そしてプラーク形成単位（ＰＦＵ）
の数を計算した。ウィルスの力価をこのように、これら
の条件での生長の後に見られるべ匙プラーク形成単位の
数としく１１） て表示した。
ａｎｅ、 １９６１ ）を１８７株の力価を測定するた
めに使用した。組織培養皿（３５ｘ１ｏｍ、Ｏｏｒｎｉ
ｎｇ ）に細胞をま齢そして、該細胞が約７５％単層に
なったときに検定に使用した。ウィルス株の多量（０，
２戚）の対数希釈物を、二つの組織培養皿のおのおのに
接種したそして間欠的振とうを行ないながら１時間吸着
させた；接種物を除いたそして０．５％の人間の免疫血
清グロブリンを含有する２０％ＢＭＦｉ ２−を加えた
。５％の００□雰囲気での６６℃での４８時間の保温時
間の後にオーバーレイ媒質を除いたそして細胞シートを
０．０５％の水性クリスタルバイオレット溶液で染色し
た。上記器を１０×に拡大し九Ｎ ｉ ｋｏｎプロフィ
ルプロジェクタ−によってプラークの数を数えた。二重
の結果を平均した、そしてプラーク形成単位（ＰＦＵ）
の数を計算した。ウィルスの力価をこのように、これら
の条件での生長の後に見られるべ匙プラーク形成単位の
数としく１１） て表示した。
これらの実験での抗ウィルス剤としてＧ＊とインターフ
ェロン−γとの組合せを使用した。
ェロン−γとの組合せを使用した。
種々の薬品と組合せとの活性を比較するために、抗ウィ
ルス力を観察するプラーク力価測定によって、感染した
細胞が培養基で生長した後にディスク１個当りのＰＦＵ
の数を観察して数えることによって実験を行なった。こ
の目的のために、 ＨＦ’Ｆ’細胞の単層を含む組織培
養皿（６５Ｘ１０１１ＩＬ）に７５％の合流で、０．２
艷当り約５０プラーク形成単位のウィルスを接種した、
そして間欠的振とうを行ないながら１時間このウィルス
を吸着させた。接種物の除去後に、０．５％の血清グロ
ブリンと適当な薬品の３倍希釈物とを含有する２０％Ｂ
ＭＫ ２社を対の皿に加えた。
ルス力を観察するプラーク力価測定によって、感染した
細胞が培養基で生長した後にディスク１個当りのＰＦＵ
の数を観察して数えることによって実験を行なった。こ
の目的のために、 ＨＦ’Ｆ’細胞の単層を含む組織培
養皿（６５Ｘ１０１１ＩＬ）に７５％の合流で、０．２
艷当り約５０プラーク形成単位のウィルスを接種した、
そして間欠的振とうを行ないながら１時間このウィルス
を吸着させた。接種物の除去後に、０．５％の血清グロ
ブリンと適当な薬品の３倍希釈物とを含有する２０％Ｂ
ＭＫ ２社を対の皿に加えた。
１組の皿には薬品を入れなかった。５％の００２雰囲気
での３６℃での４８時間の保温時間の後に、オーバーレ
イ媒質を除き、細胞を上記のように染色し、そしてプラ
ークを数えた。対のペトリ皿の計算を平均した。
での３６℃での４８時間の保温時間の後に、オーバーレ
イ媒質を除き、細胞を上記のように染色し、そしてプラ
ークを数えた。対のペトリ皿の計算を平均した。
（１２）
薬品の組合せに、ウィルスブラーフカ測測定によって活
性の試験を行なった。そして薬品を、比較の目的で個々
にプラーク滴定した。
性の試験を行なった。そして薬品を、比較の目的で個々
にプラーク滴定した。
結果を次表に示した。ウィルスの力価の結果を１皿当り
のプラーク形成単位（ＰＦＵ）で表示した。もちろん数
字が小さいほど阻害性、試験した薬品の抗ウイルス効果
は大きい。
のプラーク形成単位（ＰＦＵ）で表示した。もちろん数
字が小さいほど阻害性、試験した薬品の抗ウイルス効果
は大きい。
（１３）
（４Ａ）
これらの数字は、インターフェロン−γ単独ではウィル
スに感染した細胞に与える効果がほんのわずかであり且
つＧｏは比較的高い濃度で効果があるのに、適当な割合
の組合せはもつとずっと有効であり且つ化合物Ｇ９の量
を非常に有意義に減らすことを可能にするということを
示している。
スに感染した細胞に与える効果がほんのわずかであり且
つＧｏは比較的高い濃度で効果があるのに、適当な割合
の組合せはもつとずっと有効であり且つ化合物Ｇ９の量
を非常に有意義に減らすことを可能にするということを
示している。
例 ２
例１０手順を実質的に繰返したが、同じ割合のインター
フェロン−ｒとインターフェロン−αとを種々の００の
量で使用ししかもＨ８Ｖ−１−Ｐａｔｔｏｎに感染し九
ＨＦＦを使用した。各実験においてインターフェロンの
量は、１蝙当り２０００単位のインターフェロンの全量
に対してインターフェロン−γが１−当り１０００単位
そしてインターフェロン−αが１ｍｌ当り１０００単位
であった。この場合、ウィルスの力価の結果を、１−当
りのプラーク形成単位×１０５として表示する。倍力側
減少（” ？Ｏ’ｌａ ’Ｉ’１ｔｅｒ Ｒｅａｕｃｔ
ｉｏｎ ” ）の数字は、対照即ち薬品なしのウィルス
力価と（１５） （１叫） 薬品の存在する実験のウィルス力価との比率である。結
果を下記の表２に示した。
フェロン−ｒとインターフェロン−αとを種々の００の
量で使用ししかもＨ８Ｖ−１−Ｐａｔｔｏｎに感染し九
ＨＦＦを使用した。各実験においてインターフェロンの
量は、１蝙当り２０００単位のインターフェロンの全量
に対してインターフェロン−γが１−当り１０００単位
そしてインターフェロン−αが１ｍｌ当り１０００単位
であった。この場合、ウィルスの力価の結果を、１−当
りのプラーク形成単位×１０５として表示する。倍力側
減少（” ？Ｏ’ｌａ ’Ｉ’１ｔｅｒ Ｒｅａｕｃｔ
ｉｏｎ ” ）の数字は、対照即ち薬品なしのウィルス
力価と（１５） （１叫） 薬品の存在する実験のウィルス力価との比率である。結
果を下記の表２に示した。
表 ２
０．０２ ５０ ４゜Ｏｉ１５１．０
０．０６４ ５ ２４．θ ９０１．３０ １００
１．２ １２０１．０ この結果は、試験したＨ８７株に対してこれらの薬品の
組合せに相乗作用が起っているということを示している
。少なくとも同程度の相乗作用をインビボで期待するこ
とができる。
１．２ １２０１．０ この結果は、試験したＨ８７株に対してこれらの薬品の
組合せに相乗作用が起っているということを示している
。少なくとも同程度の相乗作用をインビボで期待するこ
とができる。
例 ３
さらにつけ加えた実験で、同様にウィルスに感染させた
ＨＦｆｌ’細胞を記載通り保温し、Ｇｏとインターフェ
ロン−γ／インターフエｐンーαのコンビネーションと
の種々の組合せをプラーク力価測定した。１組の皿では
Ｇｏを使用しなかった。そして他の組の皿では１憾尚り
ｏ、ｏ ｓ ミ（１６） クログラムのＧＩを使用した。インターフェロンは各場
合にインターフェロン−γとインターフェロン−αとの
同量の混合物であった；次の結果に示した数は、混合物
中の各成分の個々の量である。
ＨＦｆｌ’細胞を記載通り保温し、Ｇｏとインターフェ
ロン−γ／インターフエｐンーαのコンビネーションと
の種々の組合せをプラーク力価測定した。１組の皿では
Ｇｏを使用しなかった。そして他の組の皿では１憾尚り
ｏ、ｏ ｓ ミ（１６） クログラムのＧＩを使用した。インターフェロンは各場
合にインターフェロン−γとインターフェロン−αとの
同量の混合物であった；次の結果に示した数は、混合物
中の各成分の個々の量である。
結果を表３に示した。数字は「倍力側減少」として示し
た；薬品を含まない皿には、単一の値を割り当てた。
た；薬品を含まない皿には、単一の値を割り当てた。
表 ３
インターフェロン濃度
（単位／−）
０ １０ １００ １０００
倍力価減少 １．０ １．１ １．１
１．６０ミクログラム／ＴｎＬＧ０ 倍力側減少 １．０ １．５ １０
２７０．０５ミクログラム／戚Ｇ０ これらの実験で使用した薬品の相対量及び濃度ハ、イン
ビトロ試験のためにそして結合せの相乗作用を証明する
ために適当であるが、例証０７） にすぎない。インビトロで使用するための結合せにおけ
る相対量とＨ８Ｖ処理のだめの実際の投薬における相対
量とは、前に論じた通りであり、この中の特別の例で示
した比率に密接な関係を有し得ない。
１．６０ミクログラム／ＴｎＬＧ０ 倍力側減少 １．０ １．５ １０
２７０．０５ミクログラム／戚Ｇ０ これらの実験で使用した薬品の相対量及び濃度ハ、イン
ビトロ試験のためにそして結合せの相乗作用を証明する
ために適当であるが、例証０７） にすぎない。インビトロで使用するための結合せにおけ
る相対量とＨ８Ｖ処理のだめの実際の投薬における相対
量とは、前に論じた通りであり、この中の特別の例で示
した比率に密接な関係を有し得ない。
要するに、？−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）−エトキシ〕メチル〕グアニンまたは薬学的に
受入れられるその塩とインターフェロンとの組合セハ、
ヘルペスウィルス感染に対するそれらの活性において相
乗作用を示す。
メチル）−エトキシ〕メチル〕グアニンまたは薬学的に
受入れられるその塩とインターフェロンとの組合セハ、
ヘルペスウィルス感染に対するそれらの活性において相
乗作用を示す。
次に、本発明の実施の態様を特徴する
特許請求の範囲第１項、第６項または第４項による治療
用組成物の有効量を哺乳動物に投薬すすることを包含す
る哺乳動物のヘルペスウィルス感染の治療方法。
用組成物の有効量を哺乳動物に投薬すすることを包含す
る哺乳動物のヘルペスウィルス感染の治療方法。
代理人江崎光好
代理人江崎光史
０８）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 ヘルペスウィルス感染に対して活性を有する治療
用組成物にして、ｑ−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）エトキシ〕メチル〕グアニンまたは薬学
的に受入れられるその塩と混和している少なくとも一つ
のインターフェロン化合物を組合せで含む治療用組成物
。 ２ その中のインターフェロンの相対量が、９−（（２
−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メ
チル〕グアニンまたはその塩１μを当９約５０単位から
約５０Ｇ、０００単位までである特許請求の範囲第１項
記載の組成物。 五 インターフェロンがインター７エロンーｒ、インタ
ー７エロンーα、またはそれらの混合物である特許請求
の範囲第２項記載の組成物。 （１） ４、 その中のインターフェロンの相対量が、９−（Ｃ
２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）
メチル）グアニンまたはその塩１μ２当り約１．０００
単位から約２０［１，ＯＱＯ単位までである特許請求の
範囲第５項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/439,121 US4462986A (en) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | Synergistic anti-herpes compositions |
| US439121 | 1982-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59130223A true JPS59130223A (ja) | 1984-07-26 |
Family
ID=23743382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58206084A Pending JPS59130223A (ja) | 1982-11-04 | 1983-11-04 | 相乗作用を示す抗ヘルペス組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4462986A (ja) |
| EP (1) | EP0109234B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59130223A (ja) |
| AT (1) | ATE26216T1 (ja) |
| AU (1) | AU557894B2 (ja) |
| CA (1) | CA1239093A (ja) |
| DE (1) | DE3370587D1 (ja) |
| HK (1) | HK77989A (ja) |
| MC (1) | MC1552A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA838179B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS6165824A (ja) * | 1984-08-29 | 1986-04-04 | シエリング・コーポレーシヨン | インターフエロン‐シクララジン医薬組成物 |
| JPH05274942A (ja) * | 1992-03-24 | 1993-10-22 | Ngk Insulators Ltd | 樹脂含浸紙コンデンサコアおよびその製造方法 |
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| US5147636A (en) * | 1982-11-09 | 1992-09-15 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives and interferons |
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| US4800081A (en) * | 1984-04-18 | 1989-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treating viral infections |
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| IL76591A0 (en) * | 1984-10-05 | 1986-02-28 | Bioferon Biochem Substanz | Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof |
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| US5380754A (en) * | 1988-02-29 | 1995-01-10 | Virotex Corporation | Topical composition enhancing healing of viral lesions |
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-
1982
- 1982-11-04 US US06/439,121 patent/US4462986A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-28 AU AU20681/83A patent/AU557894B2/en not_active Ceased
- 1983-11-02 ZA ZA838179A patent/ZA838179B/xx unknown
- 1983-11-02 MC MC831663A patent/MC1552A1/xx unknown
- 1983-11-03 AT AT83306702T patent/ATE26216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-03 CA CA000440413A patent/CA1239093A/en not_active Expired
- 1983-11-03 EP EP83306702A patent/EP0109234B1/en not_active Expired
- 1983-11-03 DE DE8383306702T patent/DE3370587D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 JP JP58206084A patent/JPS59130223A/ja active Pending
-
1989
- 1989-09-28 HK HK779/89A patent/HK77989A/xx unknown
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| CA1239093A (en) | 1988-07-12 |
| EP0109234A1 (en) | 1984-05-23 |
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| US4462986A (en) | 1984-07-31 |
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| ZA838179B (en) | 1985-03-27 |
| MC1552A1 (fr) | 1984-08-31 |
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| ATE26216T1 (de) | 1987-04-15 |
| HK77989A (en) | 1989-10-06 |
| EP0109234B1 (en) | 1987-04-01 |
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