BR112017024399B1

BR112017024399B1 - Composição farmacêutica antiviral de uso tópico

Info

Publication number: BR112017024399B1
Application number: BR112017024399-7A
Authority: BR
Inventors: Arganarás Luis Alberto
Original assignee: Quimica Luar S R L
Priority date: 2015-05-15
Filing date: 2016-05-13
Publication date: 2022-06-07
Also published as: WO2016185069A1; ES2915824T3; EP3295934A1; AR100459A1; US10478452B2; US20180250327A1; EP3295934B1; CO2017011297A2; EP3295934A4; PE20180396A1; IL255635A; BR112017024399A2; MX2017014162A; CL2017002796A1

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTIVIRAL DE USO TÓPICO. Uma composição farmacêutica antiviral de uso tópico. Uma composição farmacêutica antiviral de uso tópico contra vírus com invólucro lipídico que compreende como princípios ativos um copolímero catiônico, contendo grupos aminos terciários, e um tensioativo catiônico contendo grupos amônios quaternários.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de uso tópico em forma de gel ou líquida com efeito antiviral.

ESTADO DA TÉCNICA

[002] Os vírus são agentes infecciosos compostos de proteína e ácidos nucleicos. Algumas classes de vírus possuem, além disso, um invólucro lipídico proveniente da membrana plasmática da célula hospedeira infectada pelo próprio vírus. Este tipo de vírus é conhecido pelo nome de vírus envelopados.

[003] Há uma quantidade considerável de vírus envelopados, entre as quais podem ser mencionadas as famílias dos Herpesvírus, Flavivírus, Rabdovírus, Paramixovírus, Rotavírus, entre outros.

[004] Dentro da família dos Herpesvírus, são descritos dois tipos gerais denominados Tipo 1 e Tipo 2. Infecções do tipo 1 ocorrem com frequência durante a infância ou meninice. A infecção é produzida por contato direto com pessoas infectadas. O vírus da Herpes simples tipo 1 gera, como consequência da infecção, o aparecimento de bolhas pequenas, claras, cheias de líquido que ocorrem com maior frequência em nível labial, enquanto que no rosto aparecem como estruturas inchadas e dolorosas que cicatrizam espontaneamente depois de uns 5 a 7 dias sem deixas novas cicatrizes, mas sabe-se que estas infecções tendem a reaparecer com o tempo. Com menor frequência, a Herpes Tipo 1 produz infecções na área genital. Também pode ser desenvolvida em feridas na pele e mucosas.

[005] O vírus tipo 2 geralmente causa úlceras genitais. A maioria das pessoas é infectada por Herpes Tipo 2 depois do contato sexual com uma pessoa infectada. Diversas estimativas indicam que o vírus afeta 400 milhões de pessoas em todo o mundo.

[006] O vírus Herpes simples tipo 2, em geral, resulta em feridas nas nádegas, no pênis, na vagina ou no colo do útero, entre dois e vinte dias depois do contato com uma pessoa infectada. A relação sexual é a forma mais frequente de transmissão do vírus. Embora a Herpes tipo 2 possa ocorrer em lugares que não são da área genital, que, geralmente, se encontram abaixo da cintura.

[007] Distintos agentes antivirais tópicos têm sido utilizados para o tratamento de tais infecções, em particular, idoxuridina no início dos anos sessenta, compostos contendo sais de Zinco e soluções de dimetilsulfóxido a 75% e, mais recentemente, antivirais como o aciclovir, ganciclovir, etc.

[008] As pessoas que tomam aciclovir diariamente muitas vezes conseguem reduzir os ataques do vírus e, além disso, se mantêm, em alguns casos, com ausência de sintomas ou lesões. Ainda que não haja cura conhecida para o herpes, os estudos clínicos estão agora em andamento para tentar reduzir ou possivelmente eliminar os surtos. Há uma necessidade permanente de mitigar os efeitos do herpes.

[009] Entre os compostos que impedem a replicação viral, devem ser mencionados especialmente dois, o aciclovir e o ganciclovir, ambos análogos nucleosídeos que funcionam como potentes agentes virustáticos, suprimindo a replicação do vírus herpes simples. Segundo alguns estudos, as concentrações de trifosfato de ganciclovir intracelulares são aproximadamente 10 vezes mais altas que as de aciclovir e estes valores diminuirão mais lentamente, com uma meia-vida de mais de 24 horas.

[010] O aciclovir é um análogo de nucleosídeo aprovado em 1982 que é utilizado para o tratamento sistêmico ou tópico do vírus do herpes simples (HSV), varicela e herpes zoster. Formulações tópicas disponíveis atualmente de aciclovir são cremes e pomadas. Para o tratamento de herpes labiais, formulações de creme parecem mais eficazes que as pomadas. O aciclovir tem uma notável atividade antiviral nas infecções por Herpes Simples e foi descrito que apresenta pouca toxicidade.

[011] No entanto, as limitações ao uso tópico de aciclovir no tratamento das infecções por HSV recorrentes da pele foram documentadas. De fato, muitas formulações tópicas comuns não garantem uma penetração confiável e adequada do princípio ativo através da pele. Além disso, as formulações convencionais, tais como cremes, não são resistentes à água, portanto, são lavadas progressivamente pela saliva depois da aplicação. Os ensaios clínicos demonstraram que um creme de aciclovir não é muito mais eficaz que um placebo, o tempo médio de recuperação de lesões de herpes com o creme de aciclovir é de 4,3 dias em comparação com 4,8 dias com o grupo de placebo.

[012] Em um estudo realizado e publicado em Int. J. Pharm Compuesto 2000 Jan/Fev;-4-(1):-59), tornou-se conhecida uma formulação de creme de aciclovir em combinação com lidocaína, um dos anestésicos locais utilizados com mais frequência. No entanto, o efeito analgésico desta combinação parece ser de importância secundária em comparação com o creme de aciclovir. Provavelmente, isto pode ser devido ao fato de que as formulações de creme não permitem a penetração ótima dos princípios ativos. Portanto, existe uma necessidade de melhorar as formulações tópicas de aciclovir para o tratamento de herpes labiais.

[013] Recentemente, Smith Jeffrey, no ano 2008, apresentou uma patente nos EUA, n. 7.462.369, denominada “Anti-viral compositions and methods of making and using the anti-viral compositions”. As composições antivirais contêm, ao menos, dois ingredientes ativos contendo um composto de zinco e um antioxidante que podem reduzir e/ou prevenir lesões da pele associadas às infecções virais e, por outro lado, mencionam que referida formulação poderia mitigar a transmissão do vírus. Além dos princípios ativos mencionados como o zinco e antioxidantes, as composições antivirais contêm opcionalmente um veículo ou portador farmacêutico para melhorar a penetrabilidade dos ingredientes ativo em um humano ou animal infectado. Segundo o autor da patente, as composições antivirais podem ser aplicadas topicamente às áreas de interesse em um sujeito infectado, tais como na pele e/ou membranas mucosas, ou serem administradas por via oral, entérica, por via intravenosa, intraperitoneal, ou por injeção.

[014] Não foram encontrados documentos de patentes que descrevam a presente invenção, nem que deem indícios para chegar à mesma.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: Redução do título infeccioso do vírus Herpes Simples sobre células Hep-2 através do tratamento do inoculo viral com a formulação do exemplo 1

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[015] A composição farmacêutica antiviral de uso tópico contra vírus com invólucro lipídico, objeto da presente invenção, compreende como princípios ativos um copolímero catiônico, contendo grupos aminos terciários, preferencialmente um derivado do acrílico e, mais preferencialmente, poli(butil-metacrilato-co-(2- dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1, preferencialmente em uma concentração entre 0,1 e 5% em peso, mais preferencialmente entre 0,5 e 3% em peso e mais preferencialmente entre 1 e 2% em peso; e um tensioativo catiônico, contendo grupos amônios quaternários, preferencialmente cloreto de cetilpiridínio em uma concentração entre 0,1 e 2% em peso, preferencialmente entre 0,3 e 0,5 % em peso. Além disso, a referida formulação da invenção opcionalmente compreende um agente facilitador de passagem através da pele que contém grupos enxofres, preferencialmente dimetilsulfóxido, em uma concentração entre 2 e 35 % em peso, preferencialmente entre 5 e 20% compreende opcionalmente, mais preferencialmente entre 8 e 15% compreende opcionalmente; um polímero catiônico de alto peso molecular para fornecer a viscosidade necessária para permitir maior tempo de residência no lugar aplicado, preferencialmente poliquatérnio 10 (n° CAS: 81859-24-7); e um anestésico de uso local, selecionado do conjunto compreendido por lidocaína, xilocaína, bupivacaína, tetracaína, mepivacaína, prilocaína, butacaína, procaína, ropivacaína e suas misturas, preferencialmente lidocaína, em uma concentração entre 1 e 15% em peso, preferencialmente entre 2 e 10% em peso, mais preferencialmente entre 4 e 8% em peso.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[016] A presente invenção fornece composições antivirais de uso tópico que, além de neutralizar os vírus com invólucro lipídico, podem ter efeitos de mitigação da dor produzida pelas infecções virais.

[017] As composições antivirais da presente invenção contêm, ao menos, dois ingredientes ativos: por um lado, um polímero catiônico, como o poli(butil- metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1 (n° CAS: 24938-16-7), nome INCI: Acrilatos/Copolímero de Dimetilaminoetilmetacrilato, e, por outro lado, um tensioativo catiônico, como o cloreto de cetilpiridínio (CPC) que, além disso, apresenta propriedades de facilitação da passagem de moléculas através da pele, igual ao que ocorre com o composto dimetilsulfóxido, propriedade que é conhecida como “enhancers transdermal”, enquanto que outra formulação compreende, além destes mesmos compostos, um anestésico, de forma a minimizar as dores produzidas pela própria infecção.

[018] As composições antivirais da presente invenção podem ser aplicadas topicamente nas áreas de interesse em um sujeito infectado, tais como na pele e/ou mucosas. Além do poli(butil-metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1 e do CPC, as composições antivirais da presente invenção contêm opcionalmente um veículo ou transportador, como um polímero bioadesivo, para manter por mais tempo os dois ingredientes ativos sobre a lesão viral a ser tratada.

[019] A composição antiviral da presente invenção contém dois princípios ativos que, em sua aplicação preferida, são: o polímero catiônico poli(butil-metacrilato-co-(2- dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1, e o tensioativo cloreto de cetilpiridínio; além disso, opcionalmente apresenta um agente facilitador de passagem de pele, como o dimetilsulfóxido, um polímero catiônico que gera viscosidade e bioadesividade ao tecido e opcionalmente uma quantidade eficaz de, ao menos, um analgésico. Os analgésicos são utilizados para mitigar a dor e/ou desconfortos devido aos sintomas da infecção viral. As composições antivirais da presente invenção podem conter opcionalmente um ou mais agente(s) de viscosidade com propriedades bioadesivas, como os polímeros catiônicos, entre os quais pode ser mencionado o Poliquatérnio-10 (N° CAS 81859-24-7).

EXEMPLOS. EXEMPLO 1 - FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA SEM ANESTÉSICO.

[020] Componentes expressos em g/100g. Poli(butil-metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1 1,00; Cloreto de cetilpiridínio 0,30; Dimetilsulfóxido 10; Poliquatérnio-10 1,5; Água 87,2.

EXEMPLO 2 - FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COM ANESTÉSICO.

[021] Componentes expressos em g/100g. Poli(butil-metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-co-metil metacrilato) 1,00; Cloreto de cetilpiridínio 0,30; Dimetilsulfóxido 10; Lidocaína 4; Poliquatérnio-10 1,5; Água 83,2.

[022] As formulações dos exemplos 1 e 2, ao serem aplicadas duas vezes ao dia em ulcerações provocadas pelo vírus Herpes, provocam a cura das mesmas no segundo dia. EXEMPLO 3:

ENSAIO DE ATIVIDADE ANTIVIRAL CONTRA HERPES SIMPLES I, UTILIZANDO CÉLULAS EM CULTIVO.

[023] Na figura 1 é possível avaliar a redução de título infeccioso do vírus Herpes Simples sobre células Hep-2 através do tratamento do inoculo viral com a formulação do exemplo 1 da presente invenção, onde LD é o limite de detecção da metodologia de análise.

DESCRIÇÃO DO ENSAIO:

[024] Foram tratadas alíquotas de 0,9 ml de uma suspensão de vírus herpes (título infeccioso 1x107) com 0,1 ml de uma solução da formulação do exemplo 1 a 10% (concentração final na amostra: 1%). As amostras foram incubadas por distintos períodos de tempo após os quais a formulação do exemplo 1 foi removida do meio, utilizando uma coluna de troca catiônica. Também foi realizado um controle de processamento do vírus, no qual 0,9 ml de vírus foram tratados com 0,1 ml do mesmo meio em que se encontra a suspensão, incubado pelo maior período de tempo avaliado e passado pela coluna de troca.

[025] A determinação do título infeccioso de cada uma das amostras foi realizada sobre monocamadas de células Hep-2 a 90% de confluência acrescidas em multiplacas de 96 poços cultivados 24 horas antes da realização do ensaio.

[026] O meio de cultivo foi retirado, as células foram lavadas uma vez com PBS e foram incubadas com 50 microlitros de cada uma das diluições (diluições em série por fator 10 de cada uma das alíquotas) a 37 oC por 1 h, e todas as determinações foram feitas por quadriplicado. Depois, foram retirados os inóculos e foi completado com meio de cultivo.

[027] O título infeccioso foi determinado pela aparição de efeito citopático em 48 h e calculado através de análise de Reed-Muench.

[028] Estes ensaios também foram realizados com o polímero formulado de acordo com os exemplos 1 e 2, nos quais foram obtidos resultados semelhantes; o resto dos componentes da formulação não afeta a atividade do polímero.

EXEMPLO 4 - ENSAIO DE IRRITAÇÃO DÉRMICA DA FORMULAÇÃO ANTIVIRAL DA PRESENTE INVENÇÃO.

[029] Para avaliação da potencial atividade irritante da formulação antiviral da presente invenção, foi realizado o seguinte ensaio: seis coelhos albinos de aproximadamente 3 kg cada um foram submetidos ao corte de pelo no dorso em uma área definida de aproximadamente 10 x 10cm. Nos três coelhos controles, foi colocada uma solução aquosa de viscosidade semelhante (Carboximetilcelulose a 1%), enquanto nos coelhos Problemas foi aplicada a formulação do Exemplo 2.

[030] Em cada caso, controle e problema, foi aplicada uma dose de 1 ml de cada solução distribuída em toda a área da pele destinada ao ensaio. Este tratamento foi realizado a cada 4 h durante sete dias. O aparecimento dos sinais de irritação dérmica, definidos como o aparecimento de um eritema (vermelhidão) ou inchaço da zona tratada, foram avaliados a cada 24 h durante 7 dias.

[031] Os resultados mostraram que os coelhos problemas tratados com a formulação antiviral do exemplo 2, assim como os coelhos do grupo controle, não apresentaram sintomas de irritação dérmica.

Claims

1) “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTIVIRAL DE USO TÓPICO” contra vírus com invólucro lipídico, caracterizado por compreender como princípios ativos um copolímero catiônico, contendo grupos aminos terciários, e um tensioativo catiônico, contendo grupos amônios quaternários, a referida composição farmacêutica antiviral compreendendo, ainda, um agente facilitador de passagem através da pele que contém grupos enxofres, um polímero catiônico de alto peso molecular para fornecer a viscosidade necessária para permitir maior tempo de residência no lugar aplicado, em que o referido polímero catiônico de alto peso molecular compreende poliquatérnio 10 (CAS n°: 81859-24-7) e em que referido copolímero catiônico compreender poli(butil-metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1.

2) “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, ainda, um anestésico para uso local.

3)“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido copolímero catiônico compreender um derivado do acrílico.

4) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido copolímero catiônico estar presente em uma concentração entre 0,1 e 5% em peso da referida composição farmacêutica antiviral.

5) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido copolímero catiônico estar presente em uma concentração entre 1 e 2% em peso da referida composição farmacêutica antiviral.

6) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido tensioativo catiônico contendo grupos amônios quaternários compreender cloreto de cetilpiridínio.

7) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido tensioativo catiônico contendo grupos amônios quaternários estar presente em uma concentração entre 0,1 e 2% em peso da referida composição farmacêutica antiviral.

8) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido agente facilitador compreender dimetilsulfóxido em uma concentração entre 2 e 35% em peso da referida composição farmacêutica antiviral.

9) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por referido agente facilitador compreender dimetilsulfóxido em uma concentração entre 8 e 15% em peso da referida composição farmacêutica antiviral.

10) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por referido anestésico de uso local ser selecionado do conjunto compreendido por lidocaína, xilocaína, bupivacaína, tetracaína, mepivacaína, prilocaína, butacaína, procaína, ropivacaína e suas misturas e estar presente em uma concentração entre 1 e 15% em peso da referida composição farmacêutica antiviral.

11) “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por referido anestésico de uso local ser selecionado do conjunto compreendido por lidocaína, xilocaína, bupivacaína, tetracaína, mepivacaína, prilocaína, butacaína, procaína, ropivacaína e suas misturas e estar presente em uma concentração entre 4 e 8% em peso da referida composição farmacêutica antiviral.

12) “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1 para uso como um medicamento.

13) “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1 para uso contra vírus de um envelope lipídico.

14) “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” de acordo com a reivindicação 1 para uso no tratamento do vírus Herpes Simplex (HSV), varicela e vírus herpes-zóster.