BR112020000508A2 - método para tratar perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo, composição orodispersível para tratar perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo e composição para tratar perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo por meio da administração à mucosa nasal - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos e composições para tratar perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo. A presente invenção também se refere a uma composição orodispersível ou a uma composição administrada por via nasal para tratamento de perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo.

Description

MÉTODO PARA TRATAR PERDA CAPILAR OU QUEDA CAPILAR EXCESSIVA EM UM INDIVÍDUO OU PARA PROMOVER CRESCIMENTO CAPILAR EM UM INDIVÍDUO, COMPOSIÇÃO ORODISPERSÍVEL PARA TRATAR PERDA CAPILAR OU QUEDA CAPILAR EXCESSIVA EM UM INDIVÍDUO OU PARA PROMOVER CRESCIMENTO CAPILAR EM UM INDIVÍDUO E COMPOSIÇÃO PARA TRATAR PERDA CAPILAR OU QUEDA CAPILAR EXCESSIVA EM UM INDIVÍDUO OU PARA PROMOVER CRESCIMENTO CAPILAR EM UM INDIVÍDUO POR MEIO DA ADMINISTRAÇÃO À MUCOSA NASAL CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente invenção refere-se a métodos e composições para tratamento de queda capilar excessiva ou perda capilar em indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo.

ANTECEDENTES

[002] Os folículos capilares no couro cabeludo não produzem cabelo continuamente. Eles passam por um estágio de crescimento que pode durar dois ou mais anos, depois regressa ao estágio de repouso por até três meses antes de começar a crescer uma nova fibra capilar novamente. A qualquer momento em um couro cabeludo humano saudável, cerca de 80% a 90% dos folículos capilares são cabelos crescendo. Esses folículos ativos estão no que é chamado de fase anágena. Isso deixa de 10% a 20% de folículos capilares do couro cabeludo em um estado de repouso chamado telogênio, quando eles não produzem qualquer fibra capilar. Alterações na quantidade real de queda capilar ocorrem no número de condições de perda capilar, incluindo eflúvio anágeno, perda capilar induzida pela quimioterapia, eflúvio telógeno agudo e crônico, alopecia areata, alopecia cicatricial, perda capilar padrão masculino (MPHL) e perda capilar padrão feminino (FPHL).

[003] Os homens geralmente se queixam de aumento da perda capilar ou queda capilar, especialmente após lavar seus cabelos. Alterações na quantidade real de queda capilar ocorrem no número de condições de perda capilar, incluindo eflúvio anágeno, perda capilar induzida pela quimioterapia, eflúvio telógeno agudo e crônico, alopecia areata, alopecia cicatricial e perda capilar padrão masculino (MPHL).

[004] Perda capilar padrão feminino (FPHL) é a causa mais comum de perda capilar encontrado na prática clínica para mulheres (Messenger et al. 2010). FPHL é um distúrbio poligênico complexo caracterizado clinicamente por queda de cabelo difusa no meio do couro cabeludo frontal e histologicamente pela miniaturização do folículo capilar. A proporção de folículos miniaturizados aumenta com a severidade da perda capilar (Messenger et al. 2006). FPHL impacta negativamente a qualidade de vida e a prevalência aumenta com a idade. Em um estudo populacional de mais de 700 mulheres, FPHL foi encontrado em 12% das mulheres de 20 a 29 e 57% das mulheres > 80. A severidade da perda capilar também aumenta com a idade.

[005] Uma dessas condições que resulta no aumento da perda capilar ou queda capilar excessiva é o eflúvio telógeno (TE). Essa condição afeta tanto homem quanto mulher, ocorrendo mais comumente em mulheres. TE é uma alopecia não cicatricial caracterizada por queda excessiva dos cabelos de clube telógeno difusamente do couro cabeludo. Isso geralmente começa 8 a 12 semanas após um evento desencadeador, como parto, doença grave ou cirurgia complicada e é resolvida dentro de 3 a 6 meses. Uma vez resolvido, o eflúvio telógeno autolimitado pode ser diagnosticado retrospectivamente como eflúvio telógeno agudo (Harrison S e Sinclair R, 2002). O derramamento de telógeno que persiste por mais de 6 meses é chamado eflúvio telógeno crônico (CTE) (Whiting, DA 1996).

[006] O minoxidil tópico foi sugerido como um tratamento para a CTE, no entanto, os resultados são variáveis e muitas vezes decepcionantes. A aplicação de uma loção para o couro cabeludo também não é desejada por muitas pessoas, pois pode resultar em cabelos com aspecto oleoso, o que pode interferir na conformidade. Além disso, altas concentrações de minoxidil tópico podem ter efeitos adversos na pressão sanguínea devido à quebra do em sulfato de minoxidil pelo fígado. Atualmente, não existem tratamentos disponíveis pela FDA ou TGA para eflúvio telógeno crônico.

[007] Existe uma necessidade para novos tratamentos para condições de perda capilar e queda capilar excessiva, e para a promoção de crescimento capilar (incluindo aumento do comprimento capilar e crescimento de barba).

SUMÁRIO

[008] A presenta invenção refere-se a métodos e composições para o tratamento de perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo pela administração de uma dose de minoxidil absorvido pela mucosa oral ou mucosa nasal. Esses métodos e composições são vantajosamente de ação rápida comparado com os medicamentos que entram na corrente sanguínea pelo trato gastrointestinal inferior (que inclui o estômago, intestino pequeno, intestino grosso e reto). Essas composições são fáceis de administrar e provavelmente alcançam maior adesão do paciente em comparação com os tratamentos tradicionais, isto é, como comprimidos que são absorvidos no trato gastrointestinal inferior e, portanto, devem ser engolidos pelos pacientes e loções tópicas que podem deixar o cabelo com aparência oleosa ou impactar negativamente na aparência e toque do cabelo. Além disso, absorção através da mucosa oral ou mucosa nasal permite que os medicamentos ignorem o metabolismo de primeira passagem no fígado.

[009] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo, administrando a um indivíduo uma dose eficaz de minoxidil através da mucosa oral ou mucosa nasal.

[0010] Em uma modalidade, a mucosa oral é selecionada a partir de um ou mais da mucosa sublingual, a mucosa bucal, a mucosa labial e/ou a mucosa alveolar. Em uma modalidade, a mucosa oral é a mucosa sublingual. Em uma modalidade, a mucosa oral é a mucosa bucal. Em uma modalidade, a mucosa oral é a mucosa labial.

[0011] Em um aspecto a presente invenção fornece um método de tratamento de perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou para promover crescimento capilar em um indivíduo, administrando a um indivíduo uma dose orodispersiva de minoxidil.

[0012] Em uma modalidade, a dose de minoxidil é em uma forma que se desintegra na presença de saliva. Em uma modalidade, a dose de minoxidil está em uma que se desintegra na presença de saliva e água.

[0013] Em uma modalidade, a dose de minoxidil resulta em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 10 ng/ml.

[0014] Em uma modalidade, a dose de minoxidil é dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg, ou de cerca de 0,1 mg a 2,5 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 2 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 1,5 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 1 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 0,8 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 0,5 mg, ou de cerca de 0,5 mg a 0,25 mg, ou é cerca de 0,1 mg, ou é cerca de 0,15 mg, ou é cerca de 0,24 mg, ou é cerca de 0,25 mg, ou é cerca de 0,45 mg, ou é cerca de 1,35 mg.

[0015] Em uma modalidade, a dose de minoxidil é de cerca de 0,45 mg.

[0016] Em uma modalidade, a dose de minoxidil é administrada pelo menos a cada 3 dias, ou pelo menos a cada 2 dias, ou pelo menos diariamente, ou pelo menos duas vezes ao dia. Em uma modalidade, a dose de minoxidil é administrada diariamente.

[0017] Em uma modalidade, a dose de minoxidil é em uma forma de selecionada a partir de: tira, bolacha, pélete, filme, trocisco, comprimido, comprimido de matriz lipídica, cápsula, pílula, grânulo, pélete, pó, gota, spray e pastilha losangular. Em uma modalidade, a dose de minoxidil é em uma tira. Em uma modalidade, a dose de minoxidil é em uma bolacha. Em uma modalidade, a dose de minoxidil é em um pélete. Em uma modalidade, a dose de minoxidil é em um filme.

[0018] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um ou mais das formas de dosagem como descrito no presente documento. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma embalagem que compreende uma ou mais das tiras como descrito no presente documento. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma embalagem que compreende uma ou mais bolachas como descrito no presente documento. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma embalagem que compreende um ou mais dos filmes como descrito no presente documento.

[0019] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar um: antagonista de aldosterona, inibidor de 5α-redutase, fármaco antiandrogênico não esteroide e/ou um antiandrogênico esteroidal.

[0020] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg, ou de cerca de 10 mg a 400 mg, ou de cerca de 10 mg a 300 mg, ou de cerca de 15 mg ou 200 mg, ou de cerca de 15 mg a 150 mg, ou de cerca de 18 mg a 100 mg, ou de cerca de 20 mg a 80 mg, ou de cerca de 20 mg a 50 mg, ou de cerca de 22 mg a 40 mg, ou de cerca de 23 mg a 35 mg, ou de cerca de 23 mg a 30 mg, ou é cerca de 25 mg. Em uma modalidade, a espironolactona está a uma concentração de cerca de 25 mg.

[0021] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar uma dose farmacêutica de sal. Em uma modalidade, a dose farmacêutica de sal pode ser cloreto de sódio. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar cloreto de sódio na faixa de cerca de 10 mg a 200 mg, de cerca de 15 mg a 150 mg, ou de cerca de 15 mg a 125 mg, ou de cerca de 20 mg a 100 mg, ou de cerca de 25 mg a 80 mg, ou de cerca de 30 mg a 70 mg, ou de cerca de 40 mg a 60 mg, ou de cerca de 45 mg a 55 mg. Em uma modalidade, o cloreto de sódio é administrado a uma concentração de pelo menos 10 mg, ou pelo menos 15 mg, ou pelo menos 20 mg, ou pelo menos 25 mg, ou pelo menos 30 mg, ou pelo menos 35 mg, ou pelo menos 40 mg, ou pelo menos 45 mg, ou pelo menos 50 mg, ou pelo menos 100 mg, ou pelo menos 200 mg. Em uma modalidade, o cloreto de sódio é administrado a uma concentração de cerca de 50 mg. Em uma modalidade, o cloreto de sódio é administrado a uma concentração de cerca de 20 mg.

[0022] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar um ou mais de: (i) finasterida dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 1 mg; (ii) dutasterida dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a 1 mg; (iii) flutamida dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (iv) acetato de ciproterona dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (v) bicalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (vi) enzalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (vii) nilutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (viii) drosperidona dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg; (ix) apalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; e/ou (x) buseralina dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg.

[0023] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar um excipiente. Em uma modalidade, o excipiente é selecionado a partir de um ou mais de: amido, amido de milho, dióxido de silício coloidal, lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina, lactose anidra, docusato de sódio, estearato de magnésio, celulose microcristalina, benzoato de sódio e glicolato de amido sódico.

[0024] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar zinco. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar zinco dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 100 mg, ou de cerca de 0,1 mg a 75 mg, ou de cerca de 0,1 mg a 50 mg, ou de cerca de 0,1 mg a 20 mg, ou de cerca de 1 mg a 15 mg, ou de cerca de 2,5 mg a 15 mg, ou de cerca de 5 mg a 13 mg, ou de cerca de 8 mg a 12 mg, ou de cerca de 10 mg a 12 mg diariamente. Em uma modalidade, a concentração de zinco é de cerca de 5 mg diariamente. Em uma modalidade, a concentração de zinco é de cerca de 8 mg diariamente. Em uma modalidade, a concentração de zinco é de cerca de 12 mg diariamente.

[0025] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar selênio. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar selênio dentro da faixa de cerca de 10 µg a 200 µg, ou de cerca de 15 µg a 150 µg, ou de cerca de 15 µg a 125 µg, ou de cerca de 20 µg a 100 µg, ou de cerca de 25 µg a 80 µg, ou de cerca de 30 µg a 70 µg, ou de cerca de 40 µg a 60 µg, ou de cerca de 45 µg a 55 µg diariamente. Em uma modalidade, o selênio é administrado a uma concentração de cerca de 50 µg diariamente. Em uma modalidade, o selênio é administrado a uma concentração de cerca de 20 µg diariamente.

[0026] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar cafeína. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar cafeína dentro da faixa de cerca de 50 mg a 250 mg, ou de cerca de 60 mg a 240 mg, ou de cerca de 80 mg a 220 mg, ou de cerca de 100 mg a 200 mg, ou de cerca de 100 mg a 150 mg diariamente.

[0027] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar alcaçuz. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar alcaçuz dentro da faixa de cerca de 50 mg a 250 mg, ou de cerca de 60 mg a 240 mg, ou de cerca de 80 mg a 220 mg, ou de cerca de 100 mg a 200 mg, ou de cerca de 100 mg a 150 mg diariamente.

[0028] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar uma vitamina, em que a vitamina é selecionada a partir de: vitamina A, vitamina B, vitamina C e vitamina D.

[0029] Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar o aminoácido, em que o aminoácido é selecionado a partir de tirosina, metionina, timina, arginina, cisteína, lisina e cisteína.

[0030] Em uma modalidade, a perda capilar ou queda capilar excessiva é o resultado de um ou mais dos seguintes; miniaturização do folículo capilar, alopecia areata, alopecia androgenética, eflúvio telógeno, eflúvio anágeno, perda capilar induzida pela quimioterapia, calvície padrão masculina, calvície padrão feminina, moniletrix, problemas de tireoide, anemia, síndrome do ovário policístico, alopecia cicatricial (líquen planopilaris, lúpus eritematoso discoide, foliculite decalvante), hipotricose congênita, síndrome do cabelo anágeno solto, hiprotricose e desnutrição. Em uma modalidade, eflúvio anágeno inclui alopecia areata, síndrome do cabelo anágeno solto e perda capilar induzida por medicamento. Em uma modalidade, a perda capilar ou queda capilar excessiva é o resultado de calvície padrão masculina. Em uma modalidade, a perda capilar ou queda capilar excessiva é o resultado de calvície padrão feminina. Em uma modalidade, a perda capilar ou queda capilar excessiva é o resultado de eflúvio telógeno.

[0031] Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende crescimento de barba em um indivíduo. Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende aumentar crescimento capilar.

[0032] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição orodispersível para tratar perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou promover crescimento capilar em um indivíduo que compreende; (i) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg; (ii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,1 mg; (iii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,15 mg; (iv) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,24 mg; (v) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,25 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,45 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 1,35 mg; (vii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; ou (viii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,15 mg a 1,35 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg.

[0033] Em uma modalidade, a composição é em uma forma selecionada a partir de: tira, bolacha, filme, trocisco, comprimido (incluindo um minicomprimido), comprimido com matriz lipídica, cápsula, comprimido, grânulo, granulado, pó, gota, spray e pastilha losangular. Em uma modalidade, o spray é um pó. Em uma modalidade, a composição é em uma forma selecionada a partir de: tira, bolacha, pélete e filme. Em uma modalidade, a composição é uma tira. Em uma modalidade, a composição é uma bolacha. Em uma modalidade, a composição é um pélete. Em uma modalidade, a composição é um filme. Em uma modalidade, a composição é um trocisco. Em uma modalidade, a composição é um comprimido. Em uma modalidade, a composição é uma cápsula. Em uma modalidade, a composição é uma pílula. Em uma modalidade, a composição é um pó. Em uma modalidade, a composição é uma gota. Em uma modalidade, a composição é um spray. Em uma modalidade, a composição é uma pastilha losangular.

[0034] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição para tratar perda capilar ou queda capilar excessiva ou promover crescimento capilar em um indivíduo por meio da administração à mucosa oral ou à mucosa nasal que compreende; (i) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg; (ii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,1 mg; (iii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,15 mg; (iv) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,24 mg; (v) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,25 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,45 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 1,35 mg; (vii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; ou (viii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,15 mg a 1,35 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; em que a composição é na forma de um tira, bolacha, pélete ou filme.

[0035] Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente um agente de desintegração que auxilia na desintegração da composição na presença de saliva.

[0036] Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente um agente que pode ser acionado por uma enzima em saliva para facilitar a desintegração.

[0037] Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente um agente de modificação de sabor.

[0038] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição para tratar perda capilar ou queda capilar excessiva em um indivíduo ou promover crescimento capilar em um indivíduo por meio da administração à mucosa nasal que compreende; (i) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg; (ii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,1 mg; (iii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,15 mg; (iv) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,24 mg; (v) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,25 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,45 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 1,35 mg; (vii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; ou (viii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,15 mg a 1,35 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg, em que a composição é na forma de uma gota ou spray.

[0039] Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais de: (i) cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 10 a 200 mg; (ii) cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 50 mg; (iii) zinco a uma concentração de cerca de 0,1 a 100 mg; (iv) zinco a uma concentração de cerca de 8 mg; (v) selênio a uma concentração de 20 µg a 200 µg; (vi) cafeína a uma concentração de cerca de 50 mg a 250 mg; (vii) alcaçuz a uma concentração de cerca de 50 mg a 250 mg; (viii) pelo menos uma vitamina; e/ou (ix) a pelo menos um aminoácido.

[0040] Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais de: (i) finasterida dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 1 mg; (ii) dutasterida dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a 1 mg; (iii) flutamida dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (iv) espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (v) acetato de ciproterona dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (vi) bicalutamida dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (vii) enzalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (viii) nilutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (ix) drosperidona dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg; (x) apalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; e/ou (xi) buseralina dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg.

[0041] Em uma modalidade, a perda capilar ou queda capilar excessiva é o resultado de um ou mais do seguinte; miniaturização do folículo capilar, alopecia areata, alopecia androgenética, eflúvio telógeno (crônico e agudo), eflúvio anágeno, perda capilar induzida pela quimioterapia, calvície padrão masculina, calvície padrão feminina, problemas de tireoide, moniletrix anemia, síndrome do ovário policístico, alopecia cicatricial (líquen planopilaris, lúpus eritematoso discoide, foliculite decalvante), hipotricose congênita, hiprotricose e desnutrição. Em uma modalidade, a condição é calvície padrão masculina. Em uma modalidade, a condição é calvície padrão feminina. Em uma modalidade, a condição é alopecia androgenética. Em uma modalidade, a condição é eflúvio telógeno. Em uma modalidade, a condição é eflúvio telógeno crônico. Em uma modalidade, a condição é eflúvio telógeno agudo.

[0042] Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende promover crescimento de barca em um indivíduo. Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende aumentar comprimento capilar. Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, minoxidil pode ser administrado adicionalmente com um ou mais outros tratamentos para perda capilar ou queda capilar excessiva. Em uma modalidade, outros tratamentos para perda capilar ou queda capilar excessiva incluem tratamentos que são administrados por via oral, intravenosa e/ou tópica. Em uma modalidade, minoxidil é adicionalmente administrado com um antiandrogênvio oral. Tratamentos exemplificativos incluem: finasterida (propecia), dutasterida (avodart), flutamida, espironolactona

(aldactona), cimetidina (tagamet), acetato de ciproterona, bicalutamida, enzalutamida, nilutamida, apalutamida, buserelina, ácido transretinoico, contraceptivos orais, como pílulas anticoncepcionais de baixa dose e índices androgênicos, estrogênio e/ou progesterona.

[0043] Em uma modalidade, a dose de minoxidil e composições como descrito no presente documento não compreende um inibidor de histona desacetilase 4 (HDAC4).

[0044] Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, o indivíduo tem uma condição caracterizada pela perda capilar ou queda capilar excessiva. Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, o indivíduo tem uma condição caracterizada pela miniaturização do folículo capilar. Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, a perda capilar ou queda capilar excessiva é o resultado de uma condição genética. Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, a perda capilar ou queda capilar excessiva é o resultado de fatores ambientais. Condições exemplificativas incluem alopecia areata, alopecia androgenética, eflúvio telógeno, eflúvio anágeno (associado com quimioterapia), calvície padrão masculina, calvície padrão feminina, moniletriz, problemas de tireoide (por exemplo, doença caracterizada por hipotireoidismo e hipertireoidismo), infecções de escala, anemia, síndrome do ovário policístico, alopecia cicatricial (líquen planopilaris, lúpus eritematoso discoide, foliculite decalvante), hipotricose congênita, hiprotricose e desnutrição. Em uma modalidade, a condição é alopecia androgenética.

[0045] Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, minoxidil pode ser administrado antes, durante ou após o tratamento de quimioterapia de perda capilar induzida pela quimioterapia ou queda capilar excessiva ou promover crescimento capilar após o tratamento de quimioterapia. Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, o indivíduo é um mamífero. Como descrito no presente documento de acordo com qualquer exemplo, o indivíduo é humano. Em uma modalidade, o indivíduo pode ser do sexo masculino. Em uma modalidade, o indivíduo pode ser do sexo feminino.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0046] A Figura 1: Mostra dosagem sublingual de minoxidil compreendendo 5 mg de minoxidil.

[0047] A Figura 2: Mostra corte do couro cabeludo de Paciente 1 (A) na linha de base e (B) após 12 semanas do tratamento com minoxidil sublingual na forma de trocisco. Na linha de base, a contagem total de pelos foi de 108 (terminal 100; vellus 8) em 12 semanas a contagem total de pelos foi de 129 (terminal 123; vellus 6) um aumento de 21 pelos (19,4%).

[0048] A Figura 3: Mostra a linha parcial de Paciente 1 (A) na linha de base e (B) após 12 semanas de tratamento com minoxidil sublingual na forma de trocisco.

[0049] A Figura 4: Mostra corte do couro cabeludo de Paciente 2 (A) na linha de base (B) e após 12 semanas do tratamento com minoxidil sublingual na forma de trocisco. Na linha de base a contagem total de pelos foi de 167 (terminal 151; vellus 16) em 12 semanas a contagem total de pelos foi de 199 (terminal 186; vellus 13) um aumento de 32 pelos (19,2%).

[0050] A Figura 5: Mostra a linha parcial de Paciente 2 (A) na linha de base (B) e após 12 semanas de tratamento com minoxidil sublingual na forma de trocisco.

[0051] A Figura 6: Mostra o corte do couro cabeludo de Paciente 3 (A) na linha de base e (B) após 12 semanas de tratamento com minoxidil sublingual na forma de trocisco. Na linha de base, a contagem total de pelos foi de 61 (terminal 50; vellus 11) em 12 semanas a contagem total de pelos foi de 84 (terminal 71; vellus 13) um aumento de 23 pelos (37,7%).

[0052] A Figura 7: Mostra a linha parcial do Paciente 3 (A) na linha de base e (B) após 12 semanas de tratamento com minoxidil sublingual na forma de trocisco.

[0053] A Figura 8: Mostra uma modalidade da invenção, (A) um filme orodispersível e (B) um filme orodispersível embalado individualmente.

[0054] A Figura 9: Mostra uma fotografia global de um paciente na linha de base e após 8 semanas de tratamento com 0,45 mg de minoxidil sublingual diariamente.

[0055] A Figura 10: Mostra uma fotografia global de um paciente na linha de base e após 8 semanas de tratamento com 0,45 mg de minoxidil sublingual diariamente.

[0056] A Figura 11: Mostra uma fotografia global de um paciente na linha de base e após 8 semanas de tratamento com 0,45 mg de minoxidil sublingual diariamente.

[0057] A Figura 12: Mostra uma macrofotografia de uma paciente do sexo feminino na linha de base e após 8 semanas de tratamento com 0,45 mg de minoxidil sublingual diariamente.

[0058] A Figura 13: Mostra uma macrofotografia de um paciente do sexo masculino na linha de base e após 8 semanas de tratamento com 0,45 mg de minoxidil sublingual diariamente.

[0059] A Figura 14: Mostra uma macrofotografia de uma paciente do sexo feminino na linha de base e após 8 semanas de tratamento com 0,45 mg de minoxidil sublingual diariamente.

[0060] A Figura 15: (A) Mostra um exemplo de cabelo cortado fio a fio (H2H) correspondente a fototricograma em imagens tiradas em um momento inicial (à esquerda) e um momento subsequente (à direita). Os fios de cabelo individuais são identificados e numerados. A tecnologia H2H permite a identificação dos mesmos fios de cabelo em uma região de interesse em um momento diferente. As setas na imagem à direita indicam fios de cabelo recém-identificados que não estão presentes na imagem inicial (à esquerda). Um molde de mancha do proprietário é usado para auxiliar na determinação dos pontos a serem marcados no couro cabeludo para macrofotografia. Pares de manchas (x3) serão identificados e marcados no couro cabeludo do paciente: 1 par para fototricograma e 2 para manchas de fototricoscopia. Um exemplo das manchas é mostrado na (B). As manchas são tatuadas no couro cabeludo dos pacientes. Tecnologia de tatuagem virtual, conforme mostrado em (C) é usada para garantir que os pontos pré-marcados estejam alinhados e as imagens tenham orientação idêntica.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES

[0061] Como descrito no presente documento, “minoxidil” também conhecido como 3-óxido de 2,4-Diamino-6- piperidinopirimidina" ou "2,4-pirimidinodiamina, 6- (1- piperidinil) -, 3-óxido" ou "2,6-Diamino-4- piperidinopirimidina-1-oxidado "É um derivado da piperidinopirimidina e um potente vasodilatador (CAS ID: 38304-91-5). O termo "minoxidil" é usado no sentido amplo para incluir não apenas "minoxidil" em si, mas também seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Os derivados adequados incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, hidratos farmaceuticamente aceitáveis, sulfatos farmaceuticamente aceitáveis, anidratos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, isômeros farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, complexos farmaceuticamente aceitáveis etc.

[0062] Em uma modalidade, minoxidil conforme descrito no presente documento, é convertido em um indivíduo em sulfato de minoxidil. Em uma modalidade, o minoxidil conforme descrito no presente documento é convertido em sulfato de minoxidil em um folículo capilar.

[0063] Como descrito no presente documento, “espironolactona” é um antagonista de aldosterona e tem sido usado como diurético poupador de potássio há mais de 50 anos (CAS ID: 52-01-7). É estruturalmente um esteroide, com núcleos esteroides básicos com quatro anéis.

[0064] Como descrito no presente documento, “finasterida”, também referido como “propecia”, é um tipo II de inibidor de 5α-redutase, atua inibindo a atividade da 5α- redutase, uma enzima que converte a testosterona em di- hidrosterona (CAS ID: 98319-26-7). É um medicamento sintético para o tratamento de hiperplasia prostática benigna e calvície padrão masculina e pode ser administrada por via oral.

[0065] Como descrito no presente documento, “dutasterida” é um inibidor 5-α redutase que inibe a conversão de testosterona em di-hidrosterona (CAS ID: 164656-23-9).

[0066] Como descrito no presente documento,

“flutamida” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 13311-84-7).

[0067] Como descrito no presente documento, “ciproterona” é um antiandrogênico esteroidal (CAS ID: 2098- 66-0).

[0068] Como descrito no presente documento, “bicalutamida” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0069] Como descrito no presente documento, “enzolutamida” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0070] Como descrito no presente documento, “nilutamida” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0071] Como descrito no presente documento, “apalutamida” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0072] Como descrito no presente documento, “buserilina” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0073] Como descrito no presente documento, “saw palmetto” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0074] Como descrito no presente documento, “ácido azeleico” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0075] Como descrito no presente documento, “buserilina” é um fármaco antiandrogênico não esteroide (CAS ID: 90357-06-5).

[0076] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" refere-se a um mamífero, particularmente um humano. Em uma modalidade o indivíduo, é do sexo masculino. Em uma modalidade o indivíduo, do sexo feminino.

[0077] Conforme usado no presente documento, os termos "tratar" ou "tratamento" de perda capilar ou queda capilar significa: (1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que se desenvolve em um mamífero que possa ser afligido com ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas ainda não experimenta ou apresenta sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição, (2) inibindo o estado, distúrbio ou condição, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico do mesmo, ou (3) aliviando a doença, isto é, causando regressão do estado, doença ou condição ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos ou subclínicos.

[0078] Conforme usado no presente documento, o termo “promover” ou “promoção” de crescimento capilar refere- se a introduzir ou sustentar crescimento capilar. Em uma modalidade, a presente invenção promove crescimento de barba em um indivíduo. Em uma modalidade, promover crescimento capilar aumenta o número de folículos capilares na fase anágena do crescimento capilar. Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende aumentar o comprimento do crescimento capilar na fase anágena. Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende aumentar a iniciação do crescimento capilar na fase anágena. Em uma modalidade, promover crescimento capilar diminui o comprimento do crescimento capilar na fase telógena. Em uma modalidade, promover crescimento capilar diminui o comprimento do crescimento capilar na fase catégena. Em uma modalidade, promover crescimento capilar diminui o comprimento do crescimento capilar na fase quenógena. Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende aumentar o comprimento capilar. Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende aumentar o diâmetro das fibras capilares. Em uma modalidade, promover crescimento capilar compreende aumentar o número de pelos em um folículo capilar. Em uma modalidade, promover crescimento capilar aumenta o número de pelos terminais frontais do couro cabeludo.

[0079] Os métodos e composições como descrito no presente documento são relevantes para o tratamento de “perda capilar”. Uma forma particular de “perda capilar” é “queda capilar” descrito como onde o cabelo cai das áreas da pele onde geralmente está presente, como o couro cabeludo. A queda capilar pode ser descrita ou como níveis normais de queda capilar ou níveis excessivos de queda capilar. Perda capilar excessiva ou queda capilar pode ser uma consequência de uma das seguintes condições: alopecia areata, alopecia androgenética, eflúvio telógeno (crônico e agudo), eflúvio anágeno, perda capilar induzida pela quimioterapia, calvície padrão masculina, calvície padrão feminina, problemas de tireoide, moniletrix, anemia, hipotricose congênita, hiprotricose, síndrome anágena curta, síndrome anágena solta, induzido por medicamento e perda capilar induzida pela quimioterapia, alopecia cicatricial (líquen planopilaris, lúpus eritematoso discoide, foliculite decalvante), síndrome do ovário policístico, alopecia cicatricial (líquen planopilaris, lúpus eritematoso discoide, foliculite decalvante), hipotricose congênita, hiprotricose ou desnutrição. Em uma modalidade, a condição é calvície padrão masculina. Em uma modalidade, a condição é alopecia androgenética. Em uma modalidade, a condição é eflúvio telógeno. Em uma modalidade, a condição é eflúvio telógeno crônico. Em uma modalidade, a condição é eflúvio telógeno agudo. Em uma modalidade, o indivíduo é do sexo feminino. Em uma modalidade, o indivíduo é do sexo masculino.

[0080] Em uma modalidade, os métodos e composições como descrito no presente documento reduzem a perda capilar induzida pela quimioterapia ou queda capilar excessiva e/ou aumentam a taxa de recuperação da perda capilar induzida pela quimioterapia ou queda capilar excessiva. Em uma modalidade, os métodos e composições como descrito no presente documento reduzem a recaída da alopecia areata e/ou aumentam a taxa de recuperação da alopecia areata.

[0081] Como descrito no presente documento, a “mucosa oral” refere-se à membrana mucosa eu reveste o interior da cavidade oral, que inclui a mucosa sublingual, a mucosa bucal, a mucosa labial e/ou a mucosa alveolar. Uma pessoa versada na técnica apreciaria que os métodos e composições como descrito no presente documento, refere-se a uma dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil que pode entrar na corrente sanguínea atravessando a mucosa oral. Ao contrário das doses que são absorvidas nos intestinos, as doses absorvidas na boca/ cavidade oral contornando o metabolismo de primeira passagem no fígado.

[0082] Em uma modalidade, os métodos e composições como descrito no presente documento referem-se a uma dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil em que pelo menos 30%, ou pelo menos 40%, ou pelo menos 50%,

ou pelo menos 60%, ou pelo menos 70% ou pelo menos 80%, ou pelo menos 90% entra na corrente sanguínea atravessando a mucosa oral. Em uma modalidade, pelo menos 60% entram na corrente sanguínea atravessando a mucosa oral. Em uma modalidade, pelo menos 70% entram na corrente sanguínea atravessando a mucosa oral.

[0083] Em contraste, muitos medicamentos administrados por via oral são pílulas ou comprimidos formulados para administração oral (são engolidos) e são absorvidos nos intestinos. Por exemplo, 95% de uma dose administrada por via oral, dose de minoxidil conforme aprovado pela Therapeutic Goods Administration (TGA) para adultos com hipertensão refratária grave é absorvida gastrointestinalmente.

[0084] Conforme usado no presente documento, o termo “orodispersível” refere-se a uma dose ou forma de dosagem que se dissolve, se desintegra e/ou se dispersa na boca/ cavidade oral permitindo a absorção na boca/ cavidade oral. Essas formas de dosagem também podem ser chamadas de formas de dosagem de “dissolução na boca”. Em uma modalidade, pelo menos 30%, ou pelo menos 40%, ou pelo menos 50%, ou pelo menos 60%, ou pelo menos 70%, ou pelo menos 80% ou pelo menos 90% da dose orodispersível é absorvida na boca/ cavidade oral. Em uma modalidade, pelo menos 60% da dose orodispersível é absorvida na boca/ cavidade oral. Em uma modalidade, pelo menos 70% da dose orodispersível é absorvida na boca/ cavidade oral.

[0085] Conforme usado no presente documento, o termo “sublingual” ou “sublingualmente” refere-se à via de administração farmacológica em que uma substância desejada difunde, é transportada ativamente e/ou endocitada no sangue através de tecidos sob a língua. O tecido sob a língua contém um grande número de capilares, uma vez nos capilares, a substância entra na circulação venosa. Em um exemplo preferido, a dose ou forma de dosagem como descrito no presente documento é uma dose sublingual em que pelo menos 30%, ou pelo menos 40%, ou pelo menos 50%, ou pelo menos 60%, ou pelo menos 70%, ou pelo menos 80% ou pelo menos 90% de uma dose sublingual é absorvida sublingualmente. Em uma modalidade, pelo menos 60% de uma dose sublingual são absorvidas sublingualmente. Em uma modalidade, pelo menos 70% de uma dose sublingual são absorvidas sublingualmente.

[0086] Como descrito no presente documento, a “mucosa nasal” refere-se à membrana mucosa que reveste a passagem nasal. Uma pessoa versada na técnica apreciaria que os métodos e composições como descrito no presente documento referem-se a uma dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil que pode entrar na corrente sanguínea atravessando a mucosa nasal.

[0087] O minoxidil pode ser absorvido através da mucosa oral ou mucosa nasal por difusão passiva, ativa ou transporte mediado por transportadora e/ou endocitose.

[0088] Uma pessoa versada na técnica apreciará que a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil como descrito no presente documento, é formulado para absorção através da mucosa oral e/ou nasal. Absorção através da mucosa oral pode incluir absorção através de uma ou mais da mucosa sublingual, a mucosa bucal, a mucosa labial e/ou a mucosa alveolar. Em uma modalidade preferida, a dose de minoxidil ou a composição que compreende minoxidil é formulada para absorção através da mucosa sublingual. Em uma modalidade preferida, a dose de minoxidil ou a composição que compreende minoxidil é formulada para absorção através da mucosa bucal.

[0089] Uma pessoa versada na técnica apreciará que a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil, pode ser formulada de qualquer forma que permita que o minoxidil atravesse a membrana da mucosa oral, essas formas incluem, mas não limitadas a uma; tira, bolacha, filme, trocisco, comprimido de matriz lipídica, comprimido (incluindo um minicomprimido), cápsula, pílula, grânulo, pélete, pó, gota, spray e pastilha losangular. Em uma modalidade, o spray é um pó. Em uma modalidade, o pó é embalado em um sachê. Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil é formulada como uma tira, bolacha, pélete ou filme que se desintegra quando colocado sob a língua. Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil é formulada como uma “tira orodispersível”, “bolacha orodispersível” ou como um “filme orodispersível”. Em uma modalidade, a tira, bolacha ou filme dispersa/desintegra sublingualmente. Em uma modalidade, o filme pode ser selecionado a partir de uma liberação instantânea, derretimento mucoadesivo ou um filme de liberação sustentada mucoadesiva, por exemplo, como descrito em Nagaraju et al. (2013). Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil é formulada como uma pastilha losangular bucal. Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende é formulada em um spray. Em uma modalidade, o spray pode ser aplicado à mucosa bucal e/ou mucosa sublingual. Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil não é uma composição de nanopartículas. Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil não é um líquido. Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil não é uma espuma.

[0090] A dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil pode ser formulada para desintegração rápida para garantir que o minoxidil seja absorvido na cavidade oral. Em uma modalidade, essas doses ou composições serão formuladas para desintegrar na presença de saliva e/ou água. Em uma modalidade, essas formulações podem compreender um agente de desintegração que auxilia a desintegração da dose ou composição na presença de saliva e/ou na presença de água.

[0091] Em uma modalidade, a dose de minoxidil resulta em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 10 ng/ml. Em uma modalidade, a dose de minoxidil resulta em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 8 ng/ml. Em uma modalidade, a dose de minoxidil resulta em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 7 ng/ml. Em uma modalidade, a dose de minoxidil resulta em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 6 ng/ml. Em uma modalidade, a dose de minoxidil resulta em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 5 ng/ml. Em uma modalidade, a dose de minoxidil resulta em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 4 ng/ml. Em uma modalidade, a concentração sanguínea é a concentração de plasma. Em uma modalidade, a concentração sanguínea é a concentração sérica. A concentração sanguínea de minoxidil pode ser medida por qualquer método conhecido por uma pessoa versada na técnica, incluindo, por exemplo, análise de LC MS/MS.

[0092] Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil é estável entre cerca de 0 °C a cerca de 40 °C.

[0093] Conforme usado no presente documento, o “agente de desintegração”, “agente de desintegração” ou “desintegrante/s” refere-se a um agente adicionado à dose ou composições que facilita a desintegração/dispersão da formulação na cavidade oral e/ou cavidade nasal e inclui agentes superdesintegrantes e agentes efervescentes. Os desintegrantes podem agir por absorção de água, ação capilar, inchaço, deformação, repulsão (por exemplo, liberação de gases), e calor do umedecimento.

[0094] Exemplos de agentes desintegrantes podem ser encontrados em Gad et al. (2008) e Rowe et al. (2009) e inclui, por exemplo, mas não limitado a, amido, amidos modificados, amidos reticulados, ácido algínico reticulado, celulose modificada e povidona reticulada, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico (Primojel, Explotab), goma de cassia fistula, crospovidona, croscarmelose sódica, ácido algínico, alginato de sódio, amido USP, amido 1500, avicel, solka floc, ácido algínico, alginato de sódio, poliplasdona, amberlita, metil celulose, AC-Di-Sol, dióxido de carbono, lepidium sativum, goma de alfarroba, nymcu ZSX, primelose, solutab, vivasol crospovidona, crospovidona M, kollidon, poliplasdona, casca de plantagoovata, mucilagem de plantago ovata, ácido cítrico, satialgina, polissacarídeos de soja, bicarbonato de sódio, glicolato de amido sódico, ágar tratado, emcosoy, e silicato de cálcio.

[0095] Agentes desintegrantes que são particularmente adequados para uso em filmes orodispersivos são descritos em Nagaraju et al. (2013).

[0096] Em uma modalidade, o agente desintegrante incha pelo menos 2 vezes em menos de 10 segundos, ou pelo menos 3 vezes em menos de 10 segundos, ou pelo menos 4 vezes em menos de 10 segundos, ou pelo menos 5 vezes em menos de 10 segundos, ou pelo menos 6 vezes em menos de 10 segundos, ou pelo menos 7 vezes em menos de 10 segundos, ou pelo menos 8 vezes em menos de 10 segundos. Em uma modalidade, o agente desintegrante incha pelo menos 2 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 3 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 4 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 5 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 6 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 7 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 8 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 9 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 10 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 11 vezes em menos de 30 segundos, ou pelo menos 12 vezes em menos de 30 segundos.

[0097] Em uma modalidade, a dose ou composição é formulada de modo que uma enzina de desintegração oral facilite a desintegração na cavidade oral. Em uma modalidade, a enzima de desintegração oral é amilase (que age sobre o amido), protease (que atua sobre a gelatina), celulase (que atua sobre celulose e/ou seus derivados) e/ou invertase (que atua sobre sacarose).

[0098] Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil é formulada para desintegrar/dispersar dentro de 2 minutos, ou dentro de 1 minuto, ou dentro de 50 segundos, ou dentro de 40 segundos, ou dentro de 30 segundos, ou dentro de 20 segundos, ou dentro de 10 segundos após ser colocado na boca. As taxas de desintegração podem ser avaliadas por qualquer método conhecido para uma pessoa versada na técnica.

[0099] Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil é formulada para desintegrar/dispersar dentro de 2 minutos, ou dentro de 1 minuto, ou dentro de 50 segundos, ou dentro de 40 segundos, ou dentro de 30 segundos, ou dentro de 20 segundos, ou dentro de 10 segundos após ser colocado debaixo da língua. As taxas de desintegração podem ser avaliadas por qualquer método conhecido para uma pessoa versada na técnica.

[00100] Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil pode compreender um agente que auxilia na aderência de minoxidil à mucosa oral ou mucosa nasal para facilitar a absorção.

[00101] Em uma modalidade, a dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil pode compreender um agente de modificação de sabor para melhorar o sabor da dose ou composição para o indivíduo. Os agentes modificadores de sabor incluem adoçantes e aromatizantes. Exemplos de agentes modificadores de sabor podem ser encontrados em Gad et al. (2008), Rowe et al. (2009) e Nagaraju et al. (2013) e inclui, por exemplo manitol, aspartame, sacarose, dextrose, frutose, glicose, maltose, neotame, alitame, sacarina e sorbitol.

[00102] A dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil pode ser formulada de qualquer forma que permita que o minoxidil atravesse a membrana da mucosa nasal, essas formas incluem, mas não limitada a um; tira, bolacha, pélete, filme, grânulo, pó, gota e spray/névoa. Em uma modalidade preferida, uma dose de minoxidil ou composição que compreende minoxidil é formulada como um spray/névoa que é administrado à cavidade nasal.

[00103] Uma pessoa versada na técnica apreciará que essas formas de dosagem ou composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido para uma pessoa versada na técnica e pode incluir, por exemplo: liofilização, liofilização, sublimação, secagem por pulverização, moldagem, extrusão em massa, compressão direta, granulação por fusão, método efervescente, impressão 3D, tecnologia de jato de tinta (para aplicação de minoxidil a tiras, bolachas e filmes). Exemplos de tais métodos podem ser encontrados em Dey et al (2010); Jamróz et al (2017); Singh et al (2012).

[00104] Os filmes como descrito no presente documento, também podem ser produzidos por qualquer método conhecido para uma pessoa versada na técnica, e por exemplo, pelos métodos descritos em Nagaraju et al. (2013), Amin et al. (2015) e Irfan et al. (2016) que incluem fundição e secagem (fundição com solvente ou fundição semissólida), extrusão (extrusão a quente ou extrusão de dispersão sólida), método de laminação, técnica de pulverização.

[00105] Em um exemplo, a produção de filmes por extrusão a quente compreende: mistura de polímeros insolúveis em ácido hidrofílico, adição de minoxidil e plastificante, extrusão, secagem e corte da extrusão em filmes.

[00106] Em um exemplo, a produção de filmes por moldagem por solvente compreende: preparação de uma suspensão solvente que compreende minoxidil, moldagem de uma suspensão solvente, secagem da suspensão solvente, remoção de filme, embalagem de filme.

[00107] Em um exemplo, a produção de filmes por extrusão de dispersão sólida compreende: mistura de minoxidil com um solvente adequado, adição da mistura de minoxidil e solvente a um polímero derretido junto com componentes imiscíveis, corte da dispersão sólida em um filme.

[00108] Em um exemplo, a produção de filmes pelo método de laminação compreende: preparação de uma suspensão que compreende minoxidil e polímero na água ou álcool, submeter a suspensão a rolos, evaporação de solvente, corte em filme.

[00109] Os filmes como descrito no presente documento, pode compreender um ou mais do seguinte: um agente formador de filme, um plastificante, agente de modificação de sabor, surfactante, espessante e/ou estabilizador, um agente estimulador de saliva, um agente corante.

[00110] “Agente formador de filme” refere-se a um polímero capaz de formar um filme. Em uma modalidade, o agente formador de filme pode ser selecionado a partir de: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), pululano, carboximetil celulose (CMC), pectina, amido, acetato de polivinil (PVA), e alginato de sódio.

[00111] “Plastificante” refere-se a um agente que melhora a flexibilidade e/ou diminui a fragilidade de um filme. Em uma modalidade, o plastificante pode ser selecionado a partir de: glicerina, sorbitol propileno glicerol, glicerol, óleo de rodízio, triacetina, citrato de tritil, citrato de acetil trietil e outros tipos de ésteres.

[00112] Em uma modalidade, as formas de dosagem e composições como descrito no presente documento não compreendem hidroxiapatita.

[00113] Qualquer discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos, ou similares que esteja presente especificação, não deve ser tomada como uma admissão de que algum ou todos esses assuntos fazem parte da base da técnica anterior ou eram conhecimentos gerais comuns no campo relevante para a presente revelação, tal como existia antes da data de prioridade de cada reivindicação desse pedido.

[00114] Em toda essa especificação, a palavra "compreender", ou variações como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um elemento, número inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, números inteiros ou etapas.

[00115] Deve ser apreciado pela pessoa versada na técnica que numerosas variações e/ou modificações podem ser feitas aos exemplos descritos acima, sem se afastar do amplo escopo geral da presente revelação. Os presentes exemplos devem, portanto, ser considerados em todos os aspectos como ilustrativos e não restritivos.

[00116] Esse pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório Australiano No. 2017902722 intitulado “Promoting hair growth and treatment of hair loss or excessive hair shedding” depositado em 12 de julho de 2018, todo o conteúdo deste documento é incorporado por referência.

[00117] As etapas, recursos, números inteiros, composições e/ou compostos revelados no presente documento ou indicados na especificação desse pedido individualmente ou coletivamente, e qualquer e todas as combinações de duas ou mais etapas ou recursos.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE TROCISCO DE MINOXIDIL

SUBLINGUAL

[00118] Um trocisco de minoxidil sublingual (0,25 mg) foi preparado compreendendo sabor adoçado de manga conforme descrito abaixo:

[00119] Materiais: Minoxidil, Pó de sabor adoçado com Manga, Base de Pó para Comprimidos de Dissolução Rápida PCCA™. PROCEDIMENTO DE COMPOSIÇÃO:

[00120] Determinar o peso total de minoxidil a ser incorporado em cada comprimido. Subtraia o peso da Etapa 1 da quantidade de Base de Pó para Comprimidos de Dissolução Rápida PCCA. Essa quantidade calculada é o peso de Base de Pó para Comprimidos de Dissolução Rápida PCCA que deve ser usado por cada comprimido. Quando usar o Molde para Comprimidos de Dissolução Rápida, os ingredientes necessários para encher o molde são multiplicados por 96. Pré-aquecer o forno convencional a 110 °C. Nota: minoxidil é estável à temperatura de 110 ºC por 30 minutos. Utilizando os princípios da diluição geométrica, triture o minoxidil, Pó Adoçado de Sabor Manga e Base de Pó para Comprimidos de Dissolução Rápida PCCA juntos em um almofariz e pilão para reduzir o tamanho das partículas e obter uma mistura uniforme. Para preencher o Molde para Comprimidos de Dissolução Rápida, despeje aproximadamente metade da fórmula em pó na placa inferior do molde RDT e comece a preencher os furos. Adicione mais fórmula em pó para preencher todos os furos. Bata na placa do balcão para depositar o pó nos furos. Adicione mais pó para nivelar os furos. Remova o excesso de pó entre os furos e reserve. Pressionar os RDTs em preparação para assar requer um processo de 3 etapas. Etapa 1, pressione o pó com a placa superior de molde RDT. Remova a placa superior e preencha os furos com uma porção da fórmula em pó restante. Remova o excesso de pó entre os furos e reserve. Etapa 2, pressione novamente com a placa superior. Remova a placa superior e preencha os furos com o pó de fórmula restante. Etapa 3, pressione novamente com a placa superior e remova. Asse a placa inferior RDT preenchida no rack do meio no forno convencional entre 100 ºC e 110 ºC por 30 minutos. Remova o molde RDT do forno convencional e permita que esfrie em temperatura ambiente por não mais do que 5 minutos. Remova os comprimidos do molde RDT e permita que os RDTs esfriem por 15 a 30 minutos adicionais. Embale os comprimidos embale os comprimidos em embalagens em blister redondo âmbar. O uso além dos trociscos preparados usando o protocolo acima é estimado de 180 dias. EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE TROCISCO SUBLINGUAL DE

POLIGLICEROL DE MINOXIDIL

[00121] Um trocisco sublingual de poliglicerol de minoxidil (0,25 mg) foi preparado conforme descrito abaixo:

[00122] Materiais: Minoxidil, gel de Sílica (PPTD) Trocisco de Poliglicol PCCA, Base Micronizada e Aromatizante™.

[00123] Procedimento de Composição: Em um béquer, derreter Base de Trocisco Poliglicol PCCA fundido a 50° a 55 °C durante a agitação (a fusão não foi realizada no micro- ondas). Utilizar um almofariz e pilão, minoxidil e gel de Sílica são triturados juntos até um pó fino. O pó da Etapa 2 foi peneirado na Base derretida e agitado até dispersar uniformemente. Em seguida, o sabor foi então adicionado e a composição bem misturada. A mistura foi então vertida no molde e deixada para congelar à temperatura ambiente. O uso além dos trociscos preparados usando o protocolo acima é estimado de 180 dias.

EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE 0,45MG DE MINOXIDIL

SUBLINGUAL OU MINICOMPRIMIDO PLACEBO

[00124] Um comprimido de minoxidil sublingual foi preparado conforme descrito abaixo:

[00125] Materiais: Minoxidil, Celulose microcristalina (PH-102) (Fargon, no 2059/165002784), Polietileno Glicol 1450 MW NF (Base A; PCCA, no 30-1013) e gel de Sílica PPTD Micronizado (PCCA no 30-1009).

[00126] Procedimento de Composição: Cobrir um lado do molde com Lab Film-Parafilm M™. Em um béquer de tamanho apropriado, derreter Base A a 50 °C. utilizar um almofariz e pilão, minoxidil triturado ou placebo com celulose microcristalina (PH-102) trituração e gel de sílica juntos até um pó fino. Peneire o pó na Base derretida durante a agitação. O uso de um filtro ajuda a garantir um tamanho pequeno de partícula. Interrompa o calor e mexa até suspender. Usando uma seringa de tamanho apropriado, distribua a mistura derretida no molde para comprimidos triturados 200 mg e deixe congelar à temperatura ambiente. O produto final deve ser protegido da luz solar e armazenado em um recipiente hermético. EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE 1MG DE CÁPSULAS DE MINOXIDIL (EXEMPLO COMPARATIVO)

[00127] Um comprimido de minoxidil oral foi preparado conforme descrito abaixo:

[00128] Materiais: Minoxidil, Celulose microcristalina (PH-102) (Fargon, #2059/165002784).

[00129] Procedimento de Composição: Usando os Princípios de Diluição Geométrica, misturar Minoxidil e Celulose microcristalina (PH-102) juntos com trituração em um almofariz e pilão. Encapsular em cápsulas tamanho no 3, usando a máquina de cápsulas Profiller 1000. O uso além dos trociscos preparados usando o protocolo acima é estimado de 180 dias. EXEMPLO 5: AVALIAÇÃO DO MINOXIDIL SUBLINGUAL NA

PRESSÃO ARTERIAL DO PACIENTE

[00130] Os indivíduos (5) foram tratados com minoxidil sublingual (2,5 mg formulado como trocisco sublingual como mostrado na Figura 1) e pressão arterial foi monitorada por 6 horas após a administração. Não foram observados sintomas adversos, hipotensão postural ou alteração na pressão arterial no período avaliado. EXEMPLO 6: AVALIAÇÃO DE MINOXIDIL SUBLINGUAL NO

NÚMERO DE PELOS

[00131] Três mulheres foram tratadas com minoxidil sublingual (0,25 mg formulado com trocisco sublingual conforme preparado no Exemplo 2) diariamente por 12 semanas. Como mostrado nas Figuras 2 a 7 e Tabela 1, um aumento na contagem total de pelo foi observado em todas as três pacientes. O aumento variou de 19,2% a 37,7%. TABELA 1: CONTAGEM CAPILAR NA LINHA DE BASE E 12 SEMANAS APÓS O TRATAMENTO COM MINOXIDIL SUBLINGUAL. Paciente Escala de Contagem Terminal Contagem Aumento Sinclair de Pelo na Linha capilar na Percentual de Base semana 12 1 3 100 123 23% 2 2 151 186 23,2% 3 4 50 71 42% EXEMPLO 7: FARMACOCINÉTICA DE MINOXIDIL SUBLINGUAL

PARA O TRATAMENTO DE PERDA CAPILAR PADRÃO MASCULINO OBJETIVO:

[00132] Para investigar a farmacodinâmica e efeito hipotensor a dose sublingual de minoxidil em homens e mulheres com AGA. SUMÁRIO:

[00133] Homens com vértice Hamilton Norwood nos estágios III, IV ou V e mulheres com padrão de perda capilar nos estágios 2-5 de Sinclair foram tratados com minoxidil 0,45 mg por via sublingual. A contagem capilar foi realizada em imagens dermatoscópicas tiradas na linha de base e após 6 semanas. Os níveis séricos de minoxidil e pressão arterial foram avaliados na linha de base, imediatamente após a primeira dose, e novamente em 15 minutos, 30 minutos, 1, 2, 4, 6 e 24 horas. Os níveis séricos no estado estacionário foram medidos após 8 semanas de administração diária. 13 pacientes tiveram a contagem capilar realizada. Em 6 semanas, todos os pacientes apresentaram pelos terminais aumentados em ambas as áreas frontal e de vértice. O aumento médio dos pelos frontais do couro cabeludo terminal foi de 69,13 pelos/cm2 (faixa de 4 a 133 pelos/cm2) e pelos do vértice do couro cabeludo terminal foi de 97,38 (faixa de 31 a 253 pelos/cm2). Todos os pacientes apresentaram melhora leve ou moderada nas fotografias globais do couro cabeludo em 6 semanas, os níveis foram medidos em 5 pacientes após a primeira dose de minoxidil. Todos os picos dos níveis séricos ocorreram dentro de 1 hora e não houve minoxidil detectável no soro após 2 horas. O nível médio de pico foi 1,42 ng/ml (faixa de 2,6 a 0,6 ng/ml). Minoxidil sublingual 0,45 Pressão arterial não foi afetado. Não foi observado nenhum evento adverso. Entre os pacientes que receberam minoxidil 0,45 mg por via sublingual diariamente por um período mínimo de 6 semanas, não foi detectado minoxidil nas amostras séricas. Níveis séricos médios seguindo uma única dose sublingual de minoxidil 0,45mg ocorreu em 1 hora e foi de 1,42 ng/ml, que é menos do que o nível sérico médio visto após aplicação tópica de 5% de loção de minoxidil (1,8 ng/ml) e bem abaixo da dose mínima limite para qualquer efeito hemodinâmico (20 ng/ml). O minoxidil é indetectável após 2 horas e as doses não acumulam com administração contínua. A regeneração capilar observada com apenas uma dose sublingual diária de minoxidil 0,45 mg é maior e detectada mais cedo do que com minoxidil tópico ou oral. Propomos que o minoxidil sublingual tenha um perfil de segurança e eficácia superior ao minoxidil tópico ou oral. INTRODUÇÃO:

[00134] O minoxidil é um derivado da piperidinopirimidina e um vasodilatador potente que é eficaz por via oral para hipertensão grave. Em relação ao seu efeito hemodinâmico, o minoxidil é um pró-medicamento, ativado pela enzima hepática sulfotransferase em sulfato de minoxidil. Minoxidil oral em doses de 5 a 100 mg diariamente pode levar a redução profunda na pressão arterial em pacientes hipertensos, mas teve efeito mínimo na pressão arterial de indivíduos normotensos. Taquicardia reflexa e retenção de sódio podem ocorrer como uma consequência do aumento da atividade simpática. Foram utilizadas fusões intravenosas de minoxidil em doze horas no estado estacionário para investigar relação de concentração sérica/ resposta hemodinâmica. A concentração sérica limite para qualquer resposta hemodinâmica é de 20 ng/ml (Ferry et al., 1996).

[00135] Em humanos, minoxidil oral é bem absorvido através do trato gastrointestinal (>90%). Em uma hora após a dose, doses orais de 2,5 mg e 5 mg de minoxidil forneceram os picos de concentrações séricas de 18,5 e 41 ng/ml, respectivamente. Minoxidil oral foi aprovado pelo FDA para o tratamento de hipertensão em 1979. Foi notado pela primeira vez para melhorar a perda capilar na alopecia androgenética masculina em 1980. Quando aplicado topicamente, o minoxidil mostrou interromper a perda capilar ou induzir a regeneração capilar leve ou moderado em aproximadamente 60% dos homens com MPHL. O minoxidil tópico, a concentração de 5%, foi mostrado para aumentar a contagem capilar em 12,3% em média em 12 meses. O minoxidil tópico foi aprovado pela primeira vez pelo FDA em 1988 para o tratamento de perda capilar padrão masculino. Parece ser uma terapia segura, com efeitos colaterais apenas de irritação local e baixa incidência de dermatite de contato. Se o tratamento é interrompido, a regressão clínica ocorre dentro de 6 meses, para o estado de calvície que existiria se o tratamento não tivesse sido aplicado. Para que os pacientes mantenham qualquer efeito benéfico, as aplicações devem continuar indefinidamente.

[00136] Minoxidil tópico tem um efeito mínimo na pressão arterial ou frequência cardíaca. O efeito de minoxidil tópico no crescimento capilar é relacionado à dose. Aproximadamente 1,5 a 4% de minoxidil são absorvidos topicamente. A aplicação com mais frequência do que duas vezes ao dia não aumenta ainda mais a absorção, pois a dose inicial satura a pele por um período de tempo maior do que os intervalos de dosagem examinados.

[00137] As concentrações séricas médias de minoxidil após aplicação tópica ao couro cabeludo duas vezes ao dia são 0,7 ng/ml, com 2% de minoxidil (20 mg/ml) e 1,8 ng/ml com 5% de minoxidil (50 mg/ml). Variações individuais na absorção cutânea levam a diferenças consideráveis nos níveis de pico e aproximadamente 10% dos pacientes que usam loção com minoxidil a 5% atingem níveis > 10 ng/ml. Os níveis séricos mais altos registrados foram 18,2 ng/ml que são abaixo do nível sérico (20 ng/ml) em que os efeitos hemodinâmicos foram relatados pela primeira vez.

[00138] Em 2006, a espuma de minoxidil a 5% também foi aprovada para AGA masculino e em 2014 foi aprovada para perda capilar padrão feminino. Maior absorção cutânea ocorre com a espuma e os níveis séricos médios de 11,5 ng/ml são observados quando 3 gramas de espuma são aplicados topicamente ao couro cabeludo.

[00139] Minoxidil oral (uma dose que é engolida e absorvida intestinalmente) também foi usado para tratar alopecia androgenética. Em um estudo frente a frente, comparando 24 semanas de tratamento com minoxidil tópico a 5%, uma vez ao dia, com minoxidil oral 1 mg por dia (dados em arquivo), foram tratadas 41 mulheres com idades entre 20 e 68 anos com estágio Sinclair 2-5 FPHL. A densidade capilar média do grupo foi 95 pelos/cm2. O aumento médio na contagem terminal no grupo de minoxidil tópico foi 7/cm2, e 27/cm2 no grupo de minoxidil oral. Como a área de suporte de um couro cabeludo é 630 cm2, o número de pelos no couro cabeludo na linha de base é aproximadamente 60.000. Um aumento de 7 pelo/cm2 na densidade capilar produziria 4.600 pelos adicionais enquanto um aumento de 27 pelos/cm2 na densidade levaria a 17.000 pelos adicionais.

[00140] A fim de investigar os efeitos farmacodinâmicos e hipertensos de administração sublingual de minoxidil, o seguinte foi avaliado:

[00141] 1. Investigado o efeito de minoxidil sublingual 0,45 mg (como preparado no Exemplo 3) uma vez ao dia na regeneração capilar em 26 homens com alopecia androgenética e 10 mulheres.

[00142] 2. Níveis séricos de minoxidil medidos em 7 pacientes após uma única dose de minoxidil (como preparado no Exemplo 3). Níveis séricos de minoxidil e pressão arterial foram avaliados na linha de base, imediatamente após a primeira dose, e novamente em 15 minutos, 30 minutos, 1, 2, 4, 6 e 24 horas.

[00143] 3. Níveis séricos de minoxidil no estado estacionário medidos em pacientes que tomam minoxidil sublingual 0,45 mg (como preparado no Exemplo 3) uma vez ao dia por um mínimo de 6 semanas e níveis comparados a pacientes que ingeriram cápsulas de minoxidil em várias doses por um mínimo de 6 semanas. RESULTADOS:

[00144] 1. Contagem capilar – fotografia global: o resultado da avaliação cega indica que 5 dos pacientes que receberam 0,45 mg por via sublingual mostrou um ligeiro aumento na densidade capilar da linha média 8 semanas após o início da medicação em estudo. Avaliação clínica de 2 pacientes em minoxidil 0,45 mg por via sublingual diariamente por um mínimo de 6 semanas mostrou um aumento moderado (+2) na densidade capilar.

[00145] 1. Contagem capilar - macrofotografia: contagens de pelo foram realizadas em 13 pacientes em minoxidil 0,45 mg por via sublingual diariamente por um mínimo de 6 semanas. Todos os pacientes apresentaram um aumento na contagem capilar em ambas as áreas frontal e de vértice. A contagem média inicial de pelos no couro cabeludo frontal terminal foi de 189,33 pelos/cm2 (faixa de 110 a 249 pelos/cm2) e vértice do couro cabeludo terminal foi de 185,25 (faixa de 64 a 313 pelos/cm2). O aumento médio de pelos no couro cabeludo frontal terminal foi de 69,13 pelos/cm2 (faixa de 4 a 133 pelos/cm2) e pelos no vértice do couro cabeludo terminal foi de 97,38 (faixa de 31 a 253 pelos/cm2). Contagem capilar para o couro cabeludo frontal mostra um aumento mínimo de dobras de 1,02 e um máximo de 1,9 (faixa de 110 a 358 pelos/cm2). O aumento mínimo de dobras na área do vértice do couro cabeludo é de 1,13 e máximo é 5 dobras (faixa 64 a 317 pelos/cm2).

[00146] 2. Níveis plasmáticos de minoxidil após dose única: 5 pacientes receberam minoxidil por via sublingual e 7 pacientes receberam placebo. Todos os picos dos níveis séricos ocorreram dentro de 1 hora e não havia minoxidil detectável no soro após 2 horas. O nível médio de pico foi 1,42 ng/ml (faixa de 2,6 a 0,6 ng/ml). Isso é 10 vezes menor do que o nível de pico observado com o comprimido de 2,5 mg de minoxidil e 25 vezes menor do que a dose máxima observada com o comprimido de 5 mg minoxidil. No momento do pico de concentração de minoxidil, não havia alteração na pressão arterial detectável em nenhum paciente.

[00147] 3. Níveis de estado estacionário de minoxidil: Foram avaliados 2 pacientes que receberam 0,45 mg de minoxidil por via sublingual diariamente por um mínimo de 6 semanas. Nenhum minoxidil foi detectado em qualquer um desses pacientes. 30 pacientes receberam minoxidil sublingual por entre 2 e 12 meses. Nenhum efeito colateral foi relatado. Nenhuma anormalidade biomecânica foi detectada. Nenhum paciente desenvolveu hipertricose, taquicardia, retenção de líquidos ou hipotensão postural e não houve redução da pressão arterial média. Todos os participantes completaram 24 semanas de tratamento.

[00148] Picos de níveis séricos após uma dose única de minoxidil sublingual de 0,45 mg ocorreram em 1 hora e minoxidil é indetectável no soro após 2 horas. O pico médio de nível sérico foi de 1,42 ng/ml, que é mais do que o pico médio de nível sérico observado após aplicação tópica de minoxidil de 2% (0,7 ng/ml), mas menos do que o pico médio dos níveis séricos observados após aplicação tópica de 5% de loção de minoxidil (1,8 ng/ml) e bem abaixo do limite mínimo para qualquer efeito hemodinâmico (20 ng/ml). A dose de minoxidil não acumula com a administração contínua sublingual e o minoxidil não foi detectado no soro de qualquer um desses pacientes que usaram minoxidil sublingual.

[00149] A regeneração capilar observada com uma dose sublingual diária de minoxidil 0,45 mg é maior e detectada mais cedo do que com o minoxidil tópico ou oral. O aumento médio de pelos no couro cabeludo frontal terminal foi de 69,13 pelos/cm2 (faixa de 4 a 133 pelos/cm2) e pelos no vértice do couro cabeludo terminal foi de 97,38 (faixa de 31 a 253 pelos/cm2). Isso representa um aumento de 36,5% da linha de base na contagem de pelos sobre o couro cabeludo frontal e um aumento de 52,5% da linha de base no vértice do couro cabeludo. Dados históricos sugerem que a loção de minoxidil produz um aumento de 7 pelos/cm2 na densidade capilar e minoxidil oral um aumento de 27 pelos/cm2 na densidade capilar.

[00150] Propomos que o minoxidil sublingual tem um perfil de segurança e eficácia superior ao minoxidil tópico ou oral. O minoxidil quando ingerido por via oral é absorvido através da mucosa gastrointestinal e transportado para o fígado, onde sofre intenso metabolismo de primeira passagem. Os metabólitos são inativos ou no caso de sulfato de minoxidil, ativos sistematicamente, mas dificilmente se difundem na pele e atingem o tecido alvo – o bulbo do folículo piloso.

[00151] Quando o minoxidil é ingerido por via sublingual, é absorvido através da mucosa oral na circulação e entregue diretamente ao folículo piloso. Conversão intrafolicular no metabólito ativo sulfato de sulfato de minoxidil pela enzima sulfotransferase (encontrada no epitélio da bainha da raiz externa do folículo piloso) aprisiona o sulfato de minoxidil dentro do folículo piloso, pois a molécula é muito grande para se difundir.

[00152] O minoxidil circulante não tem efeito hematológico, pois é um pró-medicamento. O minoxidil circulante é rapidamente excretado e indetectável na circulação após 1 hora.

[00153] A absorção cutânea de minoxidil tópico varia quatro vezes de 1 a 4%. Consequentemente, alguns pacientes apresentam sintomas sistêmicos após aplicação tópica de loção com minoxidil. Como a absorção sublingual de minoxidil é próxima de 100%, há uma variação mínima de pessoa para pessoa nos níveis séricos máximos e, portanto, sintomas sistêmicos não foram observados em nenhum dos nossos pacientes e provavelmente ocorreriam muito menos do que com o minoxidil tópico. Como a variação de pessoa para pessoa na sulfotransferase hepática, é bem reconhecida, alguns sintomas sistêmicos podem ser observados em alguns pacientes após a ingestão oral de minoxidil, até quando usado em doses baixas. Como a dosagem sublingual ignora o metabolismo de primeira passagem, os efeitos sistêmicos são menos prováveis de ocorrer do que com o minoxidil oral.

[00154] Surpreendentemente, o minoxidil sublingual de 0,45 mg cresce mais pelo do que o minoxidil oral de 1 mg e provavelmente reflete maior biodisponibilidade do folículo piloso. EXEMPLO 8: AVALIAÇÃO DE BAIXA DOSE DE MINOXIDIL

SUBLINGUAL EM PACIENTES DIAGNOSTICADOS COM PERDA CAPILAR PADRÃO MASCULINO (MPHL) OU FEMININA (FPHL) OBJETIVO:

[00155] Para investigar o efeito farmacodinâmico e hipotensivo de administração sublingual de minoxidil em homens e mulheres diagnosticados com perda capilar padrão masculino (MPHL) ou feminino (FPHL). INTRODUÇÃO:

[00156] Ambos FPHL e MPHL são produzidos por alopecia androgenética (AGA). É a causa mais comum de perda capilar na comunidade. Em AGA, a perda capilar é produzida por miniaturização do folículo capilar mediada por andrógenos em indivíduos geneticamente susceptíveis. A morbidade é predominantemente psicológica, no entanto, a MPHL de início precoce é associada com o risco aumentado de câncer de próstata e doenças cardiovasculares e pode causar atratividade física reduzida, ansiedade e ocasionalmente depressão. Em mulheres, FPHL é associada com hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes de início tardio e pode ser uma característica da síndrome do ovário policístico. FPHL também pode causar autoconfiança reduzida, atratividade física, ansiedade, humor e depressão.

[00157] A loção de minoxidil foi demonstrou ser eficaz na conversão de cabelos velinos em cabelos terminais em

30% dos pacientes quando aplicado em uma solução a 2% à base de água a 10% de propileno glicol. 1 ml da solução é aplicado ao couro cabeludo duas vezes ao dia. Um eflúvio telógeno temporário pode ocorrer dentro das primeiras 8 semanas. O tratamento com uma solução a 5% produz crescimento capilar superior comparado ao da solução a 2% em ambos, homens e mulheres. As formulações de espuma sem propileno glicol causam menos efeitos colaterais cutâneos.

[00158] Estou clínicos publicados em MPHL são limitados ao tratamento com minoxidil tópico. Histologicamente, pacientes que foram tratados com minoxidil tópico têm um aumento no número de folículos capilares em anágenos e têm um diâmetro mais espesso do cabelo. PROJETO DE ESTUDO:

[00159] Esse estudo é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego comparando os efeitos do minoxidil sublingual ao placebo. Os participantes recebem medicamento do estudo por 24 semanas, seguido de uma visita de acompanhamento 4 semanas depois. Objetivos e pontos finais estão resumidos na TABELA 2.

[00160] O objetivo é inscrever 40 participantes. Participantes do sexo masculino e do sexo feminino serão randomizados para receber ou 1) 0,45 mg de minoxidil sublingual uma vez ao dia ou 2) placebo.

[00161] As visitas de estudo serão agendadas em Triagem e em Semanas de Estudo 0, 8, 16, 24 e 28. Semana de Estudo 2 (Visita 3) será uma consulta por telefone com a equipe do Site. TABELA 2: OBJETIVOS DE ESTUDO E PONTOS FINAIS. Objetivo Primário: Pontos finais Primários:

1) Alteração na Linha de Base das contagens quantificadas de cabelos não vellus para a Semana 24. Para avaliar a eficácia 2) Avaliar o impacto subjetivo de crescimento capilar e de baixa dose de qualidade pela conclusão do participante da Escala minoxidil oral comparada Sinclair, Questionário de Qualidade de Vida AGA para ao placebo na densidade Mulheres (WAA·QOL) e a escala de queda capilar para capilar em pacientes com pacientes do sexo feminino. Índice de Qualidade de Vida FPHL ou MPHL. em Dermatologia (modificado) e Questionário de Crescimento capilar para Homens (MHGQ} para pacientes do sexo masculino. Objetivos Secundários: Pontos Finais Secundários: 1) Avaliar a escala de avaliação do 1) Avaliar alterações no crescimento capilar através de investigador em relação à fotografias global do vértice e couro cabeludo médio- densidade capilar pela frontal avaliado por um painel de 3 especialistas fotografia global. independentes em cabelos usando a escala de Avaliação do Investigador. 2) Avaliar o impacto 2) Avaliar o impacto subjetivo de minoxidil oral subjetivo de minoxidil comparado ao placebo na melhora subjetiva do participante oral na melhora subjetiva no crescimento capilar e qualidade usando o Perfil do participante no Kingsley Alopecia (KAP). crescimento capilar e qualidade. Objetivo de Segurança: Pontos Finais de Segurança: 1) Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (AEs). Caracteriza a segurança e tolerabilidade de 2) Para avaliar a segurança e tolerabilidade de baixa minoxidil oral nos dose de minoxidil oral nos participantes, que serão participantes. determinadas por anormalidades no eletrocardiograma (ECG) e presença de retenção de líquido, palpitações, erupção cutânea, hipertricose, náuseas e vômitos.

PARTICIPANTES:

[00162] Homens e mulheres com idade entre 18 anos e 65 anos, diagnosticados clinicamente com MPHL e FPHL, respectivamente. Os pacientes devem estar com boa saúde e atender/cumprir os critérios de inclusão e exclusão descritos abaixo.

[00163] Minoxidil sublingual foi/será fornecido como uma única dose de 0,45 mg dose de minoxidil ativo. Cada participante será aleatoriamente designado para um grupo durante o estudo na consulta de tratamento 1.

[00164] Critério de inclusão: Homens e mulheres entre 18 e 75 anos de idade, inclusive; diagnóstico clínico de

MPHL com pontuações de classificação de Norwood-Hamilton de 3(III) Vertex, 4(IV), 4(IV)a, 5(V), 5(V)a e 6 ou FPHL com pontuações na escala Sinclair de 2 a 5; pacientes do sexo feminino de potencial para engravidar concordaram em usar um método adequado de controle de natalidade e fazem um teste de gravidez de urina negativo na Visita de Triagem e em todas as visitas subsequentes; em boa saúde geral, conforme determinado pelo Investigador; disposto e capaz de participar de todas as visitas de estudo e cumprir com o plano de tratamento e os testes laboratoriais necessários; disposto a manter o mesmo penteado como na Visita de Triagem durante o período do estudo; para pacientes que pintam o cabelo para esconder canites, estejam dispostos a tratar da cor do cabelo 2 a 3 dias antes da visita de tratamento; dispostos a usar um xampu e condicionador leves e não medicinais durante o período do estudo; dispostos a receber uma tatuagem temporária de 1 milímetro no couro cabeludo; capaz de compreender e disposto a assinar e datar um termo de consentimento informado (ICF).

[00165] Critério de exclusão: tratamento para PHL incluindo 5 medicamentos antagonistas de alfa redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida), terapias antiandrogênicas (por exemplo, espironolactona, flutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), minoxidil tópico ou oral durante o estudo ou dentro de 12 semanas anteriores à visita de tratamento 1; uso de qualquer produto para crescimento capilar de couro cabeludo (xampu de cetoconazol, tratamento tópico com prostaglandina ou prostanoide, aminexil, nioxina, Fusion Hair 101, injeções de plasma rico em plaquetas, tratamento com luz de LED de baixo nível) durante o estudo ou dentro de 6 semanas anteriores à visita de tratamento 1; perda capilar no couro cabeludo na área de tratamento, devido à doença, lesão, ou terapia médica ou outros tipos de perda capilar que poderia confundir avaliação clínica ou fotográfica de resposta; doença de pele (por exemplo, psoríase, dermatite atópica, câncer de pele, eczema, danos causados pelo sol, dermatite seborreica), cortes ou abrasões no couro cabeludo ou condição (por exemplo, queimadura de sol, tatuagens) na área de tratamento que, na opinião do Investigador, possa colocar o participante em risco ou interferir na condução do estudo ou avaliações; histórico de cirurgia de restauração capilar; uso atual de uma peruca oclusiva, extensões capilares, ou mechas que possam interferir na avaliação da resposta; histórico de hipersensibilidade ou alergias a quaisquer ingredientes contidos na medicação de estudo; alergias conhecidas a corantes de pigmentos; participação atual em qualquer outro estudo experimental sobre medicamentos ou dispositivos médicos, que incluiu a administração de um medicamento ou dispositivo médico de estudo em investigação, ou dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas do produto sob investigação, o que for maior, antes da Visita de Triagem; sensibilidade conhecida ao produto sob investigação; participantes com um histórico de arritmia cardíaca clinicamente significativa, conforme determinado pelo Investigador; participantes com descobertas clinicamente significativas da história médica, exames laboratoriais clínicos, eletrocardiograma (ECG), ou sinais vitais que, na opinião do Investigador, poderia interferir nos objetivos do estudo ou colocar o participante em risco; uso de medicação anti-hipertensiva (comorbidades cardíaca & renal); grávidas, planejando uma gravidez ou amamentando uma criança.

[00166] Foram selecionados 36 participantes. No.

de homens / No. de mulheres selecionados: 26/10. 7 retirados após triagem (antes de receber os medicamentos): 2 mulheres, 5 homens. 7 triagens falharam: 3 mulheres, 4 homens. Razões gerais: não atenderam aos critérios para perda capilar. Número de participantes inscritos (iniciaram medicação de estudo): 21 (4 mulheres, 17 homens). 1 participante do sexo masculino retirou-se após receber medicação (recomendado dor de cabeça local após 4 semanas). TABELA 3. DISPOSIÇÃO GERAL DE PACIENTES POPULAÇÕES

DE ANÁLISE População de análise n (%) Participantes selecionados para o 36 (90%) estudo População de estudo inscrita 21 (52.5%) (inscrita) População com falha na triagem 7 (19.4%) População da semana 8 do estudo 12 (57.4%) DOSE DE 0,45 MG DE MINOXIDIL SUBLINGUAL:

[00167] A dose de minoxidil sublingual foi preparada conforme descrito no Exemplo 3. SUBGRUPOS DE DADOS ANALISADOS:

[00168] Número de participantes completados na Semana 8: 12 (2 femininos, 10 masculinos). Como o estudo está em andamento, os dados apresentados são participantes que receberam (0,45mg de minoxidil sublingual) por 8 semanas. Esse ponto no tempo representa um terço do período de tratamento planejado para o estudo (24 semanas). Dados desses 12 participantes foram analisados na marca de 8 semanas. A análise foi realizada às cegas, pois o estudo ainda está em andamento. DADOS DOS GRUPOS PARA ESSE ESTUDO:

[00169] Demografia; avaliação do couro cabeludo do

Investigador: classificação na escala Sinclair (Feminino) ou Norwood-Hamilton (Masculino); Fotografia Global; Macrofotografia; Histórico de perda capilar; Farmacocinética Sublingual do Minoxidil; Avaliação da escala de Investigador na Semana 8 (escala de Norwood-Hamilton para homens e escala Sinclair para mulheres); Resultados relatados pelo Paciente; Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (homens); Questionário de Crescimento capilar para Homens (homens); Questionário de Qualidade de Vida AGA para Mulheres (mulheres); escala Sinclair (mulheres) e escala Queda capilar (todos). AVALIAÇÕES CLÍNICAS:

[00170] Amostras de sangue em jejum e urina para análises clínicas laboratoriais serão coletadas por um membro qualificado da equipe na triagem e nas semanas 8, 24 e 28. Todas as amostras serão processadas e analisadas externamente por um laboratório de patologia comercial. No mínimo, os seguintes testes serão realizados:

[00171] Painel químico: Albumina, fosfatase alcalina, alanina transaminase, aspartato transaminase, nitrogênio de ureia no sangue, bicarbonato, cálcio (total corrigido), cloreto, ureia, creatinina, glicose, lactato desidrogenase, potássio, sódio, bilirubina (total).

[00172] Hematologia: Hemoglobina, hematócrito, eritrócitos (RBC), leucócitos (WBC) com contagem diferencial e plaquetária.

[00173] Análise de urina: cor, clareza, gravidade específica, pH, proteína, glicose, cetonas, nitrato, leucócitos, e sangue oculto. A microscopia de urina só será realizada se os valores da análise de urina estiverem fora da faixa e o Investigador considerar que a microscopia é clinicamente garantida.

[00174] O Investigador ou médico designado deve revisar os resultados do teste laboratorial clínico da Visita de Triagem de cada participante antes da primeira visita de tratamento. O participante não deve ser randomizado no dia 1 da Visita de Tratamento se algum dos resultados da Visita de Triagem estiver fora da faixa normal para o laboratório e, se a opinião do Investigador, for clinicamente relevante. Os resultados dos testes clínicos de laboratório serão relatados nos relatórios padrão do laboratório.

[00175] Histórico médico, sinais vitais e resultados do eletrocardiograma também são coletados. DERMOGRAFIA/SINAIS VITAIS/PRESSÃO ARTERIAL DE SEGURANÇA:

[00176] Dos 21 participantes inscritos no estudo, 12 completaram suas visitas da Semana 8. Esses 12 participantes são referidos como a população de estudo daqui em diante. Uma porcentagem significativa de participantes inscritos se identifica como Caucasiana (8 participantes, 66,6%), 3 se identificam como Asiáticos (25%) e 1 Afro-americano (8%). A idade média dos participantes é 48,25 com o participante mais jovem triado aos 25 anos e o mais velho aos 61 anos de idade. Ambos são participantes do sexo masculino. Não foram relatadas comorbidades na triagem, no entanto, foi relatada hipolipidemia para vários pacientes na triagem e foi considerada uma entrada no histórico médico. O peso médio para os dois participantes do sexo feminino foi 68,8kg. Desses dois, um participante foi categorizado como obeso com base no cálculo BMI (34,02). O peso médio para os participantes do sexo masculino foi 89,4kg. O homem mais pesado pesa 135 kg com um

BMI de 39,4 colocando-o na categoria de obesos. Nenhum evento adverso significativo foi reportado em todos os participantes da visita da Semana 8. O perfil sanguíneo de segurança retornou leituras dentro da faixa normal. Leituras tiradas da pressão arterial no dia da randomização e subsequente a Semana 8 não foram significantes. A frequência respiratória e temperatura timpânica também estavam dentro da faixa normal e também não foram significantes para todos os participantes. As demografias dos 12 participantes na população de estudo são descritas abaixo na TABELA 4. TABELA 4. DEMOGRAFIA E CARACTERÍSTICAS DA LINHA DE BASE – POPULAÇÃO INSCRITA Visita 1 (linha de Parâmetro Estatísticas base) Idade [anos] N=12 Média(SD) 48,25 (8,26) Mediana(range) 50 (25 – 61) Sexo N=12 Feminino n (%) 2 (16,67) Masculino n (%) 10 (83,33) Peso [kg] N=12 Médio(SD) 85,98 (18,68) Mediano(range) 80,95 (59 – 135) BMI [kg/m2] N=12 Médio (SD) 28,72 (4.31) Mediano(range) 27,21 (24,04 – 39,44) BP Sistólica[mmHg] N=12 Média(SD) 126,75 (19,87) Mediano(range) 127,5 (99 – 174) BP Diastólica[mmHg] N=12 Médio(SD) 82,3 (14,94) Mediano(range) 77,5 (60 – 114) DP = Desvio Padrão AVALIAÇÃO DO INVESTIGADOR DO COURO CABELUDO: ESCALA SINCLAIR (FEMININO) OU CLASSIFICAÇÃO DE NORWOOD-HAMILTON (MASCULINO)

[00177] O critério mínimo para a severidade da perda capilar em participantes do sexo feminino é de Grau 2 e o máximo de Grau 5. ISA na Triagem foi Escala Sinclair 2 e 3 para cada participante do sexo feminino. Na visita da Semana 8, foi observado pelo Investigador um ligeiro aumento do grau 3 para 2 para um dos participantes do sexo feminino. No entanto, nenhuma alteração foi observada para o outro. Como o estudo está em andamento e a medicação cega ainda permanece, o resultado final da mudança na densidade capilar (na Semana 24) não pode ser concluída nesse relatório. Os critérios mínimos de inscrição para participantes do sexo masculino são o Grau III-Vertex e máximo é VI. Dois dos participantes masculinos analisados nesse grupo de dados atendiam aos critérios mínimos sendo o mais grave dos 10 participantes do sexo masculino uma classe Va. FOTOGRAFIA GLOBAL:

[00178] Fotografias globais padronizadas são tiradas na Semana de Estudo 0 (antes da distribuição da medicação) e 8. As visitas das semanas subsequentes 16, 24 e 28 também incluirão fotografia global. Uma fotografia do couro cabeludo vértice e frontal é tirada de uma altura fixa com uma câmera dedicada SLR. As fotografias globais atualizadas para todos os 12 pacientes foram avaliadas por um avaliador cego. Fotografias de comparação entre a Linha de Base e Semana 8 foram fornecidas ao avaliador cego designado. O resultado da avaliação indica que 2 das 12 fotografias dos participantes sugerem uma diminuição na densidade capilar. O resultado da avaliação de oito participantes sugere um aumento leve a moderado na densidade capilar. Imagens representativas são mostradas nas Figuras 9, 10 e 11. MACROFOTOGRAFIA:

[00179] Macrofotografia padronizada do couro cabeludo (SSM): Macrofotografias coloridas padronizadas do couro cabeludo da área de tratamento são coletas na Semana de Estudo 0 (antes da distribuição da medicação), 8, 16, 24 e 28. As avaliações serão realizadas no software de aquisição Tricholab (TL) Snap usando a FotoFinder Leviacam. A Leviacam vem uma lente destacável. SSM será realizada em 2 partes: 1) Fototricograma compatível com fio a fio (H2H) e 2) H2H Tricoscopia compatível. O primeiro procedimento SSM é realizado na linha de base (semana 0). Um molde de mancha do proprietário será usado para auxiliar na determinação de pontos a serem marcados no couro cabeludo para macrofotografia. Os pares de manchas (x3) são marcados no couro cabeludo do paciente: 1 par para fototricograma e 2 para manchas de fototricoscopia. Imagens representativas são mostradas nas Figuras 12, 13, 14 e 15.

[00180] Antecedentes da correspondência H2H: A combinação de H2H permite a identificação de cabelos individuais durante o período de tratamento, bem como dos novos cabelos que aparecem ao mesmo tempo (a partir dos folículos vazios). Isso fornecerá um número preciso para correlacionar a eficácia das alterações induzidas por medicamentos do estudo. A correspondência H2H fornece avaliação de:

[00181] Contagem capilar & densidades, posições dos folículos pilosos

[00182] Espessura da haste do cabelo e sua distribuição

[00183] Medidas derivativas de porcentagem de vellus & pelos terminais, espessura cumulativa de pelos, porcentagem de densidade de unidades foliculares, porcentagem única de unidades de foliculares de cabelo, porcentagem de várias unidades foliculares de cabelo.

[00184] Para cada um dos 3 parâmetros acima, uma comparação pode ser derivada de contagens e diâmetros. O procedimento compatível H2H pode detectar com segurança efeitos muito sutis de medicação nos diâmetros da haste do mesmo cabelo, que não seria visível no nível das médias gerais. As análises comparativas dos exames de pacientes realizados antes e depois do tratamento também são realizadas no nível de cabelo individual para obter os resultados mais estatisticamente significativos (correspondência 2 H2H) e aprofundar a compreensão de resposta do couro cabeludo à medicação.

[00185] Fototricograma compatível com H2H: A região de interesse (ROI) é definida como a área ao redor da mancha(s) previamente marcada. Um modelo de barbear circular (diâmetro de 2cm) é usado para barbear o ROI e uma pequena tatuagem cosmética é colocada na área para futura identificação nas visitas subsequentes. Posteriormente, são capturadas 3 imagens da área, com pinceladas após cada imagem bem-sucedida, para permitir o movimento e alta precisão na identificação de todos os fios de cabelo cortados individuais. Além disso, esse procedimento permite avaliar a taxa de crescimento capilar e a taxa de Anágeno/Telógeno.

[00186] Fototricoscopia compatível com H2H: A fototricoscopia com H2H permite a macrofotografia do ROI do cabelo e do couro cabeludo sem a exigência tradicional de raspar ou cortar o cabelo do participante. Como mencionado anteriormente, 2 pares de manchas (áreas Frontal e Frontal- vértice) são marcadas no couro cabeludo usando o molde de mancha do proprietário. Posteriormente, são capturadas 3 da área, com escovação após cada imagem bem-sucedida, para permitir o movimento e alta precisão na identificação de todos os fios cortados. Tecnologia de tatuagem é usada para que as manchas pré-marcadas sejam alinhadas e imagens sejam identicamente orientadas. As imagens são carregadas para um servidor central para relatórios de análise e comparação (entre a linha de base e visitas subsequentes). HISTÓRICO DE PERDA CAPILAR:

[00187] Oito participantes relataram parentes maternos ou paternos afetados com perda capilar. Desses oito, 5 relataram perda capilar em parentes paternais. Também existem relatos de irmãos que sofrem de perda capilar (5 participantes), não está claro se são irmãos do sexo masculino ou feminino. Três dos 12 participantes não relataram histórico de perda capilar familiar. Menos da metade dos participantes relataram tentativas de tratamentos anteriores para perda capilar. Os tratamentos foram primariamente com minoxidil tópico (Regaine). A duração do tratamento de minoxidil tópico não foi capturada nem o tempo decorrido entre minoxidil tópico e o início da medicação em estudo. No entanto, os Investigadores inscreveram participantes com os critérios relevantes observados (Critério de exclusão 1. Tratamento para PHL incluindo: Medicamentos antagonistas 5-alfa redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida); terapias antiandrogênicas (por exemplo, espironolactona, flutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), minoxidil tópico ou oral durante o estudo ou dentro de 12 semanas antes da visita de tratamento

1.) FARMACOCINÉTICA MINOXIDIL SUBLINGUAL:

[00188] A farmacocinética da dose de minoxidil sublingual foi avaliada para determinar a concentração de minoxidil em amostras de plasma humano de um ensaio clínico.

[00189] Materiais: Minoxidil, Micropipeta e pipetas, Plasma humano (Sigma Aldrich, St Louis, MO, no P9523- 5 ml), coluna C18 (Ascentis® Express 53822-U Supelco, Sigma- Aldrich, Castle Hill, Nova Gales do Sul, Austrália), Acetato de etila (EMSURE®, Merck, no 1.09623.2511), Metanol (classe LiChrosolv® LC-MS, Merck), e frascos de HPLC (Grace Discovery Sciences, Epping, VIC, Austrália, no 12962).

[00190] Soluções e preparação de soluções: Plasma humano (Sigma Aldrich, no P9523-5 ml): adicionar 5 ml de MilliQ de água no frasco conforme as instruções do fabricante e misture bem para constituir o plasma humano em branco. Minoxidil: Solução-estoque (1 mg/ml): Dissolva o minoxidil (1 mg) em 1 ml de metanol e guarde na geladeira. Para criar soluções de trabalho: Adicione 10 µl da solução de estoque 990 µl de metanol para obter uma solução de 10 µg/ml. Adicione 20 µl da solução 10 µg/ml a 980 µl de metanol para obter uma solução de 200 ng/ml. As diluições em série são feitas de 200 ng/ml de solução de trabalho para 2,5, 5, 10, 20 e 50 ng/ml. Fase móvel A (ácido fórmico a 0,1% em água MilliQ): adicione 1 ml de ácido fórmico a 0,1% em 1 l de água MilliQ. Fase móvel B (Metanol): o metanol com hipergrade LC-MS é usado como fase móvel B.

[00191] Método: As amostras de controle e plasma humano foram descongeladas à temperatura ambiente, seguidas de centrifugação a 1.4000 rpm por 5 min. Em seguida, alíquotas de 20 µl das soluções de trabalho de minoxidil foram adicionadas em 180 µl de plasma humano em branco para atingir as concentrações finais 0,25, 0,5, 1, 2 e 5 ng/ml para as amostras de calibração em 1,5 ml em tubos eppendorf. Foi adicionado acetato de etila de qualidade LC-MS (1.000 µl) à mistura para amostras de curva clínica e de calibração para extração líquido-líquido e submetido a vórtex imediatamente por 10 s e, depois, colocado no termostato/agitador por 15 minutos à temperatura ambiente. A etapa de vórtex é repetida por 5 s. Em seguida, as amostras são centrifugadas por 5 minutos a 14.000 rpm e o sobrenadante (980 µl) é transferido para um tubo eppendorf limpo. É então evaporado até a secura sob uma corrente suave de gás nitrogênio (aproximadamente 20 a 25 minutos). Metanol (100 µl) é então adicionado aos tubos eppendorf com resíduos e vórtex por 10 s seguido por 5 minutos a 14.000 rpm. Os conteúdos (aproximadamente 95 µl) são transferidos para frascos de HPLC para análise de LC-MS (8050- 2). As amostras residuais sem metanol serão armazenadas a 4ºC para uso posterior. Para análise LC MS/MS, 10 µl de cada amostra são injetados na coluna Ascentis® Express C18 (tamanho de partícula 2,7 µm, diâmetro interno 2,1 x 50 mm) no sistema Shimadzu LC MS 8050-2 usando ionização por eletropulverização no modo positivo por monitoramento de reação múltipla (m/z 210 para 164). As concentrações desconhecidas de minoxidil em amostras clínicas são determinadas pela comparação às amostras de calibração usando sistema de processamento Shimadzu (LC versão de solução 1,24 SP1). RESULTADOS RELATADOS PELO PACIENTE:

[00192] Avaliação inicial do índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) para homens e Questionário de Qualidade de Vida AGA para mulheres (WAA-QOL): As respostas dos participantes do sexo feminino foram geralmente mais negativas, correspondendo a uma pontuação mais alta nas visitas de linha de base e visitas da Semana 8. O impacto na Qualidade de Vida foi mais pronunciado em comparação aos participantes do sexo masculino. Não foram observadas diferenças significativas nas pontuações das respostas do Questionário do Crescimento capilar em homens entre a Semana 0 e Semana 8. Uma pontuação total de 38 representou insatisfação com o atual crescimento capilar. A pontuação média foi 25 (SD:2,19) na Semana 0 e 24,7 (SD:4,08) na Semana 8. A pontuação mediana de todos os 10 participantes do sexo masculino foi 24,5 e 25, respectivamente. Ambos pacientes do sexo feminino relataram uma média de Grau 3 com a Escala Sinclair (Figura 1 acima) na visita da linha de base e subsequente vista na Semana 8. Isso foi consistente com o grau do Investigador de severidade da perda capilar.

REFERÊNCIAS Adams (1998) Biopharm Drug Dispos 19(8):501 a 15. Amin et al (2015) Oral film technology: Challenges and future scope for pharmaceutical industry 3(3): 183 a 203. Bittencourt et al (2014) Clin Exp Dermatol 39:868 a

73. Dey and Maiti (2010) J Nat Sci Biol Med, 1(1):2 a 5. Ferry et al (1996) Abstract. Clinical Pharmacology and Therapeutics 59:166 a 166. Gad et al (2008) Pharmaceutical manufacturing handbook: Production and processes. Publicado pela Wiley- Interscience. Harrison and Sinclair (2002) Clin Exper Dermatol. 27:389 a 5. Irfan et al (2016) Saudi Pharmaceutical Journal

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417. Whiting (1996) Dermatol Clin 14.4 723 a 731. Pfizer (2005) Medical Review application number: NDA 21 a 812 Minoxidil, Men’s Rogaine extra strength 5% Topical foam. Johnson & Johnson (2014) Product Monograph Submission control number: 1732017 Rogain Topical 2% solution.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES

1. MÉTODO PARA TRATAR PERDA CAPILAR OU QUEDA CAPILAR

EXCESSIVA EM UM INDIVÍDUO OU PARA PROMOVER CRESCIMENTO CAPILAR EM UM INDIVÍDUO, caracterizado por administrar a um indivíduo uma dose eficaz de minoxidil através da mucosa oral ou mucosa nasal.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela mucosa oral ser selecionada a partir de uma ou mais da mucosa sublingual, a mucosa bucal, a mucosa labial e/ou mucosa alveolar.

3. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela mucosa oral ser a mucosa sublingual.

4. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pela dose de minoxidil ser em uma forma que desintegra na presença de saliva.

5. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela dose de minoxidil resultar em uma concentração sanguínea de minoxidil de cerca de 0,25 ng/ml a cerca de 10 ng/ml.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela dose de minoxidil ser dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg, ou de cerca de 0,1 mg a 2,5 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 2 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 1,5 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 1 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 0,8 mg, ou de cerca de 0,15 mg a 0,5 mg, ou de cerca de 0,5 mg a 0,25 mg, ou é cerca de 0,1 mg, ou é cerca de 0,15 mg, ou é cerca de 0,24 mg, ou é cerca de 0,25 mg, ou é cerca de 0,45 mg, ou é cerca de 1,35 mg.

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela dose de minoxidil ser administrada pelo menos a cada 3 dias, pelo menos a cada 2 dias, ou pelo menos diariamente.

8. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pela dose de minoxidil ser em uma forma selecionada a partir de uma: tira, bolacha, pélete, filme, trocisco, comprimido, comprimido de matriz lipídica, cápsula, pílula, grânulo, pélete, pó, gota, spray e pastilha losangular.

9. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender adicionalmente a administração de um: antagonista de aldosterona, inibidor de 5α-redutase, fármaco antiandrogênico não esteroide e/ou antiandrogênico esteroidal.

10. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por compreender adicionalmente a administração de espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg, ou de cerca de 10 mg a 400 mg, ou de cerca de 10 mg a 300 mg, ou de cerca de 15 mg a 200 mg, ou de cerca de 15 mg a 150 mg, ou de cerca de 18 mg a 100 mg, ou de cerca de 20 mg a 80 mg, ou de cerca de 20 mg a 50 mg, ou de cerca de 22 mg a 40 mg, ou de cerca de 23 mg a 35 mg, ou de cerca de 23 mg a 30 mg, ou é de cerca de 25 mg.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela espironolactona ser em uma concentração de cerca de 25 mg.

12. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por compreender adicionalmente a administração de cloreto de sódio dentro da faixa de cerca de 10 mg a 200 mg, ou de cerca de 15 mg a 150 mg, ou de cerca de 15 mg a 125 mg, ou de cerca de 20 mg a 100 mg, ou de cerca de 25 mg a 80 mg, ou de cerca de 30 mg a 70 mg, ou de cerca de 40 mg a 60 mg, ou de cerca de 45 mg a 55 mg, ou é de cerca de 50 mg, ou é de cerca de 20 mg.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo cloreto de sódio ser em uma concentração de cerca de 20 mg.

14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por compreender adicionalmente a administração de um ou mais de: (i) finasterida dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 1 mg; (ii) dutasterida dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a 1 mg; (iii) flutamida dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (iv) acetato de ciproterona dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (v) bicalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (vi) enzalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (vii) nilutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (viii) drosperidona dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg; (ix) apalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; e/ou (x) buseralina dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg.

15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pela perda capilar ou queda capilar excessiva ser o resultado de uma ou mais da seguinte; miniaturização dos folículos capilares, alopecia areata, alopecia androgenética, eflúvio telógeno, eflúvio anágeno, perda capilar induzida por quimioterapia, calvície masculina, calvície feminina, moniletrix, problemas da tireoide, anemia, síndrome do ovário policístico, alopecia cicatricial (líquen plano, retal, lúpus discoide, foliculite decalvana), hipotricose congênita, síndrome do cabelo anágeno solto, hipotricose e desnutrição.

16. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por promover crescimento capilar compreender crescimento de barba em um indivíduo.

17. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por promover crescimento capilar compreender aumentar o comprimento capilar.

18. COMPOSIÇÃO ORODISPERSÍVEL PARA TRATAR PERDA

CAPILAR OU QUEDA CAPILAR EXCESSIVA EM UM INDIVÍDUO OU PARA PROMOVER CRESCIMENTO CAPILAR EM UM INDIVÍDUO, caracterizada por compreender; (i) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg; (ii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,1 mg; (iii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,15 mg; (iv) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,24 mg; (v) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,25 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,45 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 1,35 mg; (vii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; ou (viii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,15 mg a 1,35 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg.

19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pela composição ser em uma forma selecionada de: tira, bolacha, pélete, filme, trocisco, comprimido, comprimido de matriz lipídica, cápsula, pílula, grânulo, pélete, pó, gota, spray e pastilha losangular.

20. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 ou 19, caracterizada pela composição ser em uma forma selecionada de: tira, bolacha e filme.

21. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizada pela composição compreender um agente de desintegração que auxilia na desintegração da composição na presença de saliva.

22. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizada pela composição compreender um agente que pode ser auxiliado por uma enzima em saliva para facilitar a desintegração.

23. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizada pela composição compreender um agente modificador de sabor.

24. COMPOSIÇÃO PARA TRATAR PERDA CAPILAR OU QUEDA

CAPILAR EXCESSIVA EM UM INDIVÍDUO OU PARA PROMOVER CRESCIMENTO

CAPILAR EM UM INDIVÍDUO POR MEIO DA ADMINISTRAÇÃO À MUCOSA NASAL, caracterizada por compreender; (i) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg; (ii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,1 mg; (iii) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,15 mg; (iv) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,24 mg; (v) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,25 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 0,45 mg; (vi) minoxidil a uma concentração de cerca de 1,35 mg; (vii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,05 mg a 3 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; ou (viii) minoxidil dentro da faixa de cerca de 0,15 mg a 1,35 mg e espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg, em que a composição é na forma de uma gota ou spray.

25. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 24 e conforme definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais de: (i) cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 10 a 200 mg;

(ii) cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 50 mg; (iii) zinco a uma concentração de cerca de 0,1 a 100 mg; (iv) zinco a uma concentração de cerca de 8 mg; (v) selênio a uma concentração de 20 µg a 200 µg; (vi) cafeína a uma concentração de cerca de 50 mg a 250 mg; (vii) alcaçuz a uma concentração de cerca de 50 mg a 250 mg; (viii) pelo menos uma vitamina; e/ou (ix) pelo menos um aminoácido.

26. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 25 e conforme definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais de: (i) finasterida dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 1 mg; (ii) dutasterida dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a 1 mg; (iii) flutamida dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (iv) espironolactona dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (v) acetato de ciproterona dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (vi) bicalutamida dentro da faixa de cerca de 10 mg a 500 mg; (vii) enzalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg;

(viii) nilutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; (ix) drosperidona dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg; (x) apalutamida dentro da faixa de cerca de 1 mg a 100 mg; e/ou (xi) buseralina dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 10 mg.

27. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26 e conforme definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizada pela perda capilar ou queda capilar excessiva ser o resultado de um ou mais dos seguintes; miniaturização dos folículos capilares, alopecia areata, alopecia androgenética, eflúvio telógeno, eflúvio anágeno, perda capilar induzida por quimioterapia, calvície masculina, calvície feminina, moniletrix, problemas da tireoide, anemia, síndrome do ovário policístico, alopecia cicatricial (líquen plano, retal, lúpus discoide, foliculite decalvana), hipotricose congênita, síndrome do cabelo anágeno solto, hipotricose e desnutrição.

28. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e conforme definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 27, caracterizado por promover crescimento capilar compreender promover crescimento de barba em um indivíduo.