KR20200028403A

KR20200028403A - 모발 성장을 촉진시키고, 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐의 치료

Info

Publication number: KR20200028403A
Application number: KR1020207002802A
Authority: KR
Inventors: 로드니 싱클레어
Original assignee: 삼손 클리니컬 피티와이 엘티디
Priority date: 2017-07-12
Filing date: 2018-07-12
Publication date: 2020-03-16
Also published as: ES2909395T3; CN111065396A; SG11202000124PA; AU2018250398B2; EP3651769A1; EP3651769A4; JP2023016964A; BR112020000508A2; JP7191927B2; EP3651769B1; KR20240064747A; JP2020527146A; AU2018250398A1; CA3069336A1; AU2019203438A1; WO2019010535A1; KR102663164B1; US20190269684A1

Abstract

본 발명은 대상에서 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 대상의 모발 성장을 촉진시키기 위한 방법 및 조성물에 관계한다. 본 발명은 대상의 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 대상의 모발 성장을 촉진시키기 위한 구강붕해성 조성물 또는 비강으로 투여되는 조성물에 또한 관계한다.

Description

모발 성장을 촉진시키고, 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐의 치료

본 발명은 대상의 과도한 머리카락 빠짐(hair shedding) 또는 탈모의 치료 또는 대상의 모발 성장을 촉진시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

두피의 모낭은 지속적으로 모발을 만들지 않는다. 모낭은 2 년 또는 그 이상 지속될 수 있는 성장 단계를 거친 다음, 새로운 모발 섬유가 다시 자라기 시작하기 전에 최대 3 개월 동안 휴식 단계로 되돌아간다. 건강한 인간 두피에서 언제든지, 모낭의 약 80% 내지 90%에서 모발이 자라고 있다. 이들 활성 모낭은 소위 성장기(anagen)로 불리는 단계에 있다. 두피 모낭의 최대 10% 내지 20%는 모발 섬유를 만들지 않는 휴지기(telogen)라고 불리는 휴식 상태로 남겨둔다. 탈모의 실제 양의 변화는 성장기 탈모증(anagen effluvium), 화학요법 유도된 탈모, 급성 및 만성 휴지기 탈모증(telogen effluvium), 원형 탈모증(alopecia areata), 반흔성 탈모증(cicatricial alopecia), 남성형 탈모증 (MPHL) 및 여성형 탈모 (FPHL)를 비롯한 다수의 탈모 상태의 수에서 발생한다.

남성은 일반적으로 탈모 또는 머리카락 빠짐의 증가, 특히 모발을 세척한 후 탈모가 증가함에 대해 불평한다. 탈모의 실제 양의 변화는 성장기 탈모증, 화학요법 유도된 탈모, 급성 및 만성 휴지기 탈모증, 원형 탈모증, 반흔성 탈모증, 그리고 남성형 탈모증 (MPHL)을 비롯한 다수의 탈모 상태의 수에서 발생한다.

여성형 탈모 (FPHL)는 여성의 임상 시술에서 발생하는 탈모가 가장 일반적인 탈모 원인이다(Messenger 등 2010). FPHL은 정면 두피에 걸쳐 확산된 모발이 얇아지는 것이 임상적 특징이고, 조직학적으로 모낭의 소형화를 특징으로 하는 복합 다형성 장애다. 소형화된 모낭의 비율은 탈모의 심각성에 따라 증가한다 (Messenger 등 2006). FPHL은 삶의 질에 부정적인 영향을 미치며, FPHL의 유병률은 나이가 들면서 증가한다. 700 명 이상의 여성 집단 조사에서, FPHL은 20-29 세 여성의 12%와 80세 초과 여성의 57%에서 발견되었다. 탈모 심각도는 또한 나이가 들면서 증가된다.

탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 초래하는 그러한 상태중 하나가 휴지기 탈모증(TE)이다. 이 상태는 남성과 여성 모두에게 영향을 미치며, 여성에서 더 흔하게 발생한다. TE는 두피로부터 확산적으로 텔로겐 클럽 모발을 과도하게 흘리는 것을 특징으로 하는 비-반흔 탈모증이다. 일반적으로 출산, 주요 질병 또는 복잡한 수술과 같은 촉발 사건이 발생한 후, 8-12 주 후에 시작되며 3-6 개월 내에 해결된다. 일단 해결되면, 자가-제한 휴지기 탈모증은 소급적으로 급성 휴지기 탈모증으로 진단될 수 있다 (Harrison S and Sinclair R, 2002). 6 개월 이상 지속되는 텔로겐 발산(shedding)은 만성 휴지기 탈모증(CTE)이라고 한다 (Whiting, DA 1996).

국소 미녹시딜(minoxidil)은 CTE의 치료법으로 제안되었지만, 결과는 가변적이고, 종종 실망스럽다. 두피에 로션을 바르는 것 또한 많은 개인에게 바람직하지 않는데, 그 이유는 모발이 기름져 보이기 때문에 따르지 않게 되기 때문이다. 또한, 고농도의 국소 미녹시딜은 간에서 미녹시딜이 미녹시딜 설페이트(minoxidil sulphate)로 분해되기 때문에 혈압에 악영향을 미칠 수 있다. 만성 휴지기 탈모증에 이용가능한 FDA 또는 TGA 치료법은 현재 없다.

탈모 및 과도한 머리카락 빠짐 상태, 그리고 모발 성장의 촉진 (모발 길이의 증가 및 수염 성장 포함)에 대한 새로운 치료법이 필요하다.

본 발명은 구강 점막 또는 코 점막에 흡수되는 미녹시딜의 투여용량을 투여함으로써, 대상의 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐 치료 또는 대상에서 모발 성장을 촉진시키기 위한 방법 및 조성물에 관계한다. 이러한 방법 및 조성물은 하부 위장관(위, 소장, 대장 및 직장 포함)을 통해 혈류로 유입되는 약물에 비해 유리하게 빠르게 작용한다. 이러한 조성물은 전통적인 치료법, 즉 하부 위장관에서 흡수되고, 환자가 삼켜야 하는 테블릿과 모발이 기름져 보이게 하거나 또는 모발의 모양 및 느낌에 부정적인 영향을 줄 수 있는 국소 로션과 비교하였을 때, 투여하기 쉽고, 환자 순응도를 증가시킬 수 있다. 또한, 구강 점막 또는 코 점막을 통한 흡수는 약물이 간에서의 1 차-통과 대사(first-pass metabolism)를 우회하게 한다.

한 측면에서, 본 발명은 대상에게 미녹시딜의 효과적인 투여용량을 구강 점막 또는 코 점막을 통하여 투여함으로써, 이 대상에서 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐, 또는 모발 성장을 촉진시키는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 구강 점막은 설하 점막, 볼 점막, 입술 점막 및/또는 치조 점막 중 하나 이상으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 구강 점막은 설하 점막이다. 한 구체예에서, 상기 구강 점막은 볼 점막이다. 한 구체예에서, 상기 구강 점막은 입술 점막이다.

한 측면에서, 본 발명은 대상에게 구강붕해성 (orodispersive) 미녹시딜의 투여용량을 투여함으로써, 대상의 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 대상의 모발 성장을 촉진시키기 위한 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 타액의 존재 하에 붕해되는 형태이다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 타액과 물의 존재 하에 붕해되는 형태이다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 10 ng/mL로 만든다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 약 0.05 mg 내지 3 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 2.5 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 2 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 1.5 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 1 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 0.8 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 0.5 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 0.25 mg의 범위 안에 있거나, 또는 약 0.1 mg, 또는 약 0.15 mg, 또는 약 0.24 mg, 또는 약 0.25 mg, 또는 약 0.45 mg, 또는 약 1.35 mg이다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 약 0.45 mg이다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 최소한 매 3일, 또는 최소한 매 2일, 또는 최소한 매일, 또는 최소한 매일 2회 투여된다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 매일 투여된다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 스트립(strip), 웨이퍼(wafer), 펠릿(pellet), 필름(film), 트로키(troche), 테블릿(tablet), 지질 매트릭스 테블릿, 캡슐, 환제(pill), 과립, 펠릿, 파우더, 드롭(drop), 스프레이(spray) 및 함당정제(lozenge)로부터 선택된 형태이다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 스트립 안에 있다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 물 안에 있다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 펠릿 안에 있다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 필름 안에 있다.

한 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 투여 형태를 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 스트립을 포함하는 패키지를 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 웨이퍼를 포함하는 패키지를 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 필름을 포함하는 패키지를 제공한다.

한 구체예에서, 상기 방법은 알도스테론 길항제, 5α-환원효소 억제제, 비-스테로이드성 항안드로겐 약물 및/또는 스테로이드성 항안드로겐을 투여함을 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 상기 방법은 스피로락톤(spironolactone)을 약 10 mg 내지 500 mg, 또는 약 10 mg 내지 400 mg, 또는 약 10 mg 내지 300 mg, 또는 약 15 mg 내지 200 mg, 또는 약 15 mg 내지 150 mg, 또는 약 18 mg 내지 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 80 mg, 또는 약 20 mg 내지 50 mg, 또는 약 22 mg 내지 40 mg, 또는 약 23 mg 내지 35 mg, 또는 약 23 mg 내지 30 mg, 또는 약 25 mg의 범위 내로 투여하는 것을 더 포함한다. 한 구체예에서, 스피로락톤의 농도는 약 25 mg이다.

한 구체예에서, 상기 방법은 약학 투여용량의 염을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 약학적 투여용량의 염은 염화나트륨이다. 한 구체예에서, 상기 방법은 염화나트륨을 약 10 mg 내지 200 mg, 약 15 mg 내지 150 mg, 또는 약 15 mg 내지 125 mg, 또는 약 20 mg 내지 100 mg, 또는 약 25 mg 내지 80 mg, 또는 약 30 mg 내지 70 mg, 또는 약 40 mg 내지 60 mg, 또는 약 45 mg 내지 55 mg의 범위 내로 투여하는 것을 더 포함한다. 한 구체예에서, 염화나트륨은 최소한 10 mg, 또는 최소한 15 mg, 또는 최소한 20 mg, 또는 최소한 25 mg, 또는 최소한 30 mg, 또는 최소한 35 mg, 또는 최소한 40 mg, 또는 최소한 45 mg, 또는 최소한 50 mg, 또는 최소한 100 mg, 또는 최소한 200 mg의 농도로 투여된다. 한 구체예에서, 염화나트륨은 약 50 mg의 농도로 투여된다. 한 구체예에서, 염화나트륨은 약 20 mg의 농도로 투여된다.

한 구체예에서, 상기 방법은 다음중 하나 또는 그 이상을 투여하는 것을 추가로 포함한다: (i) 약 0.1 mg 내지 1 mg 범위의 피나스테리드(finasteride) ; (ii) 약 0.01 mg 내지 1 mg 범위의 두타스테리드(dutasteride); (iii) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 플루타미드(flutamide); (iv) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 시프로테온 아세테이트(cyproterone acetate); (v) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 비칼루타미드(bicalutamide); (vi) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 엔잘루타미드(enzalutamide); (vii) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 니루타미드(nilutamide); (viii) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 드로스페리돈(drosperidone); (ix) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 아파루타미드(apalutamide); 및/또는 (x) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 부세랄린(buseralin).

한 구체예에서, 상기 방법은 부형제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 부형제는 전분, 옥수수 전분, 콜로이드성 이산화 규소, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 무수 락토오스, 도큐세이트 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 벤조산 나트륨 및 전분 글리콜산 나트륨 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다.

한 구체예에서, 상기 방법은 아연을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 75 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 50 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 20 mg, 또는 약 1 mg 내지 15 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 15 mg, 또는 약 5 mg 내지 13 mg, 또는 약 8 mg 내지 12 mg, 또는 약 10 mg 내지 12 mg 범위내에서 아연을 매일 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 아연 농도는 매일 약 5 mg이다. 한 구체예에서, 아연 농도는 매일 약 8 mg이다. 한 구체예에서, 아연 농도는 매일 약 12 mg이다.

한 구체예에서, 상기 방법은 셀레늄을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 셀레늄을 약 10 μg 내지 200 μg, 또는 약 15 μg 내지 150 μg, 또는 약 15 μg 내지 125 μg, 또는 약 20 μg 내지 100 μg, 또는 약 25 μg 내지 80 μg, 또는 약 30 μg 내지 70 μg, 또는 약 40 μg 내지 60 μg, 또는 약 45 μg 내지 55 μg 범위로 매일 투여하는 것을 더 포함한다. 한 구체예에서, 셀레늄은 약 50 μg의 농도로 매일 투여된다. 한 구체예에서, 셀레늄은 약 20 μg의 농도로 매일 투여된다.

한 구체예에서, 상기 방법은 카페인을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 카페인을 약 50 mg 내지 250 mg, 또는 약 60 mg 내지 240 mg, 또는 약 80 mg 내지 220 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg, 또는 약 100 mg 내지 150 mg 범위로 매일 투여하는 것을 더 포함한다.

한 구체예에서, 상기 방법은 감초를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 감초를 약 50 mg 내지 250 mg, 또는 약 60 mg 내지 240 mg, 또는 약 80 mg 내지 220 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg, 또는 약 100 mg 내지 150 mg 범위로 매일 투여하는 것을 더 포함한다.

한 구체예에서, 상기 방법은 비타민을 투여하는 것을 더 포함하며, 이때 비타민은 비타민 A, 비타민 B, 비타민 C 및 비타민 D로부터 선택된다.

한 구체예에서, 상기 방법은 아미노산을 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 아미노산은 티로신, 메티오닌, 티민, 아르기닌, 시스테인, 리신 및 시스테인으로부터 선택된다.

한 구체예에서, 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 다음 중 하나 또는 그 이상의 결과이다; 모낭 소형화, 원형 탈모증, 안드로겐성 탈모증(androgenetic alopecia), 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증, 화학요법으로 인한 탈모, 남성 패턴 대머리, 여성형 대머리, 연주모증, 갑상선 문제, 빈혈, 다낭성 난소 증후군, 반흔성 탈모증 (모공편평태선, 원판상 홍반 루프스, 탈모성 모낭염), 선천성 소모증, 느슨한 성장기 모발 증후군, 소모증 및 영양실조. 한 구체예에서, 성장기 탈모는 원형 탈모증, 느슨한 성장기 모발 증후군 및 약물 유도된 탈모를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 남성형 대머리의 결과다. 한 구체예에서, 상기 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 여성형 대머리의 결과다. 한 구체예에서, 상기 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 휴지기 탈모증의 결과다.

한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 대상에게서 수염 성장을 촉진시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 모발 길이 증가를 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 대상에게서 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 대상에게서 모발 성장 촉진을 위한, 다음을 포함하는 구강붕해성 (orodispersible) 조성물을 제공한다; (i) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위의 미녹시딜; (ii) 약 0.1 mg 농도의 미녹시딜; (iii) 약 0.15 mg 농도의 미녹시딜; (iv) 약 0.24 mg 농도의 미녹시딜; (v) 약 0.25 mg 농도의 미녹시딜; (vi) 약 0.45 mg 농도의 미녹시딜; (vi) 약 1.35 mg 농도의 미녹시딜; (vii) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위 안의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위 안의 스피로락톤; 또는 (viii) 약 0.15 mg 내지 1.35 mg 범위 안의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위 안의 스피로락톤.

한 구체예에서, 상기 조성물은 스트립, 웨이퍼, 필름, 트로키, 테블릿(미니-테블릿 포함), 지질 매트릭스 테블릿, 캡슐, 환제, 과립, 펠릿, 파우더, 드롭, 스프레이 및 함당정제로부터 선택된 형태이다. 한 구체예에서, 스프레이는 파우더다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 스트립, 웨이퍼, 펠릿 및 필름으로부터 선택된 형태이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 스트립이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 물이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 펠릿이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 필름이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 트로키다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 테블릿이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 캡슐이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 환제이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 파우더이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 드롭이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 스프레이다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 함당정제다.

한 측면에서, 본 발명은 상기 구강 점막 또는 코 점막에 투여를 통하여 대상에게서 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 모발 성장 촉진을 위한, 다음을 포함하는 조성물을 제공한다; (i) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위의 미녹시딜; (ii) 약 0.1 mg 농도의 미녹시딜; (iii) 약 0.15 mg 농도의 미녹시딜; (iv) 약 0.24 mg 농도의 미녹시딜; (v) 약 0.25 mg 농도의 미녹시딜; (vi) 약 0.45 mg 농도의 미녹시딜; (vi) 약 1.35 mg 농도의 미녹시딜; (vii) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위 안의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위 안의 스피로락톤; 또는 (viii) 약 0.15 mg 내지 1.35 mg 범위 안의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위 안의 스피로락톤; 이때 상기 조성물은 스트립, 와이퍼, 펠릿 또는 필름 형태다.

한 구체예에서, 상기 조성물은 타액의 존재 하에서 조성물의 붕해를 돕는 붕해제를 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 상기 조성물은 붕해를 촉진시키기 위하여 타액 안에 있는 효소에 의해 작용할 수 작용제를 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 상기 조성물은 맛 조절제(taste modifying agent)를 추가로 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 상기 구강 점막 또는 코 점막에 투여를 통하여 대상에게서 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 모발 성장 촉진을 위한, 다음을 포함하는 조성물을 제공한다; (i) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위의 미녹시딜; (ii) 약 0.1 mg 농도의 미녹시딜; (iii) 약 0.15 mg 농도의 미녹시딜; (iv) 약 0.24 mg 농도의 미녹시딜; (v) 약 0.25 mg 농도의 미녹시딜; (vi) 약 0.45 mg 농도의 미녹시딜; (vi) 약 1.35 mg 농도의 미녹시딜; (vii) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위 안의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위 안의 스피로락톤; 또는 (viii) 약 0.15 mg 내지 1.35 mg 범위 안의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위 안의 스피로락톤; 이때 상기 조성물은 드롭 또는 스프레이 형태이다.

한 구체예에서, 상기 조성물은 추가로 다음중 하나 또는 그 이상을 포함한다: (i) 약 10 내지 200 mg 농도의 염화나트륨; (ii) 약 50 mg 농도의 염화나트륨; (iii) 약 0.1 내지 100 mg 농도의 아연; (iv) 약 8 mg 농도의 아연; (v) 20 μg 내지 200 μg 농도의 셀레늄; (vi) 약 50 mg 내지 250 mg 농도의 카페인; (vii) 약 50 mg 내지 250 mg 농도의 감초; (viii) 최소한 한 가지 비타민; 및/또는 (ix) 최소한 한 가지 아미노산.

한 구체예에서, 상기 조성물은 추가로 다음중 하나 또는 그 이상을 포함한다: (i) 약 0.1 mg 내지 1 mg 범위의 피나스테리드; (ii) 약 0.01 mg 내지 1 mg 범위의 두타스테리드; (iii) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 플루타미드; (iv) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 스피로락톤; (v) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 시프로테온 아세테이트; (vi) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 비칼루타미드; (vii) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 엔잘루타미드; (viii) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 니루타미드; (ix) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 드로스페리돈; (x) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 아파루타미드; 및/또는 (xi) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 부세랄린.

한 구체예에서, 상기 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 다음 중 하나 또는 그 이상의 결과이다; 모낭 소형화, 원형 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증(만성 및 급성), 화학요법으로 인한 탈모, 남성형 대머리, 여성형 대머리, 연주모증 탈모증, 갑상선 문제, 빈혈, 다낭성 난소 증후군, 반흔성 탈모증 (모공편평태선, 원판상 홍반 루프스, 탈모성 모낭염), 선천성 소모증, 소모증 및 영양실조. 한 구체예에서, 상기 상태는 남성형 대머리다. 한 구체예에서, 상기 상태는 여성형 대머리다. 한 구체예에서, 상기 상태는 안드로겐성 탈모증이다. 한 구체예에서, 상기 상태는 휴지기 탈모증이다. 한 구체예에서, 상기 상태는 만성 휴지기 탈모증이다. 한 구체예에서, 상기 상태는 급성 휴지기 탈모증이다.

한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 대상에게서 수염 성장을 촉진시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 모발 길이 증가를 포함한다. 임의의 실시예에 따라 본원에 기술된 바와 같이, 미녹시딜은 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐에 대한 하나 또는 그 이상의 다른 처치와 함께 추가로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐의 다른 처치에는 경구, 정맥내 및/또는 국소적으로 투여되는 처치를 포함한다. 한 구체예에서, 미녹시딜은 경구 항안드로겐(antiandrogen)과 함께 추가로 투여된다. 예시적인 처치는 다음을 포함한다: 피나스테리드 (프로페시아), 두타스테리드(아보다트), 플루타미드, 스피로락톤 (알닥톤), 시메티딘 (타가메트), 시프로테온 아세테이트, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 니루타미드, 아파루타미드, 부세렐린, 트랜스 레티노산, 경구 피임약 가령, 저용량 안드로겐 지수 피임약, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론.

한 구체예에서, 본원에 기술된 미녹시딜 및 조성물의 투여용량은 히스톤 데아세틸라제 억제제 4 (HDAC4) 억제제를 포함하지 않는다.

임의의 실시예에 따라 본원에 기술된 바와 같이, 대상은 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 특징으로 하는 상태를 갖는다. 임의의 실시예에 따라 본원에 기술된 바와 같이, 대상은 모낭 소형화를 특징으로 하는 상태를 갖는다. 임의의 예에 따라 본원에 기술된 바와 같이, 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 유전적 상태의 결과다. 임의의 실시예에 따라 본원에 기술된 바와 같이, 상기 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 환경 인자들의 결과다. 예시적인 상태는 원형 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증 (화학요법과 연합된), 남성형 대머리, 여성형 대머리, 연주모증, 갑상선 문제 (예: 갑상선 기능 항진증 및 갑상선 기능 항진증을 특징으로하는 질병), 비늘 감염(scale infections), 빈혈, 다낭성 난소 증후군, 반흔성 탈모증 (모공편평태선, 원판상 홍반 루프스, 탈모성 모낭염), 선천성 소모증, 소모증 및 영양실조를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 상태는 안드로겐성 탈모증이다.

임의의 실시예에 따라 본원에 기술된 바와 같이, 미녹시딜은 화학요법 유도된 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐, 또는 화학요법 처리 후 모발 성장 촉진을 위해 화학요법 치료 전 또는 후, 또는 동안에 투여될 수 있다. 임의의 실시예에 따라 본원에 기술된 바와 같이, 상기 대상은 포유류다. 임의의 실시예에 따라 본원에 기술된 바와 같이 상기 대상은 인간이다. 한 구체예에서, 상기 대상은 남성일 수 있다. 한 구체예에서, 상기 대상은 여성일 수 있다.

도 1: 5 mg의 미녹시딜이 포함된 설하 미녹시딜 투약형(dosage)을 보여준다.
도 2: 환자 1 (A)의 기선에서의 두피 섹션과 (B) 트로키 형태의 설하 미녹시딜로 12 주 치료한 후의 두피 섹션을 보여준다. 기저수선에서 총 모발 수는 108개 (종모(terminal) 100; 연모(vellus) 8)이었고, 12 주째에 총 모발 수는 129개 (종모 123; 연모 6)으로, 21개 모발 (19.4%)의 증가였다.
도 3: 환자 1 (A)의 기선에서의 가르마(part line)와 (B) 트로키 형태의 설하 미녹시딜로 12 주 치료한 후의 가르마를 보여준다.
도 4: 환자 2 (A)의 기선에서의 두피 섹션과 (B) 트로키 형태의 설하 미녹시딜로 12 주 치료한 후의 두피 섹션을 보여준다. 기저수선에서 총 모발 수는 167개 (종모 151; 연모 16)이었고, 12 주째에 총 모발 수는 199개 (종모 186; 연모 13)으로, 32개 모발 (19.2%)의 증가였다.
도 5: 환자 2 (A)의 기선에서의 가르마와 (B) 트로키 형태의 설하 미녹시딜로 12 주 치료한 후의 가르마를 보여준다.
도 6: 환자 3 (A)의 기선에서의 두피 섹션과 (B) 트로키 형태의 설하 미녹시딜로 12 주 치료한 후의 두피 섹션을 보여준다. 기저수선에서 총 모발 수는 61개 (종모 50; 연모 11)이었고, 12 주째에 총 모발 수는 84개 (종모 71; 연모 13)으로, 23개 모발 (37.7%)의 증가였다.
도 7: 환자 3 (A)의 기선에서의 가르마와 (B) 트로키 형태의 설하 미녹시딜로 12 주 치료한 후의 가르마를 보여준다.
도 8: 본 발명의 구체예를 보여준다, (A) 구강붕해성 필름과 (B) 개별적으로 포장된 구강붕해성 필름.
도 9: 기선에서의 환자의 전체 사진과 8주 동안 0.45 mg 설하 미녹시딜로 매일 치료한 후, 환자의 전체 사진을 보여준다.
도 10: 기선에서의 환자의 전체 사진과 8주 동안 0.45 mg 설하 미녹시딜로 매일 치료한 후, 환자의 전체 사진을 보여준다.
도 11: 기선에서의 환자의 전체 사진과 8주 동안 0.45 mg 설하 미녹시딜로 매일 치료한 후, 환자의 전체 사진을 보여준다.
도 12: 기선에서의 여성 환자의 확대사진(macrophotographs)과 8주 동안 0.45 mg 설하 미녹시딜로 매일 치료한 후, 여성 환자의 확대 사진을 보여준다.
도 13: 기선에서의 남성 환자의 확대사진과 8주 동안 0.45 mg 설하 미녹시딜로 매일 치료한 후, 남성 환자의 확대 사진을 보여준다.
도 14: 기선에서의 남성 환자의 확대사진과 8주 동안 0.45 mg 설하 미녹시딜로 매일 치료한 후, 남성 환자의 확대 사진을 보여준다.
도 15: (A) 초기 시점 (왼쪽)과 후속 시점 (오른쪽)에서 촬영한 이미지에서 짧게 잘린 머리카락 모 대 모(Hair to Hair) (H2H)에 정합되는 포토트리코그램(phototrichogram)의 예를 보여준다. 개별 모발 가닥을 식별하고, 번호 매김한다. H2H 기술을 사용하면, 상이한 시점에서 관심영역 안에 동일한 헤어 스트랜드를 식별할 수 있다. 오른쪽 이미지의 화살표는 초기 이미지 (왼쪽)에 없었던 새로 식별된 머리카락을 나타낸다. 독점적인 스팟 템플릿(spot template)은 확대 사진을 위해 두피에 표시될 포인트를 결정하는 데 도움이 된다. 한 쌍의 스팟 (x3)이 환자의 두피에 식별되어 표시된다: 포토트리코그램의 경우 1 쌍, 포토모발확대경(phototrichoscopy) 스팟의 경우 2 쌍. 스팟의 예는 (B)에 표시되어 있다. 스팟은 환자의 두피에 새긴다. (C)에 표시된 가상 타투 기술을 사용하여, 미리 표시된 스팟들이 정렬되고, 이미지의 방향이 동일하게 된다.

본원에서 기술된 바와 같이, "미녹시딜"은 "2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드" 또는 "2,4-피리미딘디아민, 6-(1-피페리디닐)-, 3-옥시드" 또는 "2,6-디아미노-4-피페리디노피리미딘-1-옥시드"로도 알려져 있고, 피페리디노피리미딘 유도체 및 강력한 혈관확장제이다(CAS ID: 38304-91-5). 용어 "미녹시딜"은 "미녹시딜" 그 자체 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 넓은 의미로 사용된다. 적합한 유도체는 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 수화물, 약학적으로 허용되는 설페이트, 약학적으로 허용되는 무수물, 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체, 약학적으로 허용되는 에스테르, 약학적으로 허용되는 이성질체, 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs), 약학적으로 허용되는 프로드럭(prodrugs), 약학적으로 허용되는 호변체(tautomers), 약학적으로 허용되는 복합체 등등을 포함한다.

한 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이, 미녹시딜은 대상에서 미녹시딜 술페이트로 전환된다. 한 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이, 미녹시딜은 모낭에서 미녹시딜 술페이트로 전환된다.

본원에서 기술된 바와 같이, "스피로락톤"은 알도스테론 길항제이며, 50 년 이상 칼륨-보존 이뇨제로 사용되어 왔다(CAS ID: 52-01-7). 이것은 4 개의 고리를 가진, 기본적인 스테로이드 핵을 가진 구조적 스테로이드다.

본원에서 기술된 바와 같이, "피나스테리드"는 또한 "프로페시아"로도 불리는데, 유형 II 5α-환원효소 억제제로써, 테스토스테론을 디하이드로 테스토스테론으로 전환시키는 5α-환원효소의 활성을 억제함으로써 작용한다(CAS ID: 98319-26-7). 양성 전립선 비대증 및 남성형 대머리 치료를 위한 합성 약물이며, 경구 투여할 수 있다.

본원에서 기술된 바와 같이, "두타스테리드"는 테스토스테론이 디하이드로 테스토스테론으로의 전환을 억제하는 5-α 환원 효소 억제제이다 (CAS ID: 164656-23-9).

본원에서 기술된 바와 같이, "플루타미드"는 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다(CAS ID: 13311-84-7).

본원에서 기술된 바와 같이, "시프로테론"은 스테로이드성 항안드로겐이다 (CAS ID: 2098-66-0).

본원에서 기술된 바와 같이, "비칼루타미드"는 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다 (CAS ID: 90357-06-5).

본원에서 기술된 바와 같이, "엔졸루타미드"는 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다 (CAS ID: 90357-06-5).

본원에서 기술된 바와 같이, "니루타미드"는 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다 (CAS ID: 90357-06-5).

본원에서 기술된 바와 같이, "아파루타미드"는 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다 (CAS ID: 90357-06-5).

본원에서 기술된 바와 같이, "부세르린"은 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다 (CAS ID: 90357-06-5).

본원에서 기술된 바와 같이, "톱 야자(saw palmetto)"는 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다 (CAS ID: 90357-06-5).

본원에서 기술된 바와 같이, "아젤레인산(azeleic acid)"은 비-스테로이드성 항안드로겐 약물이다 (CAS ID: 90357-06-5).

본원에 사용된 용어 "대상"은 포유 동물, 특히 인간을 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 대상은 남성이다. 한 구체예에서, 상기 대상은 여성이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 탈모 또는 머리카락 빠짐의 "치료하는" 또는 "치료"란 다음을 의미한다: (1) 상태, 장애 또는 질환에 걸리거나, 또는 그에 걸리기 쉬우나, 아직 이러한 상태, 장애 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하지 않거나 또는 나타내지 않는 포유동물에서 발생하는 상태, 장애 또는 질환의 임상 증상의 출현을 예방 또는 지연, (2) 상태, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 즉 질환의 진행 또는 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 잡아두거나 또는 감소시키거나, 또는 (3) 질병 완화, 즉 상태, 장애 또는 질환의 퇴행, 또는 임상적 또는 준임상적 증상중 최소한 하나의 퇴행을 야기하는 것.

본원에서 사용된 바와 같이, 모발 성장을 "촉진시키는" 또는 "촉진"이란 모발 성장을 유도하거나 또는 지원하는 것을 말한다. 한 구체예에서, 본 발명은 대상의 수염이 자라는 것을 촉진시킨다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진으로 성장기 모발 성장 단계에서 모낭의 수가 증가된다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 성장기 모발 성장 단계의 길이를 연장시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 성장기 모발 성장 단계의 개시를 증가시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 휴지기 모발 성장 단계의 길이를 감소시킨다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 캣겐(catgen) 모발 성장 단계의 길이를 감소시킨다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 케노겐(kenogen) 모발 성장 단계의 길이를 감소시킨다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 모발 길이를 증가시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 모발 섬유의 직경 증가를 포함한다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 모발 모낭에서 모발의 수 증가를 포함한다. 한 구체예에서, 모발 성장 촉진은 정면 두피 종모 모발의 수를 증가시킨다.

본원에서 기술된 상기 방법 및 조성물은 "탈모" 치료와 관련된다. "탈모"의 한 가지 특정 형태는 두피와 같이 일반적으로 존재하는 피부 영역으로부터 모발이 빠지는 것으로 기술된 "머리카락 빠짐"이다. 머리카락 빠짐은 정상적인 수준의 머리카락 빠짐 또는 과도한 수준의 머리카락 빠짐으로 기술될 수 있다. 과도한 탈모 또는 머리카락 빠짐은 다음 질환중 하나의 결과일 수 있다: 원형 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 휴지기 탈모증 (만성 및 급성), 성장기 탈모증, 화학요법 유도된 탈모, 남성형 대머리, 여성형 대머리, 갑상선 문제, 연주모증, 빈혈, 선천성 소모증, 소모증, 짧은 성장기 증후군, 느슨한 성장기 증후군, 약물 유도된 그리고 화학요법 유도된 탈모, 반흔성 탈모증 (모공편평태선, 원판상 홍반 루프스, 탈모성 모낭염), 다낭성 난소 증후군, 반흔성 탈모증 (모공편평태선, 원판상 홍반 루프스, 탈모성 모낭염), 선천성 소모증, 소모증 또는 영양실조. 한 구체예에서, 상기 상태는 남성형 대머리다. 한 구체예에서, 상기 상태는 안드로겐성 탈모증이다. 한 구체예에서, 상기 상태는 휴지기 탈모증이다. 한 구체예에서, 상기 상태는 만성 휴지기 탈모증이다. 한 구체예에서, 상기 상태는 급성 휴지기 탈모증이다. 한 구체예에서, 상기 대상은 여성이다. 한 구체예에서, 상기 대상은 남성이다.

한 구체예에서, 본원에서 기술된 상기 방법 및 조성물은 화학요법 유도된 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 감소시키고, 및/또는 화학요법 유도된 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐으로부터 회복 속도를 증가시킨다. 한 구체예에서, 본원에서 기술된 상기 방법 및 조성물은 원형 탈모증의 재발을 감소시키고, 및/또는 원형 탈모증으로부터 회복 속도를 증가시킨다.

본원에서 기술된 바와 같이, "구강 점막"은 설하 점막, 볼 점막, 입술 점막 및/또는 치조 점막을 비롯한, 구강 안쪽 내층(lining) 점막을 지칭한다. 본원에서 기술된 상기 방법 및 조성물은 구강 점막을 통과하여 혈류로 진입할 수 있는 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물과 관련됨을 당업자는 인지할 것이다. 내장에서 흡수되는 투여용량과는 달리, 입/구강에서 흡수된 투여용량은 간에서 1-차 통과 대사를 우회한다.

한 구체예에서, 본원에서 기술된 상기 방법 및 조성물은 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물에 관계하며, 이때 최소한 30%, 또는 최소한 40%, 또는 최소한 50%, 또는 최소한 60%, 또는 최소한 70% 또는 최소한 80%, 또는 최소한 90%는 상기 구강 점막을 통과하여 혈류로 진입한다. 한 구체예에서, 최소한 60%는 상기 구강 점막을 통과하여 혈류로 진입한다. 한 구체예에서, 최소한 70% 상기 구강 점막을 통과하여 혈류로 진입한다.

대조적으로, 경구 투여된 많은 약물은 경구 투여용으로 제형화된 (삼킬 수 있는) 알약 또는 테블릿이며, 내장에서 흡수된다. 예를 들어, Therapeutic Goods Administration (TGA)에 의해 승인된, 중증 난치성 고혈압을 앓는 성인을 위한 경구 투여용량의 미녹시딜의 95%는 위장에 흡수된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "구강붕해성"이란 입/구강 내에서 흡수될 수 있도록 입/구강 내에서 용해, 붕해 및/또는 분산되는 용량 또는 투약형을 지칭한다. 이러한 투약형 형태는 또한 "입에서 용해되는" 투약형으로 지칭될 수 있다. 한 구체예에서, 구강붕해성 투여용량의 최소한 30%, 또는 최소한 40%, 또는 최소한 50%, 또는 최소한 60%, 또는 최소한 70%, 또는 최소한 80% 또는 최소한 90%는 입/구강에서 흡수된다. 한 구체예에서, 구강붕해성 투여용량의 최소한 60%는 입/구강에서 흡수된다. 한 구체예에서, 구강붕해성 투여용량의 최소한 70%는 입/구강에서 흡수된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "설하(sublingual)" 또는 "설하로(sublingually)"라는 용어는 원하는 물질이 혀 아래 조직을 통해 혈액으로 확산, 활발하게 수송 및/또는 혈액 내로 엔도사이토시스되는 약리학적 투여 경로를 의미한다. 혀 아래의 조직은 많은 모세관을 포함하고, 일단 모세혈관에서 물질이 정맥 순환계로 진입된다. 바람직한 실시예에서, 본원에서 기술된 투여용량 또는 투약형은 설하 투여용량이며, 이때 설하 투여용량의 최소한 30%, 또는 최소한 40%, 또는 최소한 50%, 또는 최소한 60%, 또는 최소한 70%, 또는 최소한 80% 또는 최소한 90%는 설하로 흡수된다. 한 구체예에서, 설하 투여용량의 최소한 60%는 설하로 흡수된다. 한 구체예에서, 설하 투여용량의 최소한 70%는 설하로 흡수된다.

본원에서 기술된 바와 같이, "코 점막"이란 비강 내층을 점막을 지칭한다. 본원에서 기술된 상기 방법 및 조성물은 비강 점막을 통과하여 혈류로 진입할 수 있는 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물과 관련됨을 당업자는 인지할 것이다.

미녹시딜은 수동 확산, 활성 또는 담체-매개 수송 및/또는 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 구강 점막 또는 코 점막을 가로 질러 흡수될 수 있다.

본원에서 기술된 바와 같이 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 경구 및/또는 코 점막을 가로 질러 흡수되도록 제형화된다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 상기 구강 점막을 통한 흡수는 설하 점막, 볼 점막, 입술 점막 및/또는 치조 점막중 하나 또는 그 이상을 통하여 흡수되는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 상기 미녹시딜을 포함하는 조성물은 설하 점막을 통한 흡수용으로 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 상기 미녹시딜을 포함하는 조성물은 볼 점막을 통한 흡수용으로 제형화된다.

상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 미녹시딜의 경구 점막 통과를 허용하는 임의의 형태로 제형화될 수 있음을 당업자는 인지할 것인데, 이러한 형태는 스트립, 웨이퍼, 필름, 트로키, 지질 매트릭스 테블릿, 테블릿(미니-테블릿 포함), 캡슐, 환제, 과립, 펠릿, 파우더, 드롭, 스프레이 및 함당정제를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 한 구체예에서, 스프레이는 파우더다. 한 구체예에서, 상기 파우더는 향낭(sachet)에 포장된다. 한 구체예에서 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 혀 아래에 둘 때 분해되는 스트립, 웨이퍼, 펠릿 또는 필름으로 제형화된다. 한 구체예에서 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 "구강붕해성 스트립", "구강붕해성 웨이퍼" 또는 "구강붕해성 필름"으로 제형화된다. 한 구체예에서, 스트립, 웨이퍼 또는 필름은 설하에서 분산/분해된다. 한 구체예에서, 상기 필름은 플래시 방출, 점막 점착식-녹아서 사라지는 또는 점막 점착식 지속 방출 필름으로부터 선택될 수 있는데, 예를 들면, Nagaraju 등 (2013)에서 설명된다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 볼(buccal) 함당정제로 제형화된다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 스프레이 안에 제형화된다. 한 구체예에서, 상기 스프레이는 볼 점막 및/또는 설하 점막으로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 나노입자 조성물이 아니다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 액체가 아니다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 포말(foam)이 아니다.

상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 구강 내에서 미녹시딜이 흡수되도록 하기 위해 신속하게 붕해되도록 제형화될 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 용량 또는 조성물은 타액 및/또는 물의 존재 하에 붕해되도록 제형화될 것이다. 한 구체예에서, 이러한 제제는 타액의 존재 및/또는 물의 존재 하 에서 투여용량 또는 조성물의 붕해를 돕는 붕해제를 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 10 ng/mL로 만든다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 8 ng/mL로 만든다 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 7 ng/mL로 만든다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 6 ng/mL로 만든다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 5 ng/mL로 만든다. 한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 4 ng/mL로 만든다. 한 구체예에서, 혈액 농도는 혈장 농도다. 한 구체예에서, 혈액 농도는 혈청 농도다. 혈액 미녹시딜 농도는 예를 들어, LC MS/MS 분석을 비롯한 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 약 0℃ 내지 약 40℃ 사이에서 안정적이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "붕해성 물질", "붕해제" 또는 "붕해제/들"은 구강 및/또는 비강에서 제제의 붕해/분산을 촉진하고, 과붕해제 및 발포제를 포함하는 투여용량 또는 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 붕해제는 물 심지(water wicking), 모세관 작용, 팽윤, 변형, 척력(예: 가스 방출) 및 습윤 열에 의해 작용할 수 있다.

붕해제의 예로는 Gad 등 (2008) 및 Rowe 등 (2009)에서 찾아볼 수 있으며, 예를 들면, 전분, 개질(modified) 전분, 가교 전분, 가교 알긴산, 개질 셀룰로오스 및 가교 포비돈, 미정질 셀룰로오스, 전분 글리콜레이트 나트륨(Primojel, Explotab), 계수나무 누액, 크로스 포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 알긴산, 알긴산 나트륨, 전분 USP, 전분 1500, 아비셀(avicel), 솔카 플록(solka floc), 알긴산, 알긴산 나트륨, 폴리플라스돈, 앰버라이트, 메틸 셀룰로오스, AC-Di-Sol, 이산화탄소, 레피둠 사팁붐(lepidum sativum), 메뚜기 콩 검, 님세(nymce) ZSX, 프리멜로스, 솔루타브, 비바솔 크로스포비돈, 크로스포비돈 M, 콜리돈, 폴리플라스돈, 플란타구바타(plantagoovata) 겉껍질, 달걀모양의 질경이 점액질(plantago ovate mucilage), 세트릭산(cetric acid), 사티알긴(satialgine), 콩 다당류, 중탄산 나트륨, 전분 글리코레이트 나트륨, 처리된 한천(treated agar), 엠코소이(emcosoy), 및 실리케이트 칼슘을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

구강붕해성 필름에 사용하기에 특히 적합한 붕해제는 Nagaraju 등 (2013)에서 기재되어 있다.

한 구체예에서, 상기 붕해되는 물질은 10 초 안에 최소한 2배, 또는 10 초 안에 최소한 3 배, 또는 10 초 안에 최소한 4 배, 또는 10 초 안에 최소한 5 배, 또는 10 초 안에 최소한 6 배, 또는 10 초 안에 최소한 7 배, 또는 10 초 안에 최소한 8 배 부풀어 오른다. 한 구체예에서, 상기 붕해되는 물질은 30 초 안에 최소한 2 배, 또는 30 초 안에 최소한 3 배, 또는 30 초 안에 최소한 4 배, 또는 30 초 안에 최소한 5 배, 또는 30 초 안에 최소한 6 배, 또는 30 초 안에 최소한 7 배, 또는 30 초 안에 최소한 8 배, 또는 30 초 안에 최소한 9 배, 또는 30 초 안에 최소한 10 배, 또는 30 초 안에 최소한 11 배, 또는 30 초 안에 최소한 12 배 부풀어 오른다.

한 구체예에서, 상기 투여용량 또는 조성물은 경구 붕해 효소가 구강 내 붕해를 촉진하도록 제형화된다. 한 구체예에서, 경구 붕해 효소는 아밀라제 (전분에 작용), 프로테아제 (젤라틴에 작용), 셀룰라 제 (셀룰로오스 및/또는 그 유도체에 작용) 및/또는 인버타제 (자당에 작용)이다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 입 안에 두면 2 분 안에, 또는 1 분 안에, 또는 50 초 안에, 또는 40 초 안에, 또는 30 초 안에, 또는 20 초 안에, 또는 10 초 안에 붕해/분산되도록 제형화된다. 붕해 속도는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 혀 아래 두면 2 분 안에, 또는 1 분 안에, 또는 50 초 안에, 또는 40 초 안에, 또는 30 초 안에, 또는 20 초 안에, 또는 10 초 안에 붕해/분산되도록 제형화된다. 붕해 속도는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 흡수를 용이하게 하기 위해 구강 또는 코 점막에 미녹시딜의 흡착을 돕는 물질을 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 상기 대상이 느끼는 투여용량 또는 조성물의 맛을 개선시키도록 맛 조절제를 포함할 수 있다. 맛 조절제에는 감미제 및 풍미제가 포함된다. 맛 조절제의 예는 Gad 등 (2008), Rowe 등 (2009) 및 Nagaraju 등 (2013)에서 찾아 볼 수 있고, 예를 들어, 만니톨, 아스파탐, 슈크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 말토오스, 네오탐(neotame), 알리탐(alitame), 사카린 및 소르비톨을 포함한다.

상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 미녹시딜이 코 점막을 통과할 수 있는 임의의 형태로 제형화될 수 있으며, 이러한 형태는 스트립, 웨이퍼, 펠릿, 필름, 과립, 파우더, 드롭 및 스프레이/미스트를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 바람직한 구체예에서 상기 미녹시딜의 투여용량 또는 미녹시딜을 포함하는 조성물은 비강으로 투여되는 스프레이/미스트로서 제형화된다.

당업자는 이러한 투약 형태 또는 조성물이 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이며, 예를 들어, 냉동-건조 또는 동결건조(lyophilisation), 승화(sublimation), 분무 건조, 성형, 대량 압출, 직접 압축, 용융 과립화, 발포법, 3D 인쇄, 잉크-젯 기술 (미녹시딜을 스트립, 웨이퍼 및 필름에 적용하기 위한)을 포함할 수 있다. 이러한 방법의 예로는 Dey 등 (2010);

등 (2017); Singh 등 (2012)에서 찾아볼 수 있다.

본원에서 기술된 바의 필름은 당분야의 숙지된 기술을 가진 자에게 공지된 임의의 방법, Nagaraju 등 (2013), Amin 등 (2015) 및 Irfan 등 (2016)에서 기술되는 방법에 의해 또한 만들어질 수 있고, 이 방법에는 주조(casting) 및 건조 (용매 주조 또는 반-고체 주조), 압출 (핫-멜트 압출 또는 고체 분산 압출), 압연 방법, 스프레이 기술이 포함된다.

한 예로써, 핫-멜트 압출에 의한 필름 제조는 친수성 산 불용성 중합체의 혼합, 미녹시딜 및 가소제의 첨가, 압출, 필름의 압출의 건조 및 절단을 포함한다.

한 예로써, 용매 캐스팅에 의한 필름 제조는 미녹시딜을 포함하는 용매 현탁액의 제조, 용매 현탁액의 주조, 용매 현탁액의 건조, 필름 스트리핑, 필름 패키징을 포함한다.

한 예로써, 고형 분산 압출에 의한 필름 제조는 미녹시딜과 적합한 용매의 혼합, 미녹시딜과 용매의 혼합물을 불용성 성분과 함께 용융된 중합체에 첨가하는 단계, 고형 분산액을 필름으로 절단하는 단계를 포함한다.

한 예로써, 압연(rolling) 방법에 의한 필름 제조는 물 또는 알코올에 미녹시딜 및 중합체를 포함하는 현탁액을 제조하고, 현탁액을 롤러에 제공하고, 용매를 증발시키고, 필름으로 절단하는 단계를 포함한다.

본원에서 기술된 필름은 필름 형성제, 가소제, 맛 조절제, 계면활성제, 증점제 및/또는 안정화제, 타액 자극제, 착색제 중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다.

"필름 형성제"는 필름을 형성할 수 있는 중합체를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 필름 형성제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 풀루란, 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 펙틴, 전분, 폴리비닐 아세테이트 (PVA) 및 알긴산 나트륨으로부터 선택될 수 있다.

"가소제"는 필름의 유연성을 개선 및/또는 메짐성(brittleness)을 감소시키는 물질을 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 가소제는 글리세린, 소르비톨 프로필렌 글리세롤, 글리세롤, 피마자 오일, 트리아세틴, 트리틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 및 기타 시트레이트 에스테르로부터 선택될 수 있다.

한 구체예에서, 본원에 기재된 투약형 및 조성물은 히드록시아파타이트를 포함하지 않는다.

본 명세서에 포함된 문서, 법, 재료, 장치, 기사 등에 관한 어떠한 논의도 이들 문제의 일부 또는 전부가 종래 기술의 일부이거나, 또는 본 명세서와 관련된 분야에서 일반적인 지식임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안되는데, 그 이유는 본 출원의 각 청구의 우선 순위 날짜 이전에 존재했기 때문이다.

본 명세서를 통하여, "포함하다(comprise)"라는 단어, 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 집단을 포함하지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 집단을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.

당업자는 본 개시의 넓은 범위를 벗어나지 않으면서 상술한 예시에 대해 많은 변형 및/또는 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 실시예들은 모든 측면에서 예시적이고, 비-제한적인 것으로 간주되어야 한다.

본 출원은 2018년 7월 12일자로 출원된 "모발 성장 및 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐의 치료"이라는 제목으로 호주 가출원 제 2017902722 호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본원에 개시되거나 본 출원의 명세서에 개별적으로 또는 집합 적으로 제시된 단계, 특징, 정수, 조성물 및/또는 화합물, 및 상기 단계 또는 특징 중 둘 이상의 임의의 및 모든 조합.

실시예

실시예 1: 미녹시딜 설하 트로키 제조

미녹시딜 (0.25 mg) 설하 트로키는 하기에서 기술된 바와 같이 감미된 망고 풍미를 포함하도록 제조되었다:

재료들: 미녹시딜, 감미된 망고 풍미 파우더, Base PCCA Rapid Dissolve Tablet Powder™.

배합 과정:

각 테블릿에 포함될 미녹시딜의 총 중량을 결정한다. PCCA Rapid Dissolve Tablet Powder Base의 양에서 단계 1의 무게를 뺀다. 이렇게 산출된 양은 각 테블릿에 사용해야 하는 PCCA Rapid Dissolve Tablet Powder Base의 중량이다. Rapid Dissolve Tablet Mold를 사용하는 경우, 금형을 채우는데 필요한 성분에 96을 곱한다. 대류 오븐을 110℃로 예열한다. 주석: 미녹시딜은 110℃의 온도에서 30 분 동안 안정적이다. 기하학적 희석(geometric dilution)의 원리를 사용하여, 미녹시딜, 감미된 망고 풍미 파우더 및 PCCA Rapid Dissolve Tablet Powder Base를 절구와 절굿공이(pestle)에서 분쇄하여 입자 크기를 줄이고, 균일한 혼합물을 얻는다. Rapid Dissolve Tablet Mold를 채우려면, RDT 금형의 바닥 판에 약 1/2의 조제 파우더(formula powder)를 붓고, 구멍을 채우기 시작한다. 모든 구멍을 채우기 위해 더 많은 조제 파우더를 추가한다. 카운터의 판을 두드려 가루를 구멍 안으로 가라앉힌다. 구멍을 평평하게 채우기 위해 파우더를 추가한다. 구멍 사이에서 여분의 파우더를 제거하고, 잡아둔다. 베이킹 준비에서 RDTs를 누르려면 3 단계 과정이 필요하다. 단계 1, RDT 금형 상판으로 파우더를 누른다. 상판을 제거하고, 남은 조제 파우더의 일부로 구멍을 채운다. 구멍 사이에서 여분의 파우더를 제거하고, 잡아둔다. 단계 2, 상판을 다시 누른다. 상판을 제거하고, 남은 조제 파우더로 구멍을 채운다. 단계 3, 상판을 다시 누르고, 상판을 제거한다. 100℃와 110℃ 사이에서 30 분 동안 대류 오븐의 중간 랙에서 채워진 RDT 하판을 굽는다. 대류 오븐에서 RDT 금형을 제거하고, 실온에서 5 분 이상 식힌다. RDT 금형에서 정제를 제거하고, RDTs를 15 분 내지 30 분 동안 더 식힌다. 테블릿을 Amber Round Blister Pack에 포장한다. 위의 프로토콜을 사용하여 준비된 트롤리에 대한 초과 사용은 180 일로 추정된다.

실시예 2: 미녹시딜 폴리글리세롤 설하 트로키 제조

미녹시딜 (0.25 mg) 폴리글리세롤 설하 트로키는 하기와 같이 제조되었다:

재료들: 미녹시딜, 실리카 겔 (PPTD) 미분화된(Micronised), 풍미화, Base PCCA Polyglycol Troche™.

배합 과정: 비이커에서, 용융 PCCA Polyglycol Troche Base를 교반하면서 50°-55 ℃에서 용융시켰다 (용융은 마이크로파에서 수행되지 않음). 절구와 절굿공이를 이용하여, 미녹시딜 및 실리카 겔을 함께 파쇄하여 미립자로 만든다. 단계 2로부터의 분말을 용융된 베이스에 체로 걸러서 균일하게 분산될 때까지 교반하였다. 이어서, 풍미제를 첨가하고, 조성물을 잘 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 금형에 붓고, 실온에서 응고시켰다. 위의 프로토콜을 사용하여 준비된 트로키에 대한 초과 사용은 180 일로 추정된다.

실시예 3: 0.45mg 설하 미녹시딜 또는 위약 미니-테블릿의 제조

미녹시딜 설하 테블릿은 하기와 같이 제조되었다:

재료들: 미녹시딜, 미정질 셀룰로스 (PH-102) (Fargon, #2059/165002784), 폴리에틸렌 글리콜 1450 MW NF (베이스 A; PCCA, #30-1013) 및 미분화된 실리카 겔 PPTD (PCCA #30-1009).

배합 과정: Lab Film-Parafilm M™으로 금형의 한쪽 측면을 덮는다. 적당한 크기의 비커에서 베이스 A를 50℃에서 융해시킨다. 절구와 절굿공이를 이용하여, 미녹시딜 또는 위약과 미정질 셀룰로스 (PH-102) 분쇄 그리고 실리카 겔을 함께 분쇄아여 미세 파우더를 만든다. 교반하면서 융해된 베이스 위에 파우더를 체로 친다. 스트레이너(strainer)를 사용하면 작은 입자 크기를 확보할 수 있다. 열을 중단하고, 현탁될 때까지 저어준다. 적절한 크기의 주사기를 사용하여 용융된 혼합물을 Tablet Triturate 200 mg 금형에 배분하고, 실온에서 응고시킨다. 최종 제품은 직사광선을 피하고, 밀폐된 용기에 보관해야 한다.

실시예 4: 1mg 미녹시딜 캡슐 (비교 실시예) 제조

미녹시딜 경구 테블릿은 하기와 같이 제조되었다:

재료들: 미녹시딜, 미정질 셀룰로스 (PH-102) (Fargon, #2059/165002784).

배합 과정: 기하학적 희석 원리를 이용하여, 미녹시딜과 미정질 셀룰로스 (PH-102)를 혼합하고, 절구와 절굿공이에서 분쇄한다. Profiller 1000 캡슐 머신을 사용하여, 크기 # 3 캡슐로 캡슐화한다. 배합 후 사용 일은 180 일로 추정된다.

실시예 5: 환자 혈압에 있어서 설하 미녹시딜의 평가

개인 (5명)에게 설하 미녹시딜 (도 1에 도시된 바와 같이 설하 트로키로 제형화된 2.5 mg)을 투여하고, 투여 후 6 시간 동안 혈압을 모니터링하였다. 평가 기간 동안 부작용, 체위 저혈압(postural hypotension) 또는 혈압의 변화는 관찰되지 않았다.

실시예 6: 모발 수에 있어서 설하 미녹시딜의 평가

3 명의 여성에게 12 주 동안 매일 설하 미녹시딜 (실시예 2에서 제조된 설하 트로키로 0.25 mg)을 처리하였다. 도 2 내지 7, 그리고 표 1에 도시된 바와 같이, 세 환자 모두에서 총 모발 수의 증가가 관찰되었다. 19.2%에서 37.7% 범위로 증가했다.

실시예 7: 남성형 탈모 치료를 위한 설하 미녹시딜의 약물동력학

목표:

AGA를 가진 남성과 여성에서 미녹시딜의 설하 투약의 약력학 및 저혈압 효과를 조사한다.

요약:

Hamilton Norwood 두정 단계 III, IV 또는 V를 가진 남성과 Sinclair 단계 2-5기의 탈모를 가진 여성은 설하로 미녹시딜 0.45 mg으로 치료했다. 기선에서, 그리고 6 주 후에 촬영된 피부경검(dermatoscopic) 이미지 상에서 모발 수를 헤아렸다. 미녹시딜 및 혈압의 혈청 수준을 기선에서, 그리고 최초 투여 직후, 그리고 다시 15 분, 30 분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24 시간에서 평가하였다. 정상 상태 혈청 수준은 매일 8 주간의 투여 후 측정되었다. 13 명의 환자에서 모발 수를 헤아렸다. 6 주에 모든 환자는 정면 및 두정 영역 모두에서 종모 모발이 증가하였다. 정면 두피 종모의 평균 증가는 69.13개 모발/cm² (4-133개 모발/cm²범위)이고, 두정 두피 종모는 97.38개 (31-253개 모발/cm²범위)이었다. 모든 환자는 6 주째에 두피 전체 사진에서 약간 또는 중간 정도의 개선을 보였으며, 첫 번째 미녹시딜 투여 후 5 명의 환자에서 혈청 수준이 측정되었다. 혈청 절정 수준은 모두 1 시간 내에 발생하였고, 2 시간 후에 혈청에서 미녹시딜이 검출되지 않았다. 평균 절정 수준은 1.42 ng/ml (2.6-0.6 ng/ml 범위)이었다. 미녹시딜 0.45 설하 혈압은 영향을 받지 않았다. 부작용은 없었다. 최소 6 주 동안 매일 설하로 미녹시딜 0.45 mg을 투여받은 환자들 중에서 미녹시딜이 혈청 샘플에서 검출되지 않았다. 미녹시딜 0.45mg의 단일 설하 투여에 따른 평균 절정 혈청 수준은 1 시간에 발생하였고, 1.42 ng/ml였으며, 이는 5% 미녹시딜 로션의 국소 적용 후 보여지는 평균 절정 혈청 수준 (1.8ng/ml)보다 낮고, 임의의 혈역학적 효과에 대한 최소 용량 임계 값 (20 ng/ml)보다 훨씬 낮다. 미녹시딜은 2 시간 후에는 감지할 수 없으며, 연속 투여로 축적되지 않는다. 미녹시딜 0.45 mg의 매일 1 회 설하 투약으로 나타나는 모발 재성장은 국소 또는 경구 미녹시딜보다 더 크고 빠르게 탐지된다. 우리는 설하 미녹시딜이 국소 또는 경구 미녹시딜보다 우수한 안전성 및 효능 프로파일을 갖는 것을 제안한다.

개요

미녹시딜은 피페리디노피리미딘 유도체이며, 강력한 고혈압 확장제로 심각한 고혈압에 효과적이다. 그의 혈액역학적 효과와 관련하여, 미녹시딜은 간 효소 설포트랜스퍼라제에 의해 미녹시딜 설페이트로 활성화되는 프로-드럭이다. 매일 5 내지 100mg의 투여용량의 경구 미녹시딜은 고혈압 환자에서 혈압을 크게 감소시킬 수 있지만, 정상 혈압 환자의 혈압에는 최소한의 영향을 미쳤다. 교감신경 활성 증가의 결과로 반사성 빈맥(reflex tachycardia) 및 나트륨 정체(retention)가 발생할 수 있다. 혈청 농도/혈역학적 반응 관계를 조사하기 위해, 미녹시딜의 12 시간 정상 상태 정맥 내 주입을 사용하였다. 혈류역학적 반응에 대한 혈청 농도 역치는 20 ng/ml 이다. (Ferry 등, 1996).

인간에서 구강 미녹시딜은 위장관을 통해 잘 흡수된다(>90%). 투여-후 1 시간에, 2.5mg 및 5mg 미녹시딜의 경구 투여용량은 차례로 18.5 및 41ng/mL의 절정 혈청 농도를 제공하였다. 경구 미녹시딜은 1979년에 FDA에 의해 고혈압 치료로 승인되었다. 1980 년 남성 안드로겐성 탈모증(male androgenetic alopecia)에서 탈모를 개선하는 것이 처음으로 주목받았다. 국소적으로 적용할 때, 미녹시딜은 MPHL을 가진 남성의 약 60%에서 탈모를 저지하거나 또는 모발 재성장은 경도에서 중등도로 유도하는 것으로 나타났다. 5% 농도의 국소 미녹시딜은 12 개월 시점에 평균적으로 모발 수를 12.3% 증가시키는 것으로 나타났다. 국소 미녹시딜은 1988 년 남성형 탈모 치료제로 FDA에 의해 처음 승인되었다. 국소 자극의 부작용만 있고, 접촉성 피부염의 발병률이 낮은 안전한 치료법인 것으로 보인다. 치료가 중단되면, 6 개월 이내에 치료가 적용되지 않았을 때의 대머리 상태로 임상적 퇴행이 발생된다. 환자가 유익한 효과를 유지하려면 적용 프로그램을 무기한 계속 사용해야 한다.

국소 미녹시딜은 혈압 또는 맥박수에 최소한의 영향을 미친다. 모발 성장에 대한 국소 미녹시딜의 효과는 투여용량과 관련있다. 미녹시딜의 대략 1.5-4%가 국소적으로 흡수된다. 매일 2 회 이상 더 자주 적용해도 초기 투여용량이 시험된 투여 간격보다 더 긴 시간 동안 피부를 포화시키기 때문에, 흡수를 추가로 증가시키지 않는다.

매일 두 번 두피에 국소 적용한 후, 미녹시딜의 평균 혈청 농도는 0.7 ng/ml이며, 2% 미녹시딜에서는 20mg/ml, 5% 미녹시딜 (50mg/ml)에서는 1.8ng/ml 이다. 피부 흡수의 개별적인 변화는 절정 수준에서 상당한 차이를 초래하고, 5% 미녹시딜 로션을 사용하는 환자의 대략 10%는 >10ng/ml 수준을 달성한다. 기록된 가장 높은 혈청 수준은 18.2 ng/ml이었으며, 이는 혈액동태적(haemodynamic) 영향이 처음 보고된 혈청 수준 (20 ng/ml)보다 낮았다.

2006 년에는 5% 미녹시딜 포말은 남성 AGA용으로 승인되었으며, 2014 년에는 여성형 탈모에 대해 승인되었다. 이 포말로 증가된 피부 흡수가 발생하고, 3g의 포말을 두피에 국소적으로 바를 경우 11.5 ng/ml의 평균 혈청 수준을 보인다.

경구 미녹시딜 (삼키고, 장내에서 흡수되는 투여용량)은 안드로겐성 탈모증을 치료하는데 사용되었다. 24 주간 국소 5% 미녹시딜의 매일 1 회 치료를 경구 미녹시딜 1mg의 매일 투여 (파일에 대한 데이터)를 비교하는 일대일 연구에서, Sinclair 단계 2-5 FPHL을 갖는 20-68 연령대의 41 명의 여성을 치료하였다. 두 그룹 모두에서의 평균 기선 모발 밀도는 95개 모발/cm²이었다. 국소 미녹시딜 그룹에서 종모 모발 수의 평균 증가는 7개/cm² 이었고, 경구 미녹시딜 그룹에서 27개/cm² 이었다. 평균 두피의 모발 면적은 630cm²이므로, 기선의 두피 모발 수는 약 60,000개이다. 모발 밀도가 7개 모발/cm² 증가하면, 모발이 4600개 더 생성되고, 모발 밀도가 27개 모발/cm²로 증가하면 모발이 17,000개 증가할 것이다.

미녹시딜의 설하 투약의 약물력학 및 저혈압 효과를 조사하기 위해 다음을 평가하였다:

1. 안드로겐성 탈모증을 가진 26 명의 남성 및 10 명의 여성에서 모발 재성장에 대한 매일 설하 미녹시딜 0.45 mg (실시예 3에서 제조된 바와 같은)의 효과를 조사하였다.

2. 미녹시딜(실시예 3에서 준비된)의 단일 투여 후 7명의 환자에서 미녹시딜 혈청 수준을 측정하였다. 미녹시딜 및 혈압의 혈청 수준을 기선에서, 그리고 최초 투여 직후, 그리고 다시 15 분, 30 분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24 시간에서 평가하였다.

3. 설하 미녹시딜 0.45 mg (실시예 3에서 준비됨)을 최소 6주 동안 매일 일회 복용한 환자에게서 정상 상태 미녹시딜 혈청 수준을 측정하였고, 최소 6 주 동안 다양한 용량으로 미녹시딜 캡슐을 섭취한 환자와 수준과 비교했다.

결과:

1. 모발 수 - 전체 사진: 맹검 평가 결과에서 0.45mg을 설하로 투여받은 환자 중 5 명이 연구 약물의 개시 8 주 후 중간 선 모발 밀도에서 약간의 증가가 있는 것으로 나타난다. 최소 6 주 동안 매일 설하로 미녹시딜 0.45 mg을 투여받은 2 명의 환자의 임상 평가는 모발 밀도가 약간 증가(+2)한 것으로 나타났다.

1. 모발 수 - 확대사진: 최소 6 주 동안 매일 설하로 미녹시딜 0.45 mg을 제공받은 13 명의 환자에서 모발 수를 측정하였다. 모든 환자는 정면과 두정에서 모발 수가 증가했다. 정면 두피 종모에서 기선 평균 모발 수는 189.33개 모발/cm² (110-249개 모발/cm²범위)이며, 두정 두피 종모 수는 185.25개이다 (64-313개 모발/cm²범위). 정면 두피 종모의 평균 증가는 69.13개 모발/cm² (4-133개 모발/cm²범위)이고, 두정 두피 종모는 97.38개 (31-253개 모발/cm²범위)이었다. 정면 두피의 모발 수는 최소 1.02의 증가 배수 및 최대 1.9 (110-358개 모발/cm²범위)를 보여준다. 두정 두피 영역 최소 배수 1.13이며, 최대는 5-배 (64-317개 모발/cm²범위)이다.

2. 단일 투여분량 후 미녹시딜 혈장 수준: 5 명의 환자는 설하 미녹시딜을 제공받았고, 7 명의 환자는 위약을 제공받았다. 혈청 절정 수준은 모두 1 시간 내에 발생하였고, 2 시간 후에 혈청에서 미녹시딜은 검출되지 않았다. 평균 절정 수준은 1.42 ng/ml (2.6-0.6 ng/ml 범위)이었다. 이것은 2.5 mg 미녹시딜 정제에서 보이는 정점 수준보다 10 배 낮고, 5 mg 미녹시딜 정제에서 보이는 정점 투여용량보다 25 배 낮다. 미녹시딜의 정점 농도 시점에서, 어떤 환자에서도 혈압 변화가 검출되지 않았다.

3. 미녹시딜 정상 상태 수준: 최소 6 주 동안 매일 설하로 미녹시딜 0.45 mg을 투여받았던 2 명의 환자를 분석하였다. 이들 환자 중 어느 환자에서도 미녹시딜이 검출되지 않았다. 30 명의 환자는 2 개월에서 12 개월 동안 설하 미녹시딜을 투여받았다. 부작용은 보고되지 않았다. 생화학적 비정상은 발견되지 않았다. 고혈압, 빈맥, 체액 정체 또는 체위 저혈압이 발생한 환자는 없었으며, 평균 혈압은 감소하지 않았다. 모든 참가자는 24주의 치료를 완료했다.

미녹시딜 0.45mg의 단일 설하 투여용량에 따른 정점 혈청 수준은 1 시간 시점에 발생하고, 2 시간 후에 혈청에서 미녹시딜을 검출되지 않는다. 평균 정점 혈청 수준은 1.42 ng/ml였으며, 이는 미녹시딜 2% (0.7ng/ml)의 국소 적용 후 보여지는 평균 정점 혈청 수준보다 높지만, 그러나 5% 미녹시딜 로션의 국소 적용 후 나타나는 평균 정점 혈청 수준(1.8ng/ml)보다는 낮고, 임의의 혈류역학적 효과에 대한 최소 용량 역치 (20 ng/ml)보다 훨씬 낮다. 미녹시딜은 연속 설하 투약으로 축적되지 않으며, 설하 미녹시딜을 사용한 환자의 혈청에서 미녹시딜이 검출되지 않았다.

미녹시딜 0.45 mg의 매일 1 회 설하 투약으로 나타나는 모발 재성장은 국소 또는 경구 미녹시딜보다 더 크고 빠르게 탐지된다. 정면 두피 종모의 평균 증가는 69.13개 모발/cm² (4-133개 모발/cm²범위)이고 두정 두피 종모는 97.38개 (31-253개 모발/cm²범위)이었다. 이는 정면 두피에 걸쳐 모발 수의 기선에서 36.5% 증가한 것이고, 두정 두피에서 모발 수의 기선에서 52.5% 증가한 것을 나타낸다. 기왕 자료(historical data)에 따르면, 미녹시딜 로션으로 모발 밀도는 7개 모발/cm² 증가되고, 경구 미녹시딜로 모발 밀도는 27개 모발/cm²로 증가된다.

우리는 설하 미녹시딜이 국소 또는 경구 미녹시딜보다 우수한 안전성 및 효능 프로파일을 갖는 것을 제안한다. 경구 섭취 시, 미녹시딜은 위장 점막을 통해 흡수되어 간으로 이송되고, 광범위한 1-차 통과 대사를 겪는다. 대사 산물은 불활성이거나, 또는 미녹시딜 설페이트의 경우 전신적으로 활성이지만, 피부로 확산되어 표적 조직-모낭 구근-에 도달하지는 않을 것 같다.

미녹시딜이 설하로 섭취되면, 구강 점막을 통해 순환계로 흡수되어 모낭으로 직접 전달된다. 효소 설포트랜스퍼라제 (모발 구근 외근 초 상피에서 발견됨)에 의한 활성 대사산물 미녹시딜 설페이트로의 모낭-내 전환으로 모낭-내 미녹시딜 설페이트를 포집하는데, 그 이유는 이 분자가 너무 커서 확산되지 못하기 때문이다.

순환 미녹시딜은 프로-드럭이기 때문에, 혈액학적 효과가 없다. 순환 미녹시딜은 1 시간 후에 순환계에서 빠르게 배출되고, 검출될 수 없다.

국소 미녹시딜의 피부 흡수는 1-4%에서 4 배로 다양하다. 결과적으로, 일부 환자는 미녹시딜 로션의 국소 적용 후 전신 증상을 경험한다. 미녹시딜의 설하 흡수는 거의 100%이기 때문에, 환자간의 정점 혈청 수준 차이가 최소 변수가 있고, 따라서 우리 환자들에게는 전신 증상이 나타나지 않았으며, 국소 미녹시딜보다 발생 가능성이 훨씬 낮을 것이다. 간 설포트랜스퍼라제의 개인 간 변화가 잘 인지되고 있기 때문에, 비록 저용량으로 사용하더라도 미녹시딜의 경구 섭취 후 일부 환자에서 전신 증상이 나타날 수 있다. 설하 투약은 간 1-차 통과 대사를 우회하기 때문에, 경구 미녹시딜보다 전신 영향이 덜 발생할 수 있다.

놀랍게도, 설하 미녹시딜 0.45 mg은 경구 미녹시딜 1 mg보다 더 많은 모발을 성장시키며, 이는 아마도 더 큰 모낭 생체-이용률을 반영한다.

실시예 8: 여성 (FPHL) 또는 남성형 탈모 (MPHL)로 진단받은 환자에게서 저-투여용량 설하 미녹시딜의 평가

목표:

여성 (FPHL) 또는 남성형 탈모 (MPHL)로 진단받은 남성과 여성에서 미녹시딜의 설하 투약의 약물력학 그리고 저혈압 효과를 조사한다.

개요

FPHL 및 MPHL은 모두 안드로겐성 탈모증 (AGA)에 의해 나타난다. AGA는 지역 사회에서 탈모의 가장 흔한 원인이다. AGA에서, 탈모는 유전적으로 걸리기 쉬운 개인의 안드로겐 매개 모낭 소형화에 의해 나타난다. 이환율(morbidity)은 주로 심리적이지만, 조기-발병 MPHL은 전립선암 및 심혈관 질환의 위험 증가와 관련이 있고, 외모적 끌림, 불안 및 때로는 우울증을 유발할 수 있다. 여성에서 FPHL은 고혈압, 고-콜레스테롤혈증, 말기-발병(late-onset) 당뇨병과 관련이 있으며, 다낭성 난소 증후군의 특징이될 수 있다. FPHL은 또한 자신감, 외모 끌림, 불안, 기분 및 우울증을 감소시킬 수 있다.

미녹시딜 로션은 10% 프로필렌 글리콜 수성 베이스와 함께 2% 용액에 적용할 때, 환자의 30%에서 연모 모발을 종모 모발로 전환시키는데 효과적인 것으로 나타났다. 용액 1 ml을 매일 두차례 두피에 바른다. 일시적 휴지기 탈모증이 첫 8주 안에 발생할 수 있다. 5% 용액으로 치료하면, 남성과 여성 모두에서 2% 용액과 비교하여, 우수한 모발 성장이 나타난다. 프로필렌 글리콜이 없는 포말 제제는 피부 부작용을 감소시킨다.

MPHL에 발표된 임상 연구는 국소 미녹시딜 치료로 제한된다. 조직학적으로, 국소 미녹시딜로 치료받은 환자에서 상장기의 모낭 수가 증가하고, 모발 직경이 더 두껍다.

연구 기획:

이 연구는 위약과 비교하여 설하 미녹시딜의 효과를 비교하는 단일-중심, 무작위화된, 이중-맹검 연구다. 참가자들은 24 주 동안 연구 약물을 제공받고, 4 주 후에 추적-검사한다. 목표와 종점은 표 2에 요약되어 있다.

목표는 40 명의 참가자를 등록하는 것이다. 남성 및 여성 참가자들은 무작위로 매일 일회 1) 0.45 mg 설하 미녹시딜 또는 2) 위약을 제공받게 한다.

연구 방문은 스크리닝 시점 및 연구 0 주, 8 주, 16 주, 24 주 및 28 주에

예정되어 있다. 연구 2주차 (방문 3)는 현장 직원과의 전화 상담이 된다.

참가자:

18 세에서 65 세 사이의 남성과 여성은 각각 MPHL과 FPHL로 임상적으로 진단되었다. 환자는 건강 상태가 양호하며, 아래에 설명된 포함 및 배제 기준을 충족하였거나/충족할 것이다.

설하 미녹시딜은 단일 0.45 mg 용량의 활성 미녹시딜로서 제공될 것이다. 각 참가자는 치료 방문 1에서 연구 기간 동안 무작위로 그룹에 배정될 것이다.

포함 기준: 18 세 내지 75 세 사이(포함) 연령대의 남성 및 여성; Norwood-Hamilton 분류 등급 3(III) 두정, 4(IV), 4(IV)a, 5(V), 5(V)a 및 6의 MPHL 임상 진단 또는 Sinclair 등급 점수 2 내지 5를 갖는 FPHL; 적절한 피임 방법을 사용하기로 동의하고, 스크리닝 방문 및 모든 후속 방문에서 음성 소변 임신 검사를 받는 것에 동의한 가임기 여성 환자; 조사관의 판단에 따라 양호한 건강 상태; 모든 연구 방문에 기꺼이 참여할 수 있으며 치료 계획 및 필요한 실험실 테스트 준수하려는 의지; 연구 기간 동안 스크리닝 방문에서와 동일한 헤어 스타일을 유지하고자 하는 의지; 백모증(canites)을 숨기기 위하여 모발을 염색하는 환자의 경우, 치료 방문 전 2-3일 전 모발 염색을 하려는 경우; 연구 기간 동안 순한 비-약용 샴푸와 컨디셔너를 사용하려는 경우; 1 mm 일시적인 두피 타투를 받고자 하는 경우; 사전 동의 양식 (ICF)을 이해하고, 서명하고 날인할 의사가 있는 경우.

배제 기준: 치료 방문 1 이전 12주 차 또는 연구 동안 5 알파 환원효소 길항제 약물 (가령, 피나스테리드, 두타스테리드), 항-안드로겐 치료제 (가령, 스피로락톤, 플루타미드, 비칼루타미드, 시프로테온 아세테이트), 국소 또는 경구 미녹시딜을 포함하는 PHL 치료; 치료 방문 1 이전 6주차 또는 연구 동안 임의의 두피 모발 성장 제품 (카타코나졸 샴푸, 국소 프로스타글란딘 또는 프로스타노이드 치료, 아미넥실, 니옥신, Fusion 모발 101, 혈소판 풍부 혈장 주사, 저-수준의 LED 광 치료) 사용; 임상적, 사진에 의한 반응 평가를 혼란스럽게 할 수 있는 질병, 부상 또는 의학적 치료 또는 기타 유형의 탈모로 인한 치료 부위의 두피 탈모; 조사관의 견해로 참가자를 위험에 빠뜨리거나 연구 수행 또는 평가를 방해할 수 있는, 피부병 (가령, 건선, 아토피성 피부염, 피부암, 습진, 일광 노출 손상, 지루성 피부염), 두피 상에 상처 또는 찰과상, 또는 치료 부위의 상태 (가령, 일광화상, 타투); 모발 복원술의 이력; 반응 평가를 방해할 수 있는 폐쇄성 가발, 모발 연장 또는 머리 직조의 현재 사용; 연구 약물에 포함된 임의의 성분에 대한 과민증 또는 알레르기 병력; 염색 염료에 대한 알려진 알레르기; 스크리닝 방문 이전 3개월 이내 또는 연구 제품의 반감기의 5배 기간(어느 것이든 더 긴 기간) 내에, 임상 시험용 의약품 투여 또는 의료 기기를 포함한 다른 임의의 조사 약물 또는 의학 장치 시험에 현재 참여중; 임상 시험용 제품에 알려진 민감성; 조사자의 측정한 바에 의해 임상적으로 유의적인 심장 부정맥 병력이 있는 참가자; 조사자의 의견에 따라 연구의 목표를 방해하거나 참가자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 의학적 병력, 임상 실험실 테스트, 심전도 (ECG) 또는 바이탈 신호에서 발견된 임상적으로 유의적인 결과를 갖는 참가자; 항 고혈압제 사용 (심장 및 신장 동반 질환); 임신, 임신-계획 또는 육아.

36명의 참가자가 스크리닝되었다. 스크리닝된 남성/여성의 수: 26/10. 스크리닝 후 7 명을 뽑았다 (연구 약물을 받기 전에): 2명의 여성, 5명의 남성. 스크리닝 실패한 7명: 3명의 여성, 4명의 남성. 일반적인 이유: 탈모의 최소 기준을 충족시키지 못했다. 등록된 참가자 수 (연구 약물 시작시): 21 명 (여성 4 명, 남성 17 명). 1 명의 남성 참가자는 약물 치료를 받은 후 빠졌다 (4 주 후 두통 부위에 조언함).

0.45 mg 설하 미녹시딜 투여분량:

설하 미녹시딜 투여용량은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 제조되었다.

분석된 데이터 소집단:

8주차 완료한 참가자 수: 12명 (2명의 여성, 10명의 남성). 연구가 진행됨에 따라 제시된 데이터는 8 주 동안 (0.45mg 설하 미녹시딜)을 제공받은 참가자다. 이 시점은 계획된 치료 기간(24 주)의 3 분의 1을 나타낸다. 12 명 참가자의 데이터는 8 주일 기준으로 분석되었다. 연구가 여전히 진행 중이기 때문에 맹검 분석이 수행되었다.

본 연구의 데이터 집단:

인구 통계; 조사자 두피 평가: Sinclair 등급 (여성) 또는 Norwood-Hamilton (남성) 분류 등급화; 전체 사진; 확대사진; 모발손실 이력; 설하 미녹시딜 약물동력학; 8주 시점에서 조사자 등급 평가(남성의 경우 Norwood-Hamilton 등급, 여성의 경우 Sinclair 등급); 환자 보고 결과; 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index)(남성); 남성의 모발 성장 설문지 (남성); 여성의 AGA 삶의 질 (여성); Sinclair 등급 (여성) 및 머리카락 빠짐 등급(남녀모두).

임상 평가:

임상 실험실 분석을 위한 비-공복 혈액 및 소변 검체는 자격을 갖춘 직원이 스크리닝시점 그리고 8 주, 24 주 및 28 주에 수집될 것이다. 모든 샘플은 상용 병리 실험실에 의해 원격(off-site) 처리 및 분석될 것이다. 최소한 다음 테스트가 수행될 것이:

화학 패널: 알부민, 알칼리 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르 테이트 트랜스아미나제, 혈액 우레아 질소, 중탄산염, 칼슘 (전체 교정됨), 염화물, 요소, 크레아티닌, 포도당, 젖산 탈수소효소, 칼륨, 나트륨, 빌리루빈 (전체).

혈액학: 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구 (RBC), 차등적 혈소판 수를 갖는 백혈구 (WBC).

소변검사: 색, 선명도, 비중, pH, 단백질, 포도당, 케톤, 아질산염, 백혈구 및 잠혈. 소변 검사 값이 범위를 벗어난다면 소변 현미경 분석을 실행하고, 조사관은 현미경이 임상적으로 보증된 것으로 간주한다.

조사자 또는 의료 피지명자(designee)는 첫 치료 방문 전에 각 참가자의 스크리닝 방문 임상 실험실 테스트 결과를 검토해야 한다. 임의의 스크리닝 방문 결과가 실험실의 정상 범위를 벗어나거나, 또는 조사자의 의견에 따라 임상적으로 관련이 있는 경우, 치료 방문 1 일차에 참가자를 무작위화해서는 안된다. 임상 실험실 테스트 결과는 실험실의 표준 보고서로 보고될 것이다.

병력, 바이탈 사인 및 심전도 결과도 또한 수집된다.

인구통계/바이탈 사인/안전성 혈압:

이 연구에 등록한 21 명의 참가자 중 12 명이 8 주차 방문을 완료했다. 이들 12 명의 참가자는 이제 연구 집단(study population)이라고 불린다. 등록한 참가자 중 유의적인 백분율은 백인 (8 명, 66.6%)이며, 3 명은 아시아인 (25%), 1 명의 흑인 (8%)으로 확인된다. 참가자의 평균 연령은 48.25 세이며, 스크리닝 시점에서 가장 젊은 참가자는 25 세이고, 가장 나이가 많은 분은 61세였다. 이들 모두는 남성 참가자다. 스크리닝 검사에서 동반 질환은 보고되지 않았지만, 스크리닝 당시 여러 환자에게서 저혈증이 보고되었으며, 병력 기록으로 간주되었다. 두 여성 참가자의 평균 체중은 68.8kg이다. 이 두 명 중 한 명의 참가자는 BMI 계산에 따라 비만 (34.02)으로 분류되었다. 남성 참가자의 평균 체중은 89.4kg이다. 가장 체중이 많이 나가는 남성의 몸무게는 135kg이고, BMI는 39.4이며, 비만 범주에 속한다. 모든 참가자 8 주차 방문에서 중대한 이상 반응이 보고된 바는 없다. 안전성 혈액 프로파일은 정상 범위 내에서 판독 값으로 복귀되었다. 무작위화된 날, 그리고 후속적으로 8 주의 혈압 측정 값은 유의하지 않았다. 호흡 속도와 고막 체온(tympanic temperature)도 정상 범위 내에 있었고, 모든 참가자에게 유의적이지 않았다. 연구 집단에서 12 명의 참가자의 인구 통계는 아래 표 4에 설명되어 있다.

조사가 두피 평가: Sinclair 등급 (여성) 또는 Norwood-Hamilton (남성) 분류 등급화

여성 참가자의 탈모 심각도에 대한 최소 기준은 등급 2이며, 최대는 등급 5이다. 스크리닝에서의 ISA는 각 여성 참가자에 대한 Sinclair 등급은 2 및 3이었다. 8 주차 방문 시, 여성 참가자 중 한 명에 대하여 등급 3에서 등급 2으로의 약간의 증가가 조사자에 의해 관찰되었다. 그러나, 다른 것에는 변화가 없었다. 연구가 진행 중이고, 약물 정보는 여전히 미공개(blind)이기 때문에 (24 주차 시점) 모발 밀도 변화의 최종 결과는 이 보고서에서 결론지을 수 없다. 남성 참가자 등록을 위한 최소 기준은 III-두정 등급이며, 최대 기준은 VI이다. 이 데이터 그룹에서 분석된 남성 참가자 중 2 명은 최소 기준을 충족시켰으며, 10 명의 남성 참가자 중 가장 심각한 등급은 Va이다.

전체 사진:

표준화된 전체 사진은 연구 0 주차(약물 투여 전) 및 8 주차에 촬영된다. 후속적으로 16 주차, 24 주차 및 28 주차 방문에는 전체 사진도 포함될 것이다. 두정 및 정면 두피 사진은 전용 SLR 카메라로 고정된 높이에서 촬영된다. 12 명의 환자 모두에 대한 현재 수집된 전체 사진은 사전정보가 제공되지 않는(blinded) 조사자에 의해 평가되었다. 기선과 8 주차의 비교 사진을 사전정보가 제공되지 않는, 지정된 조사자에게 제공하였다. 평가 결과는 12 명의 참가자 사진 중 2 개가 모발 밀도 감소를 시사한다는 것을 나타낸다. 8 명의 참가자 평가 결과에서는 모발 밀도가 중간 정도로 약간 증가함을 나타낸다. 대표적인 사진은 도 9, 10 및 11에 도시된다.

확대사진:

표준화된 두피 확대사진 (SSM): 치료 영역의 표준화된 두피 컬러 확대 사진은 연구 0주(약물 투여 전), 8주, 16주, 24주 및 28주 차에 수집된다. 평가는 FotoFinder Leviacam을 사용하여 Tricholab (TL) Snap 획득 소프트웨어로 수행될 것이다. 탈착식 렌즈가 있는 Leviacam이 제공된다. SSM은 두 부분으로 진행된다: 1) 모 대 모(Hair to Hair) (H2H)-정합 포토트리코그램, 그리고 2) H2H-정합된 모발확대경(trichoscopy). 첫 SSM 과정은 기선 (0주)에서 실행되었다. 독점적인 스팟 템플릿(spot template)은 확대 사진을 위해 두피에 표시될 포인트를 결정을 지원하는데 이용될 것이다. 환자의 두피 상에 스팟 쌍(x3)이 표시된다: 포토트리코그램의 경우 1 쌍, 포토모발확대경 스팟의 경우 2 쌍. 도 12, 13, 14 및 15에 대표 사진을 보여준다.

H2H-정합에서 배경: H2H 정합을 통해 치료 기간 내내 개인별 모발을 식별할 수 있을 뿐만 아니라 동시에 (빈 모낭으로부터) 새 모발을 식별할 수 있다. 이것은 연구 약물-유도 변화의 효과에 연관시키는 정확한 수를 제공할 것이다. H2H 정합은 다음의 평가를 제공한다:

1. 모발 수 & 모발 밀도, 모발 모낭 위치

2. 모발 대(shaft) 두께 및 이의 분포

3. 연모 & 종모 모발 백분율, 누적 모발 두께, 모낭 단위 밀도 백분율, 단일 모낭 단위 백분율, 다발 모낭 단위 백분율의 유도 측정.

상기 3 가지 매개변수 각각에 대해, 수 및 직경의 비교가 도출될 수 있다. H2H-정합 절차는 동일한 모발의 대(shaft) 직경에 대한 전체 평균 수준에서는 보이지 않는 매우 미묘한 약물 효과를 안정적으로 감지할 수 있다. 치료 전과 후에 수행된 환자 시험의 비교 분석은 또한 개별 모발 수준에서 수행되어, 결과에서 가장 통계적으로 유의한 결과 (수준 2 H2H 정합)를 얻고, 약물에 대한 두피 반응에 대한 깊이 있는 이해를 얻는다.

H2H-정합 포토트리코그램: 관심 영역 (ROI)은 이미 표시된 스팟(들) 주변 영역으로 특정된다. 원형 면도 템플릿 (직경 2cm)을 사용하여 ROI를 면도하고, 후속 방문시 추가로 확인을 위하여 미용적 작은 타투를 이 부위에 둔다. 그 후, 3개의 영상으로 이 영역을 캡쳐하는데, 각 영상이 잘 찍힌 후 빗질을 한 영상으로, 모든 개별 고정된 모발 대의 움직임 및 식별의 정확도를 갖게 한다. 또한, 이 절차를 통해 모발 성장 속도 뿐만 아니라 성장기/휴지기 비율을 평가할 수 있다.

H2H-정합된 포토모발확대경: H2H 포토모발확대경으로 참가자의 머리카락을 면도하거나 잘라낼 필요없이, 머리카락과 두피 ROI의 확대 사진을 찍을 수 있다. 앞에서 언급했듯이, 독점(proprietary) 스팟 템플릿을 사용하여 2 쌍의 스팟 (정면 및 정면-두정 영역)이 두피에 표시된다. 그 후, 3개의 영상으로 이 영역을 캡쳐하는데, 각 영상이 잘 찍힌 후 다시-빗질을 한 영상으로, 모든 개별 모발 대의 움직임 및 식별의 정확도를 갖게 한다. 가상 타투 기술을 사용하여, 미리 표시된 스팟들이 정렬되고, 이미지의 방향이 동일하게 된다. 이미지는 분석 및 비교 보고서 (기선과 후속 방문 사이)를 위해 중앙 서버에 모두 업로드된다.

탈모 이력:

8 명의 참가자는 탈모가 모계 또는 부계쪽 영향이 있었다고 보고했다. 이들 8 명 중 5 명은 부계의 탈모를 보고했다. 탈모로 고통받는 형제 자매에 대한 보고도 있는데 (5 명의 참가자), 이들이 남자형제인지 또는 자매인지는 확실하지 않다. 12 명의 참가자 중 3 명은 탈모 가족력이 없다고 보고했다. 참가자 중 절반 미만이 탈모에 대한 이전 치료에서의 시도(attempts)를 보고했다. 치료는 주로 국소 미녹시딜(Regaine)으로 이루어졌다. 국소 미녹시딜의 치료 기간은 포착되지 않았고, 또는 국소 미녹시딜과 연구 약물의 개시 사이의 시간적 경과도 없었다. 그러나, 조사자들은 관련 기준으로 참가자를 등록했다(배제 기준 1. PHL 치료는 다음을 포함한다: 치료 방문 1) 이전 12주 또는 연구 동안 5-알파 환원효소 길항제 약물 (가령, 피나스테리드, 두타스테리드); 항-안드로겐 치료제 (가령 스피로락톤, 플루타미드, 비칼루타미드, 시프로테온 아세테이트), 국소 또는 경구 미녹시딜.

약물동력학 설하 미녹시딜:

설하 미녹시딜 투여용량의 약물동력학을 평가하여, 임상에서 수집된 인간 혈장 샘플의 미녹시딜의 농도를 결정하였다.

재료들: 미녹시딜, 미량피펫 및 피펫, 인간 혈장 (Sigma Aldrich, St Louis, MO, #P9523-5 mL), C18 컬럼 (Ascentis® Express 53822-U Supelco, Sigma-Aldrich, Castle Hill, New South Wales, Australia), 에틸 아세테이트 (EMSURE®, Merck, #1.09623.2511), 메탄올 (LiChrosolv® LC-MS grade, Merck), 및 HPLC 바이알(Grace Discovery Sciences, Epping, VIC, Australia, #12962).

용액 및 용액 제조: 인간의 혈장 (Sigma Aldrich, #P9523-5 mL): 제조업체 지침에 따라, 5 mL의 MilliQ 물을 병에 넣고, 잘 섞어 블랭크(blank) 인간 혈장을 구성한다. 미녹시딜: 저장 용액(stock solution) (1 mg/mL): 미녹시딜 (1 mg)을 1 mL의 메탄올에 용해시키고, 냉장고에 보관한다. 작업 용액(working solutions)을 만들기 위하여: 저장 용액 10 μL를 메탄올 990 μL에 첨가하여 10 μg/mL의 용액을 수득한다. 10 μg/mL 용액 20 μL를 메탄올 980 μL에 첨가하여 200 ng/mL의 용액을 수득한다. 200 ng/mL 작업 용액에서 연속 희석하여 2.5, 5, 10, 20 및 50 ng/mL을 얻는다. 이동상 A (MilliQ 수 중 0.1% 포름산): 1mL의 0.1% 포름산을 1L의 MilliQ 물에 첨가한다. 이동상 B (메탄올): LC-MS 과급(hypergrade) 메탄올이 이동상 B로 사용된다.

방법: 대조군 및 임상 인간 혈장 샘플을 실온에서 해동시킨 후, 1,4000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 그 다음으로, 20 μL 분취량의 미녹시딜 작업 용액을 180 μL의 블랭크 인간 혈장에 스파이킹하여, 1.5 mL 에펜도르프 튜브에서 교정(calibration) 샘플에 대해 0.25, 0.5, 1, 2 및 5 ng/mL의 최종 농도를 달성 하였다. LC-MS 등급 에틸 아세테이트 (1000 μL)를 액체-액체 추출을 위한 임상 및 교정 곡선 샘플용으로 혼합물에 첨가하고, 즉시 10 초 동안 볼텍싱한 다음, 실온에서 15 분 동안 온도 조절기/쉐이커에 넣었다. 볼텍싱 단계는 5 초 동안 반복된다. 다음으로, 샘플을 14,000 rpm에서 5 분 동안 원심 분리하고, 상청액 (980 μL)을 깨끗한 에펜도르프 튜브로 옮긴다. 그런 다음 질소 가스 완만한 흐름 하에서 증발 건조시킨다 (대략적으로 약 20-25 분). 이어서, 메탄올 (100 μL)을 잔류물과 함께 에펜도르프 튜브에 첨가하고, 10 초 동안 볼텍싱한 다음 14,000 rpm에서 5 분 동안 원심분리한다. LC-MS (8050-2)의 분석을 위해 내용물 (약 95μL)을 HPLC 바이알로 옮긴다. 메탄올이 없는 잔류 시료는 나중에 사용할 수 있도록 4℃에 보관된다. LC MS/MS 분석을 위해, 다중 반응 모니터링 (m/z 210 내지 164)에 의해 만들어진 포지티브 방식에서 전자분무 이온화를 이용하는 Shimadzu LC MS 8050-2 시스템에서 Ascentis® Express C18 컬럼 (2.7 μm 입자 크기, 2.1 x 50 mm 내경) 안으로 각 샘플의 10 μL를 주입한다. 임상 샘플 안에 미녹시딜의 미지(unknown) 농도는 Shimadzu 프로세싱 시스템 (LC 용액 버전 1.24 SP1)을 사용한 교정 샘플과 비교하여 결정된다.

환자가 보고한 결과:

남성과 여성의 AGA 삶의 질 설문지 (WAA-QOL)에 대한 피부과 삶의 질 지수 (DLQI)의 초기 평가: 여성 참가자의 응답은 기선 방문과 8 주차 방문에서 일반적으로 더 부정적이며, 이는 더 높은 점수에 해당한다. 삶의 질에 대한 영향은 남성 참가자들에 비해 더 두드러졌다. 0 주차와 8 주차 사이에 남성 모발 성장 설문지 점수에 대한 유의적인 차이는 관찰되지 않았다. 38 점 만점은 현재 모발 성장에 대한 불만을 나타낸다. 평균 점수는 0 주차에 25 (SD: 2.19), 8 주차에 24.7 (SD: 4.08)이었다. 남성 10 명 모두의 평균 점수는 각각 24.5와 25이었다. 두 여성 환자는 모두 기선 방문 및 후속 8 주차 방문에서 Sinclair 등급에서 평균 3 등급을 보고했다(상기 도 1). 이것은 조사자에 의한 탈모 심각도 등급과 일치했다.

참조자료

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Claims

대상에게 미녹시딜의 효과적인 투여용량을 구강 점막 또는 코 점막을 통하여 투여함으로써, 이 대상에서 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하는, 또는 모발 성장을 촉진시키는 방법.
청구항 1에 있어서, 이때 상기 구강 점막은 설하 점막, 볼 점막, 입술 점막 및/또는 치조 점막 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택되는, 방법.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 이때 상기 구강 점막은 설하 점막인, 방법.
청구항 1 내지 3중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 미녹시딜의 투여용량은 타액의 존재 하에 붕해되는 형태인, 방법.
청구항 1 내지 4중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 미녹시딜의 투여용량은 미녹시딜 혈중 농도를 약 0.25 ng/mL 내지 약 10 ng/mL로 만드는, 방법.
청구항 1 내지 5중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 미녹시딜의 투여용량은 약 0.05 mg 내지 3 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 2.5 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 2 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 1.5 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 1 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 0.8 mg, 또는 약 0.15 mg 내지 0.5 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 0.25 mg의 범위 안에 있거나, 또는 약 0.1 mg, 또는 약 0.15 mg, 또는 약 0.24 mg, 또는 약 0.25 mg, 또는 약 0.45 mg, 또는 약 1.35 mg인, 방법.
청구항 1 내지 6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 미녹시딜의 투여용량은 최소한 매 3일, 최소한 매 2일, 또는 최소한 매일 투여되는, 방법.
청구항 1 내지 7중 임의의 한 항에 있어서, 이때 미녹시딜의 투여용량은 스트립, 웨이퍼, 펠릿, 필름, 트로키, 테블릿, 지질 매트릭스 테블릿, 캡슐, 환제, 과립, 펠릿, 파우더, 드롭, 스프레이 및 함당정제로부터 선택된 형태인, 방법.
청구항 1 내지 8중 임의의 한 항에 있어서, 상기 방법은 알도스테론 길항제, 5α-환원효소 억제제, 비-스테로이드성 항안드로겐 약물 및/또는 스테로이드성 항안드로겐을 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
청구항 1 내지 9중 임의의 한 항에 있어서, 상기 방법은 스피로락톤을 약 10 mg 내지 500 mg, 또는 약 10 mg 내지 400 mg, 또는 약 10 mg 내지 300 mg, 또는 약 15 mg 내지 200 mg, 또는 약 15 mg 내지 150 mg, 또는 약 18 mg 내지 100 mg, 또는 약 20 mg 내지 80 mg, 또는 약 20 mg 내지 50 mg, 또는 약 22 mg 내지 40 mg, 또는 약 23 mg 내지 35 mg, 또는 약 23 mg 내지 30 mg, 또는 약 25 mg의 범위 내로 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
청구항 10에 있어서, 이때 스피로락톤의 농도는 약 25 mg인, 방법.
청구항 1 내지 11중 임의의 한 항에 있어서, 약 10 mg 내지 200 mg, 또는 약 15 mg 내지 150 mg, 또는 약 15 mg 내지 125 mg, 또는 약 20 mg 내지 100 mg, 또는 약 25 mg 내지 80 mg, 또는 약 30 mg 내지 70 mg, 또는 약 40 mg 내지 60 mg, 또는 약 45 mg 내지 55 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 20 mg 범위의 염화나트륨을 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
청구항 12에 있어서, 이때 염화나트륨의 농도는 약 20 mg인, 방법.
청구항 1 내지 13중 임의의 한 항에 있어서, 다음중 하나 또는 그 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법:
(i) 약 0.1 mg 내지 1 mg 범위의 피나스테리드;
(ii) 약 0.01 mg 내지 1 mg 범위의 두타스테리드;
(iii) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 플루타미드;
(iv) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 시프로테온 아세테이트;
(v) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 비칼루타미드;
(vi) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 엔잘루타미드;
(vii) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 니루타미드;
(viii) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 드로스페리돈;
(ix) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 아파루타미드; 및/또는
(x) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 부세랄린.
청구항 1 내지 14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 다음 중 하나 또는 그 이상의 결과인, 방법; 모낭 소형화, 원형 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증, 화학요법으로 인한 탈모, 남성형 대머리, 여성형 대머리, 연주모증, 갑상선 문제, 빈혈, 다낭성 난소 증후군, 반흔성 탈모증 (모공편평태선, 원판상 홍반 루프스, 탈모성 모낭염), 선천성 소모증, 느슨한 성장기 모발 증후군, 소모증 및 영양실조.
청구항 1 내지 15중 임의의 한 항에 있어서, 이때 모발 성장 촉진은 대상에게서 수염 성장을 촉진시키는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1 내지 16중 임의의 한 항에 있어서, 이때 모발 성장 촉진은 모발 길이 증가를 포함하는, 방법.
다음을 포함하며, 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 대상의 모발 성장을 촉진시키기 위한 구강붕해성 조성물;
(i) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위의 미녹시딜;
(ii) 약 0.1 mg 농도의 미녹시딜;
(iii) 약 0.15 mg 농도의 미녹시딜;
(iv) 약 0.24 mg 농도의 미녹시딜;
(v) 약 0.25 mg 농도의 미녹시딜;
(vi) 약 0.45 mg 농도의 미녹시딜;
(vi) 약 1.35 mg 농도의 미녹시딜;
(vii) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 스피로락톤; 또는
(viii) 약 0.15 mg 내지 1.35 mg 범위의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 스피로락톤.
청구항 18에 있어서, 이때 상기 조성물은 스트립, 웨이퍼, 펠릿, 필름, 트로키, 테블릿, 지질 매트릭스 테블릿, 캡슐, 환제, 과립, 펠릿, 분말, 드롭, 스프레이 및 함당정제로부터 선택된 형태인, 조성물.
청구항 18 또는 청구항 19에 있어서, 이때 상기 조성물은 스트립, 웨이퍼, 및 필름으로부터 선택된 형태인, 조성물.
청구항 18 내지 20중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 타액의 존재 하에서 조성물의 붕해를 돕는 붕해제를 추가로 포함하는, 조성물.
청구항 18 내지 21중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 붕해를 촉진시키기 위하여 타액 안에 있는 효소에 의해 작용할 수 작용제를 추가로 포함하는, 조성물.
청구항 18 내지 22중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 맛 조절제를 포함하는, 조성물.
다음을 포함하며, 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐을 치료하기 위한, 또는 대상의 모발 성장을 촉진시키기 위하여 비강 점막을 통하여 투여되는 조성물;
(i) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위의 미녹시딜;
(ii) 약 0.1 mg 농도의 미녹시딜;
(iii) 약 0.15 mg 농도의 미녹시딜;
(iv) 약 0.24 mg 농도의 미녹시딜;
(v) 약 0.25 mg 농도의 미녹시딜;
(vi) 약 0.45 mg 농도의 미녹시딜;
(vi) 약 1.35 mg 농도의 미녹시딜;
(vii) 약 0.05 mg 내지 3 mg 범위의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 스피로락톤; 또는
(viii) 약 0.15 mg 내지 1.35 mg 범위의 미녹시딜과 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 스피로락톤,
이때 상기 조성물은 드롭 또는 스프레이 형태이다.
청구항 18 내지 24중 임의의 한 항에 있어서, 다음중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 조성물:
(i) 약 10 내지 200 mg 농도의 염화나트륨;
(ii) 약 50 mg 농도의 염화나트륨;
(iii) 약 0.1 내지 100 mg 농도의 아연;
(iv) 약 8 mg 농도의 아연;
(v) 20 μg 내지 200 μg 농도의 셀레늄;
(vi) 약 50 mg 내지 250 mg 농도의 카페인;
(vii) 약 50 mg 내지 250 mg 농도의 감초;
(viii) 최소한 한 가지 비타민; 및/또는
(ix) 최소한 한 가지 아미노산.
청구항 18 내지 25중 임의의 한 항에 있어서, 다음중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 조성물:
(i) 약 0.1 mg 내지 1 mg 범위의 피나스테리드;
(ii) 약 0.01 mg 내지 1 mg 범위의 두타스테리드;
(iii) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 플루타미드;
(iv) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 스피로락톤;
(v) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 시프로테온 아세테이트;
(vi) 약 10 mg 내지 500 mg 범위의 비칼루타미드;
(vii) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 엔잘루타미드;
(viii) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 니루타미드;
(ix) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 드로스페리돈;
(x) 약 1 mg 내지 100 mg 범위의 아파루타미드; 및/또는
(xi) 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위의 부세랄린.
청구항 18 내지 26중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 탈모 또는 과도한 머리카락 빠짐은 다음 중 하나 또는 그 이상의 결과인, 조성물; 모낭 소형화, 원형 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 휴지기 탈모증, 성장기 탈모증, 화학요법으로 인한 탈모, 남성형 대머리, 여성형 대머리, 연주모증, 갑상선 문제, 빈혈, 다낭성 난소 증후군, 반흔성 탈모증 (모공편평태선, 원판상 홍반 루프스, 탈모성 모낭염), 선천성 소모증, 느슨한 성장기 모발 증후군, 소모증 및 영양실조.
청구항 18 내지 27중 임의의 한 항에 있어서, 이때 모발 성장 촉진은 대상에게서 수염 성장을 촉진시키는 것을 포함하는, 조성물.