BR112019021466A2 - Terapia de combinação para câncer de próstata - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos e composições, para o tratamento de câncer de próstata através da administração a um paciente que precisa do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de parp, por exemplo, niraparibe; uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de cyp17, por exemplo, acetato de abiraterona, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um glicocorticoide, por exemplo, prednisona.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA CÂNCER DE PRÓSTATA.

Campo da Técnica

[001] A presente invenção refere-se ao uso de agentes terapêuticos de molécula pequena para o tratamento de um câncer de próstata.

Antecedentes

[002] O câncer de próstata é a malignidade não cutânea mais comum em homens e a segunda causa principal de morte por câncer em homens no ocidente. O câncer de próstata resulta do crescimento descontrolado de células anormais na glândula prostática. Quando um tumor de câncer de próstata se desenvolve, androgênios, como a testosterona, promovem o crescimento do câncer de próstata. Em seus estágios iniciais, o câncer de próstata localizado é frequentemente curável com terapia local, que inclui, por exemplo, remoção cirúrgica da glândula prostática e radioterapia. Entretanto, quando a terapia local não é bem-sucedida na cura do câncer de próstata, como ocorre em até um terço dos homens, a doença progride para uma doença metastática incurável (isto é, doença em que o câncer se espalhou de uma parte do corpo para outras partes).

[003] Durante muitos anos, o padrão de tratamento estabelecido para homens com câncer de próstata resistente à castração maligno (mCRPC) foi a quimioterapia com docetaxel. Mais recentemente, acetato de abiraterona (ZYTIGA®) em combinação com prednisona foi aprovado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração. Agentes direcionados ao receptor de androgênio (AR), como enzalutamida (XTANDI®), também entraram no mercado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração. A quimioterapia baseada em platina foi testada em uma série de estudos clínicos em pacientes com câncer de próstata

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 22/60

2/39 molecularmente não selecionado com resultados limitados e toxicidades significativa. No entanto, existe um subconjunto dos pacientes que não responde inicialmente, ou se torna refratário (ou resistente) a esses tratamentos. Opções terapêuticas não aprovadas estão disponíveis para tais pacientes.

[004] Niraparibe, 2-[4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil]indazol-7carboxamida é um inibidor de poli(adenosina difosfato[ADP]-ribose) polimerase (PARP) disponível por via oral, altamente seletivo, com atividade contra PARP-1 e PARP-2 polimerases de reparo de ácido desoxirribonucleico (DNA). Jones P, Wilcoxen K, Rowley M, Toniatti C. Niraparibe: A Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination. J Med Chem. 23 de abril de 2015; 58(8):3302 a 3314.

[005] As PARPs são enzimas responsáveis pelo reparo das quebras de fitas simples (SSBs) do DNA através de um processo denominado reparo por excisão de base (base excision repair, BER). A inibição de PARP leva a um acúmulo de SSBs não reparadas, que resulta em bloqueio e colapso das forquilhas de replicação e, consequentemente, a quebras de fitas dupla (DSBs). Normalmente, as DSBs são reparadas através de recombinação homóloga (HR). Se não forem reparadas, as DSBs causam morte celular. Quando células tumorais com defeitos de reparo de DNA que envolve a via HR (por exemplo, genes de câncer de mama [BRCA]-1/2) são tratadas como um inibidor de PARP, elas são incapazes de eficiente e corretamente reparar DSBs, o que cria uma condição letal sintética. Em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), os tumores com anomalias de reparo de DNA representam aproximadamente 20% a 30% dos cânceres esporádicos.

[006] Recentemente, o inibidor de PARP, olaparibe, foi investigado em um estudo de fase 2 para avaliar a eficácia e segurança em

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 23/60

3/39 pacientes com mCRPC pós-quimioterapia e agentes direcionados a AR. O sequenciamento genético identificou deleções homozigotas, mutações deletérias, ou ambas, em genes de reparo de DNA, incluindo, mas não se limitando a, genes de anemia de Fanconi BRCA-1/2, ATM, e CHEK2 em amostras de tumor. Dezesseis dos 49 pacientes apresentaram uma resposta (33%; intervalo de confiança de 95% [Cl, confidence interval]: 20%, 48%). A resposta foi definida como um ou mais dentre os seguintes: resposta objetiva, conversão de células tumorais circulantes (CTC), ou declínio <50% do antígeno específico da próstata (PSA). Destes 16 pacientes, 14 (88%) tiveram uma resposta ao olaparibe e foram biomarcadores positivos para anomalias em genes de reparo de DNA, incluindo todos os 7 pacientes com perda de BRCA-2 (4 com perda somática bialélica, e 3 com mutações na linhagem germinativa) e 4 de 5 pacientes com aberrações de ATM. Por outro lado, apenas 2 dos 33 tumores de pacientes com biomarcador negativo (6%) apresentaram uma resposta. A sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) foi significativamente mais longa no grupo com biomarcador positivo do que no grupo com biomarcador negativo (mediana: 9,8 meses em comparação com 2,7 meses, respectivamente). A sobrevida global (SG) também foi prolongada no grupo com biomarcador positivo em comparação com o grupo com biomarcador negativo (mediana: 13,8 meses em comparação com 7,5 meses, respectivamente).

[007] Entretanto, permanece uma necessidade por terapias contra um câncer de próstata, incluindo cânceres de próstata sensíveis a hormônio, sem tratamento hormonal prévio de alto risco, e resistentes à castração.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] São aqui fornecidos métodos para tratar um câncer de próstata, que compreendem, consistem em e/ou consistem

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 24/60

4/39 essencialmente em, administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PARP, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP17, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um glicocorticoide.

[009] São aqui fornecidos métodos para tratar um câncer de próstata, que compreendem, consistem em e/ou consistem essencialmente em administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um niraparibe, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um acetato de abiraterona e uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisona.

[0010] São aqui fornecidos métodos para tratar um câncer de próstata, que compreendem, consistem em e/ou consistem essencialmente em administrar a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe, uma quantidade terapeuticamente eficaz de acetato de abiraterona e uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisona.

[0011] Também são descritas composições farmacêuticas que compreendem, consistem em e/ou que consistem essencialmente em, niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona em uma quantidade total que é terapeuticamente eficaz para o tratamento de um câncer de próstata em um paciente humano.

[0012] A presente descrição também fornece kits que compreendem, que consiste em, e/ou que consistem essencialmente em, uma composição que compreende niraparibe; uma composição que compreende acetato de abiraterona; e uma composição que compreende prednisona; e, uma instrução impressa para administrar as composições a um paciente humano tendo um câncer de próstata. Descrição das figuras

[0013] A Figura 1 ilustra o efeito de niraparibe e/ou abiraterona sobre o volume do tumor em camundongos machos castrados

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 25/60

5/39 portadores de tumores VCaP.

[0014] A Figura 2 ilustra o efeito de niraparibe e/ou abiraterona na sobrevida em camundongos machos castrados portadores de tumores VCaP.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS [0015] As presentes invenções podem ser compreendidas mais prontamente por referência à descrição detalhada apresentada a seguir, considerada em conjunto com as figuras e exemplos anexos, que fazem parte desta descrição. Deve ser compreendido que estas invenções não estão limitadas aos produtos, métodos, condições ou parâmetros específicos descritos e/ou mostrados na presente invenção e que a terminologia utilizada na presente invenção tem o propósito de descrever modalidades específicas apenas a título de exemplo e não se destina a limitar a invenção reivindicada.

[0016] As descrições totais de cada patente, pedido de patente e publicação citada ou descrita neste documento são incorporadas na presente invenção, a título de referência.

[0017] Como utilizados acima e por toda a descrição, os termos e abreviações a seguir, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados:

[0018] Na presente descrição, as formas singulares um, uma, e o, a incluem a referência no plural, e a referência a um valor numérico específico inclui pelo menos aquele valor específico, a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Dessa forma, por exemplo, referência a um ingrediente é uma referência a um ou mais desses ingredientes e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos versados na técnica, e assim por diante. Além disso, quando indicando que um determinado elemento pode ser X, Y, ou Z, não se pretende por tal uso excluir em todas as instâncias outras escolhas para o elemento.

[0019] De modo similar, quando os valores são expressos como

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 26/60

6/39 aproximações, pelo uso do antecedente cerca de, deverá ser entendido que o valor específico forma uma outra modalidade. Como usado aqui, cerca de X (em que X é um valor numérico) de preferência se refere a ±10% do valor mencionado, inclusive. Por exemplo, a frase cerca de 8 se refere a um valor de 7,2 a 8,8, inclusive; como um outro exemplo, a frase cerca de 8% se refere a um valor de 7,2% a 8,8%, inclusive. Quando presentes, todas as faixas são inclusivas e combináveis. Por exemplo, quando uma faixa de 1 a 5 é mencionada, a faixa mencionada deve ser interpretada como incluindo as faixas 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1 a 2 e 4 a 5, 1 a 3 e 5, e similares. Além disso, quando uma lista de alternativas é positivamente fornecida, tal lista também pode incluir modalidades em que qualquer das alternativas pode ser excluída. Por exemplo, quando uma faixa de 1 a 5 é descrita, tal descrição pode suportar situações pelas quais qualquer um dentre 1, 2, 3, 4, ou 5 estão excluídos; dessa forma, uma menção de 1 a 5 pode suportar 1 e 3 a 5, mas não 2, ou simplesmente em que 2 não está incluído.

Definições

[0020] Como usado aqui, e exceto onde definido em contrário, os termos tratar, que trata e tratamento incluem a erradicação, remoção, modificação, gerenciamento ou controle de um tumor ou células ou tecido de câncer de próstata primário, regional ou metastático e a minimização ou atraso da disseminação do câncer de próstata. [0021] Como usado aqui, e exceto onde definido de outro modo, a frase quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade do agente terapêutico eficaz para tratar um câncer de próstata.

[0022] Como usado aqui, e exceto onde definido de outro modo, a frase agente terapêutico seguro significa uma quantidade do agente terapêutico eficaz para tratar um câncer de próstata.

[0023] A presente descrição refere-se a, entre outros, métodos

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 27/60

7/39 para o tratamento de câncer de próstata, que compreendem administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona. Conforme observado acima, as opções terapêuticas atuais para homens com câncer de próstata resistente à castração metastático (mCRPC) que melhoram a sobrevida e limitam a progressão incluem quimioterapia baseada em taxano, e agentes direcionados ao receptor androgênico como apalutamida e enzalutamida (XTANDI®). No entanto, existe um subconjunto de pacientes que não respondem inicialmente ou se tornam refratários a esses tratamentos. Opções terapêuticas não aprovadas estão disponíveis para tais pacientes.

[0024] Em resposta ao insulto genotóxico, as poli(adenosina difosfato[ADP]-ribose) (PARPs) polimerases recrutam proteínas que promovem o reparo de DNA. Estudos recentes observaram os papéis duais de PARP de suportar a atividade do receptor androgênico, além de facilitar o reparo de DNA. Ou seja, modelos de CRPC mostraram suprarregulação marcada da atividade de PARP. Consequentemente, a inibição de PARP em modelos pré-clínicos acentuou os efeitos antitumorais de castração e retardou o início da resistência à castração. Além disso, as culturas ex vivo de tumor de próstata humano primárias revelaram uma resposta antitumoral significativa à inibição de PARP, que foi correlacionada a atividade diminuída do receptor de androgênio. De modo similar, em modelos clínicos, uma acentuada diminuição na sobrevida de células cotratadas com o antiandrôgenio, bicalutamida, e um inibidor de ATM inibidor foi observado em ensaios de formação de colônia quando comparados com aqueles tratados com bicalutamida ou um inibidor de ATM apenas. Tendo em conta a capacidade de sinalização do receptor de androgênio para permanecer após a terapia de castração em CRPC, os presentes inventores identificaram um papel importante para a sinergia potencial de inibição de PARP e o

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 28/60

8/39 antagonismo do receptor de androgênio.

[0025] O niraparibe, ilustrado abaixo, é um inibidor de poli(adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP) disponível por via oral, altamente seletivo, com potente atividade contra PARP-1 e PARP-2 polimerases de reparo de ácido desoxirribonucleico (DNA).

o_<v,nh₂

Niraparibe

[0026] A preparação de niraparibe, 2-[4-[(3S)-piperidin-3il]fenil]indazol-7-carboxamida, é descrita nas patentes US 8.071.623 e 8.436.185, ambos das quais estão aqui incorporados a título de referência. O niraparibe está sendo investigado para o tratamento de tumores de ovário, mama e próstata em pacientes com anomalias de reparo de DNA.

[0027] Em linhagens celulares de câncer que foram silenciadas para os genes BRCA-1 ou BRCA-2, ou que têm mutações BRCA-1 e BRCA-2, o niraparibe demonstra atividade antiproliferativa devido à parada do ciclo celular, seguido de apoptose. Além disso, estudos in vivo em camundongos mostraram que niraparibe tem atividade pancreática e de ovário deficientes em BRCA-2 e antitumoral contra cânceres de mama deficiente em BRCA-1.

[0028] O niraparibe não é um potente inibidor ou indutor das enzimas citocromo P450 (CYP); portanto, é considerado como tendo baixo potencial para causar interações medicamentosas (IM ou DDIS, drug-drug interactions). No entanto, dados pré-clínicos mostram que o niraparibe tem um potencial moderado para induzir enzimas CYP1A2. O niraparibe é um fármaco de baixa depuração, e observou-se que, in

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 29/60

9/39 vitro, tem um metabolismo limitado com envolvimento de múltiplas enzimas metabólicas (CYPs e não CYPs). Portanto, não se espera grandes alterações na farmacocinética do niraparibe (PK) quando coadministrado com moduladores de enzimas CYP. O niraparibe é um substrato de glicoproteína P. A distribuição de niraparibe no sistema nervoso central (CNS) foi observada em estudos animais; entretanto, o niraparibe não apresentou nenhum efeito sobre a função neurológica em um estudo de segurança para o CNS com o uso de camundongos conscientes. O intervalo QTc não foi afetado em cães anestesiados; no entanto, a pressão arterial média, a frequência cardíaca, e o intervalo cardíaco QRS aumentaram. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães, as toxicidades hematológicas foram observadas mas resolvidas no final do período de recuperação (tipicamente 15 a 28 dias).

[0029] Embora niraparibe seja preferido, contempla-se que qualquer inibidor de PARP, como talazoparibe, rucaparibe, olaparibe, iniparibe, talazoparibe, e veliparibe, também seja útil na presente invenção. O acetato de abiraterona (disponível sob o nome comercial ZYTIGA®), ilustrado abaixo, é um inibidor de 17a-hidroxilase/C17,20liase (CYP17) que bloqueia a biossíntese de androgênio nos testículos, glândula adrenal, e o tumor de próstata.

Acetato de abiraterona

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 30/60

10/39

[0030] A abiraterona, o metabolite ativo de acetato de abiraterona, inibe CYP17A1, que se manifesta como duas enzimas, 17a-hidroxilase (IC50 = 2,5 nM) e 17,20-liase (IC50 = 15 nM) (seis vezes mais seletiva para a inibição de 17a-hidroxilase em relação a 17,20-liase) que são expressas em tecidos tumorais testiculares, adrenais e prostáticos. A CYP17 catalisa duas reações sequenciais: (1) a conversão de pregnenolona e progesterona em seus derivados 17a-hidróxi por sua atividade 17a-hidroxilase, e (2) a subsequente formação de desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, respectivamente, por sua atividade 17,20-liase. A DHEA e a androstenediona são androgênios e precursores de testosterona. A inibição da atividade de CYP17 por abiraterona, portanto, diminui os níveis circulantes de androgênios, como DHEA, testosterona, e di-hidrotestosterona (DHT).

[0031 ] A administração de acetato de abiraterona tem a capacidade de diminuir os níveis de testosterona circulante até menos que 1 ng/dl (isto é, indetectável), e estas concentrações são muito mais baixas que aquelas alcançadas por castração (20 ng/dL). Constatou-se que a adição dos efeitos de administração de acetato de abiraterona à castração reduz os níveis de DHT em 85%, DHEA em 97 a 98%, e androstenediona em 77-78% em relação à castração apenas.

[0032] O niraparibe e 0 acetato de abiraterona podem também ser administrados ou combinados com esteroides como corticosteroides ou glucocorticoides. O niraparibe, 0 acetato de abiraterona e 0 esteroide podem ser administrados nas mesmas ou em diferentes composições. Exemplos não limitadores de esteroides adequados incluem hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metil-prednisolona ou dexametasona. A quantidade do esteroide administrada é uma quantidade que é suficiente para tratar 0 câncer de próstata, se administrada sozinha ou em combinação com niraparibe e acetato de abiraterona.

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 31/60

11/39

[0033] Em uma modalidade, são aqui fornecidos métodos e composições que compreendem niraparibe, acetato de abiraterona e um esteroide, particularmente um corticosteroide, ou mais particularmente um glicocorticoide. Os esteroides dentro do escopo da descrição incluem, mas não se limitam a, (1) hidrocortisona (cortisol; ciprionato (por exemplo, CORTEF), oral; injeção de fosfato de sódio (FOSFATO DE HIDROCORTONA); succinato de sódio (por exemplo, AHIDROCORT, Solu-CORTEF); acetato de cortisona, em formas orais ou injetáveis etc.), (2) dexametasona (por exemplo, Decadron, oral; injeção de Decadron-LA, etc.), (3) prednisolona (por exemplo, a Delta-CORTEF, acetato de prednisolona (ECONOPRED), fosfato de sódio de prednisolona (HYDELTRASOL), tebutato de prednisolona (HYDELTRATBA, etc.)), ou (4) prednisona DELTASONE, etc.) e combinações dos mesmos. Consulte, por exemplo, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 10^ê edição, 2001.

[0034] Em uma modalidade específica, contempla-se formas orais de dosagem sólidas de unidade única que compreendem uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de acetato de abiraterona e uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 3,0 mg de um esteroide, por exemplo, glicocorticoide, em uma única composição, opcionalmente com excipientes, carreadores, diluentes, etc. Por exemplo, a forma de dosagem de unidade única pode compreender cerca de 250 mg de acetato de abiraterona e cerca de 1,0 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, ou 2,0 mg de um esteroide, como, mas não se limitando a, corticosteroides ou glicocorticoides.

[0035] O acetado de abiraterona é indicado para o uso em combinação com a prednisona como um tratamento para câncer de próstata resistente à castração metastático.

[0036] De acordo com os presentes métodos, o paciente ao qual o niraparibe, o acetato de abiraterona e a prednisona são administrados

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 32/60

12/39 pode ter câncer de próstata sensível a hormônio, câncer de próstata localizado de alto risco sem tratamento hormonal prévio, ou câncer de próstata resistente à castração. A maioria, mas não todos, os cânceres de próstata são adenocarcinomas, e o paciente pode ter adenocarcinoma ou câncer / sarcoma da próstata. Em qualquer um desses casos, o câncer de próstata pode ser metastático.

[0037] O paciente pode ter sido submetido a um ou mais outros tipos de tratamento para o câncer de próstata antes da primeira dose de niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona. Por exemplo, o paciente pode ter sido submetido a quimioterapia baseada em taxano antes da administração de uma primeira dose de niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona. Adicionalmente ou alternativamente, o paciente pode ter sido submetido a ao menos uma linha de terapia direcionada ao receptor de androgênio antes da administração de uma primeira dose de niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona. O período de tempo entre o final do outro tratamento e a administração de niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona, de acordo com a presente invenção, pode ser anos, meses, semanas, dias, um único dia ou menos que 24 horas.

[0038] O niraparibe, o acetato de abiraterona e/ou a prednisona podem ser administrados ao paciente em uma única composição, como uma única pílula (por exemplo, um comprimido ou uma cápsula), injeção de bolus ou similares. Alternativamente, o niraparibe, o acetato de abiraterona, e a prednisona podem ser administrados ao paciente separadamente, isto é, de modo que o niraparibe, o acetato de abiraterona, e prednisona estão fisicamente separados um do outro antes da administração. Por exemplo, o niraparibe e o acetato de abiraterona podem ser administrados em uma primei forma de dosagem, enquanto a prednisona é administrada ao paciente em uma segunda forma de dosagem separada, ou o niraparibe, o acetato de

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 33/60

13/39 abiraterona e a prednisona podem ser administrados em formas de dosagem separadas. Quando o niraparibe, o acetato de abiraterona, e prednisona são administrados ao paciente separadamente, o período de tempo entre as respectivas administrações é, de preferência, mínimo (por exemplo, menos que cerca de 6 horas) ou efetivamente zero (por exemplo, como quando o paciente ingere duas formas de dosagem separadas simultaneamente, uma das formas de dosagem contendo o niraparibe, e a outra forma de dosagem respectiva contendo acetato de abiraterona e prednisona), mas pode ser de cerca de um minuto, cerca de 2 minutos, cerca de 3 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 7 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos a cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 70 minutos, cerca de 80 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 13 horas, cerca de 14 horas, ou cerca de 15 horas. As composições farmacêuticas compreendendo niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona, ou todos os três são descritas com mais detalhes abaixo.

[0039] A administração de niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona pode ser em uma base diária uma vez ao dia. Em outras palavras, o niraparibe pode ser administrado em uma base diária uma vez ao dia, o acetato de abiraterona pode ser administrado em uma base diária uma vez ao dia, e a prednisona pode ser administrada em uma base diária uma vez ao dia. Em alguns casos, a administração uma vez ao dia inclui a administração de uma única composição que compreende o niraparibe, o acetato de abiraterona e a prednisona ao paciente uma vez por dia. Em outras modalidades, a administração uma vez ao dia inclui a administração de uma única composição que

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 34/60

14/39 compreende o niraparibe ao paciente uma vez por dia, a administração de uma segunda composição que compreende o acetato de abiraterona ao paciente uma vez por dia, e a administração de uma terceira composição que compreende a prednisona ao paciente uma vez ao dia. A administração diária única pode alternativamente incluir a administração de uma ou mais composições coletivamente compondo a dosagem diária única do niraparibe ao paciente durante um período de um dia, a administração de uma ou mais composições coletivamente compondo a dosagem diária única do acetato de abiraterona ao paciente durante um período de um dia, e a administração de duas ou mais composições compondo uma dosagem diária duas ou mais vezes ao dia da prednisona. Por exemplo, o niraparibe pode ser administrado ao paciente em uma única composição ao paciente uma vez por dia, enquanto o acetato de abiraterona é administrado ao paciente sob a forma de duas ou mais formas de dosagem separadas uma vez por dia, e a prednisona é administrada ao paciente sob a forma de duas ou mais formas de dosagem separadas uma vez cada ao dia. Qualquer regime de dosagem que abrange a descrição precedente é contemplado.

[0040] A quantidade de niraparibe que é administrada ao paciente pode ser de cerca de 30 a cerca de 400 mg/dia, cerca de 50 a cerca de 350 mg/dia, cerca de 75 a cerca de 325 mg/dia, cerca de 100 a cerca de 300 mg/dia, cerca de 100 a cerca de 275 mg/dia, cerca de 125 a cerca de 250 mg/dia, cerca de 150 a cerca de 225 mg/dia, cerca de 175 a cerca de 225 mg/dia, ou de cerca de 190 a cerca de 210 mg/dia, ou, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 140, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de

180, cerca de 190, cerca de 200, cerca de 210, cerca de 220, cerca de

230, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 260, cerca de 270, cerca de

280, cerca de 290, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 35/60

15/39

330, cerca de 340, ou cerca de 350 mg /dia.

[0041] A quantidade de acetato de abiraterona que é administrada ao paciente pode ser de cerca de 500 a cerca de 1.500 mg/dia, cerca de 600 a cerca de 1.300 mg/dia, cerca de 700 a cerca de 1.200 mg/dia, cerca de 800 a cerca de 1.200 mg/dia, cerca de 900 a cerca de 1.100 mg/dia, cerca de 950 a cerca de 1.050 mg/dia, ou pode ser cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 875, cerca de 900, cerca de 925, cerca de 950, cerca de 1.000, cerca de 1.025, cerca de 1.050, cerca de 1.075, cerca de 1.100, ou cerca de 1.125 mg/dia.

[0042] A quantidade de prednisona que é administrada ao paciente pode ser de cerca de 1 a cerca de 25 mg/dia, cerca de 2 a cerca de 23 mg/dia, cerca de 3 a cerca de 20 mg/dia, cerca de 4 a cerca de18 mg/dia, cerca de 5 a cerca de 15 mg/dia, cerca de 6 a cerca de12 mg/dia, cerca de 7 a cerca de 11 mg/dia, cerca de 8 a cerca de11 mg/dia, cerca de 9 a cerca de 11 mg/dia, pode ser de cerca de 1ou, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cerca de 24, ou cerca de 25 mg/dia.

[0043] Os presentes métodos podem incluir a administração do niraparibe, do acetato de abiraterona e da prednisona ao paciente ao longo de múltiplos dias, semanas, meses ou anos. De preferência, a administração do niraparibe e do acetato de abiraterona, ocorre em uma base diária, e a administração da prednisona ocorre em uma base duas vezes por dia. A quantidade do niraparibe, do acetato de abiraterona e da prednisona pode ser constante ao longo do tempo (isto é, dia após dia), ou pode ser aumentada ou diminuída ao longo do tempo. Por exemplo, a quantidade do niraparibe, do acetato de abiraterona, e da

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 36/60

16/39 prednisona, ou duas ou todas as três destas, que é administrada por dia pode ser aumentada ou diminuída após um dia de administração, depois de alguns dias de administração, após uma semana de administração, após, e a nova quantidade de dosagem pode ser mantida por qualquer período de tempo desejado, por exemplo, dias, semanas, ou meses, ou pode ser subsequentemente aumentada ou diminuída após o intervalo desejado. Dessa maneira, os presentes métodos podem incluir o aumento da dosagem de niraparibe (por exemplo, a quantidade do niraparibe que é administrada em uma base diária única) ao menos uma vez ao longo do tempo. Os presentes métodos podem também ou alternativamente incluir aumentar a dosagem de acetato de abiraterona (por exemplo., a quantidade do acetato de abiraterona que é administrada em uma base diária única) ao menos uma vez ao longo do tempo. Os presentes métodos podem também ou alternativamente incluir o aumento da dosagem de prednisona (por exemplo, a quantidade total da prednisona que é administrada diariamente) ao menos uma vez ao longo do tempo. A quantidade de aumento ou diminuição pode ser expressa em termos de uma porcentagem e, sob tais circunstâncias, a quantidade de um único episódio de aumento ou diminuição pode ser de cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 100%, ou maior que cerca de 100%.

[0044] São aqui descritos métodos para tratamento de um câncer em que uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de PARP, como niraparibe, um inibidor de 17a-hidroxilase/C17,20-liase, como acetato de abiraterona (isto é, 3p-acetoxi-17-(3-piridil)androsta-5,16dieno), e um glicocorticoide como prednisona, prednisolona, hidrocortisona, metilpresnisolona, e dextametasona, é administrada a

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 37/60

17/39 um paciente, por exemplo, um paciente que necessita do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um agente terapêutico adicional incluindo, mas não se limitando a, um agente ou esteroide anticâncer. Tais métodos podem também fornecer um tratamento eficaz para indivíduos com câncer refratário, incluindo indivíduos que estão atualmente sendo submetidos a um tratamento para câncer. Portanto, em certas modalidades, o método é direcionado para tratar um câncer de próstata resistente em um paciente, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de inibidor de 17ahidroxilase/C17,20-liase é administrada a um paciente atualmente recebendo um agente anticâncer.

[0045] Em tais composições, o niraparibe pode estar presente em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz por si só, o acetato de abiraterona pode estar presente em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz por si só, a prednisona pode estar presente em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz por si só, ou duas ou mais dessas condições podem ser aplicadas. Em outras modalidades, a quantidade total do niraparibe, do acetato de abiraterona e da prednisona, quando considerada em conjunto, pode representar uma quantidade terapeuticamente eficaz, isto é, a quantidade de niraparibe não seria terapeuticamente eficaz por si só, a quantidade de acetato de abiraterona não seria terapeuticamente eficaz por si só, e a quantidade de prednisona não seria terapeuticamente eficaz por si só. A quantidade terapeuticamente eficaz para os propósitos das presentes composições é definida como descrito acima em conexão com os presentes métodos.

[0046] As composições contendo os ingredientes ativos podem estar sob uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas rígidas ou macias, ou

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 38/60

18/39 xaropes ou elixires.

[0047] As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente apresentáveis e palatáveis. Os comprimidos contêm os ingredientes ativos em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina, polivinil pirrolidona ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o sabor desagradável do fármaco ou retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material para mascaramento de sabor solúvel em água como hidróxi-propil-metil celulose ou hidróxipropil celulose, ou um material de atraso como etil celulose, acetato butirato de celulose, podem ser utilizados.

[0048] As formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina rígidas em que os ingredientes ativos são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou sob a forma de cápsulas de gelatina macia, em que os ingredientes ativos são misturados com carreador solúvel em água, como poli(glicol etilênico),

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 39/60

19/39 ou em um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[0049] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carbóxi metil celulose de sódio, metil celulose, hidróxi-propil-metil celulose, alginato de sódio, polivinil pirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanal, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de hexitol como um mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitan de polietileno. As suspensões aquosas podem conter, também, um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou p-hidróxi benzoato de n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, como sacarose, sacarina ou aspartame.

[0050] As suspensões oleosas podem ser formuladas mediante a suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes como aqueles apresentados acima, e os agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 40/60

20/39 podem ser conservadas mediante a adição de um antioxidante como o hidróxi anisol butilado ou o alfa-tocoferol.

[0051] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa mediante a adição de água fornecem os ingredientes ativos em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes adequados e os agentes de suspensão são exemplificados pelos já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, podem, também, estar presentes. Essas composições podem ser conservadas mediante a adição de um antioxidante como o ácido ascórbico.

[0052] As composições farmacêuticas da invenção podem, também, estar sob a forma de uma emulsão de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses itens. Os agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitan e produtos da condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polióxi etileno sorbitan. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, flavorizantes, conservantes e antioxidantes.

[0053] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem, também, conter um demulcente, agentes conservantes, flavorizantes e corantes e um antioxidante.

[0054] As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma solução aquosa injetável estéril. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão, por exemplo, água, solução

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 41/60

21/39 de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio.

[0055] A preparação injetável estéril pode também ser uma microemulsão estéril de óleo-em-água injetável em que os ingredientes ativos são dissolvidos na fase oleosa. Por exemplo, os ingredientes ativos podem ser primeiro dissolvidos em uma mistura de óleo de soja e lecitina. A solução oleosa foi, então, introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão.

[0056] As soluções ou microemulsões injetáveis podem ser introduzidas na corrente sanguínea de um paciente mediante a injeção de bolus local. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou a microemulsão de modo a manter uma concentração circulante constante do presente composto. A fim de manter tal concentração constante, um dispositivo de liberação intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo desse tipo de dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.

[0057] As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, com o uso daqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode, também, ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos como o ácido oléico podem ser utilizados na preparação de injetáveis.

[0058] As composições que compreendem niraparibe, acetato de

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 42/60

22/39 abiraterona e prednisona podem também ser administradas sob a forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas pela mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas normais, mas líquido na temperatura retal e, portanto, se derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de poli(glicol etilênicos) de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de poli(glicol etilênico).

[0059] Para uso tópico, cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, e similares, contendo os presentes compostos são utilizados. Para os propósitos da presente descrição, a aplicação tópica deve incluir enxaguatórios bucais e gargarejes.

[0060] As composições compreendendo niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona podem ser administradas em forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais e dispositivos de liberação adequados, ou através de vias transdérmicas, com o uso das formas de adesivos transdérmicos bem conhecido para as pessoas versadas na técnica. Para ser administrada em um sistema de liberação transdérmico, certamente a administração da dosagem será contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.

[0061] Quando as composições compreendendo niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona são administradas a um paciente, o nível de dosagem selecionado para cada fármaco dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não se limitando a, a atividade do composto específico, à gravidade dos sintomas do indivíduo, à via de administração, ao tempo de administração, à taxa de excreção do composto, à duração do tratamento, a outros fármacos, a compostos e/ou materiais utilizados em combinação e à idade, sexo, peso, condição, estado geral de saúde e histórico médico do paciente. A

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 43/60

23/39 quantidade de niraparibe, a quantidade de acetato de abiraterona e a quantidade de prednisona, e a via de administração estarão, por fim, a critério do médico, embora de modo geral a dosagem seja para alcançar concentrações locais no sítio de ação que alcancem o efeito desejado sem causar efeitos colaterais nocivos ou prejudiciais substanciais. [0062] As composições podem compreender, por exemplo, cerca de 100 a cerca de 350 mg do niraparibe, cerca de 100 a cerca de 1.500 mg do acetato de abiraterona, e cerca de 2 a cerca de 15 mg da prednisona.

[0063] Por exemplo, as presentes composições podem incluir niraparibe em uma quantidade de, por exemplo, 100 a cerca de 350 mg, cerca de 100 a cerca de 340 mg, cerca de 125 a cerca de 340 mg, cerca de 150 a cerca de 325 mg, cerca de 175 a cerca de 325 mg, cerca de 200 a cerca de 300 mg, ou podem ser cerca de 100, cerca de 110, cerca de 120, cerca de 130, cerca de 140, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de 180, cerca de 190, cerca de 200, cerca de 210, cerca de 220, cerca de 230, cerca de 240, cerca de 250, cerca de 260, cerca de 270, cerca de 280, cerca de 290, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, ou cerca de 350 mg.

[0064] As presentes composições podem também incluir acetato de abiraterona em uma quantidade de, por exemplo, cerca de 100 a cerca de 1.500 mg, cerca de 125 a cerca de 1.400 mg, cerca de 150 a cerca de 1.300 mg, cerca de 175 a cerca de 1.200 mg, cerca de 200 a cerca de 1.175 mg, cerca de 225 a cerca de 1.150 mg, cerca de 250 a cerca de 1.100 mg, cerca de 250 a cerca de 1075 mg, cerca de 250 a cerca de 1.050 mg, cerca de 250 a cerca de 1.000 mg, cerca de 300 a cerca de 950 mg, cerca de 350 a cerca de 900 mg, cerca de 400 a cerca de 850 mg, cerca de 450 a cerca de 800 mg, ou cerca de 500 a cerca de 700 mg, ou podem ser cerca de 100, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 44/60

24/39 de 325, cerca de 350, cerca de 375, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 550, cerca de 600, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, cerca de 950, cerca de 1.000, cerca de 1.050, cerca de 1.100, cerca de 1.150, cerca de

I. 200, cerca de 1.250, cerca de 1.300, cerca de 1.350, cerca de 1.400, cerca de 1.450, ou cerca de 1.500 mg.

[0065] As presentes composição podem também incluir prednisona em uma quantidade de, por exemplo, cerca de 2 cerca de 15 mg, cerca de 2 a cerca de 14, cerca de 3 a cerca de 13, cerca de 4 a cerca de 12, cerca de 5 a cerca de 11, cerca de 5 a cerca de 10, cerca de 6 a cerca de 11, cerca de 7 a cerca de 11, cerca de 8 a cerca de 11, cerca de 9 a cerca de 11, ou podem ser cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de

II, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, ou cerca de 15 mg.

[0066] Também são aqui descritos kits que incluem uma composição que compreende niraparibe, uma composição que compreende acetato de abiraterona, uma composição que compreende prednisona, e, uma instrução impressa para administrar as composições a um paciente humano que tem câncer de próstata. A instrução impressa pode fornecer instruções para a administração das respectivas composições uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou múltiplas vezes ao dia. Por exemplo, a instrução impressa pode fornecer instruções para administrar em uma base diária única a composição que compreende niraparibe e a composição que compreende acetato de abiraterona a um paciente humano que tem câncer de próstata, e para administrar a composição que compreende prednisona ao paciente humano em uma base diária duas vezes ao dia.

[0067] Nos presentes kits, a composição que compreende niraparibe, a composição que compreende acetato de abiraterona e a composição que compreende prednisona podem representar

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 45/60

25/39 composições separadas, ou duas ou mais da composição que compreende niraparibe, a composição que compreende acetato de abiraterona, e a composição que compreende prednisona pode ser uma e a mesma. Em outras palavras, na última condição, os presentes kits compreendem uma composição de acordo com a presente descrição que compreende dois ou todos dentre niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona conforme descrito acima. Se a composição que compreende niraparibe, a composição que compreende acetato de abiraterona e a composição que compreende prednisona respectivamente representam composições separadas ou não, as respectivas composições podem ter as características descritas acima para as composições farmacêuticas da invenção. Dessa forma, a composição ou composições dos presentes kits podem ser configuradas para qualquer via de administração desejada e conter qualquer um dos excipientes, aditivos, e respectivas quantidades de fármacos em conformidade com a descrição precedente, por exemplo, as respectivas composições podem compreender, por exemplo, cerca de 100 a cerca de 350 mg do niraparibe, cerca de 100 a cerca de 1.500 mg do acetato de abiraterona, e cerca de 2 a cerca de 15 mg da prednisona (ou qualquer combinação destes) de acordo com a descrição precedente no que se refere às presentes composições.

[0068] Em alguns casos, a composição que inclui acetato de abiraterona é uma forma de dosagem que é configurada para administração oral a um paciente (isto é, uma forma de dosagem oral), a composição que compreende a prednisona é uma forma de dosagem que é configurada para administração oral a um paciente, e a composição que compreende niraparibe é uma forma de dosagem que é configurado para administração oral a um paciente, e o kit inclui dois a cinco das formas de dosagem compreendendo acetato de abiraterona para cada forma de dosagem incluindo niraparibe, e uma a três das

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 46/60

26/39 formas de dosagem incluindo prednisona para cada forma de dosagem compreendendo niraparibe. Consequentemente, o regime de administração pretendido para tais kits seria para administrar uma das formas de dosagem incluindo niraparibe para cada dois a cinco das formas de dosagem compreendendo acetato de abiraterona e para a cada uma a três das formas de dosagem compreendendo prednisona que são administradas a um paciente. Por exemplo, a administração uma vez ao dia associada a tais kits pode compreender a administração de uma forma de dosagem única, como uma cápsula, compreendendo niraparibe, dois a cinco das formas de dosagem compreendendo acetato de abiraterona, e uma a três das formas de dosagem compreendendo prednisona. Em tais casos, as respectivas formas de dosagem que compreendem acetato de abiraterona e prednisona podem conter individualmente menos acetato de abiraterona e prednisona do que forneceríam uma dose terapeuticamente eficaz, mas, porque elas se destinam a ser tomadas em grupos de dois a cinco ou de um a três, respectivamente, a combinação das duas a cinco ou de uma a três formas de dosagem, representaria uma quantidade terapeuticamente eficaz de acetato de abiraterona e prednisona, respectivamente. Em uma modalidade, a administração associada aos presentes kits compreende a administração de uma forma de dosagem única que compreende niraparibe, quatro formas de dosagem que compreendem acetato de abiraterona, e duas formas de dosagem que compreendem prednisona.

[0069] Em certos casos, um ou mais dentre o niraparibe, o acetato de abiraterona, e a prednisona são administrados em um regime de múltiplas vezes ao dia, e uma ou ambas das outras dentre o niraparibe, o acetato de abiraterona, e a prednisona são administrados em uma base diária única. Por exemplo, o niraparibe e o acetato de abiraterona podem ser administrados em uma base diária única, enquanto a

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 47/60

27/39 prednisona é administrada em uma base diária duas ou três vezes ao dia. Uma modalidade envolve administrar o niraparibe e o acetato de abiraterona em uma base diária única, e administrar a prednisona em uma base diária duas vezes ao dia. Em uma modalidade particular, a administração associada aos presentes kits compreendem a administração de uma forma de dosagem única que compreende niraparibe, quatro formas de dosagem que compreendem acetato de abiraterona, e duas formas de dosagem que compreendem prednisona, sendo que o niraparibe e o acetato de abiraterona são administrados em uma base diária única (isto é, cada uma das formas de dosagem separadas são administradas juntas em uma única instância), e a prednisona é administrada duas vezes por dia sobre uma base (isto é, uma das formas de dosagem incluindo prednisona é administrada em um certo ponto no tempo durante um dia específico, e a segunda das formas de dosagem incluindo prednisona é administrada em um ponto mais tarde no tempo durante um dia específico, como quatro horas, cinco horas, seis horas, sete horas, oito horas, nove horas, 10 horas, 11 horas, ou 12 horas mais tarde).

[0070] Dependendo de qual dos regimes de administração anteriores, ou outro regime, se aplica, a instrução impressa fornecerá orientações adequadas para fornecer a uma administração diária única da composição ou composições que estão incluídos no kit.

[0071] Apresente invenção é definida adicionalmente nos exemplos a seguir. Deve ser entendido que estes exemplos, apesar de indicarem modalidades preferenciais da invenção, são apresentados apenas a título de ilustração, e não devem ser interpretados como limitadores às reivindicações em anexo. A partir da discussão acima e desses exemplos, o versado na técnica pode garantir as características essenciais desta invenção e, sem se desviar do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias alterações e modificações na invenção para

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 48/60

28/39 adaptá-la a vários usos e condições.

Exemplos

Exemplo 1 -Terapia de combinação com avaliação do paciente

[0072] Niraparibe é fornecido como cápsulas ou comprimidos de 200 mg para administração oral uma vez por dia a um paciente, acetato de abiraterona é fornecido em cápsulas ou comprimidos (4 x 250 mg, dose total de 1.000 mg), para administração oral uma vez por dia, e prednisona é fornecida em comprimidos ou cápsulas (2x5 mg) por administração oral duas vezes ao dia (um comprimido de 5 mg cada duas vezes ao dia). A dosagem de niraparibe é iniciada com uma dose de partida de 200 mg uma vez por dia, 67% da dose clínica atual para niraparibe em monoterapia. A dose de acetato de abiraterona, 1.000 mg uma vez por dia, permanece inalterada durante todo o período de tratamento, e a dose de prednisona, 5 mg duas vezes ao dia, também permanece inalterada durante o período de tratamento. Todos os fármacos são administrados juntos a partir do ciclo 1, dia 1 em diante. Os fármacos precisam ser engolidos inteiros. Os pacientes tomam a sua dose pela manhã (com ou sem alimentos), exceto nos dias que são feitas amostragens farmacocinéticas (PK). Água é permitido. Um lanche (por exemplo, biscoitos, queijo, e suco) é fornecido duas horas após a coleta de sangue para amostragem farmacocinética, um almoço padrão (por exemplo, sanduíche de peru submarino com queijo, alface, tomate, e geleia mais uma xícara de café ou de chá) é fornecido 4 horas após a coleta de sangue para amostragem farmacocinética, e um jantar convencional (por exemplo, galinha, brócolis, e arroz e uma xícara de chá ou café) é fornecido 8 horas após a coleta de sangue para amostragem farmacocinética.

[0073] Avaliação farmacocinética. As amostras de sangue são coletadas ao longo de um intervalo de dosagem de 24 horas no ciclo 1, dia 28 de acordo com a programação de tempo e eventos para as

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 49/60

29/39 avaliações farmacodinâmicas e farmacocinéticas (PK). Os níveis plasmáticos de niraparibe e seu metabolite principal (M1), e de acetato de abiraterona e seu metabolite ativo, abiraterona, são medidos, juntamente com os níveis plasmáticos de prednisona. Os parâmetros PK chave de regime permanente de niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona são calculados a seguir.

[0074] Avaliação da atividade antitumoral. As avaliações da atividade antitumoral incluem os seguintes:

• õ medições de tumor: escaneamentos por tomografia computadorizada (TC) ou imageamento por ressonância magnética (IRM) do tórax, abdômen e pélvis e escaneamentos ósseos do corpo inteiro (Tc^99m), • antígeno prostático específico sérico · status de sobrevida (PSA) • CTC ·SSEs

[0075] As avaliações do antígeno prostático específico (PSA) são realizadas, aplicando-se as recomendações do grupo de trabalho de câncer de próstata 3 (PCWG3, prostate cancer working group). Durante a fase de tratamento, as avaliações dos escaneamentos ósseos com radionuclideos ou do imageamento por CT/MRI são opcionalmente realizadas a critério do investigador, de acordo com diretrizes institucionais, em caso de constatação de progressão de PSA ou suspeita de progressão clínica.

[0076] Todos os indivíduos inscritos serão analisados. Avaliações da atividade antitumoral serão realizadas. Avaliações. As avaliações de PSA e as avaliações de progressão óssea terão por base as recomendações do PCWG3, as avaliações do tecido mole (doença visceral e/ou nodal) terão por base os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST, response evaluation criteria in solid tumors) versão 1.1.

[0077] A atividade antitumoral será analisada da seguinte forma:

[0078] · Declínio de PSA em 12 semanas: Alteração da

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 50/60

30/39 porcentagem de PSA em relação à linha de base (elevação ou queda) em 12 semanas com o uso de um gráfico de cascata (waterfall plot).

[0079] · Declínio máximo de PSA: a alteração máxima (elevação ou queda) em qualquer momento com o uso de um gráfico de cascata.

[0080] · Resposta de CTC definida como CTC=0 por 7,5 mL de sangue 8 semanas após a linha de base.

[0081] · Taxa de resposta objetiva (ORR, objective response rate) de tecido mole (doença visceral e/ou nodal), conforme definido pelo RECIST versão 1.1, sem evidência de progressão óssea de acordo com os critérios do PCWG3.

[0082] A análise das taxas de resposta será tabulada, e seu intervalo de confiança exato de 95% considerando-se os dois lados da curva também serão apresentados.

[0083] As avaliações antitumorais serão realizadas conforme especificado nas programações 1 e 2 de tempos e eventos. Avaliações não programadas devem ser consideradas se clinicamente indicado, e os resultados foram coletados no eCRF. As avaliações da atividade antitumoral incluem os seguintes:

[0084] Medições do tumor: Escaneamentos por TC ou IRM do tórax, abdômen e pélvis e escaneamentos ósseos do corpo inteiro (Tc^99m). A mesma modalidade de imageamento deve ser usada durante a avaliação de um indivíduo individual. O imageamento será avaliado pelo investigador. Após a primeira documentação de resposta ou progressão, o imageamento deve ser repetido após aproximadamente 4 semanas para confirmação.

• PSA sérico · status de sobrevida • CTC · eventos esqueléticos sintomáticos (SSEs, symptomatic skeletal events)

[0085] A avaliação da resposta ao tratamento por PSA, os

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 51/60

31/39 imageamentos e os CTCs serão realizados de acordo com os critérios do PCWG3. Os eventos esqueléticos sintomáticos (SSEs) devem ser avaliados de acordo com os critérios do PCWG3. A progressão por avaliações do tumor e PSA devem ser avaliadas de acordo com o PCWG3.

[0086] Farmacodinâmica. Amostras de sangue para isolamento de células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) são coletadas. Os lisados de células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) são usados para quantificar poliADP- ribose nas CMSPs pelo ensaio imunossorvente, quimioluminescente, ligado a enzima.

[0087] Avaliações do biomarcador. Todos os pacientes apresentam tecido tumoral (arquivado ou recentemente coletado) e amostras de sangue coletadas durante a fase de triagem para determinação da análise do biomarcador; os resultados não determinam a elegibilidade. Amostra de biomarcador positivo para anomalias do reparo de DNA [0088] Para avaliar se os pacientes são biomarcadores positivos, um teste sanguíneo pode tornar-se disponível durante o estudo que fornecerá um método mais rápido do que a análise com base em tecido, para determinar o estado do biomarcador positivo, além de também ser mais conveniente para os pacientes. Antes que o teste sanguíneo se torne disponível, o tecido tumoral (seja do arquivo ou recentemente coletado) exigirá análise. Para assegurar que todos os pacientes, independentemente do momento em que eles entram no estudo, tenham os mesmos dados de biomarcador disponíveis para análise (isto é, para estudos de concordância e de correspondência), tanto o tecido tumoral quanto as amostras de sangue serão coletados de todos os pacientes que assinam o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). O processo para determinar a positividade do biomarcador será diferente para pacientes que entram na Fase de Pré-triagem antes de um teste sanguíneo estar disponível, em comparação com os pacientes

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 52/60

32/39 que entram após um teste sanguíneo estar disponível. Entretanto, o estado de positividade de biomarcador tanto no tecido tumoral quanto no sangue será avaliado para todos os pacientes.

[0089] Para ser elegível para o estudo, os pacientes precisam ser biomarcadores positivos confirmados por tecido tumoral (seja do arquivo ou recentemente coletado), ou testes sanguíneos quando disponíveis. Os biomarcadores de interesse para este estudo e os critérios de positividade dos biomarcadores são mencionados na Tabela 1. As análises serão executadas para definir um representando para a perda bialélica (por exemplo, frequência de coexpressão de mutação com a perda do número de cópias) e esses representantes podem ser utilizados para determinar a positividade do biomarcador à medida em que essa informação que se torna disponível.

Tabela 1: Painel de Biomarcador e Critérios para Positividade

Genes	Definição	Lesão genômica necessária para a positividadeErro! Fon,e de referência não encontrada.
BRCA-1	Gene do câncer de mama 1	- Deleção homozigota - Deleção heterozigota+ mutação deletéria - Copia neutra de perda de heterozigosidade + mutação deletéria
BRCA-2	Gene do câncer de mama 2
FANCA	gene do Grupo A_de Çomplementação de Anemia de Fanconi
PALB2	Parceiro e Localizador do gene BRCA2
CHEK2	gene do Checkpoint Çinase 2
BRIP1	gene 1 de Helicase C-terminal da Proteína Interativa BRCA1
HDAC2	gene 2 de Desaçetilase de Histona
ATM	gene mutado de Ataxia Telangiectasia
ATM	gene mutado de Ataxia Telangiectasia ()	Mutação prejudicial monoalélica no domínio catalítico da cinase
Genes de Controle
AR	gene Receptor de Androgênio
TP53	gene de Proteína Tumoral 53

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 53/60

33/39

[0090] A perda monoalélica em todos os genes será aceitável para a entrada no estudo até que o algoritmo existente para perda bialélica seja validado.

Células tumorais circulantes

[0091] As amostras de sangue serão coletadas em um tubo Cellsave em pontos de tempo especificados no Cronograma de Tempo e Eventos. A enumeração das CTC será avaliada no laboratório central, para avaliar a resposta ao fármaco em estudo.

Sangue total para RN A

[0092] As amostras de sangue total serão coletadas em um tubo Paxgene. Múltiplos ácidos ribonucleicos (RNA) transcritos encontrados em tumores de próstata são detectáveis no RNA e a análise destas amostras permitirá a avaliação de possíveis mecanismos de resistência que podem surgir com o niraparibe.

DNA tumoral circulante

[0093] As amostras de plasma coletadas durante o curso do tratamento serão utilizadas para rastrear as alterações nos níveis ou tipos de anomalias do reparo de DNA observadas ao longo do tempo mediante DNA tumoral circulante (ctDNA), e para monitorar potenciais marcadores de resistência ao niraparibe.

[0094] Todos os indivíduos terão tecido tumoral (arquivado ou recentemente coletado) e amostras de sangue coletadas durante a fase de triagem para determinação da análise do biomarcador; os resultados não determinam a elegibilidade. Avaliação da associação entre biomarcadores e atividade antitumoral pode ser realizada. Concordância de alterações genômicas entre o DNA do tumor e o DNA do tumor circulante pode também ser avaliada. As células tumorais circulantes (CTC) serão avaliadas quanto à resposta aos fármacos de estudo.

[0095] Avaliação de segurança. As avaliações de segurança são

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 54/60

34/39 baseadas na análise médica dos eventos adversos notificados e dos resultados das medições dos sinais vitais, electrocardiogramas (de 12 derivações), exames físicos, testes clínicos laboratoriais, e estado de desempenho do grupo oncológico cooperativo do leste (ECOOG, eastern cooperative oncology group).

[0096] Análises farmacocinéticas e farmacocinéticas/farmacodinâmica. Os dados de tempo-concentração plasmática individuais e médios são resumidos com as estatísticas descritivas, e os perfis de tempo-concentração de niraparibe e seu principal metabolite (M1), bem como de acetato de abiraterona e seu metabólito ativo (abiraterona), serão plotados. Os parâmetros de PK são resumidos com estatísticas descritivas. As relações entre niraparibe, acetato de abiraterona, prednisona, e a atividade farmacodinâmica ou clínica ou os desfechos de segurança são opcionalmente avaliados.

[0097] Análises da atividade antitumoral. O paciente é analisado quanto à atividade antitumoral. As avaliações de PSA são com base nas recomendações do PCWG3 e da seguinte forma: taxas de resposta de PSA: um declínio >50% em relação à linha de base durante o estudo e são confirmadas por uma segunda medição 3 para 4 semanas depois; resposta de PSA após 12 semanas: alteração percentual a partir da linha de base (elevação ou queda) após 12 semanas com o uso de um gráfico de cascata; declínio máximo de PSA de > 50%: a alteração máxima (elevação ou queda) em qualquer momento com o uso de um gráfico de cascata.

[0098] Análises de segurança. Os parâmetros de segurança avaliados são a incidência, intensidade, e tipo de EAs, as medições dos sinais vitais, os ECGs, o exame físico (as anormalidades serão registradas como EAs), os ECOG PS, e os resultados clínicos de laboratório.

Exemplo 2 - Eficácia de niraparibe junto com abiraterona em um modelo

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 55/60

35/39 de tumor de próstata humano (VCaP) enxertado em camundonqos machos castrados

[0099] Propósito: Este estudo avaliou a eficácia de niraparibe combinado com abiraterona em camundongos machos castrados portadores de tumores de próstata VCaP humanos. As leituras foram volume do tumor e sobrevida.

Cultura celular:

[00100] A linhagem de tumor de próstata VCaP humano foi derivada de uma metástase vertebral de um paciente com câncer de próstata resistente à castração. As células tumorais VCaP transportam uma fusão TMPRSS2-ERG, e expressam o receptor de androgênio. A linhagem de célula tumoral VCaP foi mantida em meio DMEM suplementado com 10% de soro fetal bovino a 37C em uma atmosfera de 5% de CO2 no ar. As células tumorais foram subcultivadas duas vezes por semana por tratamento com tripsina-EDTA. As células foram colhidas quando em fase exponencial de crescimento para injeção do tumor.

Injeção de células tumorais e planejamento de estudo

[00101] Cada rato foi inoculado subcutaneamente na região do flanco direito com células de tumor (1 x 10⁷) em 0,1 ml de PBS com Matrigel (1:1) para o desenvolvimento de tumor. Os dados de inoculação de tumor foram designados como o dia 0. Os camundongos foram distribuídos em grupos de tratamento para assegurar um tamanho médio do tumor de aproximadamente 200 mm³, e naquele tempo a castração foi realizada em todos os camundongos. O tratamento foi iniciado no dia 1 após a castração conforme descrito na Tabela 2, que mostra a administração do artigo de teste e os números de animais em cada grupo. A data de agrupamento antes do início do tratamento foi indicada como dia 0 de pós-agrupamento (como PG-D0). A dosagem continuou por 35 dias (dia 57) e os camundongos foram monitorados

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 56/60

36/39 quanto ao volume do tumor durante a dosagem e até cada camundongo atingiu o desfecho do estudo. Os camundongos foram eutanizados quando o volume do tumor atingiu 1.500 mm³.

[00102] Os volumes do tumor foram medidos duas vezes por semana em duas dimensões com o uso de um calibre, e o volume expressado em mm³ com o uso da fórmula: V = 0,5 a x b² em que a e b são o comprimento e a largura do tumor, respectivamente.

Tabela 2: Planejamento de estudo

Grupo	N	T ratamento	Dose (mg/kg)	Dosagem Via	Cronograma
1	10	Veículo 1 + Veículo 2	—	p.o.+p.o.	Qd x 35 (A.M.) + Qd x 35 (P.M.)
2	10	Niraparibe	31,4 mg/kg e ajustado para 50 mg/kg de PG-D5	p.o.	Qdx35(P.M.)
3	10	Abiraterona	200 mg/kg)	p.o.	Qd x 35 (A.M.)
4	10	Abiraterona + Niraparibe	31,4 mg/kg e ajustado para 50 mg/kg de PG-D5 + 200 mg/kg	p.o.+p.o.	Qd x 35 (A.M.) + Qd x 35 (P.M.)
[00103]	Nota:

[00104] 1. N: número de animais;

[00105] 2. Volume de dosagem: ajustado com base no peso corporal (10 pl_/g).

[00106] 3. A abiraterona foi dosada primeiro, seguido do niraparibe 7 a 8 horas mais tarde.

Análise de dados e estatísticas

[00107] O software Prism (GraphPad. versão 7) foi usado para plotar todos os dados e realizar certos cálculos, incluindo o tempo de vida médio, sobrevida e volume do tumor. O teste log-rank Mantel-Cox O foi usado para avaliar os dados de sobrevida.

[00108] A inibição do crescimento tumoral (TGI, tumor growth inhibition) foi calculada da seguinte forma: TGI (%)=100 χ (1-T/C). T e

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 57/60

37/39

C são o volume médio de tumor dos grupos tratados e de controle, respectivamente, em um determinado dia.

[00109] Um valor de P <0,05 foi considerado significativo. Resultados

[00110] Cada tratamento inibiu o crescimento do tumor quando comparado com o controle de veículo, durante o período de dosagem do dia 23-57 (Figura 1). O niraparibe inibiu o crescimento do tumor em aproximadamente 25% a partir dos dias 41 a 55, quando comparado com o controle de veículo. A abiraterona mostrou uma inibição maior de crescimento do tumor a partir dos dias 37 a 55 (na faixa de 35% a 46%), quando comparada com o grupo de controle. A combinação de niraparibe e abiraterona apresentou a inibição mais dramática de crescimento do tumor a partir dos dias 37 a 55 (na faixa de 38% a 58%), quando comparada com o grupo de controle de veículo.

[00111] A inibição do crescimento tumoral (TGI) no dia 58 é calculada na Tabela 3 e mostra que cada tratamento reduziu significativamente o crescimento do tumor em comparação com o grupo de controle. Estes resultados mostram que o niraparibe ou a abiraterona como agentes únicos inibiram o crescimento dos tumores de VCaP, mas que a combinação de niraparibe/abiraterona foi de máxima eficácia para inibir o crescimento do tumor.

Tabela 3· Atividade antitumor dos compostos de teste mediante análise da inibição de crescimento do tumor

Grupo	T ratamento	Dose (mg/kg)	Tumor no dia	TGI (%)b	Valor de Pc
	Veículo 1 +		839±32
1	Veículo 2	-	-	--
2	Niraparibe	31,4 mg/kg e ajustado para 50 mg/kg de PG-D5 mg/kg	664±50	20,8	0,032
3	Abiraterona	200 mg/kg	523±51	37,6	< 0,001
4	Abiraterona + Niraparibe	200 mg/kg + 31,4 mg/kg e ajustado para 50 mg/kg de PGD5	355±35	57,7	< 0,001

[00112] Nota: a: Média ± EPM; b, c: versus controle do veículo. TGI, inibição de crescimento de tumor.

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 58/60

38/39

[00113] As curvas de sobrevivência e as estatísticas são mostradas na Figura 2 e na Tabela 4. O grupo de controle veículo mostrou um TVM de 77,5 dias (Tabela 3). O niraparibe sozinho não aumentou o TVM ou forneceu um benefício significativo de sobrevida quando comparado com o grupo de controle de veículo. A abiraterona sozinha aumentou o TVM em 10,5 dias e aumentou significativamente a sobrevida em comparação com o grupo de controle de veículo (p=0,0192). A combinação de niraparibe/abiraterona mostrou o maior impacto na sobrevida, com um TVM de 105,5 dias e um aumento significativo da sobrevida em comparação com o grupo de controle do veículo (p < 0,0001). O tratamento com niraparibe/abiraterona também prolongou significativamente a sobrevida em comparação com os agentes únicos niraparibe (p < 0,0001) e a abiraterona (p = 0,0021).

[00114] Estes resultados demonstram que o niraparibe ou a abiraterona como agentes únicos prolongaram significativamente a sobrevida de camundongos portadores de tumores VCaP, mas que a combinação de niraparibe e abiraterona foi mais eficaz para prolongar a sobrevida.

Tabela 4. Efeito de niraparibe e/ou abiraterona sobre a sobrevida de camundongos portadores de tumor

Grupo	T ratamento	TVM (dias)a	TVA (%)	Valor de Pb
1	Veículo 1 + Veículo 2	77,5 (69-93)	-	-
	Niraparibe
2	(31,4 mg/kg e ajustado para	79 (72-93)	-0,6	0,999
	50 mg/kg de PG-D5)
3	Abiraterona (200 mg/kg)	88 (79-104)	13,1	0,026
	Abiraterona + niraparibe (200
4	mg/kg + 31,4 mg/kg e ajustada para 50 mg/kg de	105,5 (97-111)	31,0	<0,001

[00115] Nota: a: TVM, tempo de vida médio (faixas de sobrevida). b: O teste log-rank foi usado para determinar os valores de p de sobrevida entre cada grupo de tratamento em comparação com o grupo de

Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 59/60

39/39 controle de veículo. ILS, tempo de vida aumentado; comparado com o grupo 1.

[00116] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (36)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método para tratar um câncer de próstata, caracterizado por compreender administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparibe, uma quantidade terapeuticamente eficaz de acetato de abiraterona, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisona.
2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por câncer de próstata ser um câncer de próstata resistente à castração.
3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o niraparibe e o acetato de abiraterona serem administrados ao paciente em uma única composição.
4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o niraparabe ser administrado em uma composição separada do acetato de abiraterona.
5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o niraparibe e o acetato de abiraterona serem, cada um, administrados uma vez por dia ao paciente.
6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o niraparibe ser administrado em uma composição separada do acetato de abiraterona e da prednisona.
7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o niraparibe, o acetato de abiraterona, e a prednisona serem administrados, cada um, em composições separadas.
8. 8. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender administrar cerca de 500 a cerca de 1.500 mg/dia do acetato de abiraterona ao paciente.
9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender administrar cerca de 600 a cerca de 1.300 mg/dia do acetato de abiraterona ao paciente.
10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado

    Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 14/60

    2/5 por compreender administrar cerca de 900 a cerca de 1.100 mg/dia do acetato de abiraterona ao paciente.
11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender administrar cerca de 1.000 mg/dia do acetato de abiraterona ao paciente.
12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender administrar cerca de 500 mg/dia do acetato de abiraterona ao paciente.
13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender administrar cerca de 30 a cerca de 400 mg/dia do niraparibe ao paciente.
14. 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por compreende administrar cerca de 100 a cerca de 300 mg/dia do niraparibe ao paciente.
15. 15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por compreende administrar cerca de 175 a cerca de 225 mg/dia do niraparibe ao paciente.
16. 16. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender administrar cerca de 200 mg/dia do niraparibe ao paciente.
17. 17. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por compreender administrar cerca de 200 mg/dia do niraparibe ao paciente.
18. 18. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por compreende administrar cerca de 1 a cerca de 25 mg/dia da prednisona ao paciente.
19. 19. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por compreender administrar cerca de 5 a cerca de 15 mg/dia da prednisona ao paciente.
20. 20. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado

    Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 15/60

    3/5 por compreender administrar cerca de 9 a cerca de 11 mg/dia da prednisona ao paciente.
21. 21. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender administrar cerca de 10 mg/dia da prednisona ao paciente.
22. 22. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender administrar cerca de 10 mg/dia da prednisona ao paciente.
23. 23. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender administrar cerca de 5 mg/dia da prednisona ao paciente.
24. 24. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender administrar cerca de 5 mg/dia da prednisona ao paciente.
25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender administrar o niraparibe e o acetato de abiraterona ao paciente uma vez por dia ao longo de múltiplos dias, e aumentar a dosagem de um ou ambos dentre o niraparibe e o acetato de abiraterona ao menos uma vez ao longo do tempo.
26. 26. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a dosagem de niraparibe ser aumentada ao menos uma vez ao longo do tempo.
27. 27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por compreender administrar a prednisona ao paciente duas vezes por dia ao longo de múltiplos dias, e aumentar a dosagem da prednisona ao menos uma vez ao longo do tempo.
28. 28. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender administrar por via oral o niraparibe, o acetato de abiraterona e a prednisona ao paciente.
29. 29. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

    Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 16/60

    4/5 por o paciente ser submetido a quimioterapia baseada em taxano antes de se administrar uma primeira dose do niraparibe e do acetato de abiraterona.
30. 30. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o paciente ser submetido a pelo menos uma linha de terapia direcionado ao receptor de androgênio antes da administração de uma primeira dose do niraparibe e do acetato de abiraterona.
31. 31. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona em uma quantidade total que está em uma forma única de dosagem oral terapeuticamente eficaz para o tratamento de câncer de próstata em um paciente humano.
32. 32. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição ser configurada para administração oral.
33. 33. Composição, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada por a composição compreender cerca de 100 a cerca de 350 mg do niraparibe, cerca de 100 a cerca de 1.500 mg do acetato de abiraterona e cerca de 2 a cerca de 15 mg da prednisona.
34. 34. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender niraparibe, acetato de abiraterona, e prednisona em uma quantidade total que está em formas múltiplas de dosagem oral terapeuticamente eficaz para o tratamento de câncer de próstata em um paciente humano.
35. 35. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada por a composição ser configurada para administração oral.
36. 36. Composição, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizada por a composição compreender cerca de 100 a cerca de 350 mg do niraparibe, cerca de 100 a cerca de 1.500 mg do acetato de

    Petição 870190102637, de 11/10/2019, pág. 17/60

    5/5 abiraterona e cerca de 2 a cerca de 15 mg de prednisona.