ES2931052T3 - Niraparib, acetato de abiraterona y prednisona para el tratamiento del cáncer de próstata - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos y composiciones para tratar el cáncer de próstata administrando a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PARP, por ejemplo, niraparib; una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CYP17, por ejemplo, acetato de abiraterona, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un glucocorticoide, por ejemplo, prednisona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Niraparib, acetato de abiraterona y prednisona para el tratamiento del cáncer de próstata

CAMPO TÉCNICO

La presente divulgación se refiere al uso de agentes terapéuticos de molécula pequeña para el tratamiento de un cáncer de próstata.

ANTECEDENTES

R. J. Auchus et al, The Oncologist, vol. 19, N° 12, 31 de octubre de 2014, se refiere al "uso de prednisona con acetato de abiraterona en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico".

Ryan C. J. et al, The Lancet Oncology, vol. 16, N° 2, febrero del 2015, se refiere a "acetato de abiraterona más prednisona frente a placebo más prednisona en hombres no tratados con quimioterapia con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (COU-AA-302): análisis de supervivencia general final de un estudio de fase 3 controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado.

La US 2014/336157 se refiere a métodos y composiciones para tratar el cáncer con un inhibidor de 17ahidroxilasa/C17,20-liasa y un agente terapéutico adicional.

Gras J: Drugs of the Future, Prous Science, vol. 38, N° 10, 1 de octubre de 2013, se refiere a "clorhidrato de niraparib. inhibidor de poli [ADP-ribosa] polimerasa (PARP), oncolítico".

El cáncer de próstata es la enfermedad maligna no cutánea más común en los hombres y la segunda causa principal de muerte en hombres por cáncer en el mundo occidental. El cáncer de próstata resulta del crecimiento incontrolado de células anormales en la glándula prostática. Una vez que se desarrolla un tumor de cáncer de próstata, los andrógenos como la testosterona promueven el crecimiento del cáncer de próstata. En sus etapas tempranas, el cáncer de próstata localizado a menudo es curable con terapia local que incluye, por ejemplo, la extirpación quirúrgica de la glándula prostática y la radioterapia. Sin embargo, cuando la terapia local no logra curar el cáncer de próstata, como ocurre en hasta un tercio de los hombres, la enfermedad progresa hasta convertirse en una enfermedad metastásica incurable (es decir, una enfermedad en la que el cáncer se ha diseminado de una parte del cuerpo a otras partes).

Durante muchos años, el estándar de atención establecido para los hombres con cáncer de próstata maligno resistente a la castración (mCRPC) fue la quimioterapia con docetaxel. Más recientemente, se ha aprobado el acetato de abiraterona (ZYTIGA®) en combinación con prednisona para tratar el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. También se han introducido en el mercado agentes dirigidos al receptor de andrógenos (AR), como la enzalutamida (XTANDI®), para tratar el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Se ha probado la quimioterapia a base de platino en una serie de estudios clínicos en pacientes con cáncer de próstata molecularmente no seleccionados con resultados limitados y toxicidades significativas. Sin embargo, sigue habiendo un subgrupo de pacientes que o no responden inicialmente o se vuelven refractarios (o resistentes) a estos tratamientos. No hay opciones terapéuticas aprobadas disponibles para tales pacientes.

El niraparib, 2-[4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil]indazol-7-carboxamida, es un inhibidor de la poli(adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP) altamente selectivo disponible por vía oral, con actividad contra las polimerasas reparadoras de ácido desoxirribonucleico (ADN) PARP-1 y PARP-2. Jones P,Wilcoxen K, Rowley M, Toniatti C. Niraparib: A Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination. J Med Chem. 23 de abril de 2015;58(8):3302-3314.

Las PARP son enzimas responsables de la reparación de las roturas de cadena sencilla (SSB) del ADN a través de un proceso llamado reparación por escisión de base. La inhibición de PARP lleva a una acumulación de SSB no reparadas, lo que provoca el estancamiento y el colapso de las horquillas de replicación y, en consecuencia, roturas de cadena doble (DSB). Normalmente, las DSB se reparan mediante recombinación homóloga (HR). Si no se reparan, las DSB dan como resultado la muerte celular. Cuando las células tumorales con defectos en la reparación del ADN que implican la vía HR (por ejemplo, los genes del cáncer de mama [BRCA]-1/2) se tratan con un inhibidor de PARP, no pueden reparar las DSB de manera eficiente y precisa, lo que crea una condición letal sintética. En los hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), los tumores con anomalías en la reparación del ADN representan aproximadamente del 20% al 30% de los cánceres esporádicos.

Recientemente, se ha investigado el inhibidor de PARP, olaparib, en un estudio de fase 2 para evaluar la eficacia y la seguridad en pacientes con mCRPC posquimioterapia y agentes dirigidos a AR. La secuenciación genética identificó deleciones homocigóticas, mutaciones perjudiciales o ambas en los genes de reparación del ADN, incluyendo pero no limitados a, BRCA-1/2, ATM, genes de anemia de Fanconi y CHEK2 en muestras tumorales.

Dieciséis de 49 pacientes respondieron (33%; intervalo de confianza [IC] del 95%: 20%, 48%). La respuesta se definió como una o más de las siguientes: respuesta objetiva, conversión de células tumorales circulantes (CTC) o disminución del antígeno prostático específico (PSA) <50%. De estos 16 pacientes, 14 (88%) respondieron a olaparib y fueron biomarcadores positivos para anomalías en los genes de reparación del ADN, incluyendo los 7 pacientes con pérdida de BRCA-2 (4 con pérdida somática bialélica, y 3 con mutaciones de la línea germinal) y 4 de 5 pacientes con aberraciones de ATM. Por el contrario, solo 2 de 33 tumores de pacientes con biomarcadores negativos (6%) tuvieron una respuesta. La supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS) fue significativamente mayor en el grupo con biomarcadores positivos que en el grupo con biomarcadores negativos (mediana: 9,8 frente a 2,7 meses, respectivamente). También se prolongó la supervivencia general (OS) en el grupo con biomarcadores positivos frente al grupo con biomarcadores negativos (mediana: 13,8 meses frente a 7,5 meses, respectivamente).

Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de terapias contra el cáncer de próstata, incluyendo los cánceres de próstata sensibles a las hormonas, de alto riesgo sin tratamiento previo con hormonas y resistentes a la castración.

SUMARIO

En la presente se proporcionan niraparib, acetato de abiraterona y prednisona (los compuestos reivindicados) para su uso en métodos para tratar un cáncer de próstata que comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PARP como se define en las reivindicaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CYP17 como se define en las reivindicaciones y una cantidad terapéuticamente eficaz de un glucocorticoide como se define en las reivindicaciones.

En la presente se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para tratar un cáncer de próstata que comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un niraparib, una cantidad terapéuticamente eficaz de un acetato de abiraterona y una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona.

En la presente se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para tratar un cáncer de próstata que comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de niraparib, una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de abiraterona y una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas como se define en las reivindicaciones que comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en niraparib, acetato de abiraterona y prednisona en una cantidad total que es terapéuticamente eficaz para el tratamiento de un cáncer de próstata en un paciente humano.

La presente divulgación también proporciona kits que comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en una composición que comprende niraparib; una composición que comprende acetato de abiraterona; y una composición que comprende prednisona; e instrucciones impresas para administrar las composiciones a un paciente humano que tiene cáncer de próstata.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 ilustra el efecto de niraparib y/o abiraterona sobre el volumen tumoral en ratones machos castrados portadores de tumores VCaP.

La Figura 2 ilustra el efecto de niraparib y/o abiraterona sobre la supervivencia en ratones machos castrados que portan tumores VCaP.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS

Las presentes invenciones pueden entenderse más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada, tomada en relación con los ejemplos acompañantes, que forman parte de esta divulgación. Debe entenderse que estas invenciones no se limitan a los productos, métodos, condiciones o parámetros específicos descritos y/o mostrados en la presente, y que la terminología usada en la presente tiene el propósito de describir realizaciones particulares a modo de ejemplo solamente y no se pretende que limite las invenciones reivindicadas.

Tal como se emplean con anterioridad y a lo largo de la divulgación, se entenderá que los siguientes términos y abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.

En la presente divulgación, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen la referencia en plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye por lo menos ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, una referencia a "un ingrediente" es una referencia a uno o más de tales ingredientes y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y demás. Además, cuando se indica que un determinado elemento "puede ser” X, Y o Z, no se pretende que dicho uso excluya en todos los casos otras opciones para el elemento.

Cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente”, se entenderá que el valor particular forma otra realización. Como se usa en la presente, "aproximadamente X" (donde X es un valor numérico) se refiere preferiblemente a ±10% del valor indicado, inclusive. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 8” se refiere a un valor de 7,2 a 8,8, inclusive; como otro ejemplo, la frase "aproximadamente el 8%" se refiere a un valor del 7,2% al 8,8%, inclusive. Cuando estén presentes, todos los intervalos son inclusivos y combinables. Por ejemplo, cuando se indica un intervalo de "1 a 5", debe interpretarse que el intervalo indicado incluye los intervalos "de 1 a 4", "de 1 a 3", "1-2", "1-2 y 4-5", "1 -3 y 5”, y similares. Además, cuando se proporciona positivamente una lista de alternativas, dicha lista también puede incluir realizaciones en las que puede excluirse cualquiera de las alternativas. Por ejemplo, cuando se describe un intervalo de "1 a 5", dicha descripción puede respaldar situaciones en las que se excluye cualquiera de 1, 2, 3, 4 o 5; por tanto, una enumeración de "1 a 5" puede respaldar "1 y 3-5, pero no 2", o simplemente "en donde 2 no está incluido".

DEFINICIONES

Como se usa en la presente, y a menos que se defina de otro modo, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" incluyen la erradicación, eliminación, modificación, manejo o control de un tumor o células o tejido de cáncer de próstata primario, regional o metastásico y la minimización o retraso de la propagación del cáncer de próstata.

Como se usa en la presente, y a menos que se defina de otro modo, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del agente terapéutico eficaz para tratar un cáncer de próstata.

Como se usa en la presente, ya menos que se defina de otro modo, la frase "agente terapéutico seguro" significa una cantidad del agente terapéutico eficaz para tratar un cáncer de próstata.

La presente invención se refiere, entre otras cosas, a los compuestos reivindicados para su uso métodos para tratar el cáncer de próstata que comprenden administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona. Como se ha indicado anteriormente, las opciones terapéuticas actuales para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) que mejoran la supervivencia y limitan la progresión incluyen quimioterapia basada en taxanos y agentes dirigidos al receptor de andrógenos como apalutamida y enzalutamida (XTANDI®). Sin embargo, sigue habiendo un subgrupo de pacientes que no responden inicialmente o se vuelven refractarios a estos tratamientos. No hay opciones terapéuticas aprobadas disponibles para tales pacientes.

En respuesta a la agresión genotóxica, las poli(adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasas (PARP) reclutan proteínas que promueven la reparación del ADN. Estudios recientes han observado funciones duales para PARP en el apoyo a la actividad del receptor de andrógenos, además de facilitar la reparación del ADN. Concretamente, los modelos de CRPC mostraron una marcada regulación positiva de la actividad de PARP. Por consiguiente, la inhibición de PARP en modelos preclínicos mejoró los efectos antitumorales de la castración y retrasó el inicio de la resistencia a la castración. Además, los cultivos ex vivo de tumores de próstata humanos primarios revelaron una respuesta antitumoral significativa a la inhibición de PARP, que se correlacionó con una actividad disminuida del receptor de andrógenos. De manera similar, en modelos preclínicos, se observó una marcada disminución en la supervivencia de las células cotratadas con el antiandrógeno, bicalutamida y un inhibidor de ATM en ensayos de formación de colonias en comparación con aquellas tratadas o con bicalutamida o un inhibidor de ATM solo. Dada la capacidad de la señalización del receptor de andrógenos para permanecer después de la terapia de castración en CRPC, los presentes inventores identificaron un papel principal para la sinergia potencial de la inhibición de PARP y el antagonismo del receptor de andrógenos.

El niraparib, que se ilustra a continuación, es un inhibidor de la poli (adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP) altamente selectivo, disponible por vía oral, con una potente actividad contra las polimerasas reparadoras de ácido desoxirribonucleico (ADN) PARP-1 y PARP-2.

La preparación de niraparib, 2-[4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil]indazol-7-carboxamida, se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 8.071.623 y 8.436.185. El niraparib está siendo investigado para el tratamiento de tumores de ovario, mama y próstata en pacientes con anomalías en la reparación del ADN.

En líneas celulares de cáncer que han sido silenciadas para los genes BRCA-1 o BRCA-2, o que tienen mutaciones de BRCA-1 y BRCA-2, niraparib demuestra actividad antiproliferativa debido a la detención del ciclo celular, seguido de apoptosis. Además, los estudios in vivo en ratones demostraron que el niraparib tiene actividad antitumoral contra los cánceres de mama deficientes en BRCA-1, de páncreas y de ovario deficientes en BRCA-2.

El niraparib no es un inhibidor ni inductor potente de las enzimas del citocromo P450 (CYP); por lo tanto, se considera que tiene un bajo potencial para provocar interacciones fármaco-fármaco (DDI). Sin embargo, los datos preclínicos muestran que el niraparib tiene un potencial moderado para inducir las enzimas CYP1A2. El niraparib es un fármaco de baja depuración y se observó in vitro un metabolismo limitado con participación de múltiples enzimas metabólicas (tanto CYP como no CYP). Por lo tanto, no se esperan cambios importantes en la farmacocinética (PK) del niraparib cuando se coadministra con moduladores de las enzimas CYP. El niraparib es un sustrato de la glicoproteína P. En estudios con animales, se observó distribución de niraparib al sistema nervioso central (SNC); sin embargo, el niraparib no tuvo efecto sobre la función neurológica en un estudio de seguridad del SNC usando ratones conscientes. El intervalo QTc no se vio afectado en perros anestesiados; sin embargo, aumentaron la presión arterial media, la frecuencia cardíaca y el intervalo cardíaco QRS. En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros, se observaron toxicidades hematológicas pero se resolvieron al final del período de recuperación (típicamente de 15 a 28 días).

Aunque se prefiere el niraparib, también se describe en la presente cualquier inhibidor de PARP, como talazoparib, rucaparib, olaparib, iniparib, talazoparib y veliparib. El acetato de abiraterona (disponible con el nombre comercial ZYTIGA®), ilustrado a continuación, es un inhibidor de la 17a-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17) que bloquea la biosíntesis de andrógenos en los testículos, la glándula suprarrenal y el tumor de próstata.

La abiraterona, el metabolito activo del acetato de abiraterona, inhibe la CYP17A1, que se manifiesta como dos enzimas, la 17a-hidroxilasa (IC⁵⁰=2,5 nM) y 17,20-liasa (IC50=15 nM) (seis veces más selectiva para la inhibición de la 17a-hidroxilasa que la 17,20-liasa) que se expresan en tejidos tumorales testiculares, suprarrenales y prostáticos. La CYP17 cataliza dos reacciones secuenciales: (1) la conversión de pregnenolona y progesterona en sus derivados 17a-hidroxi por su actividad de 17a-hidroxilasa, y (2) la formación posterior de dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona, respectivamente, por su actividad de 17,20-liasa. La DHEA y la androstenediona son andrógenos y precursores de la testosterona. La inhibición de la actividad de CYP17 por la abiraterona disminuye por tanto los niveles circulantes de andrógenos como DHEA, testosterona y dihidrotestosterona (DHT).

La administración de acetato de abiraterona tiene la capacidad de disminuir los niveles de testosterona circulante a menos de 1 ng/dl (es decir, indetectable), y estas concentraciones son mucho más bajas que las alcanzadas por la castración (20 ng/dl). Se descubrió que la adición de los efectos de la administración de acetato de abiraterona a la castración reduce los niveles de DHT en un 85%, de DHEA en un 97-98% y de androstenediona en un 77-78% con respecto a la castración sola.

El niraparib y el acetato de abiraterona también pueden administrarse o combinarse con prednisona. El niraparib y el acetato de abiraterona y la prednisona pueden administrarse en la misma composición o en diferentes composiciones. Los ejemplos de esteroides incluyen hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona o dexametasona. La cantidad de prednisona administrada es una cantidad que es suficiente para tratar el cáncer de próstata ya se administre solo o en combinación con niraparib y acetato de abiraterona.

En una realización, en la presente se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos y composiciones que comprenden niraparib, acetato de abiraterona y un esteroide, particularmente un corticosteroide, o más particularmente un glucocorticoide como se define en las reivindicaciones. Los esteroides incluyen (1) hidrocortisona (cortisol; ciprionato (por ejemplo, CORTEF), oral; inyección de fosfato de sodio (FOSFATO DE HIDROCORT^o N^a ); succinato de sodio (por ejemplo, A-H^y DROCORT, Solu-CORTEF); formar orales o para inyección de acetato de cortisona, etc.), (2) dexametasona (por ejemplo, Decadron, oral; Decadron-LA inyección, etc.), (3) prednisolona (por ejemplo, Delta-CORTEF, acetato de prednisolona (ECONOPRED), fosfato sódico de prednisolona (HYDEL^t R^a S^o L), tebutato de prednisolona (HYDELTRA-TBA, etc.)), o (4) prednisona DELTASONE, etc.) y combinaciones de los mismos. Ver, por ejemplo, GOODMAN & GILMAN’S THe PHArMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 10a EDICIÓN 2001.

En una realización específica, se contemplan formas de dosificación oral sólidas unitarias individuales que comprenden una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg de acetato de abiraterona y una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,0 mg de un esteroide como se define en las reivindicaciones en una sola composición, opcionalmente con excipientes, portadores, diluyentes, etc. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria individual puede comprender aproximadamente 250 mg de acetato de abiraterona y aproximadamente 1,0 mg, 1,25 mg, 1,5 mg o 2,0 mg de un esteroide como se define en las reivindicaciones.

El acetato de abiraterona está indicado para su uso en combinación con prednisona como tratamiento para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

De acuerdo con la presente invención, el paciente al que se le administran el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona puede tener cáncer de próstata sensible a hormonas, cáncer de próstata de alto riesgo localizado sin tratamiento previo con hormonas o cáncer de próstata resistente a la castración. La mayoría de los cánceres de próstata, pero no todos, son adenocarcinomas, y el paciente puede tener un cáncer de próstata basado en un sarcoma o un adenocarcinoma. En cualquiera de estos casos, el cáncer de próstata puede ser metastásico.

El paciente puede haberse sometido a uno o más de otros tipos de tratamiento para el cáncer de próstata antes de la primera dosis de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona. Por ejemplo, el paciente puede haberse sometido a quimioterapia basada en taxanos antes de administrar una primera dosis de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona. Adicional o alternativamente, el paciente puede haberse sometido a por lo menos una línea de terapia dirigida al receptor de andrógenos antes de administrar una primera dosis de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona. El período de tiempo entre el final del otro tratamiento y la administración de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona de acuerdo con la presente invención puede ser de años, meses, semanas, días, un solo día o menos de 24 horas.

El niraparib, el acetato de abiraterona y/o la prednisona pueden administrarse al paciente en una sola composición, como una sola píldora (por ejemplo, un comprimido o una cápsula), inyección en bolo o similar. Alternativamente, el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona pueden administrarse al paciente por separado, es decir, de tal manera que el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona estén físicamente separados antes de la administración. Por ejemplo, el niraparib y el acetato de abiraterona pueden administrarse en una primera forma de dosificación, mientras que la prednisona se administra al paciente en una segunda forma de dosificación separada, o el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona pueden administrarse en formas de dosificación separadas. Cuando el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona se administran al paciente por separado, el periodo de tiempo entre las administraciones respectivas es preferiblemente mínimo (por ejemplo, menos de aproximadamente 6 horas) o efectivamente cero (por ejemplo, de tal manera que cuando el paciente ingiere dos formas de dosificación separadas simultáneamente, una de las formas de dosificación contiene el niraparib, y las otras formas de dosificación respectivas contienen acetato de abiraterona y prednisona), pero puede ser de aproximadamente un minuto, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 7 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente, 60 minutos, aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente, 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas,, aproximadamente 14 horas, o aproximadamente 15 horas. Las composiciones farmacéuticas que comprenden niraparib, acetato de abiraterona y prednisona, o las tres, se describen con más detalle a continuación.

La administración de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona puede ser una vez al día. En otras palabras, el niraparib puede administrarse una vez al día, el acetato de abiraterona puede administrarse una vez al día y la prednisona puede administrarse una vez al día. En algunos casos, la administración una vez al día incluye administrar al paciente una única composición que comprende el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona una vez al día. En otras realizaciones, la administración una vez al día incluye administrar una única composición que comprende el niraparib al paciente una vez al día, administrar al paciente una segunda composición que comprende el acetato de abiraterona una vez al día y administrar al paciente una tercera composición que comprende la prednisona una vez al día. La administración una vez al día puede incluir alternativamente administrar al paciente una o más composiciones que componen colectivamente la dosificación una vez al día del niraparib durante un período de un solo día, administrar al paciente una o más composiciones que constituyen colectivamente la dosificación una vez al día del acetato de abiraterona durante un período de un solo día, y administrar dos o más composiciones que constituyen una dosificación de prednisona dos o más veces al día. Por ejemplo, el niraparib puede administrarse al paciente en una sola composición una vez al día, mientras que el acetato de abiraterona se administra al paciente en forma de dos o más formas de dosificación separadas una vez al día, y la prednisona se administra al paciente en forma de dos o más formas de dosificación separadas una vez al día. Se contempla cualquier régimen de dosificación que esté abarcado por la descripción anterior.

La cantidad de niraparib que se administra al paciente puede ser de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg/día, de aproximadamente 50 a aproximadamente 350 mg/día, de aproximadamente 75 a aproximadamente 325 mg/día, de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/día, de aproximadamente 100 a aproximadamente 275 mg/día, de aproximadamente 125 a aproximadamente 250 mg/día, de aproximadamente 150 a aproximadamente 225 mg/día, de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/día, o de aproximadamente 190 a aproximadamente 210 mg/día, o de aproximadamente 30, de aproximadamente 40, de aproximadamente 50, de aproximadamente 60, de aproximadamente 70, de aproximadamente 80, de aproximadamente 90, de aproximadamente 100, de aproximadamente 110, de aproximadamente 120, de aproximadamente 130, de aproximadamente 140, de aproximadamente 150, de aproximadamente 160, de aproximadamente 170, de aproximadamente 180, de aproximadamente 190, de aproximadamente 200, de aproximadamente 210, de aproximadamente 220, de aproximadamente 230, de aproximadamente 240, de aproximadamente 250, de aproximadamente 260, de aproximadamente 270, de aproximadamente 280, de aproximadamente 290, de aproximadamente 300, de aproximadamente 310, de aproximadamente 320, de aproximadamente 330, de aproximadamente 340, o aproximadamente 350 mg/día.

La cantidad de acetato de abiraterona que se administra al paciente puede ser de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día, de aproximadamente 600 a aproximadamente 1300 mg/día, de aproximadamente 700 a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 800 a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 900 a aproximadamente 1100 mg/día, de aproximadamente 950 a aproximadamente 1050 mg/día, o puede ser de aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 875, aproximadamente 900, aproximadamente 925, aproximadamente 950, aproximadamente 1000, aproximadamente 1025, aproximadamente 1050, aproximadamente 1075, aproximadamente 1100 o de aproximadamente 1125 mg/día.

La cantidad de prednisona que se administra al paciente puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/día, de aproximadamente 2 a aproximadamente 23 mg/día, de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 mg/día, de aproximadamente 4 a aproximadamente 18 mg/día, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/día, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 mg/día, de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 mg/día, de aproximadamente 8 a aproximadamente 11 mg/día, de aproximadamente 9 a aproximadamente 11 mg/día, o puede ser de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24 o de aproximadamente 25 mg/día.

La presente invención puede incluir administrar el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona al paciente durante múltiples días, semanas, meses o años. Preferiblemente, la administración del niraparib y del acetato de abiraterona se produce una vez al día, y la administración de prednisona se produce dos veces al día. La cantidad de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona puede ser constante a lo largo del tiempo (es decir, de un día a otro), o puede aumentarse o disminuirse con el tiempo. Por ejemplo, la cantidad de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona, o dos o los tres, que se administra al día puede aumentarse o disminuirse después de un día de administración, después de unos pocos días de administración, después de una semana de administración, después, y la nueva cantidad de dosificación puede mantenerse durante cualquier período de tiempo deseado, por ejemplo, días, semanas o meses, o puede aumentarse o disminuirse posteriormente después del intervalo deseado. De esta manera, la presente invención puede incluir aumentar la dosificación de niraparib (por ejemplo, la cantidad de niraparib que se administra una vez al día) por lo menos una vez en el tiempo. La presente invención también puede o alternativamente incluir aumentar la dosificación de acetato de abiraterona (por ejemplo, la cantidad de acetato de abiraterona que se administra una vez al día) por lo menos una vez en el tiempo. La presente invención también puede o alternativamente incluir aumentar la dosificación de prednisona (por ejemplo, la cantidad total de prednisona que se administra al día) por lo menos una vez en el tiempo. La cantidad de aumento o disminución puede expresarse en términos de un porcentaje,, y en tales circunstancias la cantidad de un único episodio de aumento o disminución puede ser de aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 100%, o en más de aproximadamente el 100%.

En algunas realizaciones, los compuestos reivindicados son para su uso en métodos para tratar un cáncer de próstata en los que se administra a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor de PARP, que es niraparib, un inhibidor de 17a-hidroxilasa/C17,20-liasa, que es acetato de abiraterona (es decir, 3p-acetoxi-17-(3-piridil)androsta-5,16-dieno) y un glucocorticoide, que es prednisona, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional que incluye, pero no se limita a, un agente anticancerígeno o esteroide. Tales métodos también pueden proporcionar un tratamiento eficaz para personas con un cáncer refractario, incluyendo individuos que actualmente están sometidos a un tratamiento contra el cáncer. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la invención está dirigida a tratar un cáncer de próstata resistente en un paciente, en el que se administra a un paciente que actualmente está recibiendo un agente anticancerígeno una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de 17a-hidroxilasa/C17,20-liasa como se define en las reivindicaciones.

En tales composiciones, el niraparib puede estar presente en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz por sí misma, el acetato de abiraterona puede estar presente en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz por sí misma, la prednisona puede estar presente en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz por sí misma, o pueden aplicarse dos o más de estas condiciones. En otras realizaciones, la cantidad total de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona cuando se consideran juntos pueden representar una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, la cantidad de niraparib no sería terapéuticamente eficaz por sí misma, la cantidad de acetato de abiraterona no sería terapéuticamente eficaz por sí misma, y la cantidad de prednisona no sería terapéuticamente eficaz por sí misma. La "cantidad terapéuticamente eficaz" para los propósitos de las presentes composiciones es como se ha definido anteriormente.

Las composiciones que contienen los ingredientes activos pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires.

Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen los ingredientes activos mezclados con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de enmascaramiento del sabor soluble en agua como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material retardador de tiempo como etilcelulosa, butirato de acetato de celulosa.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde los ingredientes activos se mezclan con un portador soluble en agua como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanal, o productos de condensación productos de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan los ingredientes activos mezclados con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán.. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes y antioxidantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una solución acuosa inyectable estéril. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.

La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril donde los ingredientes activos se disuelven en la fase oleosa. Por ejemplo, los ingredientes activos pueden disolverse primero en una mezcla de aceite de soja y lecitina. Luego, la solución oleosa se introdujo en una mezcla de agua y glicerol y se procesó para formar una microemulsión.

Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante una inyección de bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal manera que se mantenga una concentración circulante constante del presente compuesto. Para mantener dicha concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Además, como solvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites fijos estériles. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Las composiciones que comprenden niraparib, acetato de abiraterona y prednisona también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.

Para uso tópico se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones y similares que contienen los presentes compuestos. Para los propósitos de la presente divulgación, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras.

Las composiciones que comprenden niraparib, acetato de abiraterona y prednisona pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales y dispositivos de administración adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Cuando las composiciones que comprenden niraparib, acetato de abiraterona y prednisona se administran a un paciente, el nivel de dosificación seleccionado para cada fármaco dependerá de una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto particular, la gravedad de los síntomas del individuo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, y la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médicos previo del paciente. La cantidad de niraparib, la cantidad de acetato de abiraterona, la cantidad de prednisona y la vía de administración quedarán finalmente a discreción del médico, aunque generalmente la dosificación será para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que logren el efecto deseado sin provocar un daño sustancial o efectos secundarios perjudiciales.

Las composiciones pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 350 mg de niraparib, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 mg de acetato de abiraterona, y de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 mg de prednisona.

Por ejemplo, las presentes composiciones pueden incluir niraparib en una cantidad de, por ejemplo, 100 a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 340 mg, de aproximadamente 125 a aproximadamente 340 mg, de aproximadamente 150 a aproximadamente 325 mg, de aproximadamente 175 a aproximadamente 325 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg, o puede ser de aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240, aproximadamente 250, aproximadamente 260, aproximadamente 270, aproximadamente 280, aproximadamente 290, aproximadamente 300, aproximadamente 310, aproximadamente 320, aproximadamente 330, aproximadamente 340 o aproximadamente 350 mg.

Las presentes composiciones también pueden incluir acetato de abiraterona en una cantidad de, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 125 a aproximadamente 1400 mg, de aproximadamente 150 a aproximadamente 1300 mg, de aproximadamente 175 a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 1175 mg, de aproximadamente 225 a aproximadamente 1150 mg, de aproximadamente 250 a aproximadamente 1100 mg, de aproximadamente 250 a aproximadamente 1075 mg, de aproximadamente 250 a aproximadamente 1050 mg, de aproximadamente 250 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 950 mg, de aproximadamente 350 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 850 mg, de aproximadamente 450 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 mg, o puede ser de aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 225, aproximadamente 250, aproximadamente 275, aproximadamente 300, aproximadamente 325, aproximadamente 350, aproximadamente 375, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900, aproximadamente 950, aproximadamente 1000, aproximadamente 1050, aproximadamente 1100, aproximadamente 1150, aproximadamente 1200, aproximadamente 1250, aproximadamente 1300, aproximadamente 1350, aproximadamente 1400, aproximadamente 1450 o aproximadamente 1500 mg.

Las presentes composiciones también pueden incluir prednisona en una cantidad de, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 2 a aproximadamente 14, de aproximadamente 3 a aproximadamente 13, de aproximadamente 4 a aproximadamente 12, de aproximadamente 5 a aproximadamente 11, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6 a aproximadamente 11, de aproximadamente 7 a aproximadamente 11, de aproximadamente 8 a aproximadamente 11, de aproximadamente 9 a aproximadamente 11, o puede ser de aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14 o aproximadamente 15 mg.

También se divulgan en la presente kits que incluyen una composición que comprende niraparib, una composición que comprende acetato de abiraterona, una composición que comprende prednisona e instrucciones impresas para administrar las composiciones a un paciente humano que tiene cáncer de próstata. Las instrucciones impresas pueden proporcionar instrucciones para administrar las composiciones respectivas una vez al día, dos veces al día o varias veces al día. Por ejemplo, la instrucciones impresas pueden proporcionar instrucciones para administrar la composición que comprende niraparib y la composición que comprende acetato de abiraterona a un paciente humano que tiene cáncer de próstata una vez al día, y para administrar la composición que comprende prednisona al paciente humano dos veces al día.

En los presentes kits, la composición que comprende niraparib, la composición que comprende acetato de abiraterona y la composición que comprende prednisona pueden representar composiciones separadas, o dos o más de la composición que comprende niraparib, la composición que comprende acetato de abiraterona y la composición que comprende prednisona puede ser una e igual En otras palabras, en la última condición, los presentes kits comprenden una composición de acuerdo con la presente divulgación que comprende dos o la totalidad de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona como se ha descrito anteriormente. Si la composición que comprende niraparib, la composición que comprende acetato de abiraterona y la composición que comprende prednisona, respectivamente, representan composiciones separadas o no, las composiciones respectivas pueden tener las características descritas anteriormente para las composiciones farmacéuticas de la invención. Por tanto, la composición o composiciones de los presentes kits pueden configurarse para cualquier vía de administración deseada y contener cualquier excipiente, aditivo y cantidad de los fármacos respectivos de acuerdo con la descripción anterior, por ejemplo, las composiciones respectivas pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 350 mg de niraparib, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 mg de acetato de abiraterona y de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 mg de prednisona (o cualquier combinación de estos) de acuerdo con la descripción anterior relativa a las presentes composiciones.

En algunos casos, la composición que incluye acetato de abiraterona es una forma de dosificación que está configurada para la administración oral a un paciente (es decir, una forma de dosificación oral), la composición que comprende prednisona es una forma de dosificación que está configurada para la administración oral a un paciente, y la composición que comprende niraparib es una forma de dosificación que está configurada para la administración oral a un paciente, y el kit incluye de dos a cinco formas de dosificación que comprenden acetato de abiraterona por cada forma de dosificación que incluye niraparib, y de una a tres de las formas de dosificación formas que incluyen prednisona por cada forma de dosificación que incluye niraparib. Por consiguiente, el régimen de administración previsto para dichos kits sería administrar una de las formas de dosificación que incluyen niraparib por cada de dos a cinco formas de dosificación que comprenden acetato de abiraterona y por cada de una a tres de las formas de dosificación que comprenden prednisona que se administran a un paciente. Por ejemplo, la administración una vez al día asociada con tales kits puede comprender administrar una forma de dosificación individual, como una cápsula, que comprende niraparib, de dos a cinco de las formas de dosificación que comprenden acetato de abiraterona y de una a tres de las formas de dosificación que comprenden prednisona. En tales casos, las formas de dosificación respectivas que comprenden acetato de abiraterona y prednisona pueden contener individualmente menos acetato de abiraterona y prednisona de lo que proporcionaría una dosis terapéuticamente eficaz pero, debido a que están destinadas a tomarse en grupos de dos a cinco o de uno a tres, respectivamente, la combinación de las de dos a cinco o de una a tres formas de dosificación representaría una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de abiraterona y prednisona, respectivamente. En una realización, la administración asociada con los presentes kits comprende administrar una forma de dosificación individual que comprende niraparib, cuatro formas de dosificación que comprenden acetato de abiraterona y dos formas de dosificación que comprenden prednisona.

En ciertos casos, uno o más de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona se administran en un régimen de varias veces al día, y uno o ambos de los otros de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona se administran una vez al día. Por ejemplo, el niraparib y el acetato de abiraterona pueden administrarse una vez al día, mientras que la prednisona se administra dos o tres veces al día. Una realización implica administrar el niraparib y el acetato de abiraterona una vez al día y administrar la prednisona dos veces al día. En una realización particular, la administración asociada con los presentes kits comprende administrar una única forma de dosificación que comprende niraparib, cuatro formas de dosificación que comprenden acetato de abiraterona y dos formas de dosificación que comprenden prednisona, en donde el niraparib y el acetato de abiraterona se administran una vez al día (es decir, cada una de las formas de dosificación separadas se administran juntas en una única instancia), y la prednisona se administra dos veces al día (es decir, una de las formas de dosificación que incluyen prednisona se administra en un cierto punto temporal durante un día particular, y la segunda de las formas de dosificación que incluyen prednisona se administra en un punto temporal posterior durante un día particular, como cuatro horas, cinco horas, seis horas, siete horas, ocho horas, nueve horas, 10 horas, 11 horas o 12 horas más tarde).

Dependiendo de cuál de los regímenes de administración anteriores, u otro régimen, se aplique, las instrucciones impresas proporcionaran una guía adecuada para proporcionar la administración una vez al día de la composición o composiciones que se incluyen en el kit.

La presente invención se define adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos, aunque indican realizaciones preferidas de la invención, se proporcionan únicamente a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes de las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 - Terapia de combinación con evaluación del paciente

El niraparib se proporciona en forma de cápsulas o comprimidos de 200 mg para administración oral una vez al día a un paciente, el acetato de abiraterona se proporciona en forma de cápsulas o comprimidos (4 x 250 mg, dosis total de 1000 mg) para administración oral una vez al día y la prednisona se proporciona como comprimidos o cápsulas (2 x 5 mg) para administración oral dos veces al día (un comprimido de 5 mg cada uno dos veces al día). La dosificación de niraparib se inicia con una dosis inicial de 200 mg una vez al día, el 67% de la dosis clínica actual para la monoterapia con niraparib. La dosis de acetato de abiraterona, 1000 mg una vez al día, permanece sin cambios durante todo el período de tratamiento, y la dosis de prednisona, 5 mg dos veces al día, también permanece sin cambios durante el período de tratamiento. Todos los fármacos se administran juntos desde el Día 1 del Ciclo 1 en adelante. Los fármacos deben tragarse enteros. Los pacientes toman su dosis por la mañana (con o sin alimentos), excepto en los días en que se realiza el muestreo farmacocinético (PK). El agua está permitida. Se da un refrigerio (por ejemplo, galletas, queso y zumo) después de recoger la muestra de sangre PK de 2 horas, se proporciona un almuerzo estándar (por ejemplo, sándwich submarino de pavo con queso, lechuga, tomate y pasta para untar más una taza de té o café) después de recoger la muestra de sangre PK de 4 horas, y se proporciona una cena estándar (por ejemplo, pollo, brócoli y arroz más 1 taza de té o café) después de recoger la muestra de sangre PK de 8 horas.

Evaluación farmacocinética. Las muestras de sangre se recogen durante un intervalo de dosificación de 24 horas en el Día 28 del Ciclo 1 según el Programa de tiempo y eventos para evaluaciones farmacodinámicas y PK. Se miden los niveles en plasma de niraparib y su metabolito principal (M1), así como el acetato de abiraterona y su metabolito activo, la abiraterona, junto con los niveles en plasma de prednisona. Se calculan los siguientes parámetros PK clave en estado estacionario de niraparib, acetato de abiraterona y prednisona.

Evaluación de la actividad antitumoral. Las evaluaciones de la actividad antitumoral incluyen lo siguiente:

• mediciones del tumor: exploraciones por CT o MRI de tórax, abdomen y pelvis o exploraciones óseas de todo el cuerpo (99mTc),

• antígeno prostático específico (PSA) en suero • estado de supervivencia

• CTC • SSE

Se realizan evaluaciones de antígeno prostático específico (PSA), aplicando las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3). Durante la fase de tratamiento, se realizan opcionalmente exploraciones óseas con radionúclidos o evaluaciones de imagenología por TC/IRM a discreción del investigador de acuerdo con las directrices institucionales, en caso de observación de progresión del PSA o sospecha de progresión clínica.

Todos los sujetos inscritos serán analizados. Se realizarán evaluaciones de la actividad antitumoral. Evaluaciones. Las evaluaciones de PSA y las evaluaciones de progresión ósea se basarán en las recomendaciones de PCWG3, las evaluaciones de tejidos blandos (enfermedad visceral y/o ganglionar) se basarán en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1.

La actividad antitumoral se analizará de la siguiente manera:

• Disminución del PSA a las 12 semanas: cambio porcentual del PSA desde el valor de referencia (aumento o disminución) a las 12 semanas usando un diagrama de cascada.

• Disminución máxima de PSA: el cambio máximo (aumento o disminución) en cualquier momento usando un diagrama de cascada.

• Respuesta de CTC definida como CTC=0 por 7,5 ml de sangre a las 8 semanas después del inicio.

• Tasa de respuesta objetiva (ORR) de tejido blando (enfermedad visceral y/o ganglionar) según lo definido por RECIST Versión 1.1 sin evidencia de progresión ósea según los criterios de PCWG3.

Se tabulará el análisis de las tasas de respuesta y también se presentará su intervalo de confianza exacto del 95% bilateral.

Las evaluaciones antitumorales se realizarán como se especifica en los Programas de Tiempo y Eventos 1 y 2. Deben considerarse evaluaciones no programadas si están clínicamente indicadas, y los resultados se recopilarán en el eCRF. Las evaluaciones de la actividad antitumoral incluyen lo siguiente:

Mediciones del tumor: exploraciones de CT o MRI de tórax, abdomen y pelvis y exploraciones óseas de todo el cuerpo (99mTc). Debe usarse la misma modalidad de imagenología durante toda la evaluación de un sujeto individual. La imagenología será evaluada por el investigador. Después de la primera documentación de la respuesta o progresión, se requiere imagenología repetida aproximadamente 4 semanas más tarde para su confirmación.

• PSA en suero • estado de supervivencia

• CTC • eventos esqueléticos sintomáticos (SSE)

La evaluación de la respuesta al tratamiento mediante PSA, imagenología y CTC se realizará de acuerdo con los criterios del PCWG3. Los SSE deben evaluarse de acuerdo con los criterios del PCWG3. La progresión por evaluaciones tumorales y PSA debe evaluarse de acuerdo con el PCWG3.

Farmacodinámica. Se recogen muestras de sangre para el aislamiento de células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Los lisados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se usan para cuantificar la poliADP-ribosa en PBMC mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas quimioluminiscente. Evaluaciones de biomarcadores. Todos los pacientes tienen tejido tumoral (de archivo o recogido recientemente) y muestras de sangre recogidas durante la Fase de Selección para la determinación del análisis de biomarcadores; los resultados no determinan la elegibilidad.

Muestra con biomarcador positivo para anomalías en la reparación del ADN

Para evaluar si los pacientes tienen biomarcadores positivos, puede estar disponible un análisis basado en sangre durante el estudio que proporcionará un método más rápido que el análisis basado en tejidos para determinar el estado de biomarcadores positivos, al mismo tiempo que será más conveniente para los pacientes. Antes de que el análisis basado en sangre esté disponible, será necesario analizar el tejido tumoral (ya sea de archivo o recogido recientemente). Para garantizar que todos los pacientes, independientemente de cuándo ingresen al estudio, tengan los mismos datos de biomarcadores disponibles para el análisis (es decir, para estudios puente y de concordancia), se recogerán muestras tanto de sangre como de tejido tumoral de todos los pacientes que firmen el formulario de consentimiento informado de preselección (ICF). El proceso para determinar la positividad del biomarcador será diferente para los pacientes que ingresen a la fase de preselección antes de que esté disponible el análisis basado en sangre, en comparación con aquellos pacientes que ingresen después de que esté disponible el análisis basado en sangre. Sin embargo, se evaluará el estado de positividad del biomarcador tanto en el tejido tumoral como en la sangre para todos los pacientes.

Para ser elegible para el estudio, los pacientes deben ser positivos para biomarcadores confirmados por tejido tumoral (ya sea archivado o recogido recientemente) o análisis de sangre cuando estén disponibles. Los biomarcadores de interés para este estudio y los criterios de positividad de biomarcadores se enumeran en la Tabla 1. Se realizarán análisis para definir un proxy para la pérdida bialélica (por ejemplo, frecuencia de coexpresión de mutación con pérdida del número de copias) y estos proxy pueden usarse para determinar la positividad del biomarcador a medida que esté disponible la información.

La pérdida monoalélica en todos los genes será aceptable para ingresar en el estudio hasta que se valide el algoritmo existente para la pérdida bialélica.

Células tumorales circulantes

Las muestras de sangre se recogerán en un tubo Cellsave en los puntos temporales especificados en el Programa de Tiempo y Eventos. La enumeración de CTC se evaluará en el laboratorio central para evaluar la respuesta al fármaco del estudio.

Sangre completa para ARN

Las muestras de sangre completa se recogerán en un tubo Paxgene. Múltiples transcritos de ácido ribonucleico (ARN) que se encuentran en los tumores de próstata son detectables en el ARN y el análisis de estas muestras permitirá la evaluación de posibles mecanismos de resistencia que pueden surgir con niraparib.

ADN tumoral circulante

Las muestras de plasma recogidas durante el curso del tratamiento se usarán para detectar cambios en los niveles o tipos de anomalías en la reparación del ADN observadas a lo largo del tiempo por el ADN tumoral circulante (ADNct) y para monitorizar posibles marcadores de resistencia a niraparib.

Se recogerá de todos los sujetos tejido tumoral (de archivo o recogido recientemente) y muestras de sangre durante la Fase de selección para la determinación del análisis de biomarcadores; los resultados no determinan la elegibilidad. Puede realizarse una evaluación de la asociación entre los biomarcadores y la actividad antitumoral. También puede evaluarse la concordancia de las alteraciones genómicas entre el ADN tumoral y el ADN tumoral circulante. Se evaluará la respuesta de las células tumorales circulantes (CTC) a los fármacos del estudio.

Evaluación de seguridad. Las evaluaciones de seguridad se basan en la revisión médica de los informes de eventos adversos y los resultados de las mediciones de signos vitales, electrocardiogramas (12 derivaciones), exámenes físicos, pruebas de laboratorio clínico y el Estado Funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este.

Análisis de farmacocinética y farmacocinética/farmacodinámica. Los datos de concentración-tiempo en plasma individuales y medios se resumen con estadísticas descriptivas y se trazarán los perfiles de concentracióntiempo de niraparib y su metabolito principal (M1), así como el acetato de abiraterona y su metabolito activo (abiraterona). Los parámetros PK se resumen con estadísticas descriptivas. Se evalúan opcionalmente las relaciones entre niraparib, acetato de abiraterona, prednisona y farmacodinámica o actividad clínica o criterios de valoración de seguridad.

Análisis de actividad antitumoral. Se analiza al paciente para determinar la actividad antitumoral. Las evaluaciones de PSA se basan en las recomendaciones del PCWG3 y son las siguientes: Tasa de respuesta de PSA: una disminución de >50% desde el valor de referencia durante el estudio y se confirma con una segunda medición 3 o 4 semanas después; Respuesta de PSA a las 12 semanas: cambio porcentual desde el valor de referencia (aumento o disminución) a las 12 semanas usando un diagrama de cascada; disminución máxima de PSA de >50%: el cambio máximo (aumento o disminución) en cualquier momento usando un diagrama de cascada.

Análisis de seguridad. Los parámetros de seguridad evaluados son la incidencia, intensidad y tipo de AE, mediciones de signos vitales, ECG, examen físico (las anomalías se registrarán como AE), ECOG PS y resultados de laboratorio clínico.

Ejemplo 2 - Eficacia de niraparib más abiraterona en un modelo de tumor de próstata humano (VCaP) injertado en ratones machos castrados

Propósito: Este estudio evaluó la eficacia de niraparib combinado con abiraterona en ratones macho castrados portadores de tumores de próstata humanos VCaP. Las lecturas fueron el volumen del tumor y la supervivencia.

Cultivo celular

La línea de tumor de próstata humano VCaP se derivó de una metástasis vertebral de un paciente con cáncer de próstata resistente a la castración. Las células tumorales de VCaP portan una fusión TMPRSS2-ERG y expresan el receptor de andrógenos. La línea celular tumoral VCaP se mantuvo en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% a 37° C en una atmósfera de CO2 al 5% en aire. Las células tumorales se subcultivaron dos veces a la semana mediante tratamiento con tripsina-EDTA. Las células se recogieron cuando estaban en fase de crecimiento exponencial para la inyección del tumor.

Inyección de células tumorales y diseño de del estudio

A cada ratón se le inyectaron por vía subcutánea en el costado derecho células tumorales VCaP (1x107) en 0,1 ml de PBS con Matrigel (1:1) para el desarrollo del tumor. La fecha de inoculación de células tumorales se indicó como el día 0. Los ratones se distribuyeron en grupos de tratamiento para garantizar un tamaño tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, y en ese momento se realizó la castración en todos los ratones. El tratamiento se inició 1 día después de la castración como se describe en la Tabla 2, que muestra la administración del artículo de prueba y el número de animales en cada grupo. La fecha de agrupación antes del inicio del tratamiento se indicó como día 0 posterior a la agrupación (PG-D0). La dosificación continuó durante 35 días (día 57) y se monitorizó el volumen tumoral de los ratones durante la dosificación y hasta que cada ratón alcanzó el criterio de valoración del estudio. Los ratones se sacrificaron cuando el volumen del tumor alcanzó los 1500 mm3.

Los volúmenes de los tumores se midieron dos veces a la semana en dos dimensiones usando un calibre, y el volumen se expresó en mm3 usando la fórmula: V = 0.5a x b2 donde a y b son la longitud y la anchura del tumor, respectivamente.

Tabla 2: Diseño del estudio

Análisis de Datos y Estadísticas

Se usó Prism (GraphPad versión 7) para poner en gráficos todos los datos y realizar ciertos cálculos, incluyendo la vida útil mediana, la supervivencia y el volumen del tumor. Para evaluar los datos de supervivencia se usó la prueba de intervalo logarítmico de Mantel-Cox.

La inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se calculó de la siguiente manera: TGI (%) = 100 x (1 -T/C). T y C son el volumen tumoral medio de los grupos tratados y de control, respectivamente, en un día dado. Se consideró significativo un valor de p <0,05.

Resultados

Cada tratamiento inhibió el crecimiento tumoral en comparación con el control de vehículo, durante el período de dosificación de los días 23-57 (Figura 1). El Niraparib inhibió el crecimiento tumoral en aproximadamente un 25% entre los días 41 y 55, en comparación con el control de vehículo. La Abiraterona mostró una mayor inhibición del crecimiento tumoral entre los días 37 y 55 (entre el 35% y el 46%), en comparación con el grupo de control. La combinación de niraparib y abiraterona mostró la inhibición más drástica del crecimiento tumoral entre los días 37 y 55 (entre el 38% y el 58%), en comparación con el grupo de control de vehículo.

La inhibición del crecimiento tumoral (TGI) en el día 58 se calcula en la Tabla 3 y muestra que cada tratamiento redujo significativamente el crecimiento tumoral en comparación con el grupo de control. Estos resultados muestran que el niraparib o la abiraterona como agentes individuales inhibieron el crecimiento de los tumores VCaP, pero que la combinación de niraparib/abiraterona fue más eficaz para inhibir el crecimiento tumoral.

Tabla 3. Actividad antitumoral de los compuestos de prueba mediante análisis de inhibición del crecimiento tumoral

Las curvas de supervivencia y las estadísticas se muestran en la Figura 2 y la Tabla 4. El grupo de control de vehículo mostró la MLS de 77,5 días (Tabla 3). El niraparib solo no aumentó la MLS ni proporcionó un beneficio de supervivencia significativo en comparación con el grupo de control de vehículo. La abiraterona sola aumentó la MLS en 10,5 días y aumentó significativamente la supervivencia frente al grupo de control con vehículo (p=0,0192). El grupo de combinación de niraparib/abiraterona mostró el mayor impacto sobre la supervivencia, con una MLS de 105,5 días y un aumento significativo de la supervivencia frente al grupo de control de vehículo (p<0,0001). El tratamiento con niraparib/abiraterona también prolongó significativamente la supervivencia con respecto a los agentes individuales niraparib (p<0,0001) y abiraterona (p=0,0021).

Estos resultados demuestran que el niraparib o la abiraterona como agentes individuales prolongaron significativamente la supervivencia de ratones con tumores VCaP, pero que la combinación de niraparib/abiraterona fue más eficaz para prolongar la supervivencia.

T l 4. Ef nir ri ir r n r l rviv ni r n r r m r

Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con propósitos ilustrativos, se entenderá que la puesta en práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Niraparib, acetato de abiraterona y prednisona para su uso en un método de tratamiento de un cáncer de próstata que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de niraparib, una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de abiraterona y una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona.

2. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata sensible a hormonas o resistente a la castración.

3. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el niraparib se administra en una composición separada del acetato de abiraterona, en donde el niraparib se administran en una composición separada del acetato de abiraterona y la prednisona, en donde la prednisona se administra en una composición separada del niraparib y el acetato de abiraterona, o en donde el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona se administran cada uno en composiciones separadas.

4. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el niraparib y el acetato de abiraterona se administran cada uno una vez al día al paciente.

5. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día, de aproximadamente 600 a aproximadamente 1300 mg/día, o de aproximadamente 900 a aproximadamente 1100 mg/día del acetato de abiraterona al paciente.

6. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende administrar aproximadamente 1000 mg/día o aproximadamente 500 mg/día del acetato de abiraterona al paciente.

7. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende administrar de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg/día, de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/día, o de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/día del niraparib al paciente.

8. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende administrar aproximadamente 200 mg/día del niraparib al paciente.

9. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 7, que comprende administrar de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/día, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/día o de aproximadamente 9 a aproximadamente 11 mg/día de la prednisona al paciente.

10. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende administrar aproximadamente 10 mg/día o aproximadamente 5 mg/día de la prednisona al paciente.

11. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar el niraparib y el acetato de abiraterona al paciente una vez al día durante varios días, y aumentar la dosificación de uno o ambos del niraparib o del acetato de abiraterona por lo menos una vez a lo largo del tiempo, por ejemplo en donde la dosificación de niraparib se aumenta por lo menos una vez a lo largo del tiempo, opcionalmente que comprende además administrar la prednisona al paciente dos veces al día durante varios días, y aumentar la dosificación de la prednisona por lo menos una vez a lo largo del tiempo.

12. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende administrar por vía oral el niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona al paciente.

13. El niraparib, el acetato de abiraterona y la prednisona para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el paciente se ha sometido ha quimioterapia a base de taxano antes de administrar una primera dosis del niraparib y el acetato de abiraterona, y/o en donde el paciente se ha sometido por lo menos a una línea de terapia dirigida al receptor de andrógenos antes de administrar una primera dosis del niraparib y el acetato de abiraterona.

14. Una composición farmacéutica que comprende niraparib, acetato de abiraterona y prednisona en una cantidad total que es en varias formas de dosificación orales terapéuticamente eficaces para el tratamiento del cáncer de próstata en un paciente humano.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha composición está configurada para administración oral, y/o en donde la composición comprende de aproximadamente 100 a aproximadamente 350 mg de niraparib, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 mg del acetato de abiraterona y de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 mg de la prednisona.