BR112019020581B1

BR112019020581B1 - Composição para reparo de tecido duro e kit para reparo de tecido duro

Info

Publication number: BR112019020581B1
Application number: BR112019020581-0A
Authority: BR
Inventors: Kengo Goto; Shinya Aoki; Takashi Miura; Tetsuya Hamada; Ayako BANDO
Original assignee: Mitsui Chemicals, Inc
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-29
Publication date: 2022-11-29
Also published as: CN110461377A; RU2760390C2; KR102394502B1; RU2019132146A; EP3603684B1; AU2018242783A1; TW201841662A; DK3603684T3; BR112019020581A2; JPWO2018181821A1; CN110461377B; US20200030484A1; AU2018242783B2; WO2018181821A1; US11311642B2; JP7021836B2; ES2942753T3; RU2019132146A3; TWI832813B; KR20190122869A

Abstract

São revelados: uma composição para reparo de tecido duro com excelente penetrabilidade a uma parte aderente, tal como um osso esponjoso, e com excelente adesão a uma parte aderente, que compreende um monômero (A), um pó de polímero (B) compreendendo 54% em massa ou mais de um pó de polímero (b1) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de 27 a 80 μm e um iniciador de polimerização (C); e um kit para reparo de tecido duro compreendendo membros em que os componentes do monômero (A), do pó de polímero (B) e do iniciador de polimerização (C) contidos nessa composição para reparo de tecido duro são encerrados em três ou mais grupos divididos em uma combinação opcional.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma composição para reparo de tecido duro e a um kit para reparo de tecido duro, com uma excelente penetração em uma parte aderente e uma excelente adesão à parte aderente, tal como um osso esponjoso.

Fundamentos

[002] Várias composições para reparo de tecido duro foram investigadas como um cimento ósseo para fixar tecido duro, tal como ossos e cartilagens, a uma articulação artificial; um enchimento de osso usado para tratar osteoporose; e um material de osso artificial. Por exemplo, uma composição contendo metacrilato de polimetila, metacrilato de metila, e peróxido de benzoíla (iniciador de polimerização); assim como uma composição contendo um (met)acrilato, um enchimento inorgânico, como fosfato de cálcio, e um peróxido orgânico; foram investigadas (por exemplo, documento patentário 1). No entanto, tais composições provocam uma grande geração de calor em cura, e apresentam um alto risco de danificar o tecido afetado.

[003] Como uma composição para reparo de tecido duro que melhorou o ponto acima, por exemplo, documento patentário 2 revela uma composição para reparo de tecido duro contendo um (met)acrilato (A), um polímero de (met)acrilato (B), um iniciador de polimerização específico (C) e um meio de contraste (X). Esta composição gera pouco calor em cura e é também excelente em sua capacidade de trabalho. Documentos da Técnica Relacionada Documentos Patentários

[004] Documento Patentário 1: Publicação de Pedido de Patente não examinado JP (JP-A) No. 8-224294; JP. 08-224294(1996)

[005] Documento Patentário 2: Publicação Internacional WO 2011/062227

Sumário da Invenção Problema Técnico

[006] Os presentes inventores consideraram que ainda havia espaço para aperfeiçoamento de composições convencionais para reparo de tecido duro, a partir do ponto de vista de adesão macroscópica com o tecido ósseo. Por exemplo, se a penetração de um cimento ósseo (uma composição para reparo de tecido duro) em um osso esponjoso for inferior, um espaço é formado na interface com o osso de modo a causar dor devido à osteólise e, caso piore, uma cirurgia de revisão será necessária. Tal problema é muito importante no presente campo.

[007] Assim, um objeto da presente invenção consiste em fornecer uma composição para reparo de tecido duro e um kit para reparo de tecido duro com uma excelente penetração em uma parte aderente e uma excelente adesão à parte aderente, como osso esponjoso.

Solução para o Problema

[008] Os presentes inventores realizaram investigações intensivas para alcançar o objeto acima descrito e verificaram, como resultado, que adesão ao tecido ósseo foi melhorada usando uma razão específica de mistura de um pó de polímero (b1) tendo um diâmetro médio de partícula em volume em uma faixa específica. Os presentes inventores completaram a presente invenção com base na nova descoberta acima, isto é, a presente invenção é definida pelas seguintes matérias: [1] Uma composição para reparo de tecido duro compreendendo um monômero (A), um pó de polímero (B) compreendendo 54% em massa ou mais de um pó de polímero (b1) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de 27 a 80 μm e um iniciador de polimerização (C). [2] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que a penetrabilidade no osso simulada como medida pelo seguinte método é 1,0 mm ou mais: [Método de medir penetrabilidade no osso simulada] Uma penetrabilidade no osso simulada é medida impregnando uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (porosidade de 95%) com solução salina fisiológica, colocando a composição sobre o poliuretano impregnado com a solução salina fisiológica a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa, aplicando uma carga de pressão de 75 kPa durante 30 segundos para a composição sobre o poliuretano, medindo a profundidade de penetração (mm) da composição na espuma de poliuretano. [3] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], compreendendo adicionalmente um meio de contraste (X) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de menos que 3,0 μm. [4] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que o monômero (A) é um monômero à base de (met)acrilato. [5] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], em que o pó de polímero (B) é um pó de polímero à base de (met)acrilato. [6] A composição para reparo de tecido duro de acordo com [1], compreendendo 10 a 45 partes em massa do monômero (A), 54,9 a 80 partes em massa do pó de polímero (B) e 0,1 a 10 partes em massa do iniciador de polimerização (C) (a soma dos componentes (A) a (C) é tomada como 100 partes em massa), e 0 a 70 partes em massa do meio de contraste (X). [7] Um kit para reparo de tecido duro compreendendo três ou mais membros, em que cada um dos componentes do monômero (A), do pó de polímero (B) e do iniciador de polimerização (C) da composição para reparo de tecido duro de acordo com [1] são divididos e contidos nos membros em uma combinação opcional.

Efeito Vantajoso da Invenção

[009] De acordo com esta invenção, uma composição para reparo de tecido duro e um kit para reparo de tecido duro com uma excelente penetração em uma parte aderente e uma excelente adesão à parte aderente, como um osso esponjoso, podem ser fornecidos.

[0010] De acordo com um conhecimento comum geral, quando um pó de polímero passa através de um espaço, o pó de polímero tendo um diâmetro de partícula menor é esperado passar através do espaço de modo mais fácil. No entanto, é surpreendente, de acordo com a presente invenção, que a penetrabilidade no osso simulada da composição para reparo de tecido duro é melhorada, usando uma quantidade relativamente grande do pó de polímero (b1) tendo um diâmetro de partícula relativamente grande. Embora a razão para este fenômeno não seja completamente evidente, uma razão é presumida que, quando o diâmetro de partícula do pó de polímero (b1) é pequeno, os pós tendem a causar agregação e formar partículas de agregados grandes, enquanto a penetrabilidade no osso simulada seria melhorada quando o diâmetro de partícula do pó de polímero (b1) é grande, porque o pó de polímero dificilmente forma agregados. Outra razão é presumida que, quando o diâmetro de partícula do pó de polímero (b1) é grande, o tempo para dissolução da partícula no monômero (A) é relativamente longo, de modo que a taxa de reação de polimerização é apropriadamente suprimida. Como um resultado, espera-se que a penetração da composição em um osso esponjoso seja melhorada.

Descrição de Modalidades [Monômero (A)]

[0011] O monômero (A) usado na presente invenção não é particularmente limitado desde que o monômero possa ser polimerizado pelo iniciador de polimerização (C) descrito depois. Como o monômero (A), qualquer um dos monômeros monofuncionais e monômeros polifuncionais pode ser usado dependendo da finalidade de uso.

[0012] Como o monômero (A), por exemplo, monômeros à base de (met)acrilato e outros compostos de vinila podem ser usados. Dentre os mesmos, monômeros à base de (met)acrilato são preferíveis em termos de uma estimulação relativamente baixa para o corpo humano. Na presente invenção, “(met)acrilato” é um termo genérico para acrilato e metacrilato. Em geral, um monômero tendo um grupo ácido é excelente em adesão a um tecido duro. Porque o monômero tendo um grupo ácido atua também como um agente descomplexante descrito depois, a reação de polimerização pode ser iniciada usando o monômero tendo um grupo ácido, quando um complexo alquilborano-amina é usado como um iniciador de polimerização (C). Assim, por exemplo, a adesão também pode ser melhorada usando uma quantidade apropriada de um monômero tendo um grupo ácido em combinação com um monômero à base de (met)acrilato não tendo grupo ácido.

[0013] Exemplos concretos do monômero monofuncional à base de (met)acrilato não tendo grupo ácido incluem alquil ésteres de ácido (met)acrílico, tal como (met)acrilato de metila, (met)acrilato de etila, (met)acrilato de propila, (met)acrilato de butila, (met)acrilato de hexila, (met)acrilato de 2-etilhexila, (met)acrilato de dodecila, (met)acrilato de laurila, (met)acrilato de ciclohexila, (met)acrilato de benzila e (met)acrilato de isobornila; hidroxialquil ésteres de ácido (met)acrílico, tal como (met)acrilato de 2-hidroxietila, (met)acrilato de 2- hidroxipropila, (met)acrilato de 3-hidroxipropila, (met)acrilato de 4-hidroxibutila, (met)acrilato de 5- hidroxipentila, (met)acrilato de 6-hidroxihexila, mono(met)acrilato de 1,2-dihidroxipropila, mono (met)acrilato de 1,3-dihidroxipropila e mono(met)acrilato de eritritol; mono(met)acrilatos de polialquileno glicol, tal como mono(met)acrilato de dietilenoglicol, mono(met)acrilato de trietilenoglicol, mono(met)acrilato de polietilenoglicol e mono(met)acrilato de polipropileno glicol; monoalquil éter (met)acrilatos de (poli)alquileno glicol, tal como monometil éter (met)acrilato de etilenoglicol, monoetil éter (met)acrilato de etilenoglicol, monometil éter (met)acrilato de dietilenoglicol, monometil éter (met)acrilato de trietilenoglicol, monometil éter (met)acrilato de polietilenoglicol e monoalquil éter (met)acrilato de polipropileno glicol; fluoroalquil ésteres de ácido (met)acrílico, tal como (met)acrilato de perfluorooctila e (met)acrilato de hexafluorobutila; compostos de silano tendo um grupo (met)acriloxialquila, tal como y- (met)acriloxipropiltrimetoxissilano e Y- (met)acriloxipropiltri(trimetilsiloxi) silano; e (met)acrilatos tendo um anel hetero, tal como (met)acrilato de tetrahidrofurfurila.

[0014] Exemplos concretos do monômero polifuncional à base de (met)acrilato não tendo grupo ácido incluem poli(met)acrilatos de polialcano polióis, tal como di(met)acrilato de etilenoglicol, di(met)acrilato de propileno glicol, di(met)acrilato de butileno glicol, di(met)acrilato de neopentil glicol, di(met)acrilato de hexileno glicol, tri(met)acrilato de trimetilolpropano e tetra(met)acrilato de pentaeritritol; poli(met)acrilatos de polioxialcano poliol, tal como di(met)acrilato de dietilenoglicol, di(met)acrilato de trietilenoglicol, di(met)acrilato de polietilenoglicol, di(met)acrilato de dipropileno glicol, di(met)acrilato de polipropileno glicol, di(met)acrilato de dibutileno glicol e hexa(met)acrilato de dipentaeritritol; di(met)acrilatos alicíclicos ou aromáticos representados pela seguinte fórmula geral (1):

(em formula (1), R é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, m e n são cada independentemente um número de 0 a 10, e R1 é qualquer um de

alicíclicos ou aromáticos epóxi di(met)acrilatos representados pela seguinte fórmula geral (2):

(na fórmula (2), R, n e R1 têm o mesmo significado como R, n e R1 na fórmula acima descrita (1)); e (met)acrilatos polifuncionais tendo uma ligação uretano na molécula representada pela seguinte fórmula (3):

(na fórmula (3), R tem o mesmo significado como R na fórmula acima descrita (1), e R2 é qualquer um de

[0015] Nos compostos de exemplo concreto acima, monômeros monofuncionais à base de (met)acrilato preferíveis incluem (met)acrilatos de alquila, (met)acrilato de metila e (met)acrilato de etila; hidroxialquil ésteres de ácido (met)acrílico, tal como (met)acrilato de 2-hidroxietila, mono(met)acrilato de 1,3- dihidroxipropila e mono(met)acrilato de eritritol; e mono (met)acrilatos de polietilenoglicol, tal como monometil éter (met)acrilato de trietilenoglicol e mono(met)acrilato de trietilenoglicol.

[0016] Nos compostos de exemplo concreto acima, monômeros polifuncionais à base de (met)acrilato preferíveis incluem di(met)acrilatos tendo uma cadeia de etilenoglicol na molécula, tal como di(met)acrilato de trietilenoglicol e di(met)acrilato de polietilenoglicol; compostos representados pela seguinte fórmula (1)-a:

(na fórmula (1)-a, R, m e n têm o mesmo significado como R, m e n na fórmula acima descrita (1)); compostos representados pela seguinte fórmula (2)-a:

(em formula (2)-a, R tem o mesmo significado como R na fórmula acima descrita (1)); e compostos representados pela seguinte fórmula (3)-a:

(na fórmula (3)-a, R é o mesmo como R na fórmula acima descrita (1)).

[0017] Dois ou mais destes monômeros à base de (met)acrilato podem ser usados em combinação.

[0018] Exemplos concretos do monômero tendo um grupo ácido(s), isto é, o monômero contendo grupo ácido, incluem monômeros tendo um grupo(s) de ácido carboxílico ou um grupo(s) de anidrido do mesmo, tal como ácido (met)acrílico e um anidrido do mesmo, ácido 1,4- di(met)acriloxietilpiromelítico, ácido 6- (met)acriloxietilnaftaleno-1,2,6-tricarboxílico, ácido N- (met)acriloil-p-aminobenzoico, ácido N-(met)acriloil-o- aminobenzoico, ácido N-(met)acriloil-m-aminobenzoico, ácido N-(met)acriloil-5-aminosalicílico, ácido N-(met)acriloil-4- aminosalicílico, ácido 4-(met)acriloxietiltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 4-(met)acriloxibutiltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 4-(met)acriloxihexiltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 4- (met)acriloxideciltrimelítico e um anidrido do mesmo, ácido 2-(met)acriloiloxibenzoico, ácido 3- (met)acriloiloxibenzoico, ácido 4-(met)acriloiloxibenzoico, hidrogeno sucinato de β-(met)acriloiloxietila, hidrogenomaleato de β-(met)acriloiloxietila, hidrogeno ftalato de β-(met)acriloiloxietila, ácido 11- (met)acriloiloxi-1,1-undecanodicarboxílico e ácido p- vinilbenzoico; monômeros tendo um grupo fosfato, tal como ácido (2-(met)acriloxietil)fosfórico, ácido (2-(met) acriloxietilfenil) fosfórico e ácido 10- (met)acriloxidecilfosfórico; e monômeros tendo um grupo sulfonato, tal como ácido p-estirenossulfônico e ácido 2- acrilamida-2-metilpropanossulfônico.

[0019] Nos monômeros acima, ácido 4-metacriloxietil trimelítico e um anidrido do mesmo são preferíveis.

[0020] É preferível que 90% em massa ou mais do monômero (A) sejam um monômero(s) monofuncional(monofuncionais) à base de (met)acrilato; é mais preferível que 95% em massa ou mais do monômero (A) sejam de um monômero(s) monofuncional(monofuncionais) à base de (met)acrilato; e é particularmente preferível que 100% em massa do monômero (A) sejam de um monômero(s) monofuncional(monofuncionais) à base de (met)acrilato.

[0021] Dois ou mais dos monômeros contendo grupos ácidos podem ser usados em combinação. Os monômeros contendo grupos ácidos também podem ser usados como um sal de cálcio.

[0022] A quantidade de mistura do monômero (A) é preferivelmente 10 a 45 partes em massa, mais preferivelmente 20 a 45 partes em massa, particularmente preferivelmente 25 a 36 partes em massa (com base na soma dos componentes (A) a (C) tomada como 100 partes em massa). O valor de limite menor de cada uma das faixas acima é significante em termos de facilidade de revestimento, manipulação e penetração no tecido ósseo, etc. O limite superior é significante em termos de resistência adesiva e propriedades mecânicas. Se o monômero (A) compreender um monômero(s) contendo grupo ácido, a quantidade do(s) monômero(s) contendo grupo ácido é preferivelmente 0,01 a 20% em massa com relação à quantidade completa do monômero (A), isto é, com relação a 100% em massa da soma do monômero (A). [Pó de polímero (B)]

[0023] Embora o tipo do pó de polímero (B) usado na presente invenção não seja particularmente limitado, é preferível que uma parte ou todas as unidades de monômero formando o pó de polímero (B) seja originária do mesmo tipo de monômeros como uma parte ou todo do monômero (A) como descrito acima. Na presente invenção, “o polímero” é um termo geral para homopolímeros e copolímeros. Como o pó de polímero (B), por exemplo, polímeros à base de (met)acrilatos e outros polímeros de vinila podem ser usados. Dentre os mesmos, polímeros à base de (met)acrilatos são preferíveis.

[0024] Exemplos concretos do polímero à base de (met)acrilato incluem polímeros não reticulados, tal como poli(met)acrilato de metila, (met)acrilato de polietila, copolímero de (met)acrilato de metila-(met)acrilato de etila, copolímero de (met)acrilato de metila-(met)acrilato de butila e copolímero de (met)acrilato de metila-estireno; polímeros reticulados, tal como copolímero de (met)acrilato de metila-di(met)acrilato de etilenoglicol, copolímero de (met)acrilato de metila-di(met)acrilato de trietilenoglicol e copolímero de (met)acrilato de metila-monômero à base de butadieno, e estes polímeros formando parcialmente um sal de cálcio.

[0025] O pó de polímero pode ser um compósito orgânico/inorgânico em que um óxido de metal ou um sal de metal é revestido com um polímero não reticulado ou um polímero reticulado.

[0026] O pó de polímero (B) contém 54% em massa ou mais do pó de polímero (b1) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de 27 a 80 μm. Como o pó de polímero (B), o pó de polímero (b1) pode ser usado sozinho, ou uma mistura com um ou mais pós de polímero diferentes do pó de polímero (b1) também pode ser usada. Particularmente, é preferível usar uma mistura de dois ou mais tipos de pós de polímero tendo diferentes áreas de superfície específicas e/ou diâmetros médios de partícula em volume.

[0027] O formato de cada partícula do pó de polímero (B) pode ser ou um formato esférico, ou um formato amorfo ou indefinido, mas é preferível usar uma mistura de um pó de polímero de partículas esféricas e um pó de polímero de partículas de formato indefinido. Porque partículas esféricas têm uma área de superfície específica relativamente pequena, enquanto partículas de formato indefinido têm uma área de superfície específica relativamente grande, elas podem ser distinguidas pela diferença em suas áreas de superfície específicas. Em particular, cada partícula do pó de polímero (b1) é preferivelmente esférica, isto é, é preferível que a área de superfície específica de cada partícula do pó de polímero (b1) seja pequena, porque o tempo de dissolução das partículas no monômero (A) é relativamente longo, e a taxa de reação de polimerização pode ser mais efetivamente suprimida por suas áreas de superfície específicas pequenas. A área de superfície específica de cada partícula do pó de polímero (b1) é preferivelmente 0,05 a 0,5 m2/g. Além disso, é preferível usar um pó de polímero (b3) de partículas tendo um área de superfície específica de 1,5 a 4,5 m2/g como o pó de polímero de partículas de formato indefinido. Além disso, é também preferível usar, junto com as mesmas, partículas de polímero (b2) tendo uma área de superfície específica de 0,51 a 1,2 m2/g, que têm um formato de partícula intermediário entre o formato de partícula esférico do pó de polímero (b1) e o formato de partícula indefinido do pó de polímero (b3). O método de medir uma área de superfície específica é descrito depois na seção “Exemplos”.

[0028] A área de superfície específica do pó de polímero (b1) é preferivelmente 0,05 a 0,5 m2/g, mais preferivelmente 0,1 a 0,4 m2/g. A área de superfície específica do pó de polímero (b2) é 0,51 a 1,2 m2/g, preferivelmente 0,7 a 1,1 m2/g. A área de superfície específica do pó de polímero (b3) é 1,5 a 4,5 m2/g, preferivelmente 2,5 a 3,5 m2/g.

[0029] O peso molecular médio em peso do pó de polímero (b1) é preferivelmente 10.000 a 5.000.000, mais preferivelmente 50.000 a 1.540.000, particularmente preferivelmente 100.000 a 500.000. O peso molecular médio em peso do pó de polímero (b2) é preferivelmente 10.000 a 5.000.000, mais preferivelmente 50.000 a 1.660.000, particularmente preferivelmente 100.000 a 500.000. O peso molecular médio em peso do pó de polímero (b3) é preferivelmente 150.000 a 5.000.000, mais preferivelmente 200.000 a 1.150.000, particularmente preferivelmente 240.000 a 670.000.

[0030] O método de medir o peso molecular médio em peso é descrito depois na seção de “Exemplos”. O peso molecular médio em peso é medido como um valor equivalente ao poliestireno padrão medido por cromatografia de permeação em gel (GPC).

[0031] O diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (b1) é 27 a 80 μm, preferivelmente 28,5 a 58 μm, e mais preferivelmente 30,5 a 50 μm. O diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (b2) é preferivelmente 1 a 15 μm, mais preferivelmente 3,5 a 10 μm. O diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (b3) é preferivelmente 0,3 a 60 μm, mais preferivelmente 7,5 a 50 μm, particularmente preferivelmente 15,7 a 40 μm. O método de medir o diâmetro médio de partícula em volume é descrito depois na seção “Exemplos”.

[0032] O peso molecular médio em peso do pó de polímero (B) (quando um tipo de polímero é usado sozinho como um componente único, o peso molecular médio em peso do polímero usado sozinho é adotado, enquanto que, quando uma mistura de dois ou mais tipos de polímeros é usada, o peso molecular médio em peso da mistura completa é adotado) é preferivelmente 50.000 a 5.000.000, mais preferivelmente de 75.000 a 2.000.000, particularmente preferivelmente 75.000 a 880.000, o mais preferivelmente 100.000 a 400.000. O diâmetro médio de partícula em volume do pó de polímero (B) (quando um tipo de pó é usado sozinho, o diâmetro médio de partícula em volume do mesmo é adotado, enquanto que, quando uma mistura de dois ou mais tipos de pós é usada, o diâmetro médio de partícula em volume da mistura completa é adotado) é preferivelmente 10 a 80 μm, mais preferivelmente 15 a 45 μm, particularmente preferivelmente 20 a 45 μm.

[0033] A quantidade de mistura do pó de polímero (B) é preferivelmente 54,9 a 80 partes em massa, mais preferivelmente 56,7 a 73,7 partes em massa, particularmente preferivelmente 59 a 68,6 partes em massa (a soma dos componentes (A) a (C) é tomada como 100 partes em massa). A quantidade do pó de polímero (b1) em 100% em massa do pó de polímero (B) é preferivelmente 50,5 a 95% em massa, mais preferivelmente 53 a 85% em massa, particularmente preferivelmente 53 a 75% em massa. A quantidade do pó de polímero (b2) é preferivelmente 0 a 33,5% em massa, mais preferivelmente 0 a 25% em massa, particularmente preferivelmente 5,7 a 25% em massa, o mais preferivelmente 9,7 a 25% em massa. A quantidade do pó de polímero (b3) é preferivelmente de 5 a 49,5% em massa, mais preferivelmente 15 a 47% em massa, particularmente preferivelmente 15 a 37% em massa. [Iniciador de polimerização (C)]

[0034] O iniciador de polimerização (C) usado na presente invenção não é particularmente limitado, e vários compostos conhecidos podem ser usados. Dentre os mesmos, peróxidos orgânicos e compostos de boro orgânico são preferíveis, e compostos de boro orgânico são particularmente preferidos.

[0035] O peróxido orgânico inclui, por exemplo, peróxidos de diacila, tal como peróxido de diacetila, peróxido de diisobutila, peróxido de didecanoila, peróxido de benzoíla (BPO) e peróxido de ácido succínico; peroxidicarbonatos, tal como diisopropilperoxidicarbonato, di-2-etilhexilperoxidicarbonato e diallilperoxidicarbonato; peroxiésteres, tal como isobutirato de terc-butilperoxi, peróxi neodecanato de terc-butila e peróxi neodecanato de cumeno; e sulfonatos de peróxi, tal como peróxido de acetilciclohexilsulfonila.

[0036] O peróxido orgânico pode ser usado como um iniciador redox em combinação com uma amina terciária ou com uma amina terciária e ou ácido sulfínico ou seu sal de metal alcalino. Dentre os mesmos, peróxido de benzoíla (BPO), combinado com N,N-dimetil-p-toluidina, e, peróxido de benzoíla (BPO), combinado com N,N-dihidroxietil-p- toluidina, são preferíveis.

[0037] Amina(s) terciária(s), tal como N,N-dimetil-p- toluidina e N,N-dihidroxietil-p-toluidina, são preferivelmente adicionadas ao monômero (A) antes do uso. A quantidade de adição das mesmas é preferivelmente 5,0 partes em massa ou menor, mais preferivelmente 0,1 a 3,0 partes em massa, particularmente preferivelmente 0,25 a 2,6 partes em massa (a soma do monômero (A) e da amina terciária é tomada como 100 partes em massa). Quando a amina terciária é usada, a reação de polimerização pode ser iniciada facilmente sem aquecimento, porque os radicais são gerados por transferência de elétrons, mesmo em temperatura ambiente.

[0038] Como o composto de boro orgânico, por exemplo, trialquilboro, alcoxialquilboro, dialquilborano, trialquilboro parcialmente oxidado e complexo alquilborano- amina, podem ser usados.

[0039] Exemplos concretos do trialquilboro incluem trialquilboros tendo um grupo(s) alquila tendo 2 a 8 átomos de carbono, tal como trietilboro, tripropilboro, triisopropilboro, tributilboro, tri-sec-butilboro, triisobutilboro, tripentilboro, trihexilboro, triheptilboro, trioctilboro, triciclopentilboro e triciclohexilboro.

[0040] O grupo alquila pode ser qualquer um de um grupo alquila linear, um grupo alquila ramificado ou um grupo cicloalquila, e três grupos alquila contidos em trialquilboro podem ser iguais ou diferentes.

[0041] Exemplos concretos do alcoxialquilboro incluem monoalcoxidialquilboros, tal como butoxidibutilboro; e dialcoximonoalquilboros. O grupo alquila do alcoxialquilboro e a porção alquila de seu grupo alcóxi podem ser iguais ou diferentes.

[0042] Exemplos concretos do dialquilborano incluem diciclohexilborano e diisoamilborano. Dois grupos alquila do dialquilborano podem ser iguais ou diferentes. Dois grupos alquila contidos no dialquilborano podem ser conectados para formar uma estrutura monocíclica ou uma estrutura biciclo. Tais compostos incluem, por exemplo, 9- borabiciclo [3,3,1] nonano.

[0043] O trialquilboro parcialmente oxidado é um composto de óxido parcial de um trialquilboro. Dentre os mesmos, tributilboro parcialmente oxidado é preferível. A quantidade de oxigênio a ser adicionada com relação a 1 mol de um trialquilboro é preferivelmente 0,3 a 0,9 mol, mais preferivelmente 0,4 a 0,6 mol.

[0044] Exemplos concretos dos complexos alquilborano- amina incluem trietilborano-diaminopropano (TEB-DAP), trietilborano-dietilenotriamina (TEB-DETA), tri-n- butilborano-3-metoxipropilamina (TnBB-MOPA), tri-n- butilbotano-diaminopropano (TnBB-DAP), tri-sec-butilborano- diaminopropano (TsBB-DAP), metilaminoetoxidietilborano (MAEDEB), metilaminoetoxidiciclohexilborano (MAEDCB) e derivados sendo derivados dos mesmos. Estes complexos alquilborano-amina podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais complexos podem ser usados em combinação.

[0045] Quando o complexo alquilborano-amina é usado como o iniciador de polimerização (C), é preferido usar adicionalmente um agente descomplexante junto com o monômero (A). Este “agente descomplexante” significa um composto que é capaz de liberar um alquilborano a partir do complexo alquilborano-amina, e permite a iniciação da reação de polimerização por liberação do alquilborano.

[0046] Como um agente descomplexante apropriado, por exemplo, qualquer ácido ou monômero tendo um grupo (s) de ácido (o(s) monômero(s) acima mencionado(s) tendo um grupo(s) de ácido usado(s) como o monômero (A)) pode ser usado. Os ácidos preferidos incluem ácido de Lewis (por exemplo, SnCl4, TiCl4) e ácidos de Broensted (por exemplo, ácidos carboxílicos, HCl, H2SO4, H3PO4, ácido fosfônico, ácido fosfínico, ácido silícico). Os ácidos carboxílicos apropriados incluem os representados pela fórmula geral R- COOH. Na fórmula, R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono (preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono), um grupo alquenila tendo 2 a 8 átomos de carbono (preferivelmente um grupo alquenila tendo 2 a 4 átomos de carbono), um grupo alquinila tendo 2 a 8 átomos de carbono (preferivelmente um grupo alquinila tendo 2 a 4 átomos de carbono), ou um grupo arila tendo 6 a 10 átomos de carbono (preferivelmente um grupo arila tendo 6 a 8 átomos de carbono). O grupo alquila, o grupo alquenila e o grupo alquinila representados por R podem ser lineares ou ramificados. O grupo alifático em R pode ser saturado ou insaturado. O grupo arila em R pode ser substituído com um substituinte, tal como um grupo alquila, um grupo alcóxi ou um átomo de halogênio, ou pode ser não substituído.

[0047] Exemplos concretos do ácido carboxílico representado pela fórmula geral acima descrita incluem ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido acético, ácido benzoico e ácido p-metoxibenzoico. Como exemplos específicos do monômero tendo um grupo(s) ácido(s), ácido 4-metacriloxietiltrimelítico e um anidrido do mesmo são preferíveis, dentre o monômeros (A) acima mencionado.

[0048] Dentre os compostos de boro orgânico, tributilboro e tributilboro parcialmente oxidado são preferidos, e, particularmente, tributilboro parcialmente oxidado é mais preferível. Quando tributilboro e/ou tributilboro parcialmente oxidado são usados como o composto de boro orgânico, não somente a capacidade de operação é melhorada, mas também se nota uma tendência para fornecer reatividade apropriada para um organismo vivo contendo água. Além disso, quando tributilboro e/ou tributilboro parcialmente oxidado são usados como o composto de boro orgânico, a reação começa mesmo em um local com uma grande quantidade de água, tal como organismos vivos, e a reação prossegue. Como um resultado, o monômero raramente permanece na interface entre um adesivo e o organismo vivo, e os danos contra o organismo vivo em tal situação são extremamente pequenos.

[0049] Estes compostos de boro orgânico podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais compostos de boro orgânico podem ser usados em combinação.

[0050] O composto de boro orgânico pode conter adicionalmente um solvente aprótico. Quando o composto de boro orgânico é diluído com um solvente aprótico, o acúmulo de calor do composto pirofórico de boro orgânico se torna mais suave, e sua piroforicidade é suprimida, e a manipulação durante transporte, armazenamento e tratamento de mistura se torna mais fácil. Adicionalmente, porque uma geração de calor rápida pode ser suprimida, mesmo quando uma quantidade muito alta de uma composição para reparo de tecido duro é usada, dano ao tecido em contato com a composição para reparo de tecido duro tende a ser reduzido.

[0051] O ponto de ebulição em pressão de uma atmosfera (1atm (101 kPa)) do solvente aprótico é geralmente 30°C a 150°C, preferivelmente 50°C a 120°C. Quando o ponto de ebulição é menor que a faixa acima, nota-se uma tendência que o solvente aprótico volatiliza ou dispersa do iniciador de polimerização durante transporte ou armazenamento, e seu efeito de supressão de ignição contra o composto de boro orgânico é reduzido. Em contraste, quando o ponto de ebulição excede a faixa acima, nota-se uma tendência que o solvente aprótico permanece em grande quantidade sobre o produto curado formado a partir da composição para reparo de tecido duro da presente invenção, e a resistência adesiva do produto curado para a área afetada, e propriedades físicas, tal como módulo flexural, resistência à tração, resistência à compressão e resistência flexural se tornam fracas.

[0052] Como o solvente aprótico, um solvente que não tem um grupo compreendendo um hidrogênio ativo, tal como um grupo hidróxi ou um grupo mercapto que reage com um composto de boro orgânico e que pode formar uma solução homogênea com o composto de boro orgânico, é preferível.

[0053] Exemplos do solvente aprótico incluem hidrocarbonetos, tal como pentano, hexano, ciclohexano, heptano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tal como fluorobenzeno, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano e flon, isto é, fluorocarbono, éteres, tal como dietil éter, diisopropil éter, dimetil éter de etilenoglicol e tetrahidrofurano; cetonas, tal como acetona, metil etil cetona e dietil cetona; e ésteres, tal como acetato de metila, acetato de etila e acetato de isopropila. Dentre os mesmos, hidrocarbonetos alifáticos saturados, tal como pentano, hexano e heptano, éteres e ésteres são preferíveis. Hexano, diisopropil éter e acetato de etila são mais preferíveis. Estes solventes apróticos podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais solventes apróticos podem ser usados em combinação.

[0054] O teor do solvente aprótico é preferivelmente 30 a 80 partes em massa com relação a 100 partes em massa do composto de boro orgânico. Quando o teor do solvente aprótico é menor que a faixa acima, um efeito de diluição suficiente não pode ser obtido, e o efeito de suprimir geração de calor ou ignição tende a ser insuficiente. Em contraste, quando o teor do solvente aprótico excede a faixa acima, a capacidade de iniciação de polimerização do iniciador de polimerização (C) tende a ser reduzida.

[0055] O composto de boro orgânico pode conter um álcool além de ou em vez do solvente aprótico. Por adição de um álcool ao composto de boro orgânico, nota-se uma tendência que a reação pelo composto de boro orgânico se torna ainda mais suave sem reduzir a atividade de polimerização e a queima e fogo são suprimidos quando o composto de boro orgânico entra em contato com um material, tal como papel no ar.

[0056] O ponto de ebulição do álcool a 1 atm (101 kPa) é geralmente 60°C a 180°C, preferivelmente 60°C a 120°C. Quando o ponto de ebulição é menor que a faixa acima, nota- se uma tendência que o álcool volatiliza e dispersa da composição do iniciador de polimerização durante transporte ou armazenamento, e seu efeito de supressão de ignição contra o composto de boro orgânico é reduzido. Em contraste, quando o ponto de ebulição excede a faixa acima, o tempo de cura da composição para reparo de tecido duro tende a ser longo e a resistência adesiva do produto curado para a área afetada e as propriedades físicas, tal como módulo flexural, resistência à tração, resistência à compressão e resistência flexural tendem a se tornar fracas.

[0057] Exemplos concretos do álcool incluem metanol, etanol, n-propanol e isômeros dos mesmos, n-butanol e isômeros do mesmo, n-pentanol e isômeros do mesmo, n- hexanol e isômeros dos mesmos, e n-heptanol e isômeros do mesmo. Dentre os mesmos, álcoois tendo 4 ou menos átomos de carbono, isto é, metanol, etanol, n-propanol e isômeros do mesmos, e n-butanol e isômeros do mesmo são preferíveis, e etanol e n-propanol são mais preferíveis. Estes álcoois podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais álcoois podem ser usados em combinação.

[0058] O teor do álcool é geralmente 0,01 a 40 partes em massa, preferivelmente 0,1 a 30 partes em massa, mais preferivelmente 0,5 a 20 partes em massa com relação a 100 partes em massa do composto de boro orgânico. Quando o teor do álcool é menor que a faixa acima, nota-se uma tendência que o efeito de diluição suficiente não é obtido e o efeito de suprimir geração de calor ou queima se torna insuficiente. Em contraste, quando o teor do álcool excede a faixa acima, a capacidade de iniciação de polimerização do iniciador de polimerização tende a ser diminuída além da necessária.

[0059] Quando um álcool e um solvente aprótico são usados em combinação, o teor do solvente aprótico é preferivelmente 5 a 40 partes em massa, mais preferivelmente 10 a 30 partes em massa, particularmente preferivelmente 10 a 25 partes em massa com relação a 100 partes em massa do composto de boro orgânico. Quando o teor do solvente aprótico é menor que a faixa acima, o efeito de suprimir geração de calor ou ignição tende a ser insuficiente. Em contraste, quando o teor do solvente aprótico excede a faixa acima, a capacidade de iniciação de polimerização do iniciador de polimerização (C) tende a ser reduzida.

[0060] A quantidade de mistura do iniciador de polimerização (C) é preferivelmente 0,1 a 10 partes em massa, mais preferivelmente 1,0 a 7,0 partes em massa, particularmente preferivelmente 2,1 a 4,3 partes em massa com relação a 100 partes em massa da soma do monômero (A), o pó do polímero (B) e do iniciador de polimerização (C). Quando a quantidade de mistura do iniciador de polimerização (C) é menor que a faixa acima, nota-se uma tendência que a polimerização não progride facilmente e o tempo de endurecimento se torna tardio. Em contraste, quando a quantidade de mistura do iniciador de polimerização (C) excede a faixa acima, existe uma possibilidade que viscosidade diminui por diluição e existe uma possibilidade que segurança é adversamente afetada e, adicionalmente, é também presumido que um produto de polimerização curado é formado rapidamente por progresso rápido da polimerização. [Meio de contraste (X)]

[0061] A composição para reparo de tecido duro de acordo com a presente invenção pode conter um meio de contraste (X). O diâmetro médio de partícula em volume do meio de contraste (X) é preferivelmente menor que 3,0 μm, mais preferivelmente 0,15 a 2,5 μm, particularmente preferivelmente de 0,45 a 2,0 μm, o mais preferivelmente 0,7 a 1,0 μm. Em particular, na presente invenção, porque o pó de polímero (b1) tendo um diâmetro médio de partícula em volume relativamente grande é usado, a penetração da composição em um osso esponjoso é melhorada. Como um resultado, mesmo se o meio de contraste (X) é agregado, a diminuição na penetração tende a não ser notável. Assim, na presente invenção, ocorre também uma vantagem que um meio de contraste (X) barato, tendo um diâmetro médio de partícula em volume relativamente pequeno, pode ser usado sem restrição.

[0062] O tipo do meio de contraste (X) não é particularmente limitado. Exemplos concretos do mesmo incluem compostos de sulfato de bário, zircônia, carbonato de bismuto, tungstato de cálcio, itérbio e iodo. Dentre os mesmos, sulfato de bário e zircônia são preferíveis em termos de uso para tecido duro, particularmente uso real para um cimento ósseo. Um meio de contraste (X) que é capaz de formar independentemente partículas é preferível. Além disso, é preferível que as superfícies das partículas não sejam revestidas (por exemplo, não revestidas com dióxido de titânio).

[0063] O tipo de meio de contraste (X) não é particularmente limitado. Exemplos concretos incluem compostos de sulfato de bário, zircônia, carbonato de bismuto, tungstato de cálcio, itérbio, e iodo. Dentre os mesmos, sulfato de bário e zircônia são preferidos em termos de uso para tecido duro, particularmente uso real para um cimento ósseo.

[0064] A quantidade de mistura do meio de contraste (X) é preferivelmente 0,5 a 70 partes em massa, mais preferivelmente 0,5 a 45 partes em massa, particularmente preferivelmente 2,5 a 33,8 partes em massa, o mais preferivelmente de 4,5 a 22,5 partes em massa, com relação a 100 partes em massa da soma do monômero (A), do pó de polímero (B) e do iniciador de polimerização (C).

[0065] É desejável que 50% em massa ou maior dos componentes líquidos contidos na composição para reparo de tecido duro da presente invenção sejam do monômero (A). É adicionalmente preferível que, nos componentes líquidos, 60% em massa ou maior sejam do monômero (A), mais preferivelmente 70% em massa ou maior sejam do monômero (A), particularmente preferivelmente 80% em massa ou mais são o monômero (A), o mais preferivelmente 90% em massa ou maior sejam do monômero (A).

[0066] O teor de água nos componentes líquidos (excluindo líquido no pó de polímero (B)) contido na composição para reparo de tecido duro da presente invenção é desejavelmente 20% em massa ou menor, preferivelmente 10% em massa ou menor, mais preferivelmente 5,0% em massa ou menor, particularmente preferivelmente 3,0% em massa ou menor, o mais preferivelmente 1,5% em massa ou menor.

[0067] O teor de água em todos os componentes líquidos contidos na composição para reparo de tecido duro da presente invenção é desejavelmente 25% em massa ou menor, preferivelmente 15% em massa ou menor, mais preferivelmente 10% em massa ou menor, particularmente preferivelmente 5,0% em massa ou menor, o mais preferivelmente 3,0% em massa ou menor. [Outros Componentes]

[0068] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter um inibidor de polimerização, se necessário. Exemplos concretos do inibidor de polimerização incluem compostos de hidroquinona, tal como hidroquinona e dibutil hidroquinona; fenóis, tal como monometil éter de hidroquinona, 2,6-di-terc-butilfenol e 2,6-di-terc-butil-p-cresol; catecol; pirogalol; benzoquinona; 2-hidroxibenzoquinona; p-metoxifenol; t- butilcatecol; hidróxi anisol butilado; hidroxitolueno butilado; e t-butilhidroquinona. Dentre os mesmos, uma mistura de monometil éter de hidroquinona e 2,6-di-terc- butil-p-cresol é preferível. Além disso, monometil éter de hidroquinona pode ser preferível em termos de sua própria estabilidade. Os inibidores de polimerização podem ser usados sozinhos ou, dois ou mais inibidores de polimerização podem ser usados em combinação.

[0069] A quantidade do inibidor de polimerização adicionado é preferivelmente 1 a 1500 ppm, mais preferivelmente 5 a 1000 ppm, e de modo particularmente preferível 5 a 500 ppm, com base na quantidade completa da composição para reparo de tecido duro. A quantidade de adição do inibidor de polimerização (D) é 10 a 5000 ppm, mais preferivelmente 25 a 1000 ppm, particularmente preferivelmente 25 a 500 ppm com relação ao monômero (A).

[0070] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter um absorvedor de ultravioleta, se necessário.

[0071] Exemplos concretos de absorvedores de ultravioleta incluem: compostos de benzotriazol, tal como 2-(2’-hidroxi-5’- metilfenil) benzotriazol, 2-(3’,5’-di-terc-butil-2’- hidroxifenil) benzotriazol, 2-(5’-terc-butil-2’- hidroxifenil) benzotriazol, 2-(2’-hidroxi-5’-(1,1,3,3- tetrametilbutil) fenil) benzotriazol, 2-(3’,5’-di-terc- butil-2’-hidroxifenil)-5-cloro-benzotriazol, 2-(3’-terc- butil-2’-hidroxi-5’-metilfenil)-5-clorobenzotriazol, 2-(3’- sec-butil-5’-terc-butil-2’-hidroxifenil) benzotriazol, 2- (2’-hidroxi-4’-octoxifenil) benzotriazol, 2-(3’,5’-di-terc- amil-2’-hidroxifenil) benzotriazol, 2-(3’,5’-bis(α,α- dimetilbenzil)-2’-hidroxifenil) benzotriazol, 2-(3’-terc- butil-2’-hidroxi-5’-(2-octiloxicarboniletil) fenil)-5- clorobenzotriazol, 2-(3’-terc-butil-5’-[2-(2-etilhexiloxi) carboniletil]-2’-hidroxifenil)-5-clorobenzotriazol, 2-(3’- terc-butil-2’-hidroxi-5’-(2-metoxicarboniletil) fenil)-5- clorobenzotriazol, 2-(3’-terc-butil-2’-hidroxi-5’-(2- metoxicarboniletil) fenil) benzotriazol, 2-(3’-terc-butil- 2’-hidroxi-5’-(2-octiloxicarboniletil) fenil) benzotriazol, 2-(3’-terc-butil-5’-[2-(2-etilhexiloxi) carboniletil]-2’- hidroxifenil) benzotriazol, 2-(3’-dodecil-2’-hidroxi-5’- metilfenil) benzotriazol, uma mistura de 2-(3’-terc-butil- 2’-hidroxi-5’-(2-isooctiloxicarboniletil) fenil) benzotriazol e 2,2’-metileno-bis[4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-6-benzotriazol-2-ilfenol], um produto de reação de transesterificação de 2-[3’-terc-butil-5’-(2- metoxi carboniletil)-2’-hidroxifenil] benzotriazol com polietilenoglicol 300, e [[R-CH2CH2-COOCH2]3]2- (em que, R é 3’-terc-butil-4’-hidroxi-5’-2H-benzotriazol-2-il-fenil); compostos de benzofenona, tal como 2,4- dihidroxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2- hidroxi-4-octoxibenzofenona, 2-hidroxi-4- deciloxibenzofenona, 2-hidroxi-4-dodeciloxibenzofenona, 2- hidroxi-4-benziloxi benzofenona, 2,2’,4,4’- tetrahidroxibenzofenona e 2,2’-dihidroxi-4,4’- dimetoxibenzofenona; salicilato de 4-terc-butilfenil, salicilato de fenila, salicilato de octilfenila, dibenzoilresorcinol, bis(4-terc- butilbenzoil) resorcinol, benzoilresorcinol, 3,5-di-terc- butil-4-hidroxibenzoato de 2,4-di-terc-butilfenila, 3,5-di- terc-butil-4-hidroxibenzoato de hexadecila, 3,5-di-terc- butil-4-hidroxibenzoato de octadecila, benzoato de 2-metil- 4,6-di-terc-butilfenila e 3,5-di -terc- butil-4- hidroxibenzoato; compostos de amina impedida, tal como bis (2,2,6,6- tetrametil piperidil) sebaçato, succinato de bis (2,2,6,6- tetrametil piperidil), sebaçato de bis (1,2,2,6,6- pentametil) piperidil), malonato de bis (1,2,2,6,6- pentametil piperidil) n-butil-3,5-di-terc-butil-4- hidroxibenzila, um produto de condensação de 1-hidroxietil- 2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxi piperidina com ácido succínico, um produto de condensação de N,N’-bis- (2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil) hexametilenodiamina com 4-terc- octilamino-2,6-dicloro-1,3,5-s-triazina, tetraoato de tris- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) nitrilotriacetato, tetraoato de tetraquis-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)- 1,2,3,4-butano, 1,1’-(1,2-etanodiil) bis (3,3,5,5- tetrametilpiperazinona), 4-benzoil-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 4-steariloxi-2,2,6,6- tetrametilpiperidina, 2-n-butil-2-(2-hidroxi-3,5-di-terc- butilbenzil) malonato de bis(1,2,2,6,6-pentametil-4- piperidil), 3-n-octil-7,7,9,9-tetrametil-1,3,8-triazaspiro [4,5] decano-2,4-diona, sebaçato de bis (1-octiloxi- 2,2,6,6-tetrametil piperidil), succinato de bis (1- octiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidil), um produto de condensação de N,N’-bis (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) hexametilenodiamina com 4-morfolino-2,6-dicloro-1,3,5- triazina, um produto de condensação de 2-cloro-4,6-di-(4-n- butilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidil)-1,3,5-triazina e 1,2-bis (3-amino propilamino) etano, um produto de condensação de 2-cloro-4,6-di-(4-n-butilamino-1,2,2,6,6- pentametilpiperidil)-1,3,5-triazina com 1,2-bis (3- aminopropilamino) etano, 8-acetil-3-dodecil-7,7,9,9- tetrametil-1,3,8-triazaspiro [4,5] decano-2,4-diona, 3- dodecil-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) pirrolidina-2,5- diona e 3-dodecil-1-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil) pirrolidina-2,5-diona; compostos de oxalamida, tal como 4,4’- dioctiloxioxanilida, 2,2’-dietoxioxanilida, 2,2’- dioctiloxi-5,5’-di -terc-butiloxanilida, 2,2’-didodeciloxi- 5,5’-di-terc-butiloxanilida, 2-etoxi-2’-etiloxanilida, N,N’-bis (3-dimetilaminopropil) oxalamida, uma mistura de 2-etoxi-5-terc-butil-2’-etiloxanilida e 2-etoxi-2’-etil- 5,4’-di-terc-butiloxanilida, e misturas de o- e p-metóxi, e o- e p-etóxi-disubstituído oxalinida; compostos de 2-(2-hidroxifenil)-1,3,5-triazina, tal como 2,4,6-tris (2-hidroxi-4-octiloxifenil)-1,3,5-triazina, 2-(2-hidroxi-4-octiloxifenil)-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)- 1,3,5-triazina, 2-(2,4-dihidroxifenil)-4,6-bis (2,4- dimetilfenil)-1,3,5-triazina, 2,4-bis(2-hidroxi-4- propiloxifenil) -6- (2,4-dimetilfenil)-1,3,5-triazina, 2- (2-hidroxi-4-octiloxifenil) -4,6-bis (4-metilfenil)-1,3,5- triazina, 2-(2-hidroxi-4-dodeciloxifenil)-4,6-bis (2,4- dimetilfenil)-1,3,5-triazina, 2- [2-hidroxi-4- (2-hidroxi- 3-butiloxipropiloxi) fenil]-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)- 1,3,5-triazina, 2-[2-hidroxi-4-(2-hidroxi-3- octiloxipropiloxi) fenil]-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)-1,3,5- triazina e 2-[4-dodecil / trideciloxi-(2-hidroxipropil) oxi-2-hidroxifenil]-4,6-bis (2,4-dimetilfenil)-1,3,5- triazina; e compostos de fosfito ou compostos de fosfonito, tal como trifenil fosfito, difenil alquil fosfito, fenil dialquil fosfito, tris (nonilfenil fosfito), trilauril fosfito, trioctadecil fosfito, distearil pentaeritritil difosfito, tris-(2,4-di-terc-butilfenil) fosfito, diisodecilpentaeritritil difosfito, bis (2,4-di-terc- butilfenil) pentaeritritil difosfito, bis (2,6-di-terc- butil-4-metilfenil) pentaeritritil difosfito, bis- isodeciloxipentaeritritil difosfito, bis (2,4-di-terc- butil-6-metilfenil) pentaeritritil difosfito, bis (2,4,6- tri-terc-butilfenil) pentaeritritil difosfito, tristearilsorbitil trifosfato, tetraquis (2,4-di-terc- butilfenil) 4,4’-bifenileno difosfonito, 6-isooctiloxi-2,4, 8,10-tetra-terc-butil-12H-dibenzo [d,g]-1,3,2- dioxafosfocina, 6-fluoro-2,4,8,10-tetra-terc-butil-12H- metildibenzo [d,g]-1,3,2-dioxafosfocina, bis (2,4-di-terc- butil-6-metilfenil) metil fosfito e bis (2,4-di-terc-butil- 6-metilfenil) etil fosfito.

[0072] Dentre os mesmos, compostos de benzotriazol são preferíveis.

[0073] A quantidade do absorvedor de ultravioleta adicionado é preferivelmente 10 a 1.000 ppm, mais preferivelmente 100 a 800 ppm, com base no monômero (A). A adição do absorvedor de ultravioleta tende a suprimir a coloração do líquido contendo o monômero e melhorar a estabilidade do armazenamento do próprio monômero.

[0074] Exemplos de outros componentes incluem adicionalmente amaciadores e plastificantes.

[0075] Exemplos dos amaciadores incluem borrachas, tal como borracha natural e borracha sintética, e elastômeros, tal como elastômeros termoplásticos. Tais amaciadores podem melhorar a maciez da composição para reparo de tecido duro. Exemplos concretos da borracha sintética incluem EPT (terpolímero de etileno-propileno). Exemplos concretos do elastômero termoplástico incluem elastômeros à base de estireno, elastômeros à base de cloreto de vinila, elastômeros à base de olefina, elastômeros à base de poliéster, elastômeros à base de poliamida e elastômeros à base de uretano.

[0076] O peso molecular do elastômero é geralmente 1000 a 1.000.000, preferivelmente 2000 a 500.000. O ponto de transição vítrea (Tg) do elastômero é geralmente 20°C ou menos, preferivelmente 0°C ou menos.

[0077] Exemplos específicos dos plastificantes incluem ésteres de ácido hidroxicarboxílico, tal como ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido isocítrico, ésteres de ácido tartárico, ésteres de ácido malico, ésteres de ácido láctico, ésteres de ácido glicérico e ésteres de ácido glicólico; trimelitato de trimetila, dibenzoato de dietilenoglicol , malonato de dietila, citrato de trietil acetila, ftalato de benzilbutila, dibenzoato de dipropileno glicol, adipato de dietila, citrato de tributil acetila, sebaçato de dimetila e diésteres de alquileno glicol.

[0078] A quantidade de adição do amaciador e do plastificante pode ser apropriadamente determinada dependendo do tipo dos mesmos, mas é geralmente 0 a 30% em massa, preferivelmente 0 a 20% em massa, mais preferivelmente 0 a 10% em massa na composição completa para reparo de tecido duro.

[0079] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter um conservante, se necessário. Exemplos concretos do conservante incluem metilparabeno, metilparabeno sódico, etilparabeno, propilparabeno, propilparabeno sódico, butilparabeno, cresol, clorocresol, resorcinol, 4-n-hexilresorcinol, 3a,4,7,7a-tetrahidro-2-((triclorometil)tio)-1H-isoindol-1,3 (2H)-diona, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzalcônio sódico, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, ácido desidroacético, o-fenilfenol, fenol, álcool feniletílico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, timol, compostos de fenilmercúrio, tais como borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico e acetato fenilmercúrico e formaldeído.

[0080] Outros componentes incluem ainda agentes anti- infecciosos, antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antivírus, analgésicos, uma composição contendo um analgésico, fármacos anoréticos, fármacos anti-helmínticos, agentes antiartríticos, fármacos antiasmáticos, anticonvulsivantes, agentes antidepressão, antidiuréticos, agentes antidiarreia, fármacos anti-histamínicos, fármacos anti-inflamatórios, fármacos contra enxaqueca, agentes antieméticos, fármacos antineoplasma, agentes antiparkinsonianos, fármacos antiprutíticos, antipsicóticos, fármacos antipiréticos, fármacos antiespasmódicos, agentes anticolinérgicos, agentes simpatomiméticos, fármacos cardiovasculares, fármacos antiarrítmicos, fármacos anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, fármacos imunossupressores, fármacos relaxantes musculares, fármacos parassimpatolíticos, fármacos despertadores, fármacos sedativos, tranquilizantes, agentes colinérgicos, fármacos quimioterapêuticos, radiofármacos, fármacos para indução osteogênica, agentes neutralizadores de heparina com bexiga sem funcionar, procoagulantes, agentes hemostáticos, derivados da xantina, hormônios, proteínas de origem natural ou proteínas sintetizadas por engenharia genética, polissacarídeos, glicoproteínas, lipoproteínas, oligonucleotídeos, anticorpos, antígenos, vasopressina, análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, agentes tóxicos procoagulação, inibidores contra fator de ativação do plasminogênio, ativadores de plaquetas, fatores de formação óssea, fatores de crescimento ósseo, peptídeos sintéticos tendo ação hemostática e outros componentes farmacêuticos ou terapêuticos.

[0081] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção também pode ser usada em sistemas de liberação de fármacos ou como remédio regenerativo ao conter o(s) outro(s) componente(s) acima.

[0082] Exemplos concretos dos agentes antimicrobianos incluem iodo elementar, iodo de polivinilpirrolidona sólido e iodo polivinilpirrolidona; compostos de fenol, tal como tribromofenol, triclorofenol, tetraclorofenol, nitrofenol, 3-metil-4-clorofenol, 3,5-dimetil-4-clorofenol, fenoxietanol, diclorofeno, o-fenilfenol, m-fenilfenol, p- fenilfenol, 2-benzil-4-clorofenol, 2,4-dicloro-3,5- dimetilfenol, 4-clorotimol, clorfeno, triclosano, fenticlor, fenol, 2-metilfenol, 3-metilfenol, 4-metilfenol, 4-etilfenol, 2,4-dimetilfenol, 2,5-dimetilfenol, 3,4- dimetilfenol, 2,6-dimetilfenol, 4-n-propilfenol, 4-n- butilfenol, 4-n-amilfenol, 4-terc-amilfenol, 4-n- hexilfenol, 4-n-heptilfenol, monoalquilhalofenóis, polialquilhalofenóis, halofenóis aromáticos e sais de amônio, sais de metal alcalino e sais de metal alcalino- terroso dos mesmos; nitrato de prata, hexaclorofeno; e merbromina.

[0083] Exemplos dos antibióticos incluem gentamicina, sulfato de gentamicina, tobramicina, sulfato de tobramicina, amicacina, sulfato de amicacina, dibecacina, sulfato de dibecacina, vancomicina, cloridrato de vancomicina, fosfomicina, cefazolina, cefazolina sódica, minociclina, clindamicina, colistina, linezolid, cloridrato de tetraciclina, hidrato de tetraciclina, oxitetraciclina e eritromicina.

[0084] A quantidade de adição do antibiótico pode ser apropriadamente determinada dependendo do tipo do mesmo, mas é geralmente 0 a 30% em massa, preferivelmente 0 a 20% em massa, mais preferivelmente 0 a 10% em massa com relação a 100% em massa da soma do pó de polímero (B), do iniciador de polimerização (C) e do meio de contraste (X).

[0085] A composição para reparo de tecido duro da presente invenção pode conter fatores morfogenéticos de osso, fatores de crescimento de osso, e outros componentes farmacêuticos ou terapêuticos para a finalidade de promover reparo do tecido.

[0086] Outros componentes incluem um perfume. Exemplos concretos do perfume incluem óleo de laranja, óleo de toranja, óleo de limão, óleo de lima, óleo de cravo, óleo de gaultéria, óleo de hortelã-pimenta, álcool de hortelã, destilado de banana, destilado de pepino, destilado de mel, água de rosas, mentol, anetol, salicilato de alquila, benzaldeído, glutamato monossódico, etil vanilina, timol e vanilina.

[0087] Exemplos de outros componentes incluem adicionalmente enchimentos inorgânicos (exceto pelo meio de contraste de raio-X acima mencionado), enchimentos orgânicos, enchimentos compósitos orgânicos e colorantes para a finalidade de clarificação de distinção visual do tecido ósseo circundante, melhoria da adesão, intensificação das propriedades físicas, tal como resistência à compressão, ou redução da capacidade de invasão no tecido ósseo circundante, ao complementar espécies radicais ativas.

[0088] Exemplos concretos do enchimentos inorgânicos incluem pó de óxido de metal, como partículas de óxido de bismuto, óxido de titânio, óxido de zinco e óxido de alumínio; pós de sal de metal, tais como fosfato de zircônio; enchimentos de vidro como vidro de sílica, vidro contendo alumínio, vidro contendo bário, vidro contendo estrôncio e vidro de silicato de zircônio; enchimentos com liberação sustentada de prata, enchimentos com liberação sustentada de cálcio; e enchimentos com liberação sustentada de flúor. Do ponto de vista da formação de uma forte ligação entre o enchimento inorgânico e o monômero (A) após cura, enchimentos inorgânicos tratados na superfície por um tratamento de superfície, como tratamento com silano ou revestimento de polímero, são preferidos. Esses enchimentos inorgânicos podem ser usados sozinhos ou dois ou mais enchimentos inorgânicos podem ser usados em combinação.

[0089] Exemplos concretos dos colorantes (cada número de cor é representado como Índice por Nome de Cor Japonês), incluem, Vermelho No. 2 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 3 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 102 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 104-(1) e lacas de alumínio ou lacas de bário do mesmo, Vermelhos No. 105-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 106 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 4 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Amarelo No. 5 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Verde No. 3 e lacas de alumínio do mesmo, Azul No. 1 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Azul No. 2 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 201, Vermelho No. 202, Vermelho No. 203, Vermelho No. 204, Vermelho No. 205, Vermelho No. 206, Vermelho No. 207, Vermelho No. 208, Vermelho No. 213, Vermelho No. 214, Vermelho No. 215, Vermelho No. 218, Vermelho No. 219, Vermelho No. 220, Vermelho No. 221, Vermelho No. 223, Vermelho No. 225, Vermelho No. 226, Vermelho No. 227 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 228, Vermelho No. 230-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 230-(2) e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 231 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 232 e lacas de alumínio do mesmo, Laranja No. 201, Laranja No. 203, Laranja No. 204, Laranja No. 205 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Laranja No. 206, Laranja No. 207 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 201, Amarelo No. 202-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 202-(2) e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 203 e lacas de alumínio ou lacas de bário ou lacas de zircônio do mesmo, Amarelo No. 204, Amarelo No. 205, Verde No. 201 e lacas de alumínio do mesmo, Verde No. 202, Verde No. 204 e lacas de alumínio do mesmo, Verde No. 205 e lacas de alumínio ou lacas de zircônio do mesmo, Azul No. 201, Azul No. 202 e lacas de bário do mesmo, Azul No. 203, Azul No. 204, Azul No. 205 e lacas de alumínio do mesmo, Marrom No. 201 e lacas de alumínio do mesmo, Púrpura No. 201, Vermelho No. 401 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 404, Vermelho No. 405, Vermelho No. 501, Vermelho No. 502 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 503 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 504 e lacas de alumínio do mesmo, Vermelho No. 505, Vermelho No. 506 e lacas de alumínio do mesmo, Laranja No. 401, Laranja No. 402 e lacas de alumínio ou lacas de bário do mesmo, Laranja No. 403, Amarelo No. 401, Amarelo No. 402 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 403-(1) e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 404, Amarelo No. 405, Amarelo No. 406 e lacas de alumínio do mesmo, Amarelo No. 407 e lacas de alumínio do mesmo, Verde No. 401, Verde No. 402 e lacas de alumínio ou lacas de bário do mesmo, Azul No. 403, Azul No. 404, Púrpura No. 401 e lacas de alumínio do mesmo, Preto No. 401 e lacas de alumínio do mesmo; clorofila, clorofilina, verde malaquita, violeta cristal, verde brilhante, ftalocianina de cobalto, caroteno, vitamina B12 e derivados sendo derivados dos mesmos.

[0090] Estes colorantes podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais colorantes podem ser usados em combinação.

[0091] A quantidade de adição do colorante pode ser apropriadamente determinada dependendo do tipo do mesmo, e é geralmente 0 a 5% em massa, preferivelmente 0 a 2% em massa, mais preferivelmente 0 a 1% em massa com relação a 100% em massa da soma do pó de polímero (B), ao iniciador de polimerização (C) e ao meio de contraste (X). [Composição para reparo de tecido duro]

[0092] A composição para reparo de tecido duro de acordo com a presente invenção é preparada misturando o monômero (A), o pó de polímero (B), o iniciador de polimerização (C) e os outros componentes contidos, conforme necessário. Esta composição pode ser usada, por exemplo, por aplicação à área afetada. Na presente invenção, a “composição para reparo de tecido duro” é usada para adesão mútua de tecidos duros, enchimento em tecidos duros, adesão e/ou contato próximo entre tecidos duros e artefatos, tal como titânio, cerâmica e aço inoxidável, e adesão e/ou contato próximo entre tecidos duros e outros tecidos, tal como tecidos moles, mas não inclui adesão entre dentes e material de enchimento (isto é, uso dentário).

[0093] Quando misturando destes componentes, a ordem de mistura não é limitada. Do ponto de vista de que a estabilidade da composição para reparo de tecido duro a ser obtida é mais excelente, é preferível que, primeiro, o monômero (A) e o iniciador de polimerização (C) sejam misturados e, subsequentemente, o pó de polímero (B), misturado anteriormente com o meio de contraste (X), é misturado. É mais preferível que o monômero (A), o iniciador de polimerização (C), e o pó de polímero (B) misturados anteriormente com o meio de contraste (X), sejam misturados simultaneamente.

[0094] Quando a composição para reparo de tecido duro da presente invenção contém um inibidor de polimerização, é preferível que, primeiro, uma mistura do monômero (A) e um inibidor de polimerização seja misturada com o iniciador de polimerização (C), e, subsequentemente, o pó de polímero (B) misturado anteriormente com o meio de contraste (X) é misturado, do ponto de vista de que estabilidade da composição a ser obtida é mais excelente. É mais preferível que uma mistura do monômero (A) e um inibidor de polimerização; o iniciador de polimerização (C); e o pó de polímero (B) misturado anteriormente com o meio de contraste (X) sejam misturados simultaneamente.

[0095] Na composição para reparo de tecido duro da presente invenção, penetrabilidade no osso simulada, como medida pelo método abaixo, é preferivelmente de 1,0 mm ou mais, mais preferivelmente 1,0 a 6,0 mm. Assim, a composição para reparo de tecido duro é mais excelente em adesão ao tecido ósseo. (Método de medir penetrabilidade no osso simulada)

[0096] Uma penetrabilidade no osso simulada é medida impregnando uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (porosidade 95%) com solução salina fisiológica (nome comercial: 0,01 mol/L solução salina fisiológica tamponada com fosfato, fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), colocando uma composição a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa sobre a superfície superior da mesma, aplicando uma carga de pressão na composição a uma pressão de 75 kPa durante 30 segundos, e medindo a penetração ou profundidade de invasão (mm) da composição na espuma de poliuretano, como a penetrabilidade no osso simulada.

[0097] Antes da cura da composição para reparo de tecido duro da presente invenção, a composição pode ser esterilizada por tratamentos, tal como um tratamento com calor seco, um tratamento usando um gás, tal como vapor, óxido de etileno (EO) ou peróxido de hidrogênio, um tratamento de filtração e um tratamento usando líquido. Antes do preenchimento da composição para reparo de tecido duro da presente invenção, a área afetada pode ser desinfetada previamente com um desinfetante, como álcool. Antes da área afetada ser preenchida com a composição para reparo de tecido duro, um pré-tratamento pode ser realizado com a finalidade de melhorar a adesão para a área afetada. Como o líquido para o pré-tratamento, por exemplo, solução salina fisiológica é mencionada. [Kit para reparo de tecido duro]

[0098] Quando pode ocorrer um caso em que a composição para reparo de tecido duro da presente invenção possa mudar seu formato e desempenho durante um longo período de tempo e que os efeitos da presente invenção possam ser prejudicados, o monômero (A), o pó de polímero (B), o iniciador de polimerização (C) e todos os outros componentes podem ser divididos em três ou mais porções em uma combinação opcional e as porções divididas podem ser armazenadas em três ou mais membros, respectivamente, como um kit para reparo de tecido duro. Os componentes podem ser misturados diretamente antes de seu uso para preparar uma composição para reparo de tecido duro. Como um membro para armazenamento do monômero (A) ou do iniciador de polimerização (C), um membro para evitar volatilização e dispersão do mesmo é preferível. Exemplos concretos do mesmo incluem um recipiente de resina selável ou ampola de vidro tendo uma propriedade de barreira a gás. Exemplos concretos dos membros para embalar o pó de polímero (B) incluem recipientes de resina e recipientes de vidro tendo uma boa vedação que possa evitar absorção de umidade; e um pano de resina não tecido e um papel estéril com permeabilidade a gás, que pode ser esterilizado por um gás, como óxido de etileno (EO) ou peróxido de hidrogênio.

[0099] Como o kit para reparo de tecido duro, um kit para reparo de tecido duro é preferível, em que os componentes são divididos em três misturas, isto é, uma mistura do monômero (A) e o(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, uma mistura do pó de polímero (B) (preferivelmente o pó de polímero (B) misturado previamente com o meio de contraste (X)) e o(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, e uma mistura do iniciador de polimerização (C) e o(s) outro(s) componente(s), conforme requerido; e embalados em três membros separados, respectivamente. No entanto, o kit para reparo de tecido duro não é limitado à combinação acima. O kit para reparo de tecido duro pode ser um em que os componentes possam ser divididos, por exemplo, em quatro misturas, isto é, uma mistura do monômero (A) e do(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, uma mistura do pó de polímero (B) e do(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, uma mistura do meio de contraste (X) e dos outros componentes, conforme requerido, e uma mistura do iniciador de polimerização (C) e do(s) outro(s) componente(s), e embalados em quatro membros separados, respectivamente. O kit para reparo de tecido duro pode ser um em que os componentes podem ser divididos em três misturas, isto é, uma mistura do monômero (A), do meio de contraste (X) e do(s) outro(s) componente(s); uma mistura do pó de polímero (B) e o(s) outro(s) componente(s), conforme requerido; e uma mistura do iniciador de polimerização (C) e do(s) outro(s) componente(s), e embalados em três membros separados, respectivamente.

[00100] O kit para reparo de tecido duro tendo três ou mais membros contendo estes componentes pode ser fornecido como um produto.

[00101] Para o uso de um kit para reparo de tecido duro, é preferível, por exemplo, que uma mistura do monômero (A) e do(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, seja primeiro misturada com uma mistura do iniciador de polimerização (C) e o(s) outro(s) componente(s) e, então, uma mistura do pó de polímero (B) (preferivelmente o pó de polímero (B) misturado anteriormente com o meio de contraste (X)) e o(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, é misturada no mesmo. Estas misturas também podem ser misturadas, simultaneamente. Uma composição para reparo de tecido duro, tendo uma capacidade mais estável, pode ser obtida facilmente pela mistura acima.

[00102] O kit para reparo de tecido duro pode compreender, não apenas membros em que componentes são armazenados (por exemplo, um recipiente de resina, uma ampola de vidro), mas também membros para retirar e misturar os componentes respectivos (por exemplo, um pistola de cimento, um recipiente de mistura, um disco de mistura, um injetor de cimento, um cilindro).

[00103] Um kit para reparo de tecido duro pode compreender uma câmara (como um recipiente para mistura), cuja parte interna pode ser separada em três ou mais partes por uma parede divisória ou um espaçador, e cada um dos componentes pode ser acomodado separadamente nas três ou mais partes. O kit para reparo de tecido duro pode ter uma unidade de agitação para misturar os componentes operando uma lâmina de agitação após colocar o monômero (A) e o iniciador de polimerização (C) em contato com o pó de polímero (B) quebrando ou movendo a parede divisória ou removendo o espaçador. Tal kit para reparo de tecido duro facilita a operação de mistura em comparação com o caso em que se retira cada um dos componentes de cada recipiente e eles são misturados. Além disso, também é útil, em termos de facilitar a operação, usar um gabarito, como uma pistola de cimento, para preencher diretamente a área afetada com a composição da câmara (recipiente de mistura).

[00104] Uma parte ou todo o iniciador de polimerização (C) pode ser previamente mantido em um gabarito que é usado para a aplicação da composição para reparo de tecido duro na parte afetada do tecido duro, tal como ossos e cartilagens, assim como tecido mole e outros artefatos artificiais, tal como titânio, cerâmica ou aço inoxidável, etc. Neste caso, uma composição para reparo de tecido duro é preparada levando o monômero (A), o pó de polímero (B) e o(s) outro(s) componente(s), conforme requerido, ao contato direto com o gabarito logo antes de seu uso, e a composição assim preparada sozinha é preenchida na parte afetada, como tal.

[00105] Exemplos do gabarito para preenchimento da área afetada com a composição para reparo de tecido duro incluem uma pistola de cimento.

[00106] O kit para reparo de tecido duro pode ter, por exemplo, uma solução antisséptica, tal como um álcool descrito acima ou uma solução para pré-tratamento com a finalidade de melhorar a adesão.

[00107] Quando componentes são embalados para o kit de reparo de tecido duro, componentes podem ser esterilizados com uma onda eletromagnética, como luz visível, preferivelmente sob as condições em que os componentes não deterioram (por exemplo, o monômero não cura).

Exemplos

[00108] A seguir, a presente invenção será mais especificamente descrita com base nos exemplos, mas a presente invenção não é limitada a estes exemplos. 1. ) Área de superfície específica

[00109] A área de superfície específica do pó de polímero foi medida por um método de adsorção de gás nitrogênio sob temperatura de nitrogênio líquido, usando um aparelho “BELSORP-mini” (fabricado por Microtrack Bel) realizando desgaseificação a vácuo em temperatura ambiente como pré-tratamento. 2. ) Peso molecular médio em peso (Mw)

[00110] O pó de polímero foi dissolvido em um reagente de tipo especial tetrahidrofurano (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e esta solução foi filtrada através de um filtro de politetrafluoroetileno de 0,45 μm hidrofóbico. A solução após filtração foi usada como uma amostra, e o peso molecular médio em peso (Mw) do pó de polímero foi medido (como um valor equivalente a poliestireno padrão) usando um aparelho de cromatografia líquida de alto desempenho (fabricado por Shimadzu Corporation, LC-10AD), uma coluna de separação (PLgel (10 μm) MIXED-B x 2), e um detector (fabricado por Shodex, RI- 101). 3. ) Diâmetro médio de partícula em volume D50

[00111] Um reagente de metanol de tipo especial (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., índice refrativo de solvente: 1,33) ou uma solução aquosa de hexametafosfato de sódio a 0,2% em massa (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., índice refrativo de solvente: 1,33) foi usado como um solvente de dispersão, e o pó de polímero ou meio de contraste foi disperso por 5 minutos (produção 25 W) por um homogeneizador ultrassônico. Esta dispersão foi usada como uma amostra, e o diâmetro médio de partícula em volume D50 do pó de polímero ou meio de contraste foram medidos usando um analisador de distribuição de diâmetro de partícula (fabricado por Microtrac Bel, Microtrac MT3300EXII) sob a condição de concentração dentro da faixa de quantidade apropriada do índice de carga do dispositivo e a uma taxa de circulação de 50% (quando 100%, 65 mL/s). 4. ) Penetrabilidade simulada no osso

[00112] Com relação à “penetrabilidade simulada no osso”, um modelo de osso simulando osso esponjoso composto de uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (fabricado por Human Body Corp, nome comercial: SAW1522- 507, porosidade: 95%) foi impregnado com solução salina fisiológica (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., nome comercial: solução salina fisiológica tamponada 0,01 mol/L com fosfato), uma composição a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa foi colocada sobre a superfície superior da espuma de poliuretano. Uma carga foi então aplicada a uma composição a uma pressão de 75 kPa durante 30 segundos, e a profundidade de penetração (mm) foi medida. 5. ) Tempo de pega (Setting time)

[00113] O tempo de pega (setting time) foi medido sob as condições definidas no padrão internacional ISO 5833: 2002 (cimento de resina acrílica-implante cirúrgico) para cimento ósseo. 6. ) Adesão a fêmur de suíno

[00114] Com relação à “adesão a fêmur de suíno”, uma quantidade apropriada de uma composição a 5 minutos, após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa, foi preenchida no espaço intratecal de um fêmur de suíno comestível, e a composição preenchida foi curada por 24 horas sob condições de uma temperatura de 37 °C e uma umidade relativa RH de 95% enquanto aplicando uma carga de 200 g. Então, o valor (N) de carga necessária para perfurar um furo através da mesma para escavar a composição do fêmur do suíno a uma taxa de 5 mm/min foi medido. O método de avaliação foi realizado por referência ao “Canadian Journal of Surgery, 54 (2011) 33-38, Stefen Hunt, Craig Stone, Shane Seal”. O fêmur de suíno comestível foi cortado antes em comprimento de 10 mm, e a cavidade intratecal foi lavada totalmente com solução salina fisiológica (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., nome comercial: solução salina fisiológica tamponada 0,01 mol/L com fosfato), e foi confirmado, antes de seus usos, que o diâmetro interno do espaço intratecal (valor médio do valor mínimo e do máximo) estava na faixa de 10 a 25 mm e que não foram feitos riscos ou fendas.

[Exemplos 1 a 11 e Exemplos Comparativos 1 a 3]

[00115] Em Exemplos 1 a 11 e Exemplos Comparativos 1 a 3, metacrilato de metila como o monômero (A); uma mistura de 85% em massa de tributilboro parcialmente oxidado e 15% em massa de etanol (fabricado por Mitsui Chemicals, Inc., Product No. BC-S1i) como o iniciador de polimerização (C) (o total do iniciador de polimerização (C) é 100% em massa); e sulfato de bário (fabricado por Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) como o meio de contraste (X), foram usados.

[00116] Como um pó de polímero esférico (b1) de tamanhos de partícula grandes, um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,17 m2/g, Mw = 149.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 42,0 μm), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,11 m2/g, Mw = 148.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 76,3 μm), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,35 m2/g, Mw = 155.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 31,1 μm), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,31 m2/g, Mw = 965.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 37,1 μm), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,25 m2/g, Mw = 291.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 42,8 μm), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,20 m2/g, Mw = 457.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 40,6 μm), ou um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,20 m2/g, Mw = 383.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 35,7 μm) foi usado.

[00117] Além disso, como um pó de polímero esférico (b1’), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,34 m2/g, Mw = 1.368.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 21,9 μm) foi usado.

[00118] Como um pó de polímero esférico com formato indefinido (b2), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,92 m2/g, Mw = 132.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 8,0 μm), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,75 m2/g, Mw = 158.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 11,4 μm), ou um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 0,71 m2/g, Mw = 121.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 21,9 μm) foram usados.

[00119] Como um pó de polímero de formato indefinido (b3), um metacrilato de polimetila (área de superfície específica = 2,9 m2/g, Mw = 442.000, diâmetro médio de partícula em volume D50 = 21,3 μm) foi usado.

[00120] Primeiro, o pó de polímero (B) e o meio de contraste (X) foram uniformemente dispersos na razão de mistura mostrada em Tabelas 1 a 3 para preparar uma mistura, enquanto uma mistura do monômero (A) e o iniciador de polimerização (C) foi preparada em um tubo de amostra de vidro de 5 mL. Então, estas duas misturas foram misturadas a 23°C durante 60 segundos usando um recipiente de polipropileno (feito por Shofu Co., Ltd., nome comercial: tray resin blender) e uma espátula de borracha de silicone. A mistura resultante foi deixada permanecer durante um tempo apropriado para obter uma composição para reparo de tecido duro que estava na forma de massa mole sem fibrosidade. Esta composição foi usada para avaliar a penetrabilidade no osso simulada e adesão ao fêmur do suíno. Os resultados são mostrados em Tabelas 1 a 3.

[Exemplos 12 e 13]

[00121] Cada composição para reparo de tecido duro foi preparada e avaliada do mesmo modo como em Exemplos 1 e 10, exceto que peróxido de benzoíla (fabricado por Aldrich, nome comercial: Luperox (marca de comércio registrada) A75) foi usado como o iniciador de polimerização (C) na quantidade de mistura mostrada em Tabela 3 em vez do iniciador de polimerização à base de alquilborano, e 0,5% em massa de N,N-dimetil-p-toluidina foi adicionado ao metacrilato de metila como o monômero (A). Os resultados são mostrados em Tabela 3.

[00122] A razão de mistura mostrada em parênteses de cada componente nas tabelas é uma razão (partes em massa) com base em 100 partes em massa da soma dos componentes (A) a (C). A razão de mistura de cada um dos componentes (b1) e (b3) é uma razão (% em massa) na base de 100% em massa do pó de polímero (B). Tabela 1

[00123] Como mostrado nas Tabelas 1 a 3, as composições para reparo de tecido duro de Exemplos 1 a 13 foram excelentes na penetrabilidade no osso simulada e adesão ao fêmur suíno, em que uma quantidade específica do pó de polímero (b1) tendo um grande diâmetro médio de partícula em volume foi usado como uma parte do pó de polímero (B). Estas composições para reparo de tecido duro podem apresentar uma adesão melhorada quando usadas como um cimento ósseo para tratamento de pacientes.

[00124] Por outro lado, como mostrado em Tabela 4, as composições para reparo de tecido duro de Exemplos Comparativos 1 e 3 foram inferiores na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur suíno, em que o pó de polímero (b1) tendo um grande diâmetro médio de partícula em volume não foi usado. A composição para reparo de tecido duro de Exemplo Comparativo 2 foi também inferior na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur suíno, em que a quantidade do pó de polímero (b1) tendo um grande diâmetro médio de partícula em volume foi pequena.

[00125] Além disso, quando Exemplos 12 e 13, em que peróxido de benzoíla foi usado como o iniciador de polimerização (C), foram comparados com Exemplos 1 e 10, em que o iniciador de polimerização à base de alquilborano foi usado como o iniciador de polimerização (C), Exemplos 1 a 10 foram mais excelentes na penetrabilidade no osso simulada e na adesão ao fêmur suíno. Deve ser entendido, a partir deste resultado, que compostos de boro orgânico, tal como iniciadores de polimerização à base de alquilborano, são mais preferidos do que peróxidos orgânicos, tal como peróxido de benzoíla como o iniciador de polimerização (C) em termos de adesão.

[00126] Adicionalmente, em Exemplos 1 a 13, o tempo de pega deve ser ajustado para mudar de modo apropriado o diâmetro de partícula, o peso molecular médio em peso e o teor do pó de polímero (b1), ou adicionar uma quantidade apropriada do pó de polímero (b2).

Aplicabilidade Industrial

[00127] A composição para reparo de tecido duro de acordo com a presente invenção é utilizável para, por exemplo, adesão mútua entre tecidos duros, enchimento em tecidos duros, adesão entre tecidos duros e artefatos, tal como de titânio, cerâmica e aço inoxidável, e adesão entre tecidos duros e outros tecidos, como tecidos moles. Além disso, a composição para reparo de tecido duro de acordo com a presente invenção é utilizável, por exemplo, como um cimento ósseo usado para fixar uma articulação artificial com um tecido duro, como osso e cartilagem, um enchimento para defeito ósseo, um material de enchimento de osso e um osso artificial.

Claims

1. Composição para reparo de tecido duro, caracterizada pelo fato de que compreende um monômero (A), um pó de polímero (B) compreendendo 54% em massa ou mais de um pó de polímero (b1) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de 27 a 80 μm e área de superfície específica de 0,05 a 0,5 m2/g,e um iniciador de polimerização (C), em que o pó de polímero (B) compreende ainda um pó de polímero (b2) tendo uma área superficial específica de 0,51 a 1,2 m2/g e um pó de polímero (b3) tendo uma área superficial específica de 1,5 a 4,5 m2/g.

2. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a penetrabilidade no osso simulada é medida impregnando uma espuma de poliuretano tendo célula aberta porosa (porosidade 95%) com solução salina fisiológica; colocando a composição sobre o poliuretano impregnado com a solução salina fisiológica a 5 minutos após a composição se tornar uma massa mole e não ser mais fibrosa; aplicando uma carga de pressão de 75 kPa durante 30 segundos para a composição sobre o poliuretano; medindo a profundidade de penetração (mm) da composição na espuma de poliuretano; em que a penetrabilidade simulada no osso é 1,0 mm ou mais.

3. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um meio de contraste (X) tendo um diâmetro médio de partícula em volume de menos que 3,0 μm.

4. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o monômero (A) é um monômero à base de (met)acrilato.

5. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de polímero (B) é um pó de polímero à base de (met)acrilato.

6. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 10 a 45 partes em massa do monômero (A), 54,9 a 80 partes em massa do pó de polímero (B) e 0,1 a 10 partes em massa do iniciador de polimerização (C), em que a soma dos componentes (A) a (C) é tomada como 100 partes em massa, e 0 a 70 partes em massa do meio de contraste (X).

7. Composição para reparo de tecido duro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o iniciador de polimerização (C) é um composto de boro orgânico.

8. Kit para reparo de tecido duro caracterizado pelo fato de que compreende três ou mais membros, em que cada um dos componentes do monômero (A), o pó de polímero (B) e o iniciador de polimerização (C) da composição para reparo de tecido duro, conforme definida na reivindicação 1, são divididos e contidos nos membros em uma combinação opcional.