BR112019019720A2 - agonistas de npra, composições e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

a presente revelação proporciona um derivado de peptídeo natriurético de fórmula (i), e composições que incluem um derivado de peptídeo natriurético de fórmula (i), (acil graxo)z-(b)x-(g)y-np (i), em que: z é 1, x é um número inteiro de 2 a 4 e y é 3; ou z é 0, x é um número inteiro de 0 a 4 e y é um número inteiro de 1 a 3; acil graxo compreende de 12 a 24 (por exemplo, 12 a 18) átomos de carbono; b é lisina ou arginina; g é glicina; np é um peptídeo natriurético; caso presente, (acil graxo)z- é covalentemente ligado à terminação n de (b)x; (acil graxo)z-(b)x- é covalentemente ligado à terminação n de (g)y; e (acil graxo)z-(b)x-(g)y- é covalentemente ligado à terminação n de np. o derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, e composições do mesmo, são úteis no tratamento de doenças como hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca.

Description

“AGONISTAS DE NPRA, COMPOSIÇÕES E USOS DOS MESMOS”
REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS [001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório n° U.S. 62/475.147, depositado em 22 de março de 2017, estando a revelação do mesmo incorporada ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
FUNDAMENTOS [002] Aumentar monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) in vivo tem muitas aplicações em várias doenças como hipertensão, congestão vascular ou doença cardíaca em mamíferos. Tentativas de aumentar cGMP in vivo para tratar várias doenças cardiovasculares ou acentuar o desempenho sexual resultaram no uso de inibidores de fosfodiesterases 5, 6, e 9 (fosfodiesterases são enzimas que decompõem cGMP) (vide, por exemplo, Keravis T, Lugnier C. Br J Pharmacol. 2012;165:1288-305) ou compostos que aumentam a produção de cGMP tais como nitroglicerina/nitratos e peptídeos natriuréticos.
[003] Peptídeo natriurético atrial (ANP) e peptídeo natriurético cerebral (BNP) atuam através do Receptor Natriurético A (NPRA) e o peptídeo natriurético tipo c (CNP) atua através do Receptor Natriurético B (NPRB) (vide, por exemplo, Silver MA, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2006, vol. 15,14-21; Yoshibayashi M. et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, vol. 135, 265-268) para aumentar cGMP intracelular, que também é repercutido até certo ponto por um aumento em cGMP sanguíneo. Quando ligantes de receptor natriurético se ligam aos receptores transmembranares natriuréticos, que têm um domínio de guanilato ciclase intracelular, a atividade de guanilato ciclase é ativada, resultando em um cGMP intracelular aumentado, expressão de várias atividades fisiológicas, e um aumento de cGMP sanguíneo.
[004] O aumento em cGMP tem efeitos benéficos em hipertensão e/ou congestão fluida vascular e/ou doença cardíaca. cGMP intracelular é amplamente conhecido como um segundo mensageiro intracelular, que é responsável por medir o
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2/57 sinal extracelular (a partir de peptídeo natriurético como ANP, BNP, CNP, urodilantina, e Óxido Nitroso) em ação intracelular. Isso é bem examinado no controle do tônus muscular liso vascular. Geralmente sabe-se que um aumento em cGMP intracelular em células musculares lisas vasculares relaxa músculos lisos e diminui a pressão sanguínea.
[005] ANP e BNP são agentes medicinais conhecidos para controlar a pressão sanguínea e carga cardíaca em pacientes com doença cardíaca. ANP humano (hANP) é clinicamente usado como um agente terapêutico para insuficiência cardíaca aguda no Japão e BNP é clinicamente usado como um agente terapêutico para insuficiência cardíaca congestiva nos Estados Unidos. O uso medicinal de peptídeos natriuréticos existentes não é limitado por sua meia-vida curta e atividade limitada para proporcionar cGMP suficiente e eles são normalmente administrados por infusão intravenosa contínua.
[006] ANP, BNP e CNP são peptídeos tendo uma estrutura cíclica necessária para sua atividade que se toma possível pela presença de ligações de dissulfeto. ANP é um peptídeo de aminoácido 28 produzido e secretado a partir de células atriais. O peptídeo mostra uma ação diurética nos rins, e relaxa e dilata músculos lisos vasculares em vasos sanguíneos. Além disso, ANP antagoniza as ações do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) e vasopressina. Essas ações reduzem compreensivamente a carga no coração através da redução da pressão sanguínea e do volume de fluidos corporais. De fato, a secreção de ANP é promovida com a elevação de pressão de enchimento athal em insuficiência cardíaca congestiva etc., e ANP alivia os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva através das ações supramencionadas.
[007] BNP é um peptídeo de aminoácido 32 que foi primeiro encontrado no cérebro, mas posteriormente encontrado sendo produzido e secretado principalmente em cardiomiócitos. A secreção de BNP é aumentada em pacientes com insuficiência
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3/57 cardíaca, e o BNP alivia vários sintomas associadas à insuficiência cardíaca através das ações supramencionadas.
[008] ANP e BNP têm várias atividades fisiológicas além da ação vasodilatadora, regulação da pressão sanguínea e fluidos vasculares através de ação diurética. Por exemplo, reportaram-se ações de ANP em inflamação induzida por infecção bacteriana e insuficiência associada na função de barreira endotelial (vide, por exemplo, Xing J., et aí, J. appl. Physiol., 2011, 110 (1), 213-224).
[009] Há uma necessidade por peptídeos natriuréticos tendo uma meia-vida e atividade acentuadas. A presente revelação busca satisfazer essa necessidade e proporcionar outras vantagens relacionadas. Por exemplo, a presente revelação proporciona composições inovadoras com atividade surpreendente acentuada conforme medida pelo aumento em cGMP.
SUMÁRIO [010] A presente revelação proporciona um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (I), ou uma composição que compreende um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (I):
(acil graxo)z-(B)x-(G)y-NP (I), em que:
z é 1, x é um número inteiro de 2 a 4 e y é 3; ou z é 0, x é um número inteiro de 0 a 4 e y é um número inteiro de 1 a 3;
acil graxo inclui de 12 a 24 (por exemplo, 12 a 18) átomos de carbono;
B é lisina ou arginina;
G é glicina;
NP é um peptídeo natriurético;
caso presente, (acil graxo)z- é covalentemente ligado à terminação N de (B)x;
(acil graxo)z-(B)x- é covalentemente ligado à terminação N de (G)y; e
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4/57 (acil graxo)z-(B)x-(G)y- é covalentemente ligado à terminação N de NP.
[011] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético, ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético, aumenta o nível de cGMP sanguíneo quando administrado parenteralmente a um mamífero a um nível superior ao peptídeo natriurético NP quando administrado parenteralmente a um mamífero em uma dose equivalente (por exemplo, dose de mole/Kg, dose de mg/Kg, ou tanto dose de mole/Kg como dose de mg/Kg). Conforme o uso em questão, devido ao fato de o derivado de adição ter uma dose de mole/Kg inferior quando fornecida em uma dose de mg/Kg igual, então, se uma atividade for comparável na mesma dose de mg/Kg, espera-se que o derivado de adição seja mais ativo na mesma dose de mole/Kg.
[012] NP é tipicamente um peptídeo natriurético parental naturalmente encontrado em organismos vivos. NP pode ser selecionado a partir de ANP humano (ID de Sequência 1), ANP de roedor (ID de Sequência 19), BNP humano (ID de Sequência 41) e ANP humano (ID de Sequência 57).
[013] Em uma modalidade, NP é ANP humano (ID de Sequência 1).
[014] Em uma modalidade, B é lisina.
[015] O derivado de peptídeo natriurético, ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético, de acordo com a revelação pode incluir um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (II):
acil graxo-(B)x-(G)3-NP (II), em que:
o acil graxo tem de 12 a 24 (por exemplo, 12 a 18) átomos de carbono;
B é lisina ou arginina (por exemplo, B é lisina);
x é 2 a 4;
G é glicina;
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5/57
NP é um peptídeo natriurético;
acil graxo- é covalentemente ligado à terminação N de (B)x;
acil graxo-(B)x- é covalentemente ligado à terminação N de(G)3; e acil graxo-(B)x-(G)3- é covalentemente ligado à terminação N de NP.
[016] Quando administrado a mamíferos, o derivado de peptídeo natriurético, ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético, tipicamente aumenta o cGMP sanguíneo a um nível superior a um NP parental correspondente quando administrado em uma dose equivalente (por exemplo, dose de mole/Kg, dose de mg/Kg, ou tanto dose de mole/Kg como dose de mg/Kg).
[017] Em uma modalidade, x é 2. Em uma modalidade, x é 3. Em uma modalidade x é 4.
[018] Em algumas modalidades, em acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=4; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
[019] Em algumas modalidades, em acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=3; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
[020] Em algumas modalidades, em acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=2; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
[021] Em algumas modalidades, em acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=1; NP é
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6/57 opcionalmente selecionado a partir de qualquer ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
[022] Em uma modalidade, acil graxo inclui 18 átomos de carbono.
[023] Em uma modalidade, -(B)X-(G)3- é selecionado a partir de -KKGGG-, -KKKGGG- e -KKKKGGG-.
[024] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 9, ID de Sequência 10, ID de Sequência 11, ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, ID de Sequência 82, ID de Sequência 52, ID de Sequência 113, ID de Sequência 68, ID de Sequência 122, e ID de Sequência 72; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 9, ID de Sequência 10, ID de Sequência 11, ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, ID de Sequência 82, ID de Sequência 52, ID de Sequência 113, ID de Sequência 68, ID de Sequência 122, e ID de Sequência 72.
[025] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, ID de Sequência 82, ID de Sequência 52, ID de Sequência 68, ID de Sequência 122, e ID de Sequência 72; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, ID de Sequência 82, ID de Sequência 52, ID de Sequência 68, ID de Sequência 122, e ID de Sequência 72.
[026] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 93, ID de Sequência 94, ID de Sequência
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95, ID de Sequência 102, ID de Sequência 103, ID de Sequência 104, ID de Sequência 111, ID de Sequência 112, ID de Sequência 113, ID de Sequência 120, ID de Sequência 121, e ID de Sequência 122, ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 93, ID de Sequência 94, ID de Sequência 95, ID de Sequência 102, ID de Sequência 103, ID de Sequência 104, ID de Sequência 111, ID de Sequência 112, ID de Sequência 113, ID de Sequência 120, ID de Sequência 121, e ID de Sequência 122.
[027] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 18, ID de Sequência 34, ID de Sequência 56, e ID de Sequência 72; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 18, ID de Sequência 34, ID de Sequência 56, e ID de Sequência 72.
[028] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 14, ID de Sequência 30, ID de Sequência 52, e ID de Sequência 68; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 14, ID de Sequência 30, ID de Sequência 52, e ID de Sequência 68.
[029] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 10, ID de Sequência 30, ID de Sequência 52, e ID de Sequência 68; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 10, ID de Sequência 30, ID de Sequência 52, e ID de Sequência 68.
[030] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme
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8/57 definido em uma dentre o ID de Sequência 9, ID de Sequência 10, ID de Sequência 11, ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, e ID de Sequência 72; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 9, ID de Sequência 10, ID de Sequência 11, ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, e ID de Sequência 72.
[031 ] Em uma modalidades, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 73, ID de Sequência 74, ID de Sequência 79, ID de Sequência 80, ID de Sequência 81, ID de Sequência 83, ID de Sequência 84, e ID de Sequência 85; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 73, ID de Sequência 74, ID de Sequência 79, ID de Sequência 80, ID de Sequência 81, ID de Sequência 83, ID de Sequência 84, e ID de Sequência 85.
[032] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 87 a 122; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 87 a 122.
[033] O derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético, pode incluir um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (III):
(B)x-(G)y-NP (III), em que:
B é lisina ou arginina (por exemplo, B é lisina);
x é 0 a 4;
G é glicina;
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9/57 y é 1 a 3;
NP é um peptídeo natriurético; e (B)x-(G)y- é covalentemente ligado à terminação N de NP.
[034] Quando administrado a mamíferos, (B)x-(G)y-NP, ou uma combinação que compreende um derivado de peptídeo natriurético (B)x-(G)y-NP, pode aumentar o cGMP sanguíneo a um nível superior a um NP parental correspondente quando administrado em uma dose equivalente (por exemplo, dose de mole/Kg, dose de mg/Kg, ou tanto dose de mole/Kg como dose de mg/Kg).
[035] Em uma modalidade, x é 0. Em uma modalidade, x é 1. Em uma modalidade, x é 2. Em uma modalidade, x é 3. Em uma modalidade, x é 4. Em uma modalidade, y é 1. Em uma modalidade, y é 2. Em uma modalidade, y é 3.
[036] Em algumas modalidades, em (B)x-(G)y-NP, x=0; e y é opcionalmente 1, 2 ou 3; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, NP tem o ID de Sequência 1; NP tem o ID de Sequência 19; NP tem o ID de Sequência 41; ou ID de Sequência 57.
[037] Em algumas modalidades, em (B)x-(G)y-NP, y=3; B é opcionalmente lisina, e x é opcionalmente 1, 2, 3 ou 4; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, NP tem o ID de Sequência 1; NP tem o ID de Sequência 19; NP tem o ID de Sequência 41; ou ID de Sequência 57.
[038] Em uma modalidade, y é 3.
[039] Em uma modalidade, (B)x-(G)y- é selecionado a partir de G-, GG-, GGG-, KGGG- e KKKKGGG-.
[040] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 2, ID de Sequência 3, ID de Sequência 4, ID de Sequência 5, ID de Sequência 8 e ID de Sequência 44; ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético inclui um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 2, ID de Sequência
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3, ID de Sequência 4, ID de Sequência 5, ID de Sequência 8 e ID de Sequência 44.
[041] A presente revelação proporciona, ainda, uma composição farmacêutica incluindo um derivado de peptídeo natriurético conforme definido no presente documento e um excipiente.
[042] A composição farmacêutica pode incluir, consistir essencialmente em, ou consistir em, um ou mais derivados de peptídeo natriurético de acordo com a revelação e um excipiente.
[043] Em uma modalidade, a composição farmacêutica serve para administração parenteral em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia, ou em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia, para aumentar cGMP para o tratamento de uma doença. Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca. Em determinadas modalidades, a doença é uma doença cardíaca.
[044] A presente revelação também proporciona um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, ou uma composição que compreende um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação para uso no tratamento de uma doença. A doença pode ser selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca. Em uma modalidade, a doença é uma doença cardíaca.
[045] Em uma modalidade, o tratamento da doença inclui administrar parenteralmente a um paciente o derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, ou uma composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, em uma dose menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia.
[046] A presente revelação proporciona, ainda, um método para tratar uma doença em um paciente, sendo que o método inclui administrar parenteralmente ao paciente um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, ou uma
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11/57 composição que compreende um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação.
[047] O método pode incluir administrar parenteralmente uma composição farmacêutica que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, um ou mais derivados de peptídeo natriurético de acordo com a revelação.
[048] O derivado de peptídeo natriurético, ou a composição que compreende um derivado de peptídeo natriurético, pode ser administrado parenteralmente em uma dose menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia, ou em uma dose menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia para aumentar cGMP sanguíneo no paciente. Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca. Em determinadas modalidades, a doença é uma doença cardíaca.
[049] A presente revelação proporciona, ainda, um método para aumentar cGMP sanguíneo em um paciente, sendo que o método inclui administrar parenteralmente ao paciente em necessidade do mesmo um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, ou uma composição que compreende um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação.
[050] O derivado de peptídeo natriurético, ou a composição que compreende o derivado de peptídeo natriurético, pode ser administrado parenteralmente em uma dose menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia, ou em uma dose menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia.
[051] A presente revelação também proporciona o uso de um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, ou uma composição que compreende um derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação, para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença. A doença pode ser selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca.
DESCRIÇÃO DETALHADA
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12/57 [052] A presente revelação se refere a derivados de peptídeo natriurético, ou composições do mesmo, tendo uma capacidade inesperadamente superior para aumentar cGMP sanguíneo e/ou cGMP intracelular in vivo comparado a um peptídeo nativo, tal como peptídeo natriurético atrial (ANP) ou peptídeo natriurético tipo cerebral (BNP) ou peptídeo natriurético tipo C (CNP). Conforme descrito anteriormente, ANP, BNP e CNP são peptídeos tendo uma estrutura cíclica necessária para sua atividade que se toma possível pela presença de ligações de dissulfeto. Os derivados de peptídeo natriurético da presente revelação também podem ter ligações de dissulfeto intramoleculares (entre dois resíduos de cisteína), resultando em uma estrutura cíclica. As ligações de dissulfeto intramoleculares podem se formar em solução diluta espontaneamente ou com um agente de oxidação adequado. A formação de ponte de dissulfeto intramolecular pode ser confirmada por análise de HPLC/MS.
[053] Conforme o uso em questão, o derivado de adição ou derivado de expansão se referem a um derivado de peptídeo onde a sequência de aminoácido de espinha dorsal principal para um peptídeo permanece igual, mas a adição de grupos funcionais extra e/ou aminoácido à sequência de aminoácido principal usando uma ou mais porções reativas na sequência de aminoácido principal proporciona o derivado de adição ou o derivado de expansão. O derivado de adição ou derivado de expansão é diferente de um derivado peptídico de truncamento e/ou substituição onde um ou mais aminoácidos na sequência de aminoácido de espinha dorsal principal do peptídeo foram removidos e/ou substituídos por diferentes grupos funcionais e/ou aminoácidos, respectivamente.
[054] Acredita-se que a alteração da sequência de aminoácidos de peptídeos pode ter consequências imprevisíveis em sua atividade biológica, e alterações que preservam a atividade peptídica não são óbvias nem imprevisíveis. A presente revelação descreve alterações estruturais específicas de peptídeo natriurético (NP) de ocorrência natural. Conforme o uso em questão, o peptídeo
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13/57 natriurético de ocorrência natural é referido completamente como o “peptídeo parental” ou “NP parental,” exemplos não limitantes do mesmo são SEQ. IDs 1 (ANP humano), 19 (ANP de roedor), 41 (BNP humano), e 57 (CNP humano). Brevemente, alterações específicas de NP parental resultaram em aprimoramento surpreendentemente inesperado ou potência aumentada comparados ao NP parental in vivo conforme medido pela resposta de cGMP sanguíneo, enquanto outras alterações resultaram em perda de atividade.
[055] Conforme o uso em questão, o termo “potência” se refere a um aumento no cGMP sanguíneo imediatamente (0 a 2 horas) após a administração de bolus em relação ao peptídeo nativo parental em dose igual.
[056] Conforme o uso em questão, o termo “depleção de receptor aparente” é sinônimo de “depleção de receptor” e se refere à perda da capacidade de o peptídeo ter um “efeito sustentado” observado como cGMP sanguíneo elevado em um tempo posterior (isto é, 6 horas e além).
[057] Conforme o uso em questão, o termo “efeito sustentado” é sinônimo de “elevação sustentada de cGMP” e se refere à capacidade de o peptídeo natriurético manter um nível elevado de cGMP sanguíneo por pelo menos 6 horas após uma única administração de bolus do peptídeo.
[058] Conforme o uso em questão, o termo “que consiste essencialmente em” ou “consiste essencialmente em” se refere a uma composição que inclui os componentes citados bem como outros componentes, desde que os outros componentes não afetem materialmente as características essenciais da composição (por exemplo, biodisponibilidade, farmacocinética, toxicidade e/ou supressão induzida da atividade do ingrediente ativo).
[059] Conforme o uso em questão, ao descrever uma dimensão, medida, duração, quantidade, etc., o termo “cerca de” indica uma possível diferença de +/- 5%.
[060] Conforme o uso em questão, o termo “acil graxo” se refere a qualquer
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14/57 grupo acila derivado a partir de ácidos graxos incluindo ácidos graxos saturados e insaturados. Por exemplo, um grupo de acil graxo típico derivado a partir de ácidos graxos insaturados tem a fórmula H2a-b (C)a(O)- onde “a” pode ser de 12 a 24 (por exemplo, 14 a 24, 16 a 24, 18 a 24, 20 a 24, 22 a 24, 12 a 22, 12 a 20, 12 a 18, 12 a 16, 12 a 14, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ou 24), e “b” pode ser 1,3, 5 ou 7 (por exemplo, 1, 3 ou 5; 1 ou 3; ou 1). Essa fórmula representa um acil graxo derivado a partir de ácidos graxos saturados ramificados e não ramificados e ácido graxo com nível de insaturação desde nenhum (isto é, b=1) a 3 (isto é, b é 3 quando a cadeia de carbono de ácido graxo incluir uma ligação dupla, b é 5 quando a cadeia de carbono de ácido graxo incluir duas ligações duplas, e b é 7 quando a cadeia de carbono de ácido graxo incluir três ligações duplas). Por exemplo, o derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (I) pode ter a fórmula H2a-b (C)a(O)-(B)x-(G)3-NP onde “a” é de 12 a 24 e “b” pode ser 1,3, 5 ou 7. Em algumas modalidades, um grupo de acil graxo típico derivado a partir de ácidos graxos saturados tem a fórmula CH3(CH2)nC(O)- que compreende de 12 a 24 átomos de carbono (isto é, quando n for um número inteiro de 10 a 22). Como um exemplo, o derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (I) pode ser de Fórmula CH3(CH2)nC(O)-(B)x-(G)3-NP onde n é de 10 a 22 (por exemplo, 12 a 22, 14 a22, 16a22, 18a22,20a22, 10a20, 10a18, 10a16, 10a14, 10a12, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 22). Em algumas modalidades, n é 10 a 14, 12 a 16, 14 a 18, 16 a 20, 18 a 22 ou 14 a 16. Em algumas modalidades, acil graxo inclui 12 ou 18 átomos de carbono (isto é, n é 10 ou 16). Em determinadas modalidades, o acil graxo inclui 14 ou 20 átomos de carbono (isto é, n é 12 ou 18). Em determinadas modalidades, o acil graxo inclui 16 ou 22 átomos de carbono (isto é, n é 14 ou 20). Em determinadas modalidades, o acil graxo inclui 18 ou 24 átomos de carbono (isto é, n é 16 ou 22).
[061] No presente relatório descritivo, as letras em todas as sequências reveladas representam códigos de aminoácido com letra única convencional para aminoácidos de ocorrência natural, onde códigos em letra maiúscula indicam
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15/57 aminoácidos L e as letras minúsculas indicam aminoácidos D. Por exemplo, glicina pode ser representada por G, lisina pode ser representada por K e arginina pode ser representada por R.
[062] Utilizando-se um escalonamento em expoente de 0,7 (isto é, dose em outras espécies = dose para camundongos/((peso do camundongo/peso médio de outras espécies)0 7)), os 15 mg/Kg em camundongos são equivalentes a uma dose de cerca de 7,5 mg/Kg para ratos, uma dose de cerca de 2,5 mg/Kg para cães, e uma dose de 1,5 mg/Kg para seres humanos. Conforme o uso em questão, os 15 mg/Kg em dose para camundongos conforme apresentado nos exemplos de dados relevantes, são entendidos como equivalentes a uma dose de cerca de 7,5 mg/Kg para ratos, que é equivalente a uma dose de cerca de 2,5 mg/Kg para cães, que é equivalente a uma dose de cerca de 1,5 mg/Kg para seres humanos. As doses de 1,5 mg/Kg e 0,3 mg/Kg no Sumário e nas Reivindicações são interpretadas como doses para seres humanos exceto onde indicado em contrário.
COMPOSIÇÕES [063] A presente revelação proporciona um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (I), ou composições do mesmo, conforme definido no presente documento.
[064] Em uma modalidade, na Fórmula (I) z é 1, x é 3 ou 4 e y é 3, e B é lisina. Na Fórmula (I), NP pode ser ANP humano (ID de Sequência 1). Na Fórmula (I), acil graxo pode compreender 12, 18, 20, 22 ou 24 átomos de carbono.
[065] A presente revelação proporciona um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (II) conforme definido no presente documento.
[066] Em uma modalidade, na Fórmula (II) x é 2, 3 ou 4e B é lisina. Na Fórmula (II), NP pode ser ANP humano (ID de Sequência 1). Na Fórmula (II), acil graxo pode compreender 12 ou 18 átomos de carbono. Alternativamente, acil graxo pode compreender de 14 a 18 átomos de carbono, de 16 a 18 átomos de carbono, ou de
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16/57 a 24 átomos de carbono.
[067] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é um derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula acil graxo-(B)x(G)3-NP, em que:
o acil graxo tem de 12 a 24 (por exemplo, 12 a 18) átomos de carbono;
B é lisina ou arginina (por exemplo, B é lisina);
x é 2 a 4;
G é glicina;
NP é o peptídeo natriurético parental naturalmente encontrado em organismos vivos;
acil graxo- é covalentemente ligado à terminação N de (B)x;
acil graxo-(B)x- é covalentemente ligado à terminação N de (G)3;
acil graxo-(B)x-(G)3- é covalentemente ligado à terminação N de NP; e quando administrado a mamíferos, o derivado de peptídeo natriurético aumenta o cGMP sanguíneo a um nível superior a um NP parental correspondente quando administrado em uma dose equivalente (por exemplo, dose de mole/Kg, dose de mg/Kg, ou tanto dose de mole/Kg como dose de mg/Kg).
[068] Em algumas modalidades, na Fórmula acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=4; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
[069] Em algumas modalidades, na Fórmula acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=3; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
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17/57 [070] Em algumas modalidades, na Fórmula acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=2; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
[071] Em algumas modalidades, na Fórmula acil graxo-(B)x-(G)3-NP, x=1; NP é opcionalmente selecionado a partir de qualquer ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, em algumas modalidades, B é lisina e NP é ID de Sequência 1; B é lisina e NP é ID de Sequência 19; B é lisina e NP é ID de Sequência 41; e/ou B é lisina e NP é ID de Sequência 57.
[072] A presente revelação proporciona um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (III) conforme definido no presente documento.
[073] Em uma modalidade, na Fórmula (III), x é 0, 1, 2, 3 ou 4 e B é lisina. Por exemplo, na Fórmula (III), x pode ser de 2 a 4, por exemplo 3. Na Fórmula (III), NP pode serANP humano (ID de Sequência 1).
[074] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é um derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula (B)x-(G)y-NP, em que:
[075] B é lisina ou arginina (por exemplo, B é lisina);
x é 0 a 4;
G é glicina;
y é 1 a 3;
NP é um peptídeo natriurético parental naturalmente encontrado em organismos vivos;
(B)x-(G)y- é covalentemente ligado à terminação N de NP; e quando administrado a mamíferos, (B)x-(G)y-NP aumenta o cGMP sanguíneo a um nível superior a um NP parental correspondente quando administrado em uma
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18/57 dose equivalente (por exemplo, dose de mole/Kg, dose de mg/Kg, ou tanto dose de mole/Kg como dose de mg/Kg).
[076] Em algumas modalidades, na Fórmula (B)x-(G)y-NP, x=0; e y é opcionalmente 1,2 ou 3; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência
I, 19, 41 e 57. Por exemplo, NP tem o ID de Sequência 1; NP tem o ID de Sequência 19; NP tem o ID de Sequência 41; ou ID de Sequência 57.
[077] Em algumas modalidades, na Fórmula (B)x-(G)y-NP, y=3; B é opcionalmente lisina, e x é opcionalmente 1, 2, 3 ou 4; NP é opcionalmente selecionado a partir do ID de Sequência 1, 19, 41 e 57. Por exemplo, NP tem o ID de Sequência 1; NP tem o ID de Sequência 19; NP tem o ID de Sequência 41; ou ID de Sequência 57.
[078] Em algumas modalidades, quando B for lisina ou arginina, cada “B” em (B)x pode ser igual ou diferente. Por exemplo, (B)x pode ser K, R, RR, KK, KR, RK, RRR, KKK, KRR, RKR, RRK, KKR, KRK, RKK, RRRR, KKKK, KRRR, RKRR, RRKR, RRRK, KKRR, RKKR, RRKK, KRRK, KKKR, RKKK, KRKK, KKRK, KKKR, RRRR, ou KKKK.
[079] Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação pode ser um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em qualquer um dos IDs de Sequência 2 a 18, 20 a 34, 42 a 56 e 58 a 72.
[080] Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo natriurético de acordo com a revelação pode ser um derivado de peptídeo natriurético conforme definido em qualquer um dos IDs de Sequência 73 a 86, 87 a 95, 96 a 104, 105 a 113, e 114a 122.
[081] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 9, ID de Sequência 10, ID de Sequência
II, ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56 e ID de Sequência 72.
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19/57 [082] Em uma modalidade, o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 2, ID de Sequência 3, ID de Sequência 4, ID de Sequência 5, ID de Sequência 8 e ID de Sequência 44.
[083] Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMPs de peptídeo natriurético tendo a Fórmula acil graxo-(B)x-(G)3-NP ou (B)x-(G)y-NP pode ser genericamente representado pela Fórmula X-peptídeo.
[084] Em um aspecto, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo, ou composições do mesmo, em que a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP; e X é selecionado a partir de G, GG, GGG, BGGG, BBGGG, BBBGGG e BBBBGGG, ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de GG, GGG, BGGG, BBGGG, BBBGGG e BBBBGGG, ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de GGG, BGGG, BBGGG, BBBGGG e BBBBGGG, ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de BGGG, BBGGG, BBBGGG e BBBBGGG, ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de BBGGG, BBBGGG e BBBBGGG, ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de
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20/57 peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de BBBGGG e BBBBGGG, ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é BBBBGGG, ligado à terminação N da porção de peptídeo. Nas modalidades supramencionadas para os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a letra G é Glicina e B é Lisina ou arginina. Em algumas modalidades, em qualquer uma das modalidades supramencionadas para os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a letra G é Glicina e B é Lisina (vide, por exemplo, SEQ ID Nos. 5-8, 21-26, 45-48, e 61-64). Os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo podem aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a seu peptídeo natriurético parental (ANP, BNP ou CNP). Em algumas modalidades, os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo aumentam o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja superior a seu peptídeo natriurético parental (ANP, BNP ou CNP). O peptídeo natriurético parental ANP, BNP e CNP pode ter sequências naturalmente encontradas em animais vertebrados, ou, de modo mais específico, encontradas e peptídeo natriurético de mamíferos (por exemplo, SEQ IDs 1, 19, 41, ou 57).
[085] Em outro aspecto, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo, ou composições do mesmo, em que a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de CH3(CH2)ioCOKKKKGGG, CH3(CH2)i2COKKKKGGG, CH3(CH2)i4COKKKKGGG e CH3(CH2)i6COKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a
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21/57 porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de CH3(CH2)ioCOKKKKGGG e CH3(CH2)i6COKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é CH3(CH2)ieCOKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo. Nas modalidades supramencionadas para os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a letra G é Glicina, K é Lisina, e grupos CH3(CH2)[io, i2, 14 ou 16]CO são fórmulas químicas padrão para alquil carbonila e o subscrito [10, 12, 14 ou 16] representa o úmero de grupos CH2 na cadeia de alquila. Os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a seu peptídeo natriurético parental (ANP, BNP ou CNP). Em algumas modalidades, os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo aumentam o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja superior a seu peptídeo natriurético parental (ANP, BNP ou CNP). O peptídeo natriurético parental ANP, BNP e CNP pode ter sequências naturalmente encontradas em animais vertebrados, ou, de modo mais específico, encontradas e peptídeo natriurético de mamíferos (por exemplo, SEQ IDs 1, 19, 41, ou 57).
[086] Em ainda outro aspecto, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo, ou composições do mesmo, em que a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de CH3(CH2)ioCORRRRGGG, CH3(CH2)i2CORRRRGGG, CH3(CH2)i4CORRRRGGG e CH3(CH2)i6CORRRRGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a
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22/57 porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é selecionado a partir de CH3(CH2)ioCORRRRGGG e CH3(CH2)i6CORRRRGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, nos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a porção de peptídeo é selecionada a partir de (a) ANP, (b) BNP e (c) CNP e X é CH3(CH2)i6CORRRRGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo. Nas modalidades supramencionadas para os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo, a letra G é Glicina, R é arginina, e os grupos CH3(CH2)[io, 12,14 ou 16]CO são fórmulas químicas padrão para alquil carbonila e [10, 12, 14 ou 16] representa o número de grupos CH2 na cadeia de alquila. Os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a seu peptídeo natriurético parental (ANP, BNP ou CNP). Em algumas modalidades, os derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético de Fórmula X-peptídeo aumentam o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja superior a seu peptídeo natriurético parental (ANP, BNP ou CNP). O peptídeo natriurético parental ANP, BNP e CNP pode ter sequências naturalmente encontradas em animais vertebrados, ou, de modo mais específico, encontradas e peptídeo natriurético de mamíferos (por exemplo, SEQ IDs 1, 19, 41, ou 57).
[087] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é GG (G=glicina) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de
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23/57 peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Por exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 3, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como outro exemplo, o X-peptídeo é ID de Sequência 21, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 43, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 59, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[088] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é G (glicina) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após
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24/57 administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Como um exemplo, quando ο Xpeptídeo for ID de Sequência 2, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 20, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 42, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 58, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[089] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é GGG (G=glicina) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Como um
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25/57 exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 4, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 22, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 44, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 60, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[090] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é KGGG (K= lisina, G=glicina) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 5, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja
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26/57 similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como um exemplo, quando ο Χ-peptídeo for ID de Sequência 23, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 45, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como outro exemplo, Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 61, ο Xpeptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[091] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é KKGGG (K=lisina, G=glicina) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo éANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 6, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP
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SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como um exemplo, quando ο Χ-peptídeo for ID de Sequência 24, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 46, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 62, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[092] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é KKKGGG (K=lisina, G=glicina) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 7, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como outro
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28/57 exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 25, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 47, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como ainda outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 63, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[093] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é KKKKGGG (K=lisina, G=glicina) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 8, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 26, o X-peptídeo aumenta o nível
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29/57 de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como ainda outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 48, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 64, o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[094] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é CH3(CH2)PCOKKGGG (K=lisina, G=glicina, e CH3(CH2)PCO representa uma fórmula química padrão para alquila carbonila, onde p é 10 a 22 (por exemplo, ou 10 a 16) e representa o número de grupos CH2 de repetição na cadeia de alquila) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP ou BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo éANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental ANP é SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são IDs de Sequência
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30/57 nos 9, 10, 73 e 74. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 9 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ioCOKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 10 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)i6COKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental ANP é SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 75-78. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 75 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ioCOKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 78 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ieCOKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental BNP é SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41), e alguns
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31/57 derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 79-82. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 79 (porção de peptídeo é BNP e X é CH3(CH2)ioCOKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 82 (porção de peptídeo é BNP e X é CH3(CH2)ieCOKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), ο Xpeptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41).
[095] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é CH3(CH2)PCOKKKGGG (K=lisina, G=glicina, grupos CH3(CH2)PCO consistem em uma fórmula química padrão para alquil carbonila, onde p é 10 a 22 (por exemplo, ou 10 a 16) e representa o número de grupos CH2 de repetição na cadeia de alquila) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP ou BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental. Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é CNP tendo a
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32/57 sequência GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 83-85. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 83 (porção de peptídeo é CNP, e X é CH3(CH2)ioCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57). Como outro exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 85 (porção de peptídeo é CNP e X é CH3(CH2)ieCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é ANP tendo a sequência SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 11-14. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 11 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ioCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 14 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ieCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é ANP tendo a sequência
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SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 27-30. Como um exemplo, quando ο Χ-peptídeo for ID de Sequência 27 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ioCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 30 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)i6COKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é BNP tendo a sequência SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 49-52. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 49 (porção de peptídeo é BNP e X é CH3(CH2)ioCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 52 (porção de peptídeo é BNP e X é CH3(CH2)i6COKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), ο Xpeptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de
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Sequência 41). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é CNP tendo a sequência GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 65-68. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 65 (porção de peptídeo é CNP e X é CH3(CH2)ioCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 68 (porção de peptídeo é CNP e X é CH3(CH2)ieCOKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
[096] Em algumas modalidades, proporcionam-se derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; ou uma composição que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo uma fórmula X-peptídeo; em que a porção de peptídeo é ANP, BNP ou CNP; e X é CH3(CH2)PCOKKKKGGG (K=lisina, G=glicina, grupos CH3(CH2)PCO consistem em uma fórmula química padrão para alquil carbonila, onde p é 10 a 22 (por exemplo, ou 10 a 16) e representa o número de grupos CH2 de repetição na cadeia de alquila) ligado à terminação N da porção de peptídeo. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP ou BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é ANP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é BNP. Em algumas modalidades, a porção de peptídeo é CNP. O X-peptídeo pode aumentar o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético
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35/57 parental. Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é ANP tendo a sequência SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 15-18. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 15 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ioCOKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 18 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)i6COKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 1). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é ANP tendo a sequência SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 31-34. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 31 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)ioCOKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 34 (porção de peptídeo é ANP e X é CH3(CH2)i6COKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental ANP
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SLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRY (ID de Sequência 19). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é BNP tendo a sequência SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 53-56. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 53 (porção de peptídeo é BNP e X é CH3(CH2)ioCOKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 56 (porção de peptídeo é BNP e X é CH3(CH2)ieCOKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), ο Xpeptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH (ID de Sequência 41). Em algumas modalidades, o peptídeo natriurético parental é CNP tendo a sequência GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57), e alguns derivados acentuadores de cGMP representativos de peptídeo natriurético são ID de Sequência 69-72. Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 69 (porção de peptídeo é CNP e X é CH3(CH2)ioCOKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo, superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57). Como um exemplo, quando o X-peptídeo for ID de Sequência 72 (porção de peptídeo é CNP e X é CH3(CH2)ieCOKKKKGGG ligado à terminação N da porção de peptídeo), o X-peptídeo aumenta o nível de cGMP sanguíneo após administração em mamíferos em um nível que seja similar ou superior a (por exemplo,
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37/57 superior a) seu peptídeo natriurético parental CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC (ID de Sequência 57).
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE USO [097] A revelação proporciona uma composição farmacêutica que compreende um peptídeo natriurético de acordo com a revelação e um excipiente. A composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, um ou mais derivados de peptídeo natriurético anteriores e um excipiente, para administração parenteral em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia, ou em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia, para aumentar cGMP para o tratamento de uma doença.
[098] Em algumas modalidades, a dose de derivados de peptídeo natriurético é maior que 0,0001 mg/Kg do peso corporal por dia. Por exemplo, a dose de derivados de peptídeo natriurético pode ser maior que 0,0001 mg/Kg e/ou menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a dose de derivados de peptídeo natriurético é maior que 0,0001 mg/Kg e/ou menor que 1,0 mg/Kg do peso corporal por dia, ou maior que 0,0001 mg/Kg e/ou menor que 0,5 mg/Kg do peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a dose de derivados de peptídeo natriurético é maior que 0,0001 mg/Kg e/ou menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia.
[099] Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca. Em determinadas modalidades, a doença é uma doença cardíaca.
[0100] Em ainda outro aspecto, a presente revelação apresenta um método para tratar uma doença em um paciente, que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, administrar parenteralmente ao paciente um ou mais derivados de peptídeo natriurético anteriores ou uma composição farmacêutica que inclui, consiste
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38/57 essencialmente em, ou consiste em, um ou mais derivados de peptídeo natriurético anteriores, em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia, ou em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia para aumentar cGMP sanguíneo no paciente. Em algumas modalidades, a doença é selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca. Em determinadas modalidades, a doença é uma doença cardíaca.
[0101] Em ainda outro aspecto, a presente revelação apresenta um método para aumentar cGMP sanguíneo em um paciente, que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, administrar parenteralmente ao paciente em necessidade do mesmo um ou mais derivados natriuréticos anteriores ou uma composição farmacêutica que inclui, consiste essencialmente em, ou consiste em, um ou mais derivados de peptídeo natriurético anteriores, em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia, ou em uma dose de derivados de peptídeo natriurético menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia.
[0102] Em ainda outro aspecto, a presente revelação descreve composições farmacêuticas que incluem (consistem essencialmente em, ou consiste em) qualquer um dos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo descrita anteriormente, junto a um ou mais excipientes apropriados, para uso parenteral e/ou subcutâneo em uma dose (de derivado acentuador de cGMP) menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia (por exemplo, menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia) para aumentar cGMP, por exemplo, aumentar cGMP em mamíferos para tratar doenças que podem ser melhoradas aumentando-se cGMP (por exemplo, cGMP sanguíneo). Proporcionam-se, também, métodos de tratamento de doenças que podem ser melhorados aumentando-se cGMP (por exemplo, cGMP sanguíneo), e/ou aumentando-se cGMP (por exemplo, cGMP sanguíneo), que incluem (consistem essencialmente em, ou consiste em) administração parenteral
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39/57 e/ou subcutânea de qualquer um dos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo descrita anteriormente, junto a um ou mais excipientes apropriados, em uma dose (de derivado acentuador de cGMP) menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia (por exemplo, menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia). Em algumas modalidades, as doenças que podem ser melhoradas aumentando-se cGMP (por exemplo, cGMP sanguíneo) incluem, consistem essencialmente em, ou consistem em, hipertensão, congestão vascular, doença cardíaca; e o tratamento pode incluir, consistir essencialmente em, ou consiste em, administração parenteral e/ou subcutânea de qualquer um dos derivados acentuadores de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo descrita anteriormente, junto a um ou mais excipientes apropriados, em uma dose (de derivado acentuador de cGMP) menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia (por exemplo, menor que 0,3 mg/Kg do peso corporal por dia). Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 2-18, 20-35, 37, 38, 42-56 e 58-85 administrada em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 2-8, 2026, 42-48 e 58-64, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 9-18, 27-35, 37, 38, 49-56 e 65122, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 9, 10, 73-89, 96-98, 105-107 e 114-116, administrado em
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40/57 uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 9, 75, 79 e 83, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 10, 78, 82 e 86, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 10, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 78, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 82, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 86, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 11-14, 27-30, 49-52, 65-68, 90-92, 99-101, 108-110 e 117119 administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 11, 14, 27, 30, 49, 52, 65, e 68, administrado em uma dose
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41/57 indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 96-122, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 102-104, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 11, 27, 49 e 65, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 11, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 27, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 49, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 65, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 14, 30, 52 e 68, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado
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42/57 acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 14, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 30, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 52, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 68, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 15-18, 31-34, 53-56, 69-72, 93-95, 102-104, 111-113 e 120122, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 15, 18, 31, 34, 53, 56, 69 e 72, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 15, 31, 53 e 69, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 15, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético
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43/57 tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 31, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 53, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 69, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 18, 34, 56 e 72, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 18, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 34, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 56, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 72, administrado em uma dose indicada anteriormente.
[0103] Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 93, 102,
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111 e 120, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 93, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 102, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 111, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 120, administrado em uma dose indicada anteriormente.
[0104] Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 94, 103,
112 e 121, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 94, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 103, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 112, administrado em uma dose
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45/57 indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 121, administrado em uma dose indicada anteriormente.
[0105] Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é selecionado a partir de ID de Sequência 95, 104, 113 e 122, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 95, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 104, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 113, administrado em uma dose indicada anteriormente. Em algumas modalidades, o derivado acentuador de cGMP de peptídeo natriurético tendo a Fórmula X-peptídeo na composição farmacêutica ou usado nos métodos de tratamento é ID de Sequência 122, administrado em uma dose indicada anteriormente.
[0106] O exemplo a seguir é incluído para o propósito de ilustrar, sem limitação, as modalidades descritas.
EXEMPLO [0107] Muitas trajetórias possíveis estão disponíveis para aumentar cGMP in vivo para propósitos terapêuticos, tal como administrar cGMP exógeno ou ligantes que aumentem a produção de cGMP endógeno ou diminuam sua degradação. O ligante
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46/57 exógeno pode visar afetar muitos alvos/receptores endógenos diferentes, incluindo estimular a trajetória de óxido nitroso, inibir a fosfodiesterase que degrada cGMP, ou estimular vários receptores de peptídeo natriurético (NPRAou NPRB).
[0108] Realizou-se uma investigação para determinar se a presença prolongada de ANP no sangue teria um efeito farmacodinâmico sustentado, repercutido pela elevação da concentração sanguínea de cGMP, e determinar se essa elevação seria proporcional ao nível de ANP. Determinou-se o nível de cGMP sanguíneo em relação a ANP. Surpreendentemente, apesar do nível elevado de ANP em 2 e 8 horas, o nível de cGMP não permaneceu elevado, indicando que formulações de longa ação de ANP nativo para manter o nível sanguíneo de ANP em um nível elevado pode não funcionar conforme esperado. Esse problema não foi documentado na literatura e não há razão para solucionar esse problema previamente desconhecido. Existem duas possibilidades para explicar essa observação: 1) o ANP detectado pode ser inativo ou 2) sobrecarregar o receptor ANP pode resultar em depleção do receptor. Para investigar se a sobrecarga de receptores ANP resultaria em perda de resposta em um ponto de tempo posterior e simultaneamente descartar a primeira possibilidade, realizou-se uma investigação para estudar se a elevação de cGMP no plasma podería ser restaurada após uma segunda administração de ANP fresco e (conhecido por ser) ativo. Para esse estudo, 4 grupos de camundongos Balb/c (n=3/grupo; fêmeas, 5 a 6 semanas de idade; 18 a 25 g) foram usados e os níveis de cGMP em vários pontos de tempo após a administração de ANP com e sem uma 2a administração de ANP foram avaliados. Uma alta dose foi intencionalmente usada para garantir que se uma depleção de receptor estivesse ocorrendo, a mesma acontecesse na primeira dose e nenhuma resposta, ou uma resposta mínima, ocorresse após a segunda dose. Avaliaram-se duas administrações s.c. (subcutâneas) subsequentes do ANP formulado em um excipiente polimérico (para aumentar a estabilidade in vivo). Realizaram-se coletas de sangue pré-dosagem
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47/57 (antes da dosagem; 0 hora), 2 horas, e 8 horas após a dosagem. Os 2 grupos de dosagem receberam a 2a dose em 6 horas. Amostras de sangue (~100 uL/ponto) foram coletadas do sinus retro-orbital e colocadas em tubos de ensaio resfriados contendo EDTAdipotássico. Amostras de sangue foram centrifugadas em 13.000 rpm durante 10 minutos a 4 °C para separar o plasma. As amostras de plasma foram analisadas para cGMP usando o kit cGMP ELISA (GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA, EUA) de acordo com o protocolo do fabricante. O procedimento geral incluía: 1) medir o cGMP de linha de base antes da administração; 2) injetar ANP e medir a resposta máxima em 2 horas; 3) injetar um segundo ANP em 6 horas e medir a resposta de cGMP máxima response em 8 horas para observar se uma elevação adicional de cGMP seria alcançada. Houve uma elevação adicional que era pelo menos igual ou maior que o ponto de tempo de 2 horas, então, não houve perda de resposta e o receptor pode não ser depletado mesmo em alta dose. Se a resposta em 8 horas fosse menor que a resposta de 2 horas, então, era razoável assumir que a depleção de receptor estava ocorrendo; 4) injetar uma dose maior para observar a resposta de dose. Se nenhuma resposta de dose fosse observada, então, o receptor era depletado ou saturado. No entanto, era sabido que complexos de receptor de ANP eram internalizados por células que poderíam levar à depleção se o suprimento de receptor fosse limitado. O nível de ANP associado a cGMP também foi medido para confirmar adicionalmente que a depleção de receptor foi o resultado da falta de capacidade de resposta caso exista. O nível associado de ANP foi medido usando um kit de ensaio ELISA (GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA) de acordo com o protocolo do fabricante. Os resultados desse estudo são apresentados na Tabela 1.
[0109] Os resultados indicaram que quando um estímulo de NPRAfoi tentado usando peptídeo natriurético atrial (ANP) exogenamente administrado, a capacidade de o peptídeo natriurético aumentar cGMP in vivo aparentou ser limitada pela depleção de receptor aparente mediante um estímulo de ligante contínuo em dose alta. Quando se
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48/57 forneceu a camundongos um bolus de ANP (12 mg/Kg; s.c.) o nível de cGMP sanguíneo aumentou em cerca de 80 pmol/ml acima da linha de base em 2 horas e retornou para a linha de base (40 pmol/ml) em 8 horas. No entanto, quando um 2o bolus de ANP foi fornecido em 6 horas o nível de cGMP sanguíneo não aumentou pelos 80 pmol/ml adicionais esperados em 8 horas se nenhuma depleção de receptor estivesse ocorrendo (vide a Tabela 1).
Tabela 1. Resultados indicando que havia uma depleção de receptor ANP aparente.
Linha de base em 0 h Nível de cGMP pmol/mL (SEM) Nível de ANP ng/ml (SEM) 2 h, Nível de cGMP pmol/mL (SEM) Nível de ANP ng/ml (SEM) 8 h Nível de cGMP pmol/mL (SEM) Nível de ANP ng/ml (SEM) Temporização de injeção
ANP 6 mg/Kg (s.c; n=3) Nível de cGMP : 42,4 (5,6) Nível de ANP: 0,096 (0) Nível de cGMP 106,1 (10,3) Nível de ANP: 32,62 (4,92) Nível de cGMP : 34,9 (3,6) Nível de ANP: 57,51 (65,96) Injeção única em 0 hora somente
ANP 6 mg/Kg (s.c; n=3) Nível de cGMP : 45,5 (7,0) Nível de ANP: 0,096 (0) Nível de cGMP 134,9(25,5) Nível de ANP: 32,62 (4,92) Nível de cGMP : 87,6 (3,3) Nível de ANP: 89,15 Injeção em 0 h e 6 horas
ANP 12 mg/Kg (s.c; n=3) Nível de cGMP : 45,5 (7,0) Nível de ANP: 0,096 (0) Nível de cGMP 122,0(29,4) Nível de ANP: 67,24 (6,92) Nível de cGMP : 45,5 (6,0) Nível de ANP: 115,02 (3,98) Injeção única em 0 hora somente
ANP 12 mg/Kg (s.c; n=3) Nível de cGMP : 45,5 (7,0) Nível de ANP: 0,096 (0) Nível de cGMP 113,6(3,1)* Nível de ANP: 67,24 (6,92)* Nível de cGMP : 70,1 (16,2)* Nível de ANP: 182(10,2)* Injeção em 0 hora e 6 horas
*Nota-se que o nível de cGMP sanguíneo em 2 horas após a administração
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49/57 de uma dose única era 113 pmol/ml com um nível de ANP correspondente de 67 ng/ml. No entanto, se não havia uma depleção de receptor, espera-se que mediante a 2a administração em 6 horas o nível de cGMP em 8 horas (2 horas após a 2a administração) seja muito maior que 113 pmol/ml (senão igual), ao invés disso, cGMP era muito menor. O nível de cGMP inferior indicou uma depleção de receptor, resultando na falta de resposta fisiológica, ou limitação da mesma, conforme refletido pelos níveis de cGMP medidos.
[0110] Os níveis de ANP em 2 horas eram a média de todos os grupos que receberam a mesma dose, visto que em todos os casos eles receberam o mesmo tratamento até 2 horas. Os níveis de ANP em 8 horas naqueles grupos que receberam uma 2a administração corresponderam à soma de níveis em 2 horas e 8 horas a partir do grupo de administração.
[0111] Essa constatação inovadora indicou que talvez NPRA (receptor ANP) podería ser depletado mediante um estímulo contínuo em alta dose de ANP. Conhecese na técnica que o efeito de depleção/internalização de receptor pode ser parte de um mecanismo de retroinformação negativa natural de um sistema biológico. A única forma conhecida de alterar esse sistema foi aumentar a expressão de receptor NPRA, que no presente não seria possível em um organismo não recombinante que exigiu tratamento para aumentar cGMP sanguíneo. Isso promoveu uma pesquisa por novos ligantes que fossem potencialmente mais potentes em aumentar cGMP e possam limitar a depleção de receptor aparente observada na Tabela 1. Isso seria contraintuitivo a um receptor alvo que era conhecido por depletar (porque o nível de expressão está baixo) mediante estímulo devido à internaiização de receptor, no entanto, seria útil constatar um ligante que possa desacelerar a internalização/depleção de receptor por exemplo, alterando-se o ligante de ANP existente com uma modificação que podería desacelerar ou evitar uma internalização/depleção de receptor enquanto mantém ou acentua a atividade do
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50/57 ligante de ANP. No entanto, alterações de peptídeo de ANP existente têm resultados imprevisíveis e não óbvios em termos de atividade, logo, a única forma de constatar ligantes potentes para aumentar cGMP sanguíneo com efeito de internalização de receptor aparente limitado era realizar um teste iterativo de alteração de peptídeo natriurético individual in vivo.
[0112] Vários derivados de ANP foram produzidos e triados para determinação do aumento da potência in vivo enquanto limita os efeitos de depleção de receptor aparente (ou talvez possa atuar em outros receptores acentuadores de cGMP) olhando-se para o nível de cGMP sanguíneo em pontos de tempo específicos. Quais derivados inovadores que eram potentes (indicados pelo nível de cGMP sanguíneo em 2 horas) e não causaram internalização de receptor (indicada pelo nível de cGMP de 6 horas) comparado ao controle de peptídeo ANP parental os qualificariam como acentuadores de cGMP potenciais inovadores. Vários derivados foram produzidos e testados in vivo para determinação do nível de cGMP sanguíneo em 2 horas e 6 horas após administração subcutânea de 15 mg/Kg em camundongos (que era alomethcamente equivalente à dose humana de 1,5 mg/Kg) com o objetivo de encontrar derivados que foram terapeuticamente úteis para aumentar o cGMP sanguíneo.
[0113] Muitos dos resíduos de aminoácido protegidos úteis em sintetizar vários derivados de ANP desta revelação encontravam-se comercialmente disponíveis a junto a fornecedores de aminoácidos. Adicionalmente, todos os peptídeos que consistem na matéria da presente revelação podem ser sintetizados por provedores de peptídeos padrão externos como Anaspec, San Jose CA, EUA, Polypeptide laboratories, Torrance, CA, EUA, ou ChemPep Inc, Miami, FL, EUA. Todos os peptídeos que consistem na matéria da presente revelação foram sintetizados de acordo com as especificações de design e foram produzidos, purificados e processados, de acordo com instruções detalhadas. A síntese de peptídeos da
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51/57 presente revelação pode ser facilmente realizada pelos indivíduos versados na técnica e, de preferência, através de uma síntese de fase sólida. Resumidamente, um aminoácido protegido correspondente à terminação C do peptídeo a ser produzido (por Fmoc ou Boc, conforme conhecido na técnica) é primeiramente imobilizado ou conjugado com a resina através do grupo carboxílico. Isso é seguido pela desproteção do grupo amino alfa para permitir a adição subsequente do 2o aminoácido protegido seguido pela desproteção do grupo amino alfa, adição do 3o aminoácido protegido seguido pela desproteção do 2o aminoácido, e assim por diante até o último aminoácido N-terminal ou ácido graxo ter sido adicionado. A clivagem a partir da resina, desproteção de grupos funcionais de aminoácido, e purificação são similares à síntese de peptídeos convencional conforme conhecido na técnica. A purificação pode ser alcançada utilizando-se qualquer uma das abordagens padrão, tal como cromatografia líquida em alta pressão de fase reversa (RP HPLC) em colunas de silica alquiladas, por exemplo, C4-C18 silica. Esse fracionamento de coluna é geralmente realizado rodando-se gradientes lineares, por exemplo, 10 a 90%, de % de aumento de solvente orgânico, por exemplo, acetonitrila em tampão aquoso, geralmente contendo uma pequena quantidade (por exemplo, 0,1 %) de agente de pareamento de íons como ácido trifluoroacético (TFA) ou trietil amina (TEA). Alternativamente, HPLC por troca iônica pode ser empregado para separar espécie de peptídeo com base em suas características de carga. As frações de coluna são coletadas, e aquelas contendo peptídeo da pureza desejada/necessária são opcionalmente agrupados com o guia de um detector de espectrometria de Massa em Tandem. O peptídeo é, então, tratado da maneira estabelecida para trocar o ácido de clivagem (por exemplo, TFA) com um ânion ácido farmaceuticamente aceitável e permitir uma formação de ponte de dissulfeto intramolecular em uma solução diluída sob um agente de oxidação adequado. Essa formação de ponte de dissulfeto intramolecular pode ser confirmada por análise de HPLC/MS.
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52/57 [0114] Para avaliação cGMP de 2 pontos de vários derivados, amostras de teste foram dissolvidas em água (Lonza, Wakersville, MD, EUA) antes de serem liofilizadas. Antes do uso, a amostra de teste liofilizada foi dissolvida em uma solução salina, em seguida, 15 mg/Kg foram injetados subcutaneamente em camundongos CD-1 fêmea com 6 a 8 semanas (n=3). Coletaram-se amostras de sangue em 2 e 6 horas com um tubo de coleta de sangue K2EDTA. O tubo de coleta foi, então, centrifugado em 13.000 rpm por 10 minutos a 4 °C para separar o plasma. O plasma foi analisado usando o cGMP Direct Biotrak EIA (GE Healthcare Life Sciences, Marlborough, MA, EUA). Nota-se que utilizando-se um escalonamento alométrico em expoente 0,7 [dose em outras espécies = dose de camundongo/((peso do camundongo/peso médio das outras espécies)07)], os 15 mg/Kg em camundongos são equivalentes a uma dose de cerca de 7,5 mg/Kg para ratos, dose de cerca de 2,5 mg/Kg para cães, e dose de 1,5 mg/Kg para seres humanos. Para o propósito da presente revelação, os 15 mg/Kg em camundongos conforme apresentado nos exemplos de dados relevantes, deve-se compreender como equivalente a uma dose de cerca de 7,5 mg/Kg para ratos, que é equivalente a uma dose de cerca de 2,5 mg/Kg para cães, que é equivalente a uma dose de cerca de 1,5 mg/Kg para seres humanos. Devido ao fato de a resposta de cGMP de camundongo a dose de 15 mg/Kg dos derivados recentemente constatados (vide a Tabela 2) ter sido bem alta, seria prudente usar doses diárias que sejam inferiores a 15 mg/Kg para camundongos, 7,5 mg/Kg para ratos, 2,5 mg/Kg para cães, e 1,5 mg/Kg para seres humanos visto que qualquer dose superior pode resultar em um aumento muito grande em cGMP que pode resultar em uma queda muito grande ou até mesmo perigosa na pressão sanguínea a não ser que seja formulada em um sistema de entrega de liberação muito lenta. De fato, com base na resposta de cGMP, era mais preferível usar doses diárias que sejam inferiores a 5 mg/Kg para camundongos, 1,5 mg/Kg para ratos, 0,5 mg/Kg para cães, e 0,3 mg/Kg para seres humanos. Adicionalmente, o nível de cGMP
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53/57 sanguíneo está, de preferência, entre 1,5 a 3 vezes do nível de linha de base normal. O nível de linha de base normal de cGMP no sangue ou plasma era cerca de 20 a 50 pmol/ml, mas pode variar ligeiramente dependendo do kit de ensaio usado para medir o nível.
[0115] Os resultados são apresentados na Tabela 2. Testes iterativos e modificações na terminação C ou alteração em L-arginina próxima à terminação N-a D-arginina (ID de Sequência 39 e 40) resultara em perda ou redução de atividade. Adicionalmente, a alteração de aminoácido na terminação C (ID de Sequência 37 e 38) resultou em um aumento limitado de atividade. A extensão da terminação N (ID de Sequência 2-8, 44, 42, 60 58) com vários números de glicina e aminoácido básico resultou inesperadamente em nenhuma perda de atividade comparada a ANP. No entanto, vários ANP N-terminalmente estendidos usando glicina, aminoácido básico, e adição de ácido graxo aumentaram inesperadamente a potência (vide os dados de 2 horas na Tabela 2; ID de Sequência 9, 10, 11, 14, 15, 18, 56, 72) e evitaram uma depleção/internalização de receptor aparente e (vide os dados de 6 horas na Tabela 2; ID de Sequência 15, 18,). Resultados similares foram observados com outros peptídeos natriuréticos (BNP e CNP estendidos; ID de Sequência 56, 72). As modificações com ácido graxo sem glicina apresentaram um ligeiro aumento em atividade, mas nenhum efeito significativo em internalização de receptor aparente comparada ao controle de ANP (vide os dados de 6 horas na Tabela 2; ID de Sequência 35).
Tabela 2. Potência de (cGMP de 2h) e depleção de receptor por (cGMP de 6h) vários peptídeos.___________________________________________________________________
ID de Sequência Sequência de peptídeo cGMP sanguíneo in vivo (pmol/ml) menos linha de base (30 pmol/ml; n=12) em camundongos
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(n=3)
2 horas (SEM) 6 horas (SEM)
Nenhum Nenhum [30,3 pmol/ml - linha de base é 30,3 pmol/mL (SEM 2,2; n=12 )] 0 (2,2) 0 (2,2)
1) ANP SLRRSSCFGGRM DRIGAQSGLGCNSFRY 37,86 (24,54 ) -2,44 (17,16 )
2) G-ANP GSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY 44,08 (18,37 ) -13,85 (4,76)
3) GG- ANP GGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY 46,79 (31,36 ) 0,16 (14,42 )
4) GGG- ANP GGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY 41,66 (23,27 ) -11,79 (2,0)
5) KGGGANP KGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFR Y 59,96 (45,75 ) 44,34 (34,71 )
6) KKGGGANP KKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSF RY 28,6 (25,15 ) -4,81 (4,37)
7) KKKGGGANP KKKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNS FRY 23,40 (16,18 ) -1,19 (4,36)
8) KKKKGG G-ANP KKKKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCN SFRY 53,00 (32,17 ) 15,25 (12,73 )
35) C18KKKKANP CH3(CH2)16CO- KKKKSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFR Y 45,00 (17,17 ) 12,79 (6,65)
36) C18KKKKANP (der) CH3(CH2)16CO- KKKKSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFrY Inativo inativo
9) C12KKGG G-ANP CH3(CH2)10CO- KKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSF RY 163,62 (53,29 ) 4,78 (6,18)
10) C18KKGG G-ANP CH3(CH2)16CO- KKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSF RY 183,12 (53,29 ) 14,78 (6,18)
11) C12KKKG GG-ANP CH3(CH2)10CO- KKKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNS FRY 136,16 (38,48 ) 10,28 (5,58)
14) C18KKKG CH3(CH2)16CO- 574,25 (72,22 255,75 (9,35)
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GG-ANP KKKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNS FRY )
15) C12KKKK GGG-ANP CH3(CH2)i0CO- KKKKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCN SFRY 60,52 (25,29 ) 3,36 (11,04 )
18) C18KKKK GGG-ANP CH3(CH2)16CO- KKKKGGGSLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCN SFRY 355,17 (77,44 ) 231,65 (64,45 )
37) C18- RRRANP(der) CH3(CH2)16CO-RRR- SGRGGGCFGGRMDRIGAQSGLG CNSFRY 45,61 (30,45 ) 10,16 (6,53)
38) C18- RRRANP(der) CH3(CH2)16CO-RRR- SGRGSGCFGGRMDRIGAQSGLG CNSFRY 33,56 (13,03 ) 7,97 (6,01)
39) C18- RRRANP(der) CH3(CH2)16CO-RRR- SLPRSSCFGGRMDRIGAQSGLG CNSFRYnh2 inativo inativo
40) C18- RRRANP(der) CH3(CH?)irCO-RRR-SLPRSSCFGGRM DRIGAQSGLG CNSFrY-NH2 inativo inativo
41) BNP SPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRR H 49,77 (19,06) 8,2 0 (7,8 0)
56) C18KKKK GGG-BNP CH3(CH2)16COKKKKGGGSPKMVQGSGCFGR KMDRISSSSGLGCKVLRRH 479,02 (96,56) 321 ,23 (46, 78)
44) GGGBNP GGGSPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCK VLRRH 66,59 (4,18) 5,0 1 (9,1 8)
42) G-BNP GSPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLR RH 18,04 (4,68) 2,1 4 (7,0 6)
82) C18- KKGGGBNP CH3(CH2)16COKKGGGSPKMVQGSGCFGRK MDRISSSSGLGCKVLRRH 282,58 (34,04) 343 ,62 (55, 24)
52) C18KKKGGGBNP CH3(CH2)16COKKKGGGSPKMVQGSGCFGRK MDRISSSSGLGCKVLRRH 801,3 (93,1) 653 ,17 (67, 48)
113) C24- CH3(CH2)22COKKKKGGGSPKMVQGSGCFGR 119,14 108
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KKKKGG G-BNP KMDRISSSSGLGCKVLRRH (36,08) ,33 (34, 96)
57) CNP GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC 93,75 (9,85) 24, 55 (5,3 9)
72) C18KKKK GGG-CNP CH3(CH2)16COKKKKGGGGLSKGCFGLKLDRI GSMSGLGC 544,99 (119,32) 368 ,29 (47, 63)
60) GGGCNP GGGGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC 49,98 (24,34) 16, 85 (11, 74)
58) G-CNP GGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC 27,09 (15,60) 5,1 0 (6,2 Ό
86) C18- KKGGGCNP CH3(CH2)16COKKGGGGLSKGCFGLKLDRIGS MSGLGC 80,2 (15,69) 42, 37 (1,4 9)
68) C18- KKKGGGCNP CH3(CH2)16COKKKGGGGLSKGCFGLKLDRIG SMSGLGC 330,29 (35,56) 250 ,33 (16, 29)
122) C24KKKKGG G-CNP CH3(CH2)22COKKKKGGGGLSKGCFGLKLDRI GSMSGLGC 251,92 (85,08) 209 ,24 (47, 4)
[0116] Conforme o uso em questão, a dose de 1,5 mg/Kg para humanos também deve ser equivalente a 15 mg/Kg em camundongos conforme apresentado nos exemplos de dados relevantes, que é equivalente a uma dose de cerca de 7,5 mg/Kg para camundongos, que é equivalente a uma dose de cerca de 2,5 mg/Kg para cães, que é equivalente a uma dose de cerca de 1,5 mg/Kg para seres humanos. Devido ao fato de a resposta a 15 mg/Kg para camundongo ter sido bem alta para os derivados recentemente constatados (vide a Tabela 2), será prudente usar doses que sejam menores que 15 mg/Kg para camundongos, 7,5 mg/Kg para ratos, 2,5 mg/Kg para cães, e 1,5 mg/Kg para seres humanos visto que qualquer dose superior pode
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57/57 resultar em um aumento muito alto em cGMP que pode resultar em uma queda muito alta ou até mesmo perigosa na pressão sanguínea a não ser que seja formulada em um sistema de entrega de liberação muito lenta. De fato, porque o nível de cGMP em 2 horas é cerca de cinco vezes antes da subtração antecedente, é ainda mais prudente para o propósito de segurança usar menos de 3 mg/Kg para camundongos, 1,5 mg/Kg para ratos, 0,5 mg/Kg para cães, e 0,3 mg/Kg para seres humanos. Essas doses são diretrizes conservatives em termos de não exceder e são apresentadas no presente documento com certeza. Essas composições recentemente reveladas devem ser usadas em doses que sejam menores que as doses de peptídeo natriurético nativo sob uma condição de tratamento similar por causa de uma potência superior. Essa potência maior se traduz em vantagens em termos de exigir menos materiais ou custos menores, um volume menor de fármacos administrados ou menos dores aos pacientes. No entanto, a dose terapêutica humana exata de o quão baixa a fosse natriurética parental equivalente ponderai não pode ser prevista e não é óbvio até que dados de ensaios de segurança clínica em seres humanos estejam disponíveis. Embora o processo de escalonamento alométrico seja preditivo em geral em ajustar a dose de animais a seres humanos, um ajuste fino da dose para o propósito de segurança em seres humanos não pode ser realizado usando o escalonamento alométrico sozinho. Todavia, o escalonamento alométrico é suficiente para estimar a maior dose de partida de segurança possível para obter um efeito terapêutico.
[0117] Muito embora a modalidade preferencial da revelação tenha sido ilustrada e descrita, avaliar-se-á que várias alterações podem ser feitas sem divergir do âmbito e escopo da revelação.

Claims (41)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um derivado de peptídeo natriurético de Fórmula (I), (acil graxo)z-(B)x-(G)y-NP (I), em que:
    z é 1, x é um número inteiro de 2 a 4 e y é 3; ou z é 0, x é um número inteiro de 0 a 4 e y é um número inteiro de 1 a 3;
    acil graxo compreende de 12 a 24 (por exemplo, 12 a 18) átomos de carbono;
    B é lisina ou arginina;
    G é glicina;
    NP é um peptídeo natriurético;
    caso presente, (acil graxo)z- é covalentemente ligado à terminação N de (B)x;
    (acil graxo)z-(B)x- é covalentemente ligado à terminação N de (G)y; e (acil graxo)z-(B)x-(G)y- é covalentemente ligado à terminação N de NP.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético aumenta o nível de cGMP sanguíneo quando administrado parenteralmente a um mamífero a um nível superior ao peptídeo natriurético NP quando administrado parenteralmente a um mamífero em uma dose equivalente (por exemplo, dose de mole/Kg, dose de mg/Kg, ou tanto dose de mole/Kg como dose de mg/Kg).
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que NP é selecionado a partir de ANP humano (ID de Sequência 1), ANP de roedores (ID de Sequência 19), BNP humano (ID de Sequência 41) e CNP humano (ID de Sequência 57).
  4. 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que NP é ANP humano (ID de Sequência 1).
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  5. 5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que NP é ANP de roedores (ID de Sequência 19).
  6. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que NP é BNP humano (ID de Sequência 41).
  7. 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que NP é CNP humano (ID de Sequência 57).
  8. 8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que B é lisina.
  9. 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é de Fórmula (II) acil graxo-(B)x-(G)3-NP (II), em que:
    o acil graxo compreende de 12 a 24 (por exemplo, 12 a 18) átomos de carbono;
    B é lisina ou arginina;
    x é um número inteiro de 2 a 4;
    G é glicina;
    NP é um peptídeo natriurético;
    acil graxo- é covalentemente ligado à terminação N de (B)x;
    acil graxo-(B)x- é covalentemente ligado à terminação N de (G)s; e acil graxo-(B)x-(G)3- é covalentemente ligado à terminação N de NP.
  10. 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 2.
  11. 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 3.
    Petição 870190094539, de 20/09/2019, pág. 69/76
    3/6
  12. 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 4.
  13. 13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o acil graxo compreende 18 átomos de carbono.
  14. 14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que -(B)X-(G)3- é selecionado a partir de -KKGGG-, KKKGGG- e -KKKKGGG-.
  15. 15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 9, ID de Sequência 10, ID de Sequência 11, ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, ID de Sequência 82, ID de Sequência 52, ID de Sequência 113, ID de Sequência 68, ID de Sequência 122, e ID de Sequência 72.
  16. 16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 9, ID de Sequência 10, ID de Sequência 11, ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, e ID de Sequência 72.
  17. 17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 14, ID de Sequência 18, ID de Sequência 56, ID de Sequência 82, ID de Sequência 52, ID de Sequência 68, ID de Sequência 122, e ID de Sequência 72.
  18. 18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 73, ID de Sequência 74, ID de Sequência 79, ID de Sequência 80, ID de Sequência 81, ID de Sequência 83, ID de Sequência
    Petição 870190094539, de 20/09/2019, pág. 70/76
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    84, e ID de Sequência 85.
  19. 19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 93, ID de Sequência 94, ID de Sequência 95, ID de Sequência 102, ID de Sequência 103, ID de Sequência 104, ID de Sequência 111, ID de Sequência 112, ID de Sequência 113, ID de Sequência 120, ID de Sequência 121, e ID de Sequência 122.
  20. 20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é de Fórmula (III), (B)x-(G)y-NP (III), em que:
    B é lisina ou arginina;
    x é um número inteiro de 0 a 4;
    G é glicina;
    y é um número inteiro de 1 a 3;
    NP é um peptídeo natriurético; e (B)x-(G)y- é covalentemente ligado à terminação N de NP.
  21. 21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 0.
  22. 22. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 1.
  23. 23. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 2.
  24. 24. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 3.
    Petição 870190094539, de 20/09/2019, pág. 71/76
    5/6
  25. 25. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que x é 4.
  26. 26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, CARACTERIZADA pelo fato de que y é 1.
  27. 27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, CARACTERIZADA pelo fato de que y é 2.
  28. 28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, CARACTERIZADA pelo fato de que y é 3.
  29. 29. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de que (B)x-(G)y- é selecionado a partir de G-, GG-, GGG-, KGGG- e KKKKGGG-.
  30. 30. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de peptídeo natriurético é conforme definido em uma dentre o ID de Sequência 2, ID de Sequência 3, ID de Sequência 4, ID de Sequência 5, ID de Sequência 8 e ID de Sequência 44.
  31. 31. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, ainda, um excipiente.
  32. 32. Composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, CARACTERIZADA pelo fato de servir para uso no tratamento de uma doença.
  33. 33. Composição, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença é selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca.
  34. 34. Composição para uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença é uma doença cardíaca.
  35. 35. Composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, CARACTERIZADA pelo fato de que o tratamento da doença compreende administrar parenteralmente a um paciente o derivado de peptídeo natriurético em uma dose menor que 1,5 mg/Kg do peso corporal por dia.
    Petição 870190094539, de 20/09/2019, pág. 72/76
    6/6
  36. 36. Método para tratar uma doença em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar parenteralmente ao paciente uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30.
  37. 37. Método para aumentar cGMP sanguíneo em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar parenteralmente ao paciente uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30.
  38. 38. Método, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada ao paciente em uma dose menor que 1,5 mg de derivado de peptídeo natriurético/Kg do peso corporal por dia.
  39. 39. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada ao paciente em uma dose menor que 0,3 mg de derivado de peptídeo natriurético/Kg do peso corporal por dia.
  40. 40. Uso de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de servir para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença.
  41. 41. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é selecionada a partir de hipertensão, congestão vascular e doença cardíaca.
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