BR112019009616A2

BR112019009616A2 - métodos de tratamento de carcinomas uroteliais do trato superior

Info

Publication number: BR112019009616A2
Application number: BR112019009616A
Authority: BR
Inventors: V. Betageri Guru; Venkatesan Natarajan; G. Oefelein Michael
Original assignee: Western University Of Health Sciences; Tesorx Pharma, Llc
Priority date: 2016-11-11
Filing date: 2017-11-10
Publication date: 2019-08-13
Also published as: CA3043620A1; EA201991143A1; EP3538074A4; JP2019534305A; WO2018089759A1; AU2017358049A1; AU2017358049B2; CO2019005881A2; EP3538074A1; KR20190084284A; CL2019001262A1; CN110167533A; EP3538074B1; PE20191653A1; US20190343763A1; CR20190274A; NZ753214A; JP7096553B2; MX2019005185A

Abstract

a invenção refere-se a métodos para distribuir localmente um agente quimioterápico a um carcinoma urotelial do trato superior (cuts). os métodos envolvem colocar um cateter balão que possui um canal de trabalho e um balão no ureter/pelve renal por meio de acesso uretral retrógrado ou anterógrado; inflar o balão do cateter para obstruir temporariamente o ureter; infundir (instilar) uma formulação lipossomal que contém um agente quimioterápico no canal de trabalho do cateter; e permitir que a formulação lipossomal infundida permaneça no ureter e/ou pelve renal durante um período de tempo suficiente que permita que, pelo menos, uma porção da formulação lipossomal adira à parede urotelial. nos métodos da invenção, pelo menos uma porção da formulação quimioterápica infundida adere à parede urotelial enquanto é instilada e permanece no ureter e/ou pelve renal. os métodos divulgados podem ser realizados como uma terapia adjuvante a outros métodos de tratamento do cuts, tais como ablação ureteroscópica ou ressecção do tumor.

Description

“MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CARCINOMAS UROTELIAIS DO TRATO SUPERIOR”

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A invenção refere-se a métodos para distribuir localmente um agente quimioterápico a um carcinoma urotelial do trato superior (CUTS). Os métodos envolvem a distribuição local de formulações lipossomais de agentes quimioterápicos no ureter e/ou pelve renal por meio de acesso retrógrado ou anterógrado com cateter.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O carcinoma urotelial do trato superior (CUTS) é um tipo de câncer relativamente incomum, representando apenas 5-10% de todos os cânceres uroteliais. (Leow et al., 2014, Suriano et al., 2014, Roupret et al., 2015). A incidência anual estimada de CUTS nos países ocidentais é de cerca de dois casos por 100.000 habitantes (ou 6000 casos/ano). (Roupret et al., 2015). Os CUTSs apresentam um pico de incidência em pessoas com idade entre 70-90 anos, sendo três vezes mais comuns em homens. Em 17% dos casos da doença, o câncer de bexiga está presente concomitantemente. A reincidência na bexiga ocorre em 22-47% dos pacientes com CUTS, em comparação com 2-6% no trato superior contralateral. (Hung etal., 2017). Sessenta por cento dos CUTSs são invasivos no diagnóstico, comparados com 1525% dos tumores de bexiga. (Leow etal., 2014 , Roupret etal., 2015).

[003] O tratamento do CUTS em pacientes de alto risco pode necessitar de nefroureterectomia radical (NUR). Por outro lado, casos de baixo risco podem envolver manejo conservador, o que pode ser considerado quando o rim contralateral está funcional. A cirurgia renal conservadora (CRC) para o CUTS de baixo risco permite evitar a morbidade associada à cirurgia radical aberta, sem comprometer os desfechos oncológicos e a função renal. Além disso, o manejo conservador pode ser considerado também em todos os casos imperativos (isto é, em pacientes com insuficiência renal ou rim solitário funcional). As abordagens mais comuns de CRC

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2/17 incluem a ablação tumoral retrógrada ureteroscópica, ablação tumoral anterógrada percutânea ou ureterectomia segmentar.

[004] A ablação endoscópica do CUTS usando ureteroscopia pode ser considerada em casos altamente selecionados e nas seguintes situações: gerador de laser e pinça endoscópica tipo jacaré estão disponíveis para biópsias; ureteroscópio flexível e rígido; quando o paciente é informado da necessidade de vigilância mais estreita e mais rigorosa; e quando uma ressecção completa do tumor é fortemente recomendada. No entanto, o acesso endoscópico a regiões anatômicas remotas da pelve renal pode limitar a capacidade de se realizar cirurgicamente a ablação ou a biópsia. Além disso, com o manejo endoscópico puro, existe o risco do subestadiamento e subclassificação do tumor. Além disso, as taxas de reincidência dos tumores renais pélvicos e uretrais tratados com ureteroscopia são altas, de 3335% e 31 -32%, respectivamente.

[005] Para combater a reincidência do tumor, o tratamento cirúrgico do CUTS pode ser acompanhado pela terapia de instilação pós-operatória usando agentes quimioterápicos antitumorais. No CUTS, a instilação interluminal de MMC foi relatada após a CRC com resultados promissores (Aboumarzouk etal., 2013). No entanto, por causa das dificuldades de acesso ao ureter e de se alcançar o tempo de permanência adequado do fármaco, a administração de quimioterapia tópica após gestão endoscópica tem um efeito mínimo sobre a reincidência da doença (Keeley et al., 1997 , Goel etal., 2003 , Aboumarzouk etal., 2013 , Hutchinson etal., 2016).

[006] A reincidência contínua de tumores uroteliais mesmo após a remoção cirúrgica e a quimioterapia pós-operatória local apontam para a necessidade de medidas de tratamento adicionais para os pacientes com CUTS. A distribuição interluminal no trato urinário superior apresenta um desafio único devido ao ambiente aquoso dos conteúdos ureterais, do peristaltismo de expulsão, e das dificuldades em atravessar a barreira urotelial.

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3/17 [007] Assim, existe atualmente uma necessidade por métodos endoscópicos de tratamento do CUTS que envolvam terapia de instilação que utilizem agentes quimioterápicos antitumorais. Existe também uma necessidade por métodos de tratamento do CUTS onde o período de tempo de permanência do agente quimioterápico seja prolongado, permitindo, assim, o aumento da exposição do carcinoma urotelial aos agentes quimioterápicos. São também necessários métodos que utilizem formulações lipossomais estáveis de um agente quimioterápico, onde o agente quimioterápico não se precipita no pH da urina, e onde as formulações permitem que o agente adira, pelo menos parcialmente, à parede urotelial do ureter e/ou pelve renal afetada pelo CUTS. Tais métodos podem minimizar os efeitos colaterais da terapia enquanto aumentam ou mantêm sua eficácia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] A invenção refere-se a composições e métodos para tratar o carcinoma urotelial do trato superior. Um método, de acordo com a invenção, para distribuir localmente um agente quimioterápico a um carcinoma urotelial do trato superior (CUTS): coloca um cateter balão com um canal de trabalho, por meio de acesso uretral retrógrado ou anterógrado, no ureter/pelve renal; infla o balão do cateter de modo que o ureter seja temporariamente obstruído; instila uma formulação lipossomal compreendendo um agente quimioterápico no canal de trabalho do cateter; e permite que a formulação lipossomal instilada permaneça no ureter e/ou pelve renal durante um período de tempo suficiente que permita que, pelo menos, uma porção da formulação lipossomal adira à parede urotelial.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [009] Fig. 1 ilustra a distribuição de uma formulação lipossomal de uma formulação quimioterápica no ureter e na pelve renal por meio de acesso retrógrado.

[0010] Fig. 2 ilustra a distribuição de um agente quimioterápico usando uma oclusão do ureter por balão.

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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0011] A invenção refere-se a métodos para distribuir localmente um agente quimioterápico em um carcinoma urotelial do trato superior (CUTS). Os métodos envolvem a colocação de um cateter balão que possui um canal de trabalho e um balão no ureter/pelve renal por meio de acesso uretral retrógrado ou anterógrado; inflar o balão do cateter para obstruir temporariamente o ureter; infundir (instilar) uma formulação lipossomal com o agente quimioterápico no canal de trabalho do cateter; e permitir que a formulação lipossomal infundida permaneça no ureter e/ou pelve renal durante um período de tempo suficiente que permita que, pelo menos, uma porção da formulação lipossomal adira à parede urotelial. Nos métodos da invenção, o tempo de permanência é de cerca de 1 a cerca de 120 minutos. Por exemplo, pode-se permitir que a formulação de lipossomas permaneça por, pelo menos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de uma hora ou cerca de 2 horas. Nos métodos da invenção, a formulação lipossomal contendo o agente quimioterápico infundido entra em contato com e adere à parede urotelial enquanto ele é instilado e permanece no ureter e/ou pelve renal.

[0012] A eficácia das instilações de quimioterapia locais pode ser melhorada pelo uso de formulações farmacológicas que sejam ajustadas para o ambiente específico do trato urinário e capazes de penetrar no epitélio urinário. Para esse fim, uma formulação pró-lipossomal é concebida para penetrar eficientemente no epitélio urinário e distribuir níveis de fármaco eficazes no ureter. Após a reconstituição com um meio aquoso, a formulação pró-lipossomal se transforma em uma formulação lipossomal com maior solubilidade aquosa e, assim, resulta em uma exposição direta melhor ao trato urinário superior via acesso por cateter.

[0013] Qualquer cateter que seja adequado para acesso uretral retrógrado ou anterógrado pode ser utilizado nos métodos da invenção. O cateter pode ser um cateter de balão rígido ou flexível, preferencialmente. A ureteroscopia flexível é

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5/17 preferível à rígida quando, por exemplo, o tumor está localizado na pelve renal, no ureter distal, no meio do ureter ou no ureter proximal. Em um método da invenção, o cateter é um cateter de oclusão ureteral. O cateter pode ser, por exemplo, um cateter balão Fogarty, um Cateter Balão Equalizer da Boston Scientific® ou um Cateter Balão de Oclusão da Boston Scientific®. A insuflação de um cateter balão permite prolongar o tempo de permanência da formulação quimioterápica infundida. Preferencialmente, nos métodos da invenção, um cateter com um balão insuflável de ponta distai por meio de acesso retrógrado endoscópico ao ureter é utilizado.

[0014] O dispositivo cateter pode, por exemplo, ser feito de silicone ou PVC, ter um diâmetro de cerca de 3,2 French, diâmetro interno de 0,38 e ter um balão oval alongado de 1 cm. A pressão do balão pode ser ajustada, se necessário, e pode, por exemplo, atingir um máximo de 10 mmHg. O dispositivo cateter pode ser inserido e posicionado com o auxílio de uma técnica de imagem, como a fluoroscopia, potencializada com contraste radiológico. Nos métodos da invenção, após o posicionamento, o balão é insuflado até um volume suficiente para ocluir o ureter e uma formulação lipossomal é instilada diretamente no ureter proximal.

[0015] Métodos da invenção envolvem a infusão ureteroscópica (instilação) de uma formulação lipossomal de um agente quimioterápico no tratamento do tumor do CUTS. Qualquer agente quimioterápico conhecido no estado da arte para tratar CUTS pode ser utilizado. O agente quimioterápico pode ser, por exemplo, um taxano (tal como paclitaxel, docetaxel ou cabazitaxel) ou cisplatina.

[0016] Um agente quimioterápico para o tratamento do CUTS, tal como o paclitaxel ou a cisplatina, é formulado inicialmente como uma formulação prólipossomal a ser usada em um método da invenção. Uma formulação lipossomal pode ser preparada a partir da formulação pró-lipossomal antes da instilação no ureter e/ou pelve renal pela adição de uma solução aquosa à formulação pró-lipossomal. A solução aquosa pode ser qualquer uma utilizada no estado da arte para instilação, tal

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6/17 como, por exemplo, água estéril, solução salina, um tampão.

[0017] O volume da formulação lipossomal pode ser ajustado, se necessário, dependendo, por exemplo, do tamanho e posição do tumor do CUTS. O volume da formulação infundida pode ser de cerca de 1 mL a cerca de 50 mL. Por exemplo, os métodos revelados podem ser realizados instilando-se cerca de 1 mL, cerca de 2 mL, cerca de 3 mL, cerca de 4 mL, cerca de 5 mL, cerca de 6 mL, cerca de 7 mL, cerca de 8 mL, cerca de 9 mL, cerca de 10 mL , cerca de 11 mL, cerca de 12 mL, cerca de 13 mL, cerca de 14 mL, cerca de 15 mL, cerca de 20 mL, cerca de 25 mL, cerca de 30 mL, cerca de 35 mL, cerca de 40 mL, cerca de 45 mL ou cerca de 50 mL de uma formulação lipossomal compreendendo um agente quimioterápico por meio de um cateter com balão oclusivo de acesso ureteral no ureter e/ou pelve renal.

[0018] A concentração de um agente quimioterápico na formulação lipossomal pode ser ajustada, se necessário, de modo a fornecer a dosagem desejada do agente quimioterápico. Por exemplo, a dose de paclitaxel administrada pode variar de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg e pode ser, por exemplo, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 15 mg/kg.

Formulações Pró-lipossomais [0019] Os métodos da invenção distribuem localmente um agente quimioterápico em um tumor do CUTS, os quais envolvem instilar uma formulação lipossomal de um agente quimioterápico no ureter e/ou pelve renal. A formulação lipossomal é preparada utilizando-se uma formulação pró-lipossomal de um agente quimioterápico.

[0020] Os métodos de tratamento do CUTS administram suspensões de lipossomas, incluindo nanovesículas lipossomais pouco hidrossolúveis contendo fármaco, que incorporam um agente quimioterápico ou uma combinação de agentes ativos. Os lipossomas podem ser preparados pela hidratação das dispersões de pó

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7/17 pró-lipossomal formadas por um método de extrusão de filme (cast-film), como descrito nos Exemplos 1-4, neste documento, e nas Patentes US Nos: 9,445,995 e 6,759,058, que são incorporados aqui na sua totalidade. As formulações lipossomais e as formulações pró-lipossomais podem ser preparadas também por um método sem solvente orgânico semelhante ao descrito nos Exemplos abaixo.

[0021 ] Geralmente, o componente lipídico de um lipossoma da invenção inclui um subcomponente fosfolipídico, o qual pode ser constituído por moléculas de fosfolipídeo que pertencem a uma única espécie, ou constituído por combinações de várias espécies. Um componente fosfolipídico de uma dispersão de pó pró-lipossomal divulgado aqui pode ser qualquer fosfolipídeo farmaceuticamente aceitável e misturas desses fosfolipídeos. Tanto os fosfolipídeos naturais como sintéticos e derivados de fosfolipídeos estão contemplados e referidos geralmente como fosfolipídeos.

[0022] Os fosfolipídeos são moléculas que possuem duas regiões primárias, uma região de cabeça hidrofílica composta por um fosfato de uma molécula orgânica e uma ou mais caudas hidrofóbicas de ácido graxo. Os fosfolipídeos de ocorrência natural possuem, geralmente, uma região hidrofílica composta por colina, glicerol e um fosfato e duas regiões hidrofóbicas constituídas por ácido graxo. Quando os fosfolipídeos são colocados em um ambiente aquoso, as cabeças hidrofílicas se reúnem em uma configuração linear com suas caudas hidrofóbicas alinhadas essencialmente paralelas umas às outras. Em seguida, uma segunda linha de moléculas alinha cauda-a-cauda com a primeira linha visto que as caudas hidrofóbicas tentam evitar o ambiente aquoso. Para evitar ao máximo o contato com o ambiente aquoso, ou seja, nas bordas das bicamadas, ao mesmo tempo em que minimiza a razão de área e volume, e atingir, portanto, uma conformação mínima de energia, as duas linhas de fosfolipídeos, conhecidas como bicamada ou lamela fosfolipídica, convergem em um lipossoma. Ao fazê-lo, os lipossomas (ou esferas fosfolipídicas) retêm parte do meio aquoso - e o que quer que possa estar dissolvido ou suspenso

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8/17 no mesmo - no núcleo da esfera. Isto inclui componentes de uma dispersão de pó prólipossomal descritos neste documento, tal como testosterona e outros componentes.

[0023] Exemplos de fosfolipídeos adequados que podem ser utilizados em uma dispersão de pó pró-lipossomal descritos aqui incluem distearoil-fosfatidilcolina (DSPC), dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC), dimiristoil-fosfatidilcolina (DMPC), fosfatidilcolina de ovo (ovo-PC), fosfatidilcolina de soja (soja-PC), dimiristoil fosfatidilglicerol de sódio (DMPG), ácido 1,2-dimiristoil-fosfatídico (DMPA), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), fosfato de dipalmitoil (DPP), 1,2-distearoil-snglicero-3-fosfo-rac-glicerol (DSPG), ácido 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DSGPA), fosfatidilserina (PS) e esfingomielina (SM). As dispersões de pó prólipossomal divulgadas aqui podem compreender também combinações individuais de qualquer um dos fosfolipídeos mencionados acima.

[0024] As formulações pró-lipossomais, isto, dispersões de pó pró-lipossomal, são misturas de pelo menos (a) um fármaco, que é comumente um agente quimioterápico, (b) um primeiro fosfolipídeo e (c) um segundo fosfolipídeo, dispersos entre si, e que forma um lipossoma mediante contato com uma solução aquosa. Por exemplo, uma dispersão de pó pró-lipossomal pode conter (a), (b) e (c) em proporções peso/peso de (a): (b): (c) que variam de (1,0): (1,0 - 3,0) : (0,1 a 1,5). Uma dispersão de pó pró-lipossomal pode conter também (d), colesterol, além dos ingredientes (a-c). Assim, uma formulação pró-lipossomal pode conter (a), (b), (c), (d) em proporções peso/peso de (a): (b): (c) (d) que variam de (1,0): (1,0 - 3,0): (0,1 - 1,5): (0,1 - 2,0).

[0025] Antes da distribuição, a formulação pró-lipossomal é hidratada em água ou uma solução aquosa, de tal modo que são formados lipossomas com o fármaco quimioterápico encapsulado no interior do lipossoma. Além da água ou uma solução aquosa, a suspensão lipossomal resultante pode conter um lio/crioprotetor, tal como sacarose, trealose ou manitol. Tipicamente, o componente lio/crioprotetor de uma formulação lipossomal está em uma proporção p/p em relação ao componente

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9/17 medicamentoso (lio/crioprotetor: fármaco de cerca de (0,5: 1,0) a (4,5: 1,0)). Por exemplo, uma suspensão lipossomal para uso nos métodos de tratamento de acordo com a invenção pode ser preparada pela mistura de um pó pró-lipossomal, contendo (a) um fármaco, que é comumente um agente quimioterápico, (b) um primeiro fosfolipídeo e (c) um segundo fosfolipídeo e (e) um lio/crioprotetor (1,0): (1,0 - 3,0): (0,1 - 1,5): (0,5-4,5).

[0026] As formulações lipossomais e pró-lipossomais utilizadas na invenção podem contemplar vários fármacos e agentes ativos. No que diz respeito às formulações para utilização no tratamento do CUTS, a invenção contempla, mas não se limita aos taxanos, incluindo paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, DJ-927, TPI 287, larotaxel, ortataxel, DHA-paclitaxel, cartazotaxel e tesetaxel e cisplatina.

[0027] Por exemplo, uma dispersão de pó pró-lipossomal que contém um fármaco derivado de taxano, (“formulação de Taxano Intravesical Pró-Lipossomal (TIPL)”), pode conter (a) um taxano, (b) um primeiro fosfolipídeo, e (c) um segundo fosfolipídeo. Em várias formas de realização, uma dispersão de pó pró-lipossomal contém (a), (b) e (c) nas proporções peso/peso de (a): (b): (c) selecionadas de (1.0): (1.0 - 3.8): (0,2 - 1,5); ou qualquer proporção nas mesmas. Por exemplo, em várias formas de realização de uma dispersão de pró-lipossomal, as proporções peso/peso de (a): (b): (c) podem ser proporções de (1,0): (3,15): (1,00); ou (1,0): (3,20): (1,05); ou (1,0): (3,25): (1,10); (1,0): (1,43): (0,567) de DMPC: DMPG: Paclitaxel, respectivamente, e 15 mg de manitol, em 1 mL de água estéril, ou qualquer proporção contida na mesma.

[0028] Como indicado acima, uma dispersão de pó pró-lipossomal descrita aqui pode conter também colesterol, além de um taxano, um primeiro fosfolipídeo e um segundo fosfolipídeo. Assim, em várias formas de realização de uma dispersão de pó pró-lipossomal utilizada na invenção, a mesma contém proporções peso/peso de (a): (b): (c) : (d) selecionadas de (1.0): (1.0 - 3.8): (0,4 - 1,5): (0,5-1); ou qualquer

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10/17 proporção nas mesmas. Segue-se então que, em certas formas de realização de uma dispersão pró-lipossomal, em que (a) é paclitaxel, o primeiro fosfolipídeo, (b) é DMPC, o segundo fosfolipídeo, (c), é DMPG e (d) é colesterol, as proporções peso/peso de (a) : (b): (c): (d) são (1,0): (3,40): (1,25): (0,70); ou (1,0): (3,45): (1,30): (0,75); ou (1,0): (3,50): (1,35): (0,80); ou qualquer proporção nas mesmas.

[0029] Como alternativa, uma formulação lipossomal e pró-lipossomal utilizada na invenção pode, por exemplo, conter Cis-diaminodicloroplatina (II), comumente conhecida como cisplatina. Segue-se então que uma dispersão de pó prólipossomal utilizada na invenção contendo cisplatina, (“formulação de Cisplatina Intravesical Pró-Lipossomal (CIPL)”, pode conter (a) a cisplatina, (b) um primeiro fosfolipídeo, e (c) um segundo fosfolipídeo. Em várias formas de realização, uma dispersão de pó pró-lipossomal contém (a), (b) e (c) em proporções peso/peso de (a):

(b) : (c) selecionadas de (1,0): (2,5 - 4,5): (1,5 - 2,5); ou qualquer proporção nas mesmas. Por exemplo, em várias formas de realização de uma dispersão prólipossomal, as proporções peso/peso de (a): (b): (c) podem ser (1,0): (2,7): (1,2); ou (1,0): (2,75): (1,21); ou (1,0): (2,76): (1,22); ou (1,0): (2,77): (1,2); ou (1,0): (2,78): (1,22); ou qualquer proporção nas mesmas. Segue-se então que, em certas formas de realização de uma dispersão pró-lipossomal, em que (a) é cisplatina, o primeiro fosfolipídeo, (b) é DMPC, e o segundo fosfolipídeo, (c), é DMPG, as proporções peso/peso de (a): (b): (c) são (1,0): (2,7): (1,2); ou (1,0): (2,75): (1,21); ou (1,0): (2,76): (1,22); ou (1,0): (2,77): (1,2); ou (1,0): (2,78): (1,22); ou qualquer proporção nas mesmas.

[0030] Em outras formas de realização de uma disperso pró-lipossomal, as proporções peso/peso de (a): (b): (c) podem ser (1,0): (4,1): (2,1); ou (1,0): (4,15): (2,25); ou (1,0): (4,16): (2,26); ou (1,0): (4,17): (2,27); ou qualquer proporção nas mesmas. Segue-se então que, em certas formas de realização de uma dispersão prólipossomal, em que (a) é cisplatina, o primeiro fosfolipídeo, (b) é DMPC, e o segundo

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11/17 fosfolipídeo, (c), é DMPG, as proporções peso/peso de (a): (b): (c) podem ser (1,0): (4,1): (2,1); ou (1,0): (4,15): (2,25); ou (1,0): (4,16): (2,26); ou (1,0): (4,17): (2,27); ou qualquer proporção nas mesmas.

[0031] Tal como nas formulações de TIPL, uma dispersão de pó prólipossomal descrita neste documento pode conter colesterol além da cisplatina, um primeiro fosfolipídeo e um segundo fosfolipídeo. Assim, em várias formas de realização de uma dispersão de pó pró-lipossomal de acordo com a invenção, ela contém proporções peso/peso de (a): (b): (c): (d) selecionadas de (1.0): (2.5 - 4.5): (1,5-2,5): (0,5-1); ou qualquer proporção nas mesmas. Segue-se então, que em certas formas de realização de uma dispersão pró-lipossomal, em que (a) é a cisplatina, o primeiro fosfolipídeo, (b) é de DMPC, o segundo fosfolipídeo, (c), é DMPG, e (d) é o colesterol, o proporções peso/peso de (a): (b): (c): (d) são (1,0): (2,7): (1,2): (1,6); ou (1,0): (2,75): (1,21): (1,65); ou (1,0): (2,76): (1,22): (1,7); ou (1,0): (2,77): (1,2): (1,75); ou (1,0): (2,78): (1,22): (1,8); ou qualquer proporção nas mesmas.

Formulações farmacêuticas e formas de dosagem [0032] A invenção contempla vários excipientes farmacêuticos que podem ser combinados com uma dispersão de pó pró-lipossomal de acordo com a invenção para criar uma formulação farmacêutica ou forma de dosagem. O paclitaxel é dissolvido juntamente com os lipídeos em etanol e um filme fino foi moldado utilizando-se um evaporador instantâneo rotativo. O filme seco foi hidratado utilizando-se solução salina normal ou água ou qualquer solvente farmaceuticamente aceitável. Isso nos fornece uma dispersão lipossomal. Esta dispersão foi extrudada utilizando-se um homogeneizador de alta pressão Emulsiflex™-C5 (Avestin, Canadá) ou similar, ou instrumentos adequados conhecidos na literatura, que podem proporcionar a redução de tamanho desejada na faixa de 200 nm. A esta dispersão lipossomal, pode-se adicionar excipientes adequados externamente e submeter à liofilização para se obter um pó pró-lipossomal, isto é, os excipientes são adicionados “externamente”. Por

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12/17 exemplo, uma dispersão de pó pró-lipossomal pode ser misturada com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a: (a) crioprotetor, enchimentos ou extensores, tais como, por exemplo, amidos, lactose (por exemplo, lactose mono-hidratada), sacarose, glucose, manitol, trealose e ácido silícico; (b) ligantes, tais como, por exemplo, derivados de celulose, incluindo hidroxipropilmetilcelulose, o qual se encontra disponível comercialmente como Benecel™, hidroxipropilcelulose, o qual se encontra disponível comercialmente como Klucel™ (Ashland Inc - Covington, KY), amido, alginates, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica, (c) aceleradores de absorção, tais como, por exemplo, compostos de amônio quaternário. Em algumas formas de realização, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são utilizados em qualquer quantidade adequada para o excipiente particular.

[0033] Os métodos divulgados para distribuição de um agente quimioterápico no ureter e/ou pelve renal para tratar CUTS podem ser utilizados como uma terapia adjuvante, ou tratamento adicional, a outros métodos de tratamento de CUTS. Por exemplo, os métodos de instilação de uma formulação lipossomal de um agente quimioterápico podem ser adjuvantes à ablação/ressecção ureteroscópica do CUTS. Assim, os métodos da invenção podem incluir a infusão intra-renal ou ureteral da quimioterapia formulada em lipossomas ao carcinoma de células transicionais.

[0034] O método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação lipossomal é instilada de duas a cinco vezes, repetida duas vezes por semana, uma vez por semana, quinzenalmente ou a cada quatro semanas.

EXEMPLOS [0035] Os Exemplos 1 -4 abaixo descrevem a preparação das formulações de Paclitaxel Intravesical Pró-Lipossomal (PIPL) PIPL-003, PIPL-006, PIPL-021, e PIPL023, respectivamente. As preparações das formulações de PIPL acima foram

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13/17 realizadas dissolvendo-se todos os ingredientes medicamentosos e lipídicos em conjunto para cada formulação, como descrito nas Tabelas 1 -4, respectivamente, em 10 mL de etanol em um frasco de fundo redondo de 500 mL colocado em banho-maria a 50°C. Um filme fino foi moldado a partir dos ingredientes lipídicos e da mistura de etanol por secagem utilizando-se um evaporador rotativo (Buchi) sob pressão reduzida. O filme foi completamente seco durante a noite à temperatura ambiente sob pressão reduzida (150 ~ 200 mbar). O filme foi então hidratado com 20 mL de solução salina colocando o frasco em banho-maria a 50°C. O balão foi girado utilizando-se o evaporador rotativo de Buchi, o que resultou na formação da dispersão lipossomal. A dispersão foi então homogeneizada à temperatura ambiente sob alta pressão utilizando-se um homogeneizador de alta pressão Nano DeBee® para produzir lipossomas unilamelares na faixa de tamanhos de partículas de 100-200 nm de tamanho. A dispersão preparada foi então extrudada utilizando-se um homogeneizador EmusiFlex®-G5. A extrusão foi realizada utilizando-se uma membrana de policarbonato com diâmetros de poros em ordem decrescente de tamanho de 1 pm a 0,2 pm. Para a extrusão final, a quantidade de manitol, conforme descrita nas Tabelas 1-3, respectivamente, foi adicionada, e a mistura foi liofilizada para se obter os pró-lipossomas.

[0036] Exemplo 1. PIPL-003

Tabela 1

Ingredientes	Quantidade
Paclitaxel (PM = 853,9 Da)	24 mg
DMPG (PM = 688,9 Da; Tc = 23°C)	25,2 mg
DMPC (PM = 677,9 Da; Tc = 24°C)	77,5 mg
Manitol	100 mg

[0037] Exemplo 2. PIPL-006

Tabela 2

Ingredientes	Quantidade
Paclitaxel (PM = 853,9 Da)	25,2 mg
DMPG (PM = 688,9 Da; Tc = 23°C)	33,8 mg
DMPC (PM = 677,9 Da; Tc = 24°C)	84,4 mg

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Ingredientes	Quantidade
Colesterol (PM = 386,65 Da)	20,1 mg
Manitol	27 mg

[0038] Exemplo 3. PIPL-021

Tabela 3

Ingredientes	Quantidade
Paclitaxel	27,4 mg
DMPG	12,2 mg
DMPC	90,4 mg
Manitol	50 mg

[0039] Exemplo 4. PIPL-023

Tabela 4

Ingredientes	Quantidade
Paclitaxel	25,2 mg
DMPG	18,2 mg
DMPC	90,4 mg
Manitol	50 mg

[0040] Exemplo 5. Um método alternativo para a preparação de nanovesículas lipossomais pouco hidrossolúveis contendo fármacos foi realizado conforme abaixo:

[0041] 1. Ingredientes lipídicos, tais como DMPC e DMPG foram pesados e transferidos para um meio aquoso; 2. O meio aquoso foi mantido em uma temperatura superior à Tc/Tg dos ingredientes lipídicos; 3. Os lipídeos foram hidratados tanto deixando a mistura lipídica em repouso quanto por agitação, mistura e/ou homogeneização; 4. O fármaco fracamente solúvel em água, por exemplo, um taxano modificado, tal como o paclitaxel, ou um fármaco contendo platina, tal como a cisplatina, foi adicionada à dispersão lipídica, e permitiu-se que a mistura de fármaco e lipídeo permanecesse em agitação; 5. Para obtenção dos lipossomas, a dispersão contendo lipídeo + fármaco foi homogeneizada em alta pressão e a uma temperatura superior à Tc/Tg dos lipídeos. A homogeneização continuou até que o fármaco estivesse incorporado no lipossoma. A incorporação do fármaco foi confirmada pela observação dos lipossomas sob um microscópio quanto à ausência de quaisquer cristais de fármaco; 6. Uma vez que o fármaco tenha sido incorporado, a

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15/17 homogeneização subsequente foi realizada ligeiramente acima ou abaixo da Tc/Tg do(s) lipídeo(s), a fim de se obter as nanovesículas lipossomais contendo fármaco; e

7. Um crio/lioprotetor adequado foi adicionado às vesículas lipossomais, seguido da liofilização para se obter os pró-lipossomas carregados com fármaco.

[0042] As vantagens do método alternativo de preparação de nanovesículas lipossomais contendo fármaco acima incluem: não requerer a utilização de solventes orgânicos ou agressivos, tais como etanol, clorofórmio e éter; um processo simples envolvendo apenas meio aquoso; um menor número de operações unitárias; um menor número de instrumentos envolvidos no processo; significativamente menos tempo sendo necessário para se obter as vesículas lipossomais contendo fármaco, em comparação com o método de extrusão de filme descrito nos Exemplos 1-4, (duas horas de tempo de preparação em comparação com dois dias); e é um processo simples, rápido e econômico.

[0043] Exemplo 6. PIPL-001. O método alternativo para a preparação de nanovesículas lipossomais pouco hidrossolúveis contendo fármaco, tal como descrito no Exemplo 5, foi utilizado para preparar a formulação de paclitaxel PIPL-001 contendo os ingredientes descritos na Tabela 5. As quantidades dos ingredientes PIPL pode ser ajustado proporcionalmente à quantidade de PTX, com base na proporção peso/peso.

Tabela 5

Ingredientes	Quantidade
Paclitaxel	6 mg
DMPG	3,4 mg
DMPC	8,6 mg
Manitol	15 mg
Agua estéril	1 mL

[0044] Exemplo 7. Ensaio ex vivo da administração de PTX ao tecido do ureter.

[0045] Um rim e um ureter recém-obtidos são lavados/irrigados com um tampão, tal como a solução tampão fosfato salino. O ureter é canulado com o cateter.

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O balão do cateter é inflado e uma sutura em bolsa é usada para prender o cateter. A formulação lipossomal contendo PTX é diretamente instilada no ureter. Os volumes de formulação lipossomal no ensaio são: cerca de 1 mL, cerca de 2 mL, cerca de 3 mL, cerca de 4 mL, cerca de 5 mL, cerca de 6 mL, cerca de 7 mL, cerca de 8 mL, cerca de 9 mL, cerca de 10 mL, cerca de 11 mL, cerca de 12 mL, cerca de 13 mL, cerca de 14 mL, cerca de 15 mL, cerca de 20 mL, cerca de 25 mL, cerca de 30 mL, cerca de 35 mL, cerca de 40 mL, cerca de 45 mL ou cerca de 50 mL. A formulação é deixada permanecer no ureter por um tempo de permanência especificado: cerca de 10 min, cerca de 20 min, cerca de 30 min, cerca de 1 hora e cerca de 2 horas. A formulação lipossomal é drenada, e o ureter e rim são seccionados. O PTX é analisado em várias profundidades de tecido (0-4000 micra), incluindo a medição de PTX em tecido renal, com a finalidade de avaliar a cinética de transferência da formulação de PTX lipossomal para o tecido uretral e renal.

REFERÊNCIAS

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Mitomycin C instillation following ureterorenoscopic laser ablation of upper urinary tract carcinoma. Urol Ann. 2013 Jul; 5(3): 184-9.

Keeley FX, Jr., Bagley DH. Adjuvant mitomycin C following endoscopic treatment of upper tract transitional cell carcinoma. J Urol. 1997 Dec; 158(6): 2074-7.

Goel MC, Mahendra V, Roberts JG. Percutaneous management of renal pelvic urothelial tumors: long-term followup. J Urol. 2003 Mar; 169(3): 925-9; discussion 930.

Hutchinson R, Haddad A, Sagalowsky A, Margulis V. Upper tract urothelial carcinoma: special considerations. Clin Adv Hematol Oncol. 2016 Feb; 14(2): 101-9.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para distribuir localmente um agente quimioterápico a um carcinoma urotelial do trato superior (CUTS), CARACTERIZADO por compreender:

A. colocar um cateter balão com um canal de trabalho, por meio de acesso uretral retrógrado ou anterógrado, no ureter/pelve renal;

B. inflar o balão do cateter de modo que o ureter seja temporariamente obstruído;

C. instilar uma formulação lipossomal compreendendo um agente quimioterápico no canal de trabalho do cateter; e

D. permitir que a formulação lipossomal instilada permaneça no ureter e/ou pelve renal durante um período de tempo suficiente que permita que, pelo menos, uma porção da formulação lipossomal adira à parede urotelial.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação lipossomal instilada é deixada permanecer no ureter e/ou pelve renal durante, pelo menos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de uma hora ou cerca de 2 horas.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o cateter é um cateter de oclusão ureteral.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterápico é um taxano.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterápico é o paclitaxel, docetaxel ou cabazitaxel.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterápico é a cisplatina.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que uma formulação lipossomal do agente quimioterápico é preparada antes da

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2/3 instilação por meio da adição de uma solução aquosa a uma formulação prólipossomal do agente quimioterápico.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução aquosa é água estéril, solução salina ou um tampão.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o volume da formulação lipossomal é de cerca de 1 mL a cerca de 15 mL.
10. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a cisplatina é formulada em uma formulação lipossomal que utiliza uma dispersão de pó pró-lipossomal compreendendo (a) cisplatina, (b) dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC) e (c) dimiristoil fosfatidilglicerol de sódio (DMPG) em que as proporções em peso de a: b: c são 1: (2,5 - 4,5): (1,5 - 2,5).
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a dispersão de pó pró-lipossomal compreende ainda

d) colesterol, em que as proporções em peso de a: b: c: d são 1: (2,5 - 4,5): (1,5 - 2,5): (0,5 -1)·
12. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o paclitaxel é formulado em uma formulação pró-lipossomal que utiliza uma dispersão de pó pró-lipossomal compreendendo (a) paclitaxel, (b) dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC) e (c) dimiristoil fosfatidilglicerol de sódio (DMPG) em que as proporções em peso de a: b: c são 1: (1 - 3,8): (0,4 -1,5).

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13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a dispersão de pó pró-lipossomal compreende ainda

d) colesterol, em que as proporções em peso de a: b: c: d são 1: (1 - 3,8): (0,4 -1,5): (0,5 1)·
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a dispersão de pó pró-lipossomal compreende ainda

d) manitol, em que as proporções em peso de a: b: c: d são 1: (1 - 3,8): (0,4 -1,5): (1 - 3).
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a distribuição do agente quimioterápico é uma terapia adjuvante ao tratamento do CUTS.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a distribuição do agente quimioterápico é adjuvante à ablação/ressecção ureteroscópica de um tumor do CUTS.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação lipossomal é instilada de duas a cinco vezes, repetida duas vezes por semana, uma vez por semana, quinzenalmente ou a cada quatro semanas.