BR112018075221B1 - Micropartículas compreendendo um composto contendo enxofre - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere às micropartículas compreendendo um composto contendo enxofre, tal como cisteamina, ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. também é fornecida uma composição compreendendo as micropartículas e um agente estabilizante.
Description
[001]A presente invenção se refere às micropartículas compreendendo um composto contendo enxofre, tal como cisteamina ou cistamina, ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[002]A fibrose cística (FC) é um distúrbio multissistêmico causado por mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), localizado no cromossomo.
[003]A doença pulmonar continua sendo a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com CF [Davis PB, Drumm M, Konstan MW. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1229; Goss CH, Rosenfeld M. Update on cystic fibrosis epidemiology; Curr Opin Pulm Med 2004; 10:510; Brennan AL, Geddes DM. Cystic fibrosis. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:175; Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW.Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918.
[004]Um dos principais condutores da doença de CF é a infecção (Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 154:183; Cystic Fibrosis Foundation Annual Patient Registry 2013. Disponível em: http://www.cff.org/research/ClinicalResearch/PatientRegistr yReport/ (Acessado em 7 de agosto de 2015).
[005]A abordagem para o tratamento da infecção na CF é multifacetada, envolvendo antibióticos, fisioterapia respiratória, medicamentos inalatórios para promover o clearance de secreções e agentes anti-inflamatórios. Sem dúvida, o uso aprimorado de antibióticos é responsável por uma parcela substancial do aumento da sobrevida que ocorreu em pacientes com CF (Brennan AL, Geddes DM. Cystic fibrosis. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:175; Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 154:183).
[006] Permanece a necessidade de melhores terapias para o tratamento e prevenção de doenças/condições pulmonares, em particular aquelas associadas a ambientes ricos em mucosas, tais como o pulmão com CF. Além disso, permanece uma necessidade de limitar a quantidade ou doses de antibióticos utilizados com a introdução de novas terapias de substituição ou tratamentos adjuvantes que podem melhorar a eficácia dos tratamentos atualmente disponíveis no tratamento ou prevenção de infecções bacterianas, em particular no pulmão com CF.
[007] Surpreendentemente, mostramos que as micropartículas fornecem um modo útil de administração de cisteamina a pacientes com doença pulmonar.
[008] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma micropartícula ou micropartículas compreendendo um composto contendo enxofre, ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009] Como aqui utilizado, “composto contendo enxofre” destina-se a cobrir cisteamina, cistamina ou um derivado do mesmo. O composto contendo enxofre pode ser um aminotiol. Exemplos de aminotióis incluem cisteamina e derivados dos mesmos. O termo “derivado do mesmo” pode incluir 2-metiltio etilamina (cinamato), 2-metil tio etilureia, N-(2-metiltio etil) p-acetamido benzamida, 2-aminoetanetiol, N-(2-metiltio etil)p-acetamido benzenosulfonamida,N-(2-propiltioetil)-p- metoxi benzamida, N-(butiltio etil) nicotinamida, N-(2- dodeciltio etil) p-butoxibenzamida, N-(2-metiltio etil) p- toluenosulfonamida, N-(2-isopropiltio etil) propionamida, N- (2-octiltio etil) acetamida, N-(2-butiltio etil) metanosulfonamida, N-(2-isopentiltioetil)butano, bis 1,4- (2-acetamido etiltio), 2,3-butanodiol, 2-hexadeciltio etilamina cloridrato, 2-alliltio etilamina malato,9- octadecene 2-iltio etilamina cloridrato, 2-dodeciltio etilamina cloridrato, 2-isopentiltio etilamina mandelato, 2- octadeciltio etilamina salicilato, 2-.beta.-hidroxietil tio etilureia, 2-.beta.-hidroxietiltio etilamina cloridrato, 2- (2,3-dihidroxi propiltio)etilamina p-toluenosulfonato, 2- (2-hidroxipropiltio)etilaminaoxalato, N-(2-metiltio etil)fenilacetamida, 2-(2,2-dimetoxi etiltio) etilamina cloridrato, 2-(2,2-dimetoxi etiltio) etilaminaundecilenato, 2-(2,2-dietoxi etiltio) etilamina undecilenato, 2-(2,2- dietoxi etiltio)etilamina acetato, 2-undeceniltio etilamina, 2-.beta.-ureidoetiltio etilamina cloridrato, 2-.beta.- acetamidoetiltio etilamina tropato, 2,2'-tio dietilamina fumarato, 2,2'-tio dietilureia, 3-.beta.-aminoetiltio propilamina cloridrato, S-.beta.-ureidoetil tiocarbamato, 2- etoxicarboniltio etilamina cloridrato, 2-dimetilamino carboniltio etilamina sulfato, 2-butoxicarbonil metiltio etilureia, 2-etiloxicarbonilmetiltio etilamina cloridrato, 6-.beta.-aminoetiltio hexanoato de metil cloridrato, 5- .beta.-aminoetiltio ácido pentanoico, 2-feniltio etilamina dihidrogeno fosfato, 2-p-t-butilfeniltio etilamina tricloracetato, 2-p-metoxifeniltio etilamina ditartrato, 2- toliltio etilamina hidrobromida, 2-(1-bifenil tio) etilamina cloridrato, 2-N-pentaclorofeniltio etil acetamida, 2- benziltio etilamina malato, 2-benziltio etilamina nicotinato, 2-benziltio 2-metil propilamina cloridrato, 2- benziltio propilamina lactato, N-(2-benziltio etil)nicotinamida cloridrato, N-(2-benziltio etil) 10- undecene amida, N-(2-benziltio etil) hexadecanamida, S- .beta.-aminoetil ácido mercaptobutírico, N-(2-benziltio etil)formamida, N-(2-benziltio etil)fenilacetamida, N-[2- (2,6-dimetil fenil)etil] hexanamida, 2-o-aminofeniltio etilamina succinato, N-(2-benziltio etil) glutamina, ácido S-.beta.-aminoetil mercapto acético (3-S-.beta.-aminoetil) mercapto ácido propiônico, ácido (3-S-.gamma.-amino propil) mercapto acético, S(2-p-metoxibenzamido etil) mercapto 2-(2- naftil metiltio) etilamina cloridrato, 2-(2-naphtil metiltio) etilamina disuccinato, (2-tenil) 2-tio etilamina hidrobromida, 2-N-acetil (2-teniltio- etilamina, 2-o- clorobenziltio etilamina cloridrato, 2-p-clorobenziltio etilamina glicolato, 2-o-fluorobenziltio etilamina cloridrato, 2-furfuriltio etilamina cloridrato, 2- tetrahidrofurfuriltio etilamina p-amino-benzoato, 2-.beta.- feniletiltio etilamina glutamato, 2-difenilmetiltio etilamina cloridrato, 2-trifenil metiltio etilamina cloridrato hemihidrato, 2-(2-piridil etiltio)etilamina cloridrato, 2-(2-p-tolueno sulfonamido etiltio) piridina N- oxida, 2-.beta.-aminoetiltiometil piridina N-oxida dicloridrato, 2-.beta.-aminoetiltio piridina N-oxida cloridrato, 2,4-dicloro 2-benziltio etilamina aspartato, N- [2-(3,4-dicloro benziltio)etil] butiramida, N-[2-(2,6- dicloro benziltio)etil] dodecanamida, N-[2-(3,5-dicloro benziltio)etil] trifluoroacetamida cloridrato, 2-p- etoxibenziltio etilamina cloridrato, N-[2-m-fluorobenziltio etil] cloroacetamida, 2-p-bromobenziltio etilamina succinato, 2-(3,4-dimetoxi benziltio)etilamina malato, 2- (3,4-metilenedioxi benziltio)etilamina cloridrato, 2-(2,4- dicloro cetiltio)etilamina, 2 (3,4,5-trimetoxi benziltio)etilamina hidrocinamato, 2-p-metoxi benziltio etilamina salicilato, 2-o-metilbenziltio etilamina fenil- acetato, N-[2-p-dimetilaminobenziltio etil] metano- sulfonamida,2-p-phenoxibenziltio etilamina cloridrato, 2- .beta.-aminoetiltio piridina cloridrato, 2-benziltio etilamina citrato, N-[2-benziltio etil] 2,4-dihidroxi 3,3- dimetil butiramida, N-(2-benziltio etil) 6,8-dihidroxi 7,7- dimetil 5-oxo 4-aza octanamida, N-[2-(2-piridil tio)etil] propionamida, 2-(2-piridil metiltio)etilamina dicloridrato, 2-benziltio etilamina pantotenato, S-(.beta.- acetamidoetil)mercaptoacetato of beta.-morfolinoetil, S- (.beta.-fenilacetamidoetil)mercaptoacetato N'-metil 2- piperazino etil, S-(.beta.-ureidoetil)mercaptoacetato de beta.-pirrolidino-eti, S-(.beta.-trifluoroacetamidoetil)- .beta.mercapto-propionato de .beta.-dimetilaminoetil, 2-p- nitrobenziltio etilamina crotonato, 2-.beta.- morpholinocarbonil etiltio etilamina cloridrato, N,N- di(hidroxietil)S-(.beta.-benzamido-etil) mercaptoacetamido, N[2-N'-metil piperazino carboniltio etil] acetamida, 2-(1-naphtil tio)etilamina cloridrato, N-(3- .beta.-ureidoetiltio propil) ácido succinâmico, 3-alliltio propilamina, 3-(2,2'-dimetoxi etiltio)propilamina, 3-(2,2'- dimetoxi etiltio)propilamina sulfato, ácido S-.beta.- aminoetilmercapto acético, o cloridrato de ácido S-.beta.- aminoetil mercapto acético, N-(2-benziltioetil)acetamida, N- (2-benziltioetil)propionamida, N-(2- benziltioetil)butiramida, N-(2- benziltioetil)metanosulfonamida, N-(2- benziltioetil)etanosulfonamida, N-(2-benziltioetil- propanosulfonamida, N-(2-benziltioetil)butanosulfonamida, ácido S-(2-p-acetamidobenzenosulfonamido etil) mercapto acético, ácido S-(2-p-acetamidobenzamido etil) mercapto acético, N-(2-teniltioetil)acetamida, 2-benziltio propilamina, 2-benziltio 2-metil propilamina, 2-(2-p- toluenosulfonamido etiltio) piridina N-oxida, ácido S-(2-p- butoxibenzamidoetil)mercapto acético, 2-t-butiltio etilamina cloridrato, 2-metoxicarbonil metiltio etilamina cloridrato, 2-etoxicarbonilmetiltio etilamina cloridrato, 2- propoxicarbonilmetil tio etilamina cloridrato, 2- butoxicarbonilmetiltio etilamina cloridrato, 2,2'-tio dietilamina dicloridrato, 3-(2-aminoetiltio)alanina cloridrato, 2-benziltio etilamônio diácido fosfato, 2- metiltio etilamina, N-(metiltioetil) p-acetamidobenzamida, N-(2-metiltioetil)nicotinamida, N-(2- metiltioetil)benzamida, N-(2-metiltioetil) p- butoxibenzamida, N-(2-metiltioetil) butiramida, N-(2- metiltioetil) propionamida, N-(2-metiltioetil) acetamida, N- (2-metiltioetil) butanosulfonamida, N-(2-octiltioetil) metanosulfonamida, 2-cetiltio etilamina cloridrato, 2-(2- hidroxietiltio) etilamina cloridrato, 2-metiltio etilamina fenilacetatos e 2-metiltio etilamina undecilenato.
[010]Alternativamente, o composto contendo enxofre pode ser um dissulfeto orgânico, tal como cistamina.
[011] O composto contendo enxofre da invenção pode ser administrado na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de composto parente que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, os referidos sais podem ser preparados por reação de formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, iso-propanol ou acetonitrila são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., EUA, 1985, p. 1418, cuja divulgação é aqui incorporada por referência; ver também Stahl et al, Eds, “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta e Wiley-VCH, 2002. A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, são adequados para a utilização em contato com os tecidos de seres humanos ou, conforme o caso, um animal sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma proporção benefício/risco razoável.
[012]A invenção inclui assim sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos divulgados em que o composto parental é modificado produzindo sais de ácido ou de base dos mesmos, por exemplo, os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, gluco- heptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2- hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Os sais básicos incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalinos terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo- hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos como arginina, lisina e assim por diante. Além disso, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquil inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metil, etil, propil e butil; sulfatos de dialquil como dimetil, dietil, dibutil; e sulfatos de diamil, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decil, lauril, miristil e estearil, haletos de aralquil como brometos de benzil e fenetil e outros.
[013]Em um aspecto preferencial da invenção, as micropartículas têm um tamanho de partícula de cerca de 0,5 a 15 mícrons, por exemplo 1 a 13 mícrons, incluindo 4 a 8 mícrons. O tamanho de partícula pode ser definido como “diâmetro médio em volume” e, como tal, as micropartículas podem ter um diâmetro médio em volume de cerca de 0,5 a 15 mícron, por exemplo 1 a 13 mícron, incluindo 4 a 8 mícron. As micropartículas podem ter um diâmetro médio em volume de 2 a 4 mícrons/micrômetros (2 a 4 μm).
[014]A média é um valor calculado semelhante ao conceito de média. Os vários cálculos de médias são definidos em vários documentos padrão (ISO 9276-2:2001: Representation of results of particle size analysis - Part 2: Calculation of average particle sizes/diameters and moments from particle size distributions; ASTM E 799-03 Standard Practice for Determining Data Criteria and Processing for Liquid Drop Size Analysis). Existem várias definições para a média porque o valor médio está associado com a base do cálculo da distribuição (número, superfície, volume), ver (TN154, Particule Size Result Interpretation: Distribuições de número versus volume, disponíveis em www.horiba.com/us/particle) para uma explicação das distribuições de número, superfície e volume. A equação para definir a média do volume é mostrada abaixo. A melhor maneira de pensar sobre esse cálculo é pensar em uma tabela de histograma mostrando os limites superior e inferior dos canais de tamanho n, juntamente com o percentual nesse canal. O valor Di para cada canal é a média geométrica, a raiz quadrada dos diâmetros superiores x inferiores. Para o numerador, leve a Di geométrica à quarta potência multiplicada pelo percentual naquele canal, somada em todos os canais. Para o denominador, leve a Di geométrica à terceira potência multiplicada pelo percentual naquele canal, somada em todos os canais.
[015] O diâmetro médio do volume tem vários nomes, incluindo D4,3 ou D50/D90.
[016] Como aqui utilizado, os termos “diâmetro” ou “d” em referência às partículas se referem ao tamanho médio de partícula, a menos que especificado de outro modo. Um exemplo de uma equação que pode ser usada para descrever o tamanho médio de partícula é mostrado abaixo:onde n = número de partículas de um determinado diâmetro (d).
[017] Como utilizado aqui, os termos “tamanho geométrico”, “diâmetro geométrico,” tamanho médio em volume”,” diâmetro médio em volume” ou “d^” se referem à média do diâmetro ponderado por volume. Um exemplo das equações que podem ser usadas para descrever o diâmetro médio em volume émostrado abaixo: onde n = número de partículas de um determinado diâmetro (d).
[018] Como aqui utilizado, o termo “mediana do volume” se refere ao valor do diâmetro mediano da “distribuição ponderada em volume”. A mediana é o diâmetro para o qual 505 do total são menores e 50% são maiores e correspondem a uma fração acumulada de 50%.
[019]A análise geométrica de tamanho de partícula pode ser realizada em um contador Coulter, por dispersão de luz, por microscopia de luz, microscopia eletrônica de varredura ou microscopia eletrônica de transmitância, como conhecido na técnica. Acredita-se que o cenário ideal para a liberação no pulmão é ter um diâmetro aerodinâmico < 5 micrômetros. Ver, por exemplo, Edwards et al., J Appl. Physiol. 85(2):379- 85 (1998); Suarez & Hickey, Respir. Care. 45(6):652-66 (2000).
[020] Como aqui utilizado, o termo “diâmetro aerodinâmico” se refere ao diâmetro equivalente de uma esfera com densidade de 1 g/mL, se cair sob gravidade com a mesma velocidade que a partícula analisada. O diâmetro aerodinâmico (da) de uma micropartícula está relacionado com o diâmetro geométrico (dg) e a densidade do envelope (pe) pelo seguinte:
[021]A porosidade afeta a densidade do envelope, que por sua vez afeta o diâmetro aerodinâmico. Assim, a porosidade pode ser usada para afetar tanto o local onde as micropartículas entram no pulmão quanto a taxa na qual as micropartículas liberam o agente farmacêutico no pulmão. Assentamento gravitacional (sedimentação), impactação inercial, difusão browniana, interceptação e eletrostática afetam a deposição de partículas nos pulmões.
[022]As micropartículas podem ter um diâmetro aerodinâmico de cerca de 0,5 a 15 mícron, por exemplo 1 a 13 mícron, incluindo 4 a 8 mícron. As micropartículas podem ter um diâmetro aerodinâmico de 2 a 4 mícrons/micrômetros (2 a 4 μm).
[023]Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo micropartículas de acordo com o primeiro aspecto da invenção e um agente estabilizante. Em alguns casos, o agente estabilizante é selecionado do grupo que consiste em monossacarídeos, dissacarídeos, trissacarídeos, oligossacarídeos e seus correspondentes álcoois de açúcar, polissacarídeos e carboidratos quimicamente modificados.
[024]Ainda em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto contendo enxofre, ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente estabilizante como aqui definido.
[025] O agente estabilizante pode ser um açúcar, tal como trealose.
[026] O agente estabilizante pode ser um álcool de açúcar selecionado do grupo que consiste em lactose, eritritol, ribitol, xilitol, galactitol, glucitol e manitol. De preferência, o agente estabilizante é manitol.
[027]Em uma composição preferencial da invenção, a composição compreende até 20% p/p de composto contendo enxofre, por exemplo, entre 1 e 15%, tal como entre cerca de 5 e 10% p/p de composto contendo enxofre. Tipicamente, a composição compreende cerca de 5 ou 10% de composto contendo enxofre.
[028] Como aqui utilizado, o termo “cerca de” pretende variar a quantidade especificada para permitir flutuações menores entre + ou - 10% da quantidade especificada.
[029]Em uma composição preferencial da invenção, a composição compreende até 85% de agente estabilizante. A composição pode compreender entre 80 e 95% p/p de agente estabilizante, por exemplo, entre 85 e 90% p/p de agente estabilizante. Tipicamente, a composição compreende cerca de 90% de agente estabilizante.
[030]Mostrou-se que em composições de acordo com a invenção que compreendem trealose ou manitol, a cisteamina aumentou a estabilidade da formulação.
[031]Em uma modalidade preferencial da invenção, o composto contendo enxofre é cisteamina ou cistamina, preferencialmente cisteamina. Em uma outra modalidade da invenção, o composto contendo enxofre é bitartarato de cisteamina.
[032]Em uma modalidade preferencial, a composição é fornecida como uma composição aquosa.
[033]A composição da invenção pode ainda compreender leucina. Demonstrou-se surpreendentemente que a leucina melhora a estabilidade da formulação. Em uma modalidade da invenção, a composição compreende entre 1 e 10% de leucina, de preferência cerca de 5% de leucina.
[034]A composição pode estar em uma forma de dose sólida selecionada do grupo que consiste em micropartículas, microesferas e pós. De preferência, a composição é fornecida como um pó seco. O pó pode conter partículas com um diâmetro geométrico de cerca de 3 a 8 mícrons, incluindo 4 a 8 mícrons, tal como 3 a 7 mícrons. Em uma modalidade, o pó contém partículas com um diâmetro geométrico de até cerca de 5 mícrons, por exemplo, 2 a 4 mícrons.
[035]Um outro aspecto da invenção fornece micropartículas de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou uma composição de acordo com a invenção, para utilização no tratamento ou prevenção de doença pulmonar.
[036]Ainda outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de doença pulmonar compreendendo a administração de micropartículas de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou uma composição de acordo com a invenção, a um sujeito que sofre ou que sofria anteriormente de doença pulmonar.
[037] Como aqui utilizado, o termo “doença pulmonar” inclui qualquer doença ou condição do pulmão incluindo fibrose cística, especificamente infecções pulmonares associadas a fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). COPD é o nome de uma coleção de doenças pulmonares, incluindo bronquite crônica, bronquiectasia, enfisema e doença obstrutiva crônica das vias aéreas. O termo doença pulmonar está também destinado a incluir qualquer doença respiratória que tenha um elemento mucoso ou infeccioso, por exemplo, uma tosse crônica, resfriado comum, gripe, hantavírus, pneumonia e pleurisia.
[038]Um outro aspecto da invenção fornece uma composição terapêutica (ou combinação) que pode ser útil no tratamento ou prevenção de doença pulmonar, que compreende micropartículas de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou uma composição de acordo com a invenção, e pelo menos um agente farmacêutico adicional. O agente farmacêutico adicional pode ser selecionado do grupo que consiste em agentes antimicrobianos, tais como agentes antivirais, antifúngicos ou antibacterianos, por exemplo, antibióticos, agentes mucolíticos, vasodilatadores, tais como broncodilatadores, agentes anti-hipertensivos, fármacos cardiovasculares e bloqueadores dos canais de cálcio. De preferência, o agente farmacêutico adicional é um antibiótico.
[039] O termo “antibiótico” é usado para se referir aos agentes antibacterianos que podem ser derivados de fontes bacterianas. Os agentes antibióticos podem ser bactericidas e/ou bacteriostáticos.
[040] O agente antibiótico pode conter um anel β- lactâmico. O anel β-lactama é parte da estrutura central de várias famílias antibiotic, os principais sendo penicillins, cephalosporins, carbapenems, e monobactams. Estes agentes antibióticos são chamados antibióticos.
[041] Geralmente, o agente antibiótico é do grupo que consiste em aminoglicosídeos, ansamicinas, carbacephem, β- lactamas carbapenems, cefalosporinas, (incluindo cefalosporinas de primeira, segunda, terceira e quarta gerações), penicilina, monobactams), glicilciclinas, lincosamidas, lipopeptídeos, macrolídeos, nitrofuranos, oxazolidinonas, quinolonas, sulfonamidas, polipeptídeos e tetraciclinas.
[042] O agente antibiótico podem ser do grupo que consiste em aminoglicosídeos, ansamicinas, carbacefem, carbapenems, cepfalosporinas (incluindo cefalosporinas de primeira, segunda, terceira, quarta e quinta gerações), lincosamidas, macrolídeos, monobactams, nitrofuranos, quinolonas, penicilina, sulfonamidas, polipeptídeos e tetraciclinas. Alternativamente ou adicionalmente, o agente antibiótico pode ser eficaz contra micobactérias.
[043] O agente antibiótico pode ser um aminoglicosídeo como Amicacina, Gentamicina, canamicina, Neomicina, Netilmicin, Tobramicina ou Paromomicina.
[044] O agente antibiótico pode ser um tal como Geldanamicina e Herbimicina
[045]Alternativamente, o agente antibiótico pode ser um carbacefem tal como Loracarbef.
[046] O agente antibiótico é um carbapenem tal como Ertapenem, Doripenem, Imipenem/ Cilastatina ou Meropenem.
[047]Alternativamente, o agente antibiótico pode ser um cefalosporinas (de primeira geração) tal como Cefadroxil, Cefazolina, Cefalexina, Cefalotina ou Cefalotina, ou alternativamente uma Cefalosporina (de segunda geração ) tal como Cefaclor, Cefamandol, Cefoxitina, Cefprozil ou Cefuroxima. Alternativamente, o agente antibiótico pode ser uma cefalosporina (terceira geração) tal como Cefixima, Cefdinir, Cefditoren, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftibuteno, Ceftizoxima e Ceftriaxona ou um Cefalosporinas (quarta geração) tal como Cefepima e Ceftobiprol.
[048]Agente antibiótico pode ser uma lincosamida tal como Clindamicina e Azitromicina, ou um macrolídeos como Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Troleandomicina, Telitromicina e espectinomicina.
[049]Alternativamente, o agente antibiótico pode ser uma monobactam tal como Aztreonam, ou um nitrofurano tal como Furazolidona ou Nitrofurantoína.
[050]Agente antibiótico pode ser uma penicilina tal como Amoxicilina, Ampicilina, Azlocilina, Carbenicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, e fKPenicilina G; ou V, e fLPiperacilina; & fMTemocilina; e ficarcilina;
[051] O agente antibiótico pode ser uma oxazolidinona tal como linezolida ou tedizolida.
[052]Agente antibiótico pode ser uma sulfonamida tal como Mafenida, Sulfonamidocrisoidina, Sulfacetamida, Sulfadiazina, sulfadiazina de prata, Sulfametizol, Sulfametoxazol, Sulfanilimida, Sulfasalazina, Sulfisoxazol, Trimetoprima, e Trimetoprima- (Co-trimoxazol) (TMP-SMX).
[053]Agente antibiótico pode ser uma quinolona tal como uma Ciprofloxacina, Enoxacina, Gatifloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Moxifloxacina, ácido Nalidíxico , Norfloxacina, Ofloxacina, Trovafloxacina, Grepafloxacina, esparfloxacina e Temafloxacina.
[054]Agente antibiótico pode ser um polipeptídeo. Exemplos de tais polipeptídeos incluem Bacitracina, Colistina e Polimixina B. Em uma modalidade, o agente antibiótico não é um polipeptídeo.
[055] O agente antibiótico pode ser um lipopeptídeo. Exemplos de tais lipopeptídeos incluem daptomicina e surfactina.
[056]Alternativamente, o agente antibiótico pode ser uma tetraciclina tal como Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina e Oxitetraciclina
[057]Alternativamente, o agente antibiótico pode ser uma glicilciclina. Exemplos de tais glicilciclinas incluem tigeciclina.
[058]Alternativamente ou adicionalmente, o agente antibiótico pode ser eficaz contra micobactérias. Em particular o agente antibiótico pode ser Clofazimina, Lamprene, Dapsona, Capreomicina, Cicloserina, Etambutol, Etionamida, Isoniazida, Pirazinamida, Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina ou Estreptomicina.
[059]Em uma modalidade, o agente antibiótico é um macrolídeos e/ou um aminoglicosídeo e/ou sulfonamidas.
[060]Em uma modalidade, o antibiótico é selecionado de tobramicina, azitromicina, telitromicina, ciproflaxina, ceftazidima.
[061]Em uma modalidade, o agente antibiótico não é ciproflaxina. Em outra modalidade, o antibiótico não é tobramicina.
[062] O agente antibiótico pode ser ativo no tratamento ou profilaxia de infecções causadas por Enterobacteriaceae (por exemplo, E. coli ou Klebsiella spp., Tal como K. pneumoniae) ou bactérias não Enterobacteriaceae, tais como Burkholderia spp.
[063] Geralmente, o agente antibiótico é ativo no tratamento ou na profilaxia de infecções causadas por bactérias gram-negativas ou gram-positivas, como Pseudomonas spp.
[064]Em uma modalidade da invenção, o antibiótico é um antibiótico não e-lactâmico.
[065] Os agentes ativos da invenção podem ser fornecidos como composições farmacêuticas contendo adicionalmente um ou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, o agente farmacêutico adicional pode ser fornecido como uma composição compreendendo o agente e um carreador tal como lactose ou manitol.
[066]Em um aspecto preferencial da invenção, as micropartículas, ou a composição, de acordo com a invenção, e o agente farmacêutico adicional podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente. As micropartículas, ou composição, e agente farmacêutico adicional podem ser fornecidos como um pacote de combinação. O pacote de combinação pode compreender ainda instruções para administração simultânea, separada ou sequencial de cada uma das micropartículas, ou composição e o agente farmacêutico adicional. Para a administração sequencial, as micropartículas, ou a composição, e o agente farmacêutico adicional podem ser administrados em qualquer ordem.
[067] O pelo menos um agente farmacêutico adicional pode ser fornecido em micropartículas distintas das referidas micropartículas do primeiro aspecto da invenção. Alternativamente, o pelo menos um agente farmacêutico adicional pode ser fornecido em uma forma diferente de micropartículas.
[068]Em uma modalidade da invenção, as micropartículas do primeiro aspecto da invenção, ou composição de acordo com a invenção, compreendem pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[069]Em uma outra modalidade da invenção, o pelo menos um agente farmacêutico adicional é administrado em micropartículas distintas das micropartículas do primeiro aspecto, ou composição, da invenção.
[070]Ainda em uma outra modalidade da invenção, o pelo menos um agente farmacêutico adicional é administrado em uma forma diferente de micropartículas.
[071]Em uma modalidade, as micropartículas ou composição da invenção compreendendo um composto contendo enxofre, tal como cisteamina e/ou um agente farmacêutico adicional a ser administrado além do composto contendo enxofre têm um diâmetro volumétrico médio entre 0,1 e 5 micrômetros (por exemplo, entre 1 e 5 micrômetros, entre 2 e 5 micrômetros, etc.). Em outra modalidade, as micropartículas ou composição da invenção e/ou um agente farmacêutico adicional, têm um diâmetro volumétrico médio de até 10 micrômetros, para direcionar a liberação para os grandes brônquios. O tamanho de partícula (diâmetro geométrico e diâmetro aerodinâmico) é selecionado para fornecer um pó facilmente dispersável que após aerossolização e inalação, prontamente se deposita em um local direcionado no trato respiratório (por exemplo, via aérea superior, pulmão profundo, etc.), preferencialmente evitando ou minimizando a deposição excessiva das partículas nas regiões orofaríngea ou nasal. Em uma modalidade preferencial, as micropartículas porosas têm um diâmetro volumétrico médio entre 2 e 5 micrômetros, por exemplo, entre 2 e 4 micrômetros.
[072]Uma atenção considerável foi dedicada à concepção de inaladores de aerossóis terapêuticos para melhorar a eficiência das terapias de inalação. Timsina et. al., Int. J Pharm., 101: 1-13 (1995); e Tansey, I. P., Spray Technol. Market, 4: 26-29 (1994). Foi também dada atenção à concepção da textura da superfície do aerossol em pó seco, considerando particularmente a necessidade de evitar a agregação de partículas, um fenômeno que diminui consideravelmente a eficiência das terapias de inalação. French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., J. Aerosol ScL, 27: 769-783 (1996). Formulações de pó seco (“DPFs”) com grande tamanho de partícula apresentam características de fluidez melhoradas, como menor agregação (Visser, J., Powder Technology 58: 110 (1989)), aerossol mais fácil e potencialmente menos fagocitose. Rudt, S. and R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y. and Y. Bcada, J. Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988). Aerossóis de pó seco para terapia de inalação são geralmente produzidos com diâmetros geométricos médios principalmente na faixa de menos de 5 micrômetros. Ganderton, D., J Biopharmaceutical Sciences, 3: 101-105 (1992); and Gonda, I. “Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery,” em Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin, D. J. and K. K. Midha, Eds., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp. 95-115, 1992. Partículas “carreadoras” grandes (não contendo fármaco) foram co-administradas com aerossóis terapêuticos para auxiliar na obtenção de aerossolização eficiente, entre outros possíveis benefícios. French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., J. Aerosol ScL, 27: 769- 783 (1996).
[073] Fármacos atualmente administrados por inalação vêm principalmente como formulações de aerossol líquido. No entanto, muitos fármacos e excipientes, especialmente proteínas, peptídeos (Liu, R., et al., Biotechnol. Bioeng., 37: 177-184 (1991)) e carreadores biodegradáveis, tais como poli (lactido-co-glicolidos) (PLGA), são instáveis em ambientes aquosos durante períodos de tempo prolongados. Isso pode fazer com que o armazenamento se torne uma formulação líquida problemática. Além disso, a desnaturação da proteína pode ocorrer durante a aerossolização com formulações líquidas. Considerando estas e outras limitações, as formulações de pó seco (DPFs) estão ganhando interesse crescente como formulações de aerossol para a liberação pulmonar. Darnms, B. and W. Bains, Nature Biotechnology (1996); Kobayashi, S., et al, Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996); e Timsina, M., et al., hit. J. Pharm., 101: 1-13 (1994). No entanto, entre as desvantagens de DPFs é que os pós de partículas ultrafinas têm geralmente fluidez e propriedades de aerosolização fracas, conduzindo a frações respiráveis de aerossol relativamente baixas, que são as frações do aerossol inalado que escapam à deposição na boca e na garganta. Gonda, I., em Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin and K. Midha, Editors, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 95-117 (1992). Uma preocupação primária com muitos aerossóis é a agregação de partículas causada por interações partícula-partícula, tais como interações hidrofóbicas, eletrostáticas e capilares. A presente invenção visa abordar estas questões.
[074]Assim, em um outro aspecto, a invenção fornece um dispositivo de inalação compreendendo micropartículas do primeiro aspecto, ou composição, da invenção. O dispositivo pode ser selecionado a partir de um dispositivo de inalação de pó seco e um inalador de dose calibrada.
[075]Em um outro aspecto da invenção, a composição obtida por preparação de uma solução aquosa de micropartículas, ou composto sulfidril (SH), e agente estabilizador e evaporação da água da solução. De preferência, a etapa de evaporação é por secagem por pulverização.
[076]Assim, um outro aspecto da invenção fornece um processo para a preparação da composição, de acordo com a invenção, compreendendo preparar uma solução aquosa de micropartículas, ou composto sulfidril (SH), e agente estabilizador e evaporação da água da solução a partir da solução aquosa. De preferência, a etapa de evaporação é por secagem por pulverização.
[077]As micropartículas, de acordo com a invenção, podem estar na forma de um pó seco. As micropartículas podem liberar uma quantidade eficaz de um composto sulfidril (SH), ao longo de uma duração de pelo menos duas horas a partir da inalação das referidas micropartículas por um sujeito humano. Em uma modalidade preferencial, substancialmente todo o composto contendo enxofre é liberado em 24 horas a partir da inalação das referidas micropartículas por um sujeito humano.
[078]As micropartículas são convenientes para administrar, aumentando assim a extensão da adesão do paciente. As micropartículas, ou composição, da invenção podem ser administradas em uma única inalação. Alternativamente, as micropartículas são formuladas para fornecer liberação sustentada de cisteamina. As micropartículas podem facilitar a liberação local de cisteamina aos pulmões ou a liberação sistêmica através dos pulmões.
[079]As micropartículas, ou composições, da invenção podem também ser administradas por via intranasal ou por inalação e podem ser administradas na forma de um inalador de pó seco ou uma apresentação em aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado. De preferência, as micropartículas ou composições da invenção são administradas ao trato respiratório.
[080] Como aqui utilizado, os termos “compreendem”, “compreendendo”, “incluem” e “incluindo” destinam-se a ser termos não limitativos, a menos que o contrário seja expressamente indicado.
[081]A invenção será agora descrita a título de exemplo apenas com referência às seguintes figuras:
[082]A Figura 1 é um gráfico mostrando a distribuição do tamanho de partícula no lote 57#08a;
[083]A Figura 2 é um gráfico mostrando a distribuição do tamanho de partícula no lote 57#08b;
[084]A Figura 3 é um gráfico mostrando a distribuição do tamanho de partícula no lote 57#07 (placebo);
[085] Figura 4. Estudo Lynovex/lactose demonstrando redução na carga pulmonar de Pseudomonas;
[086] Figura 5. Combinação de Lynovex (cisteamina) e tobramicina, resultando em redução da carga pulmonar;
[087] Figura 6. O peso do camundongo não diminui na presença de uma combinação de Lynovex e Tobramicina.
[088]Bitartrato de cisteamina: Fabricado pela Recordati, o lote número 140514-1 foi fornecido pela Nova Biotics.
[089]Ácido oleico: Fluka, 75096-1L, número de lote BCBN9185V
[090]Água: deionizada, Millipore, sistema RiOs 5, número de série F8HN7 8491K
[091] L-Leucina: Sigma, L-8000, número de lote 91k0906
[092] Trealose: Sigma, T9449-1006, número de lote 011M7000N
[093]Vários lotes de bitartarato de cisteamina foram produzidos por soluções de secagem por pulverização contendo o ingrediente ativo sozinho e com adição de trealose e ácido oleico (adicionados como um potencial agente de mascaramento do sabor).
[094] O bitartarato de cisteaminina foi deixado aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser aberto. Para cada lote a ser seco por pulverização, foram adicionados 100 mg de pó de bitartarato de cisteamina a 10 ml de água deionizada, para obter uma concentração total de sólidos de 1% p/v. Este foi agitado até estar completamente dissolvido.
[095]Excipientes adicionais (ácido oleico e trealose) foram adicionados à solução de bitartrato de cisteamina para avaliar o seu impacto nas propriedades do pó depois da secagem por pulverização. As soluções foram secas por pulverização utilizando um secador por pulverização Buchi B290, equipado com um ciclone de alta eficiência e um bocal de dois fluidos Buchi. As condições de secagem por pulverização total são apresentadas na Tabela 1 abaixoTabela 1 Condições de secagem por pulverização Os resultados destes estudos iniciais confirmaram que a presença de ácido oleico na formulação levou a fracas propriedades de pó e baixas recuperações. Um resumo dos lotes secos por pulverização é descrito abaixo na Tabela 2
Tabela 2 Produção de lotes iniciais de viabilidade contendo ácido oleico 2.2 Estudos de secagem por pulverização iniciais usando soluções de bitartrato de cisteamina formuladas com trealose (sem ácido oleico) Com base nos resultados da secagem por pulverização obtidos em 3.1 (abaixo), decidiu-se remover o ácido oleico da formulação. O bitartarato de cisteaminina foi deixado aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser aberto. Para cada lote a ser seco por pulverização, foram adicionados 100 mg de pó de bitartarato de cisteamina a 10 ml de água deionizada, para obter uma concentração total de sólidos de 1% p/v. Este foi agitado até estar completamente dissolvido. A trealose foi adicionada à solução de bitartrato de cisteamina para avaliar o seu impacto nas propriedades do pó seco por pulverização. As soluções foram secas por pulverização utilizando um secador por pulverização Buchi B290, equipado com um ciclone de alta eficiência e um bocal de dois fluidos Buchi. As condições de secagem por pulverização total são apresentadas na Tabela 3 abaixo Tabela 3 Condições de secagem por pulverização Um resumo dos lotes secos por pulverização é descrito abaixo na Tabela 4
Tabela 4 Condições de secagem por pulverização para as formulações de trealose lote seco por pulverização 052#155, 052#140, 052#121 com Leucina 052#122 sem Leucina) De modo a melhorar ainda mais as propriedades do pó seco por pulverização, foi adicionada L-leucina à formulação. O bitartarato de cisteaminina foi deixado aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser aberto. 100 mg de bitartarato de cisteamina em pó, 50 mg de L-leucina e 850 mg de trealose foram adicionados a 10 ml de água deionizada, para gerar uma concentração total de sólidos de 10% p/v. Este foi agitado até estar completamente dissolvido. Os lotes 052#140 e 052#155 foram escalonados para produzir um lote de tamanho de 2 g. A solução foi seca por pulverização utilizando um secador por pulverização Buchi B290, equipado com um ciclone de alta eficiência e um bocal de dois fluidos Buchi. As condições de secagem por pulverização total são apresentadas na Tabela 5 abaixo Tabela 5 Condições de secagem por pulverização Após secagem por pulverização, o teor de umidade do produto foi ainda reduzido por secagem secundária sob vácuo, até a temperatura ambiente, durante a noite. O produto final foi então armazenado em um frasco de vidro vedado antes do enchimento da cápsula. As soluções pulverizadas são resumidas na Tabela 6 abaixo.* Coletado como dois lotes de aproximadamente 1 g Tabela 6 Secagem por pulverização de formulações de bitartarato de cisteamina contendo L-leucina
[096]A análise do tamanho de partícula foi realizada utilizando um analisador de tamanho de partícula SympaTec HELOS com um dispersor RODOS. Aproximadamente 50 mg de formulação foram alimentados no funil. A dispersão foi obtida usando ar comprimido a uma pressão de 2 bar. Todas as configurações do instrumento são detalhadas nos relatórios de análise de tamanho de partícula no apêndice 1 (dados não mostrados).
[097] O tamanho de partícula aerodinâmico do pó seco por pulverização foi determinado utilizando um impactor em cascata Andersen de 8 estágios Copley Scientific (ACI) equipado com um pré-separador de 60 l/minuto e fases -1 a 6. O método foi tal como descrito na Farmacopeia Americana, capítulo geral <601> e na Farmacopeia Europeia 5.1. 2.9.18 (procedimento para inaladores de pó seco).
[098] Os seguintes parâmetros foram utilizados:
[099] Dose: 2 x cápsulas
[0100] Cápsulas: Qualicaps HPMC tamanho padrão 3
[0101] Dispositivo: Plastiape, 3444, COQ, 23970000AA
[0102] Revestimento da placa: nenhum.
[0103] Fluxo de ar: Aproximadamente 60L/min (determinado como diferencial de pressão 4KPa em todo o dispositivo).
[0104] Tempo de acionamento: Aproximadamente 4 segundos (determinado pelo fluxo de ar para equivaler a um volume de 4 litros).
[0105] Lavagem da placa: Tampão fosfato de sódio 0,1 M com EDTA, pH 8.
[0106] Detecção: UV a 412 nm utilizando o reagente de Ellmans para fornecer um cromóforo adequado
[0107] A concentração de bitartarato de cisteamina nas lavagens foi medida a 412 nm, como descrito na secção 3.6 abaixo.
[0108] A massa de pó depositada em cada fase foi então calculada usando o coeficiente de extinção determinado na seção 3.6. Ao analisar a quantidade de fármaco depositada nas várias fases, foi possível, então, usando o software dedicado da Copley Scientific, calcular a Dose de Partícula Fina (FPD), a Fração de Partícula Fina (FPF), a Distribuição Aerodinâmica Mediana em Massa (MMAD) e Desvio Padrão Geométrico (GSD) das partículas de peptídeos coletadas.
[0109] A Dose de Partícula Fina (FPD) foi definida como a quantidade de fármaco na dose prescrita de um produto inalado que é geralmente considerado como sendo um tamanho capaz de penetrar no pulmão durante a inalação, isto é, respirável. Isto é geralmente considerado como sendo cerca de 5 mícrons ou menos.
[0110] A Fração de Partículas Finas (FPF) foi a FPD expressa como um percentual da dose administrada.
[0111] A quantificação de bitartarato de cisteamina foi conduzida utilizando um espectrômetro UV Shimadzu UV- 1650PC. Como bitartarato de cisteamina não possui reagente de Ellman cromóforo UV, utilizou-se 5,5-ditiobis (ácido 2- nitrobenzoico).
[0112] Tampão de Reação: Fosfato de sódio 0,1 M, pH 8,0, contendo EDTA 0,1 mM.
[0113] Solução reagente de Ellman: Dissolver 40 mg de Reagente de Ellman em 10 mL de tampão de reação
[0114] Dissolver 34 mg de bitartarato de cisteamina em 100 mL de tampão de reação para produzir uma solução 1,5 mM.
[0115] Os padrões foram preparados dissolvendo-se o Bitartrato de Cisteamina em Tampão de Reação nas seguintes concentrações:
Tabela 2 Padrões de bitartarato de cisteamina
[0116] Um conjunto de frascos, cada um contendo 50 de Solução de Reagente de Ellman e 2,5 mL de Tampão de Reação.
[0117] A solução de ensaio ou padrão (250 μl) foi adicionada aos frascos preparados na etapa anterior. Os reagentes foram misturados e analisados no espectrofotômetro imediatamente. A absorbância foi medida a 412 nm.
[0118] Os valores obtidos dos padrões foram utilizados para gerar uma curva padrão. A concentração da amostra experimental de bitartarato de cisteamina é determinada a partir desta curva.
[0119] Os estudos iniciais descritos nas seções 3.1 confirmaram que não era possível produzir um pó seco adequado por meio de soluções de secagem por pulverização de bitartrato de cisteamina contendo ácido oleico (com e sem trealose). Em todas as condições utilizadas, o pó resultante consistia em um material sólido, vítreo, que grudava nas paredes do ciclone e no frasco de coleta.
[0120] Os resultados melhorados foram obtidos quando o ácido oleico foi removido da formulação (ver seção 3.2). A remoção de ácido oleico resultou na produção de um pó branco fino (em vez de um sólido ceroso). No entanto, o pó ainda era coeso e tinha propriedades de fluxo relativamente fracas.
[0121] As propriedades do pó melhoraram quando L- leucina foi adicionada à solução de alimentação, resultando em pós brancos finos. As recuperações (rendimentos) foram altas; na faixa de 50 a 83%. Os pós secos por pulverização tinham propriedades de manuseio aceitáveis e podiam ser facilmente recuperados do recipiente de coleta com uma carga estática mínima. As formulações contendo L-Leucina tiveram um maior rendimento em percentual e melhores características de fluxo do que aquelas sem.
[0122] Os rendimentos obtidos a partir de soluções secas por pulverização contendo L-leucina estão resumidos na Tabela 7 abaixo:Tabela 7 Rendimentos de secagem por pulverização de formulações contendo L-leucina ** Nenhuma umidade residual foi contabilizada * Tamanho do lote de 2 g
[0123] Um resumo dos dados de tamanho de partícula para as formulações de bitartarato de cisteamina contendo trealose e L-leucina são mostrados na Tabela 8.
Tabela 8 Análise do tamanho de partícula (resumo) 10% de micropartículas, em volume, abaixo deste valor ** 50% de micropartículas, em volume, abaixo deste valor 90% de micropartículas, em volume, abaixo deste valor **** Diâmetro médio volumétrico
[0124] Um resumo dos dados de tamanho de partícula aerodinâmico para lotes secos por pulverização de bitartrato de cisteamina, formulado com trealose e L-leucina é mostrado na Tabela 9. Os relatórios de análise de tamanho de partícula completa estão detalhados no apêndice 2 (dados não mostrados).
Tabela 9 Tamanho de partícula aerodinâmica * Não incluído devido às alterações no método analítico do processo de recuperação.
[0125] O bitartarato de cisteamina foi submetido com sucesso à secagem por pulverização com trealose e com ou sem L-leucina. Nestes estudos, uma formulação contendo bitartrato de cisteamina (10% p/p), trealose (85% p/p) e L- Leucina (5% p/p) foi superior em termos de recuperação de pó, propriedades de manipulação e carregamento de fármaco nas cápsulas.
[0126] As características melhoradas de manuseio de pó das formulações de bitartarato de cisteamina /trealose/leucina foram traduzidas em um aumento da Fração de Partículas Finas (FPF), especialmente com as formulações contendo 5% de Leucina.
[0127] Estudos de viabilidade inicial sobre a liberação de DPI confirmam que os pós secos por pulverização podem ser administrados utilizando DPIs comercialmente disponíveis sem um carreador de lactose. Os estudos iniciais de viabilidade usaram pós secos por pulverização fornecidos com um FPF entre 20% e 40% e um FPM entre 3 e 6,9 mg fornecidos a partir de duas cápsulas.
[0128] O bitartarato de cisteamina foi fornecido pela NovaBiotics (Recordati 140514-1). Todos os outros reagentes foram de grau analítico, fornecidos pela Sigma.
[0129] O pó de bitartarato de cisteaminina foi deixado aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser aberto. Uma solução contendo 0,1 g de bitartarato de cisteamina em pó, 0,1 g de L-leucina e 1,8 g de trealose foram adicionados em 20 ml de água deionizada, para gerar uma concentração total de sólidos de 10% p/v. Esta foi agitada até estar completamente dissolvido.
[0130] A solução foi seca por pulverização utilizando um secador por pulverização Buchi B290, equipado com um ciclone de alta eficiência e um bocal de dois fluidos Buchi. As condições de secagem por pulverização total são apresentadas na Tabela 1 abaixoTabela 3 Condições de secagem por pulverização do Lote 57#08a
[0131] Após a secagem por pulverização, o pó foi coletado e armazenado em um frasco de vidro usando filme de laboratório e folha envolta em um ambiente de proteção com um % de UR <10%
[0132] O pó de bitartarato de cisteaminina foi deixado aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser aberto. Uma solução contendo 0,2 g de bitartarato de cisteamina em pó, 0.1 g de L-leucina e 1,7 g de trealose foi preparada em 20ml ml de água deionizada, para gerar uma concentração total de sólidos de 10% p/v. Isto foi agitado até estar completamente dissolvido.
[0133] A solução foi seca por pulverização utilizando um secador por pulverização Buchi B290, equipado com um ciclone de alta eficiência e um bocal de dois fluidos Buchi. As condições de secagem por pulverização total são apresentadas na Tabela 2 abaixoTabela 2 Condições de secagem por pulverização do Lote 57#08b
[0134] Após a secagem por pulverização, o pó foi coletado e armazenado em um frasco de vidro usando filme de laboratório e folha envolta em um ambiente de proteção com um % de UR <10%
[0135] Uma solução contendo 0,1 g de L-leucina e 1,9 g de manitol foi preparada em 20 ml de água deionizada, para gerar uma concentração total de sólidos de 10% p/v. Isto foi agitado até estar completamente dissolvido.
[0136] A solução foi seca por pulverização utilizando um secador por pulverização Buchi B290, equipado com um ciclone de alta eficiência e um bocal de dois fluidos Buchi. As condições de secagem por pulverização total são apresentadas na Tabela 3 abaixoTabela 3 Condições de secagem por pulverização do Lote 57#007
[0137] Após a secagem por pulverização, o pó foi coletado e armazenado em um frasco de vidro usando filme de laboratório e folha envolta em um ambiente de proteção com um % de UR <10%
[0138] A análise do tamanho de partícula foi realizada utilizando um analisador de tamanho de partícula SympaTec HELOS com um dispersor RODOS. Aproximadamente 50 mg de formulação de bitartarato de cisteamina seca por pulverização foi colocada no alimentador vibratório e introduzida no funil. A dispersão foi obtida usando ar comprimido a uma pressão de 2 bar.
[0139] A quantificação de bitartarato de cisteamina foi conduzida utilizando um espectrofotômetro UV Shimadzu UV-1650PC. Como o bitartarato de cisteamina não possui o reagente Ellman's Cromóforo UV, o 5,5-ditiobis (ácido 2- nitrobenzoico) foi usado para medir o grupo sulfidril na cisteamina.
[0140] Tampão de Reação: Fosfato de sódio 0,1 M, pH 8,0, contendo EDTA 0,1 mM.
[0141] Solução reagente de Ellman: Dissolver 40 mg de Reagente de Ellman em 10 mL de tampão de reação
[0142] Dissolver 34 mg de bitartarato de cisteamina em 100 mL de tampão de reação para produzir uma solução 1,5 mM.
[0143] Os padrões foram preparados dissolvendo o Bitartarato de Cisteamina no Tampão de Reação nas concentrações mostradas na Tabela 4:
Tabela 4 Padrões de bitartarato de cisteamina
[0144] Foi preparado um conjunto de frascos, cada um contendo 50 de Solução de Reagente de Ellman e 2,5 mL de Tampão de Reação.
[0145] A solução de ensaio ou padrão (250 μl) foi adicionada aos frascos preparados na etapa anterior. Os reagentes foram misturados e analisados no espectrofotômetro imediatamente. A absorbância foi medida a 412 nm.
[0146] Os valores obtidos dos padrões foram utilizados para gerar uma curva padrão. A concentração experimental da amostra de bitartrato de cisteamina é determinada a partir desta curva.
[0147] O teor de bitartrato de cisteamina foi medido em cada uma das soluções de alimentação utilizadas para produzir os dois lotes secos por pulverização. Uma alíquota de 100 μl de cada solução foi diluída em 10 ml de água DI para produzir uma solução que está dentro da região linear da curva padrão. As amostras foram analisadas conforme descrito na secção 3.3.2 e a concentração de bitartarato de cisteamina determinada.
[0148] O teor de bitartrato de cisteamina foi medido nas duas formulações secas por pulverização. Uma amostra de 50 mg de cada pó foi diluída em 0,5 ml de água DI. Uma alíquota de 100 μl foi diluída em 10 ml de água DI para produzir uma solução que está dentro da região linear da curva padrão. As amostras foram analisadas conforme descrito na secção 3.3.2 e a concentração de bitartarato de cisteamina determinada.
[0149] Toda a solução de alimentação foi seca por pulverização com sucesso, resultando em um pó branco fino. As recuperações estão resumidas na Tabela 4 abaixo:
Tabela 5 Recuperação de formulações de cisteamina secas por pulverização
[0150] As recuperações de lotes foram menores do que o previsto, no entanto, é provável que isso se deva ao pequeno tamanho do lote (2 g). Todos os pós tinham boas propriedades de manipulação, no entanto, notou-se que a formulação de 10% de cisteamina era ligeiramente mais coesa do que a formulação de 5%.
[0151] Um resumo dos dados de tamanho de partícula para todos os pontos de tempo é mostrado na Tabela 5 e as distribuições de tamanho de partícula representativas são mostradas nas Figuras 1-3.Tabela 6 Análise do tamanho de partícula (resumo)
10% de micropartículas, em volume, abaixo deste valor ** 50% de micropartículas, em volume, abaixo deste valor 90% de micropartículas, em volume, abaixo deste valor **** Diâmetro médio volumétrico
[0152] Exemplo de distribuição de tamanho obtidos para cada lote são mostrados nas Figuras 1-3.
[0153] Tanto a solução de alimentação do secador de pulverização como os pós secos por pulverização produzidos foram analisados quanto ao teor de cisteamina. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 6 abaixo.
Tabela 7 Teor de cisteamina na solução de alimentação e nos pós secos por pulverização
[0154] Em todas as amostras a concentração medida foi superior à concentração esperada com base no conteúdo teórico.
[0155] Os animais foram imunossuprimidos/pré- condicionados com 200 mg/kg ou 150 mg/kg de ciclofosfamida. Lynovex, nome químico da cisteamina e veículo foram preparados quer como Lynovex e veículo de lactose, ou Lynovex e veículo a base de manitol (ambos fornecidos por Upperton (produto Upperton)). Estes foram preparados apenas para o tratamento e controle de veículo, e em combinação. A tobramicina foi preparada como uma formulação para inalação em lactose. Todos os tratamentos foram administrados usando um dispositivo da Penn Century. Solução salina tamponada com fosfato (PBS) e ágar seletivo para Pseudomonas foram necessários para a carga de tecido bacteriano.
[0156] Camundongos CD1 machos (n = 6 para grupos de tratamento, mais cinco no grupo pré-tratamento, totalizando 35 camundongos) foram utilizados neste estudo. No dia -4, os camundongos foram imunossuprimidos/pré-condicionados com 200 mg/kg de ciclofosfamida por via intraperitoneal; e com 150 mg/kg de ciclofosfamida por via intraperitoneal no dia -1. Uma infecção foi estabelecida com P. aeruginosa ATCC27853, com um inóculo de 5 x 106 cfu/ml, administrado por via intranasal em um volume de 40 μl após anestesia com um coquetel anestésico de cetamina/xilazina durante 15 minutos, para o Lynovex preparado em um estudo de lactose e um inóculo de 4 x 106 para o produto Upperton Lynovex.
[0157] Todos os tratamentos foram administrados por via intratraqueal usando um dispositivo da Penn Century.
[0158] O Lynovex (cisteamina) foi administrado a 1,5 mg sozinho e em combinação com a lactose nas seguintes concentrações: Lynovex 0,75 mg + 2,25 mg de lactose em pó, Lynovex 1,5 mg + 1,5 mg de lactose em pó, Lynovex 2,25 mg + 0,75 mg, juntamente com um veículo apenas controle de 3 mg de lactose. Adicionalmente, foi administrada Tobramicina a 188 μg/dose, como uma formulação inalada que foi misturada com lactose para auxiliar a medição. Os tratamentos foram administrados aproximadamente 5 minutos após a infecção.
[0159] Em um estudo diferente, Lynovex foi administrado nas seguintes doses: 3 mg de 5% de Lynovex e 3 mg de 10% de Lynovex. Lynovex em combinação com Tobramicina da seguinte forma: 3 mg 5% Lynovex + Tobramicina 0,188 mg em 1,5 mg de veículo, 3 mg 10% Lynovex + Tobramicina 0,188 mg em 1,5 mg de Veículo (baseado em manitol, fornecido por Upperton) e um controle apenas de Tobramicina (0,188 mg/dose em veículo de lactose). Os tratamentos foram administrados uma vez aproximadamente 10 minutos após a infecção.
[0160] A carga no tecido pulmonar de cada animal, no ponto final clínico de 24 horas após a infecção foi determinada. Os pulmões foram homogeneizados em 2 ml de PBS, diluídos em série em PBS e plaqueados em ágar seletivo para Pseudomonas antes da quantificação após 24-48 horas a 37°C.
[0161] Com o estudo Lynovex/Lactose, uma infecção variável foi alcançada nos pulmões dos camundongos infectados com P. aeruginosa ATCC27853. A dosagem intratraqueal com 0,188 mg da formulação de inalação de Tobramicina resultou em uma redução estatisticamente significativa na carga pulmonar quando comparado com camundongos tratados com veículo (P = 0,0097 teste de Kruskal Wallis) e 5/6 animais eliminaram a infecção abaixo do limite de detecção. A administração intratraqueal de 1,5 mg e 2,25 mg de Lynovex também reduziu a carga pulmonar em comparação com o veículo (P = 0,0072 e P = 0,0349, respectivamente) com 5/6 e 4/6 camundongos, respectivamente, eliminando a infecção abaixo do limite de detecção (Figura 4).
[0162] No estudo Lynovex com o produto Upperton, uma infecção robusta foi alcançada nos pulmões dos camundongos infectados com P. aeruginosa ATCC27853. A dosagem intratraqueal com 0,188 mg da formulação de inalação de Tobramicina resultou em uma cargas altamente variáveis com uma média de 1,1 log10 cfu/g de redução na carga pulmonar quando comparado com camundongos tratados com veículo (teste de Kruskal Wallis). A administração intratraqueal de 3 mg de 5% ou 10% de Lynovex como monoterapia não reduziu a carga pulmonar em comparação com o veículo. No entanto, a combinação de 5% ou 10% de Lynovex com 0,188 mg de tobramicina resultou em uma diminuição da carga em comparação com os camundongos que receberam veículo (P<0,0001 e P<0,0001, respectivamente). Esta redução foi comparada com o tratamento com Tobramicina isolada (P<0,0001 para 5% Lynovex + Tobramicina e P<0,0015 para 10% Lynovex + Tobramicina, teste de Kruskal-Wallis) (Figura 5).
[0163] Além disso, os pesos dos camundongos foram registrados antes e depois da infecção. Os camundongos tratados com veículo, monoterapia com Lynovex ou monoterapia com Tobramicina perderam peso após a infecção. Em contraste, os camundongos tratados com as combinações Lynovex + Tobramicina mantiveram o peso após a infecção, indicando que permaneceram relativamente saudáveis após a infecção (Figura 6).
[0164] Deve ser notado que a Tobramicina para inalação de pó seco foi suspensa em lactose em vez de manitol. A suspensão em lactose levou à agregação do pó, resultando em algumas dificuldades na liberação, uma vez que muitos dos dispositivos da Penn Century foram bloqueados durante a dosagem. As suspensões do Lynovex foram muito mais fáceis de administrar e todas foram liberadas sem problemas devido ao bloqueio do dispositivo de liberação. Embora as reduções na carga nos braços de terapia combinada sejam impressionantes e significativamente superiores à monoterapia de tobramicina, os dados de alguns camundongos tratados com monoterapia com tobramicina podem ser suspeitos devido à dificuldade na liberação do DPI. Mesmo quando os animais com tratamento incerto de Tobramicina são censurados, a eficácia grandemente aumentada dos braços combinados ainda permanece.
Claims (14)
1. Micropartículas caracterizadas pelo fato de que compreendem cisteamina, cistamina ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos; e um agente de estabilização, em que o agente de estabilização compreende um dissacarídeo ou um álcool de açúcar, e as partículas têm um tamanho de partícula de 1 a 13 mícrons.
2. Micropartículas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que as micropartículas possuem um tamanho de partícula de 4 a 8 micrômetros, e/ou opcionalmente um tamanho de partícula de 2 a 4 micrômetros.
3. Micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é bitartarato de cisteamina.
4. Micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadas pelo fato de que o agente estabilizante é trealose ou manitol.
5. Micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadas pelo fato de que compreendem até 20% p/p de composto contendo enxofre, e/ou opcionalmente compreende entre cerca de 5 e 10% p/p de composto contendo enxofre.
6. Micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo fato de que compreendem até 85% p/p de agente estabilizante, e/ou opcionalmente compreende entre 80% p/p e 95 % p/p de agente estabilizante.
7. Micropartículas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que compreendem ainda leucina, e/ou opcionalmente compreendem entre 1 e 10% de leucina.
8. Micropartículas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que são um pó seco.
9. Uso das micropartículas conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma composição terapêutica ou medicamento para o tratamento ou prevenção de doença pulmonar.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença pulmonar é fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica, bronquiectasia, enfisema, doença obstrutiva crônica das vias aéreas, tosse crônica, resfriado comum, gripe, hantavírus, pneumonia e pleurisia.
11. Composição terapêutica caracterizada pelo fato de que compreende as micropartículas conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e pelo menos um agente farmacêutico adicional.
12. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente farmacêutico adicional é um agente antibacteriano.
13. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente farmacêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em antibióticos, agentes mucolíticos, vasodilatadores tais como broncodilatadores, agentes anti-hipertensivos, fármacos cardiovasculares e bloqueadores dos canais de cálcio.
14. Dispositivo de inalação caracterizado pelo fato de que compreende as micropartículas conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 8, e/ou a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 13.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/06/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |