RU2780397C2 - Микрочастицы, содержащие серосодержащие соединения - Google Patents
Микрочастицы, содержащие серосодержащие соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780397C2 RU2780397C2 RU2018142841A RU2018142841A RU2780397C2 RU 2780397 C2 RU2780397 C2 RU 2780397C2 RU 2018142841 A RU2018142841 A RU 2018142841A RU 2018142841 A RU2018142841 A RU 2018142841A RU 2780397 C2 RU2780397 C2 RU 2780397C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microparticles
- cysteamine
- stabilizing agent
- contain
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title description 16
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N Cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 229960003151 Mercaptamine Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940119025 Cysteamine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 229940099500 Cystamine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007451 Chronic Bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000008913 Hantavirus Infections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000008423 Pleurisy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims abstract 3
- 201000009230 common cold Diseases 0.000 claims abstract 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims abstract 3
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 claims abstract 3
- 229940008046 Cysteamine Bitartrate Drugs 0.000 claims description 53
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 50
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 20
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims 1
- -1 sucrose alcohols Chemical class 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 abstract 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 53
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 28
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 28
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 24
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 description 23
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 23
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 22
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 20
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 20
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 19
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 16
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 16
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 238000011068 load Methods 0.000 description 12
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 10
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 6
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 6
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 6
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 6
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N Azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229940041011 Carbapenems Drugs 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 3
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940041009 Monobactams Drugs 0.000 description 3
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N Trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HMZKKJDOCRYTTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)acetic acid Chemical compound NCCSCC(O)=O HMZKKJDOCRYTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JONTXEXBTWSUKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCCN JONTXEXBTWSUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUZJRODAPHQKFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSCCO GUZJRODAPHQKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPJPOHKYFVEUQD-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecylsulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCCSCCN LPJPOHKYFVEUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethanamine Chemical compound CSCCN CYWGSFFHHMQKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJHAMPXUOKZSAG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-[2-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)sulfanylethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCSC1=CC=CC=[N+]1[O-] GJHAMPXUOKZSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 2
- 229960003644 Aztreonam Drugs 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N Aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- COAIQTOUJZPFBL-UHFFFAOYSA-N Cl.CCOC(=O)CSCCN Chemical compound Cl.CCOC(=O)CSCCN COAIQTOUJZPFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N Clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 2
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 description 2
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229940041028 Lincosamides Drugs 0.000 description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010061229 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N Telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 2
- 229940040944 Tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005365 aminothiol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- CVHKULVNPGAEQM-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-aminoethylsulfanyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)[C@@H](N)CSCC[NH3+] CVHKULVNPGAEQM-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- PUSNGFYSTWMJSK-GSZQVNRLSA-N (2R,3R,4S,5R,6R)-2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(2-hydroxypropoxy)-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-tris(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)oxan- Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]1COC.CC(O)CO[C@@H]1[C@@H](OCC(C)O)[C@H](OCC(C)O)[C@@H](COCC(O)C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OCC(C)O)[C@@H](OCC(C)O)[C@H](OCC(C)O)O[C@@H]1COCC(C)O PUSNGFYSTWMJSK-GSZQVNRLSA-N 0.000 description 1
- LVPJGMHZUUAJMG-HVDRVSQOSA-N (2S)-2-aminopentanedioic acid;2-(2-phenylethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.NCCSCCC1=CC=CC=C1 LVPJGMHZUUAJMG-HVDRVSQOSA-N 0.000 description 1
- KNSQZWPKZCTVTD-LBPRGKRZSA-N (2S)-5-amino-2-(2-benzylsulfanylethylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 KNSQZWPKZCTVTD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.0^{5,13}]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4S,4aS,5aR,12aR)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N (6R,7R)-3-[(carbamoyloxy)methyl]-7-[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(N-hydroxyimino)acetamido]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-{[(2-methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanyl]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6R,7R)-7-[[(2R)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O 0.000 description 1
- LXLDMYXULSBRCX-HZEONMFJSA-N (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitrosoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolidin-3-ylidene]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1SC(N)=N\C1=C(\N=O)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(\C=C/3C(N([C@H]4CNCC4)CC\3)=O)CS[C@@H]21 LXLDMYXULSBRCX-HZEONMFJSA-N 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6R,7S)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-Chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 2,3-Butanediol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOIQECLYAJWQW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylsulfanyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSCC1=CC=C2OCOC2=C1 GTOIQECLYAJWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZRPHKXFGDNNOP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)sulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSC1=CC=CC=[N+]1[O-] IZRPHKXFGDNNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLQQDVYYVEUFS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(OC)CSCCN DPLQQDVYYVEUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSSCDJDZQFOPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorohexadecylsulfanyl)ethanamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(Cl)CC(Cl)CSCCN DPSSCDJDZQFOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUJGECRDNSFKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSCC(O)=O CJUJGECRDNSFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKOSBKWBJLXIRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)aniline;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.NCCSC1=CC=CC=C1N XKOSBKWBJLXIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFUALWEVMJNTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)SCCN LZFUALWEVMJNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSKAOOPXQFFTI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylsulfanyl)ethylurea Chemical compound NC(=O)NCCSCCO LUSKAOOPXQFFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNZFBIBUPNGRE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)sulfanylethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=C1SCCN DWNZFBIBUPNGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQRYAXVKAYLNU-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSCC1=CC=CO1 NTQRYAXVKAYLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRGAUIREQCYOI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCSCC1=CC=CC=N1 GGRGAUIREQCYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGPCUFWARSDWHY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methylsulfanyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSCC1=CC=CC=C1Cl UGPCUFWARSDWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBKUEWYYHGCPD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluorophenyl)methylsulfanyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSCC1=CC=CC=C1F XYBKUEWYYHGCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTNRCVPMFSKLB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]ethanamine;2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1CSCCN UTTNRCVPMFSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFMJQMONHDIDL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CSCCN)C=C1OC QZFMJQMONHDIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKAJBMHYZHBII-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methylsulfanyl]ethanamine;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.NCCSCC1=CC=C(Br)C=C1 POKAJBMHYZHBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BERZXWROAIPTBA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]ethanamine;2-hydroxyacetic acid Chemical compound OCC(O)=O.NCCSCC1=CC=C(Cl)C=C1 BERZXWROAIPTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSHDDSNKSRNAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxyphenyl)methylsulfanyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C(CSCCN)C=C1 IKSHDDSNKSRNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUWIFGHSOSSSK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AMUWIFGHSOSSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISAYOQSSFFIFU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-2-methylpropan-1-amine Chemical compound NCC(C)(C)SCC1=CC=CC=C1 IISAYOQSSFFIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWVANNYZYEYHF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-2-methylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)(C)SCC1=CC=CC=C1 XCWVANNYZYEYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-O 2-benzylsulfanylethylazanium Chemical compound [NH3+]CCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XXUISDQPGJCXOI-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethylazanium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[NH3+]CCSCC1=CC=CC=C1 XXUISDQPGJCXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAHKDSMEQAHBZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound NCC(C)SCC1=CC=CC=C1 OXAHKDSMEQAHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZSSHMJHAYPPA-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylpropan-1-amine;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.NCC(C)SCC1=CC=CC=C1 HLZSSHMJHAYPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYRQUFFQDUXTB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCC(Cl)SCC1=CC=C(Cl)C=C1 JVYRQUFFQDUXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYIPTDNMFYBQP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.COC1=CC=C(CSCCN)C=C1 WFYIPTDNMFYBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBDCOCBODYJRO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;2-octadecylsulfanylethanamine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCSCCN CMBDCOCBODYJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBNSGRJZNANHFU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethylurea Chemical compound CSCCNC(N)=O PBNSGRJZNANHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBNJLDBDWBJFL-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylsulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(SCCN)=CC=CC2=C1 BWBNJLDBDWBJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- OUEMRJZJVRMPBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylethanamine;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.NCCSC1=CC=CC=C1 OUEMRJZJVRMPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHLIHCPSLSLTD-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylsulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSC1=CC=CC=N1 GMHLIHCPSLSLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJAKJFWAOKKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)SCCN YJAKJFWAOKKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HAVXGCSADWIQHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound COC(OC)CSCCCN HAVXGCSADWIQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSPTOUVROMUBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylsulfanyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCSCCN NSSPTOUVROMUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXJQDJCBTGFLFL-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-N-(2-methylsulfanylethyl)benzamide Chemical compound CSCCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 FXJQDJCBTGFLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVYSVVBPMJRAB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 XVVYSVVBPMJRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGVXPWUQRMXKA-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-N-(2-methylsulfanylethyl)benzamide Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCCSC)C=C1 JRGVXPWUQRMXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCURYRYBQSJDR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-(2-propylsulfanylethyl)benzamide Chemical compound CCCSCCNC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 STCURYRYBQSJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRGXUGXVCCWDY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-N-(2-methylsulfanylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CSCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZRGXUGXVCCWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N Actinospectacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N Amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N Ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229960003623 Azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N Azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 Bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 Bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- DJCCLDPLTOLRID-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC1=CC=C(C(=O)NCCSCC(=O)O)C=C1 Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC=C(C(=O)NCCSCC(=O)O)C=C1 DJCCLDPLTOLRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVUMCJGHDWUAX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCCSCC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCCSCC(=O)O CDVUMCJGHDWUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBIXHCEDQPWSK-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NCCSCCCCCCCC Chemical compound C(C)(=O)NCCSCCCCCCCC BKBIXHCEDQPWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMKOPBNXXTCQU-UHFFFAOYSA-N C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)SCCN Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)SCCN JRMKOPBNXXTCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZXSBNJCUCKLC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC1=CC=C(C(=O)NCCSCC(=O)O)C=C1 Chemical compound C(CCC)OC1=CC=C(C(=O)NCCSCC(=O)O)C=C1 ZLZXSBNJCUCKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 1
- OOXKAGLKBMHNCE-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)C)SCN Chemical compound CC(C(C)C)SCN OOXKAGLKBMHNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOFDYVRFBYUIX-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(=O)NCCC1=C(C)C=CC=C1C Chemical compound CCCCCC(=O)NCCC1=C(C)C=CC=C1C FGOFDYVRFBYUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECJJWXOWVITIV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCSCCNC(=O)C1=CC=C(OCCCC)C=C1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCSCCNC(=O)C1=CC=C(OCCCC)C=C1 QECJJWXOWVITIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 CEFIXIME Drugs 0.000 description 1
- BFUKIOKRBORONC-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NCCSCCCC Chemical compound CS(=O)(=O)NCCSCCCC BFUKIOKRBORONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N Capreomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)C(CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(N)CNC(=O)C1C1NC(N)=NCC1 JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 Carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N Carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 Cefaclor Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N Cefadroxil Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 Cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N Cefalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N Cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N Cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 Cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 Cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N Cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N Cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N Cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N Cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 Cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N Cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 Cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 Cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N Cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N Cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 Ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N Ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 Ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229950004259 Ceftobiprole Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 Ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 Cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 Cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940106195 Cephalothin Drugs 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N Chloroethane Chemical group CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 description 1
- 229960004912 Cilastatin Drugs 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N Cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZCYOODVAVCFR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)OC(=O)CSCCN Chemical compound Cl.C(CCC)OC(=O)CSCCN LFZCYOODVAVCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTJGKGDJSIDFF-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CN=CC=1C(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 LUTJGKGDJSIDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFUPFGCVUKQFZ-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCOC(=O)CSCCN Chemical compound Cl.CCCOC(=O)CSCCN GSFUPFGCVUKQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRKIFPUAMEHJF-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1ccc(cc1)C(=O)NCCN(S)CCSCc1ccc2ccccc2c1 Chemical compound Cl.COc1ccc(cc1)C(=O)NCCN(S)CCSCc1ccc2ccccc2c1 NQRKIFPUAMEHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFJWVGMWVLDCM-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCCSCc1cccc[n+]1[O-] Chemical compound Cl.Cl.NCCSCc1cccc[n+]1[O-] RBFJWVGMWVLDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYBLLLPYLCWLS-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(F)(F)C(=O)NCCSCc1cc(Cl)cc(Cl)c1 Chemical compound Cl.FC(F)(F)C(=O)NCCSCc1cc(Cl)cc(Cl)c1 FPYBLLLPYLCWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOGZRURBGHAAR-UHFFFAOYSA-N Cl.NCCSCCC1=CC=CC=N1 Chemical compound Cl.NCCSCCC1=CC=CC=N1 RIOGZRURBGHAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHHQIAHHSHMFQ-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)O)(Cl)Cl.C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)SCCN Chemical compound ClC(C(=O)O)(Cl)Cl.C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)SCCN UFHHQIAHHSHMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHOAQYNOLTCTH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CSCCNC(CCCCCCCCCCC)=O)C(=CC=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(CSCCNC(CCCCCCCCCCC)=O)C(=CC=C1)Cl RHHOAQYNOLTCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBCHCSNDWXUAD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(CSCCNC(CCC)=O)C=CC=1Cl Chemical compound ClC=1C=C(CSCCNC(CCC)=O)C=CC=1Cl BJBCHCSNDWXUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N Clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N Cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N DAPTOMYCIN Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960000860 Dapsone Drugs 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960005484 Daptomycin Drugs 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Di(p-aminophenyl)sulphone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N Dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N Doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 Doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N Doxycycline Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 ENOXACIN Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N Enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N Ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 Ethambutol Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N Ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N Furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N Galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N Gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N Herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229960002182 IMIPENEM Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N IMIPENEM Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N Kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N Levofloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N Linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N Lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N Meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 Metered Dose Inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 Minocycline Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N Moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- ZVXQFHYVPGEWKI-UHFFFAOYSA-M N(C(=O)N)CCS=C(N)[O-] Chemical compound N(C(=O)N)CCS=C(N)[O-] ZVXQFHYVPGEWKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXMARSRSAHYWND-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 AXMARSRSAHYWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZFKPRTACAROG-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 GNZFKPRTACAROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPLJTNSBKCWEK-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 ZOPLJTNSBKCWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCSMVCECXHVPD-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 QVCSMVCECXHVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZRIEVJNBBZJZ-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(=O)(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 JRZRIEVJNBBZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMNIHZXZQYPGN-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 HYMNIHZXZQYPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTGSJRWCHVIQO-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)formamide Chemical compound O=CNCCSCC1=CC=CC=C1 VQTGSJRWCHVIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXROWCSKZVNSL-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 QYXROWCSKZVNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQSIESEOFLJJK-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 BYQSIESEOFLJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZJJHDKWZLQCGF-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 LZJJHDKWZLQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRPFQVHKFSQIV-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzylsulfanylethyl)undec-10-enamide Chemical compound C=CCCCCCCCCC(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 XCRPFQVHKFSQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUWOGBMWHJQJK-UHFFFAOYSA-N N-(2-butylsulfanylethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCCCSCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 URUWOGBMWHJQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSLGXGKIHIKEG-UHFFFAOYSA-N N-(2-ethylsulfanylethyl)acetamide Chemical compound CCSCCNC(C)=O IKSLGXGKIHIKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUNUXOJNBWKS-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylsulfanylethyl)-2-phenylacetamide Chemical compound CSCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 XSQUNUXOJNBWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPEGPBVNAJOJNQ-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylsulfanylethyl)acetamide Chemical compound CSCCNC(C)=O OPEGPBVNAJOJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHIAUVZYVRINER-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylsulfanylethyl)benzamide Chemical compound CSCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 GHIAUVZYVRINER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYJXBKVCWDIDEY-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylsulfanylethyl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCSC MYJXBKVCWDIDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFBHSDXYHKSSPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylsulfanylethyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCSC SFBHSDXYHKSSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURFTTZOVLBLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylsulfanylethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CSCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 HURFTTZOVLBLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZDWYSIJUMMHH-UHFFFAOYSA-N N-(2-octylsulfanylethyl)methanesulfonamide Chemical compound CCCCCCCCSCCNS(C)(=O)=O CEZDWYSIJUMMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYCYGNBVILIFIE-UHFFFAOYSA-N N-(2-propan-2-ylsulfanylethyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCSC(C)C IYCYGNBVILIFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIYYXNHGCEZQL-UHFFFAOYSA-N N-(2-pyridin-2-ylsulfanylethyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCSC1=CC=CC=N1 VMIYYXNHGCEZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N N-Propyl chloride Chemical group CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJNYDPCLCVCQS-UHFFFAOYSA-N N-[3-(2-benzylsulfanylethylamino)-3-oxopropyl]-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSCC1=CC=CC=C1 RVJNYDPCLCVCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYFAHPPYMOANO-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-methylsulfanylethylsulfamoyl)phenyl]acetamide Chemical compound CSCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 JJYFAHPPYMOANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSTYUCYYZYLPN-UHFFFAOYSA-N NC(=O)NCCSCCCNC(=O)CCC(O)=O Chemical compound NC(=O)NCCSCCCNC(=O)CCC(O)=O IPSTYUCYYZYLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N Nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 Nalidixic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 Netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N Nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 Nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N Nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 Nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001180 Norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N Norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAWYFPCLASBLD-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.COC1=CC=C(SCCN)C=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.COC1=CC=C(SCCN)C=C1 SYAWYFPCLASBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWXUMPRAYHVSSS-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC=CC2=CC(CSCCN)=CC=C21 Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC=CC2=CC(CSCCN)=CC=C21 BWXUMPRAYHVSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSUMBRCWZBHFC-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.COC(OC)CSCCCN Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC(OC)CSCCCN JXSUMBRCWZBHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 Ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N Oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960000625 Oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N Oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 Penicillin V Drugs 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N Phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N Piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N Prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N Pyrazinamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005206 Pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N RIFABUTIN Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N RIFAMPICIN Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N Ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N Ribitol Natural products OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940081190 Rifampin Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N Rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N Roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- IRNVZORUJGNYQE-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.CN(C(=O)SCCN)C Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.CN(C(=O)SCCN)C IRNVZORUJGNYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040608 SPS Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N Sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002673 Sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N Sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N Sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940032484 Sulfisoxazole Drugs 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfizole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N Surfactin Chemical compound CC(C)CCCCCCCCC[C@@H]1CC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N 0.000 description 1
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N Tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-UHFFFAOYSA-N Temafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N Temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 Ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N Ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 Trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N Trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 230000036909 Volume distribution Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N Xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 Xylazine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N Zygomycin A1 Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N [(3R,5R,6S,7R,8E,10R,11R,12E,14E)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N 0.000 description 1
- ZLRPJYONFRAKBU-UHFFFAOYSA-M [O-]C(=O)CSCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]C(=O)CSCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZLRPJYONFRAKBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKBXHJGGJGTYBO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound CC(O)=O.CCOC(OCC)CSCCN CKBXHJGGJGTYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011087 biopharmaceutical technology Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(N)(=O)=O OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038926 butyl chloride Drugs 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960003525 cefalexin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N colistin A Chemical compound CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-DWIOZXRMSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-DWIOZXRMSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- VWSLYOYUYSNXEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoethylsulfanylformate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)SCCN VWSLYOYUYSNXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWQZXFBGZCHIU-UHFFFAOYSA-N ethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC[NH3+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPWQZXFBGZCHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- 101700049451 lppL Proteins 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBYBMKYIAODETE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-aminoethylsulfanyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CSCCN LBYBMKYIAODETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- GTGQRSIMEUWHPA-ZBJAFUORSA-M mezlocillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O GTGQRSIMEUWHPA-ZBJAFUORSA-M 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000008427 organic disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin B Drugs 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009700 powder processing Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001350 scanning transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229950008188 sulfamidochrysoidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SJDIQXMAOLEHGA-UHFFFAOYSA-N tridec-3-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCC=CCCN SJDIQXMAOLEHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N Β-Lactam Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к микрочастицам, содержащие цистеамин, цистамин или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или их сложный эфир и стабилизирующий агент, где стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из дисахаридов, и сахароспиртов и где микрочастицы содержат 70-95 мас.% дисахарида или сахароспирта, при этом частицы имеют размер от 1 до 13 микрон. Также изобретение относится к применению микрочастиц для лечения таких респираторных заболеваний как кистозный фиброз, хроническое обструктивное легочное заболевание, хронический бронхит, бронхоэктаз, эмфизему, хроническую обструктивную непроходимость дыхательных путей, хронический кашель, обычную простуду, грипп, хантавирусную инфекцию, пневмонию или плеврит. А также изобретение относится к способу лечения указанных заболеваний и ингаляционному устройству на основе микрочастиц, указанных выше. Технический результат: получены микрочастицы известных из уровня техники соединений, которые обеспечивают практически применимый способ доставки цистеамина у пациентов с заболеванием легких, при этом полученные микрочастицы стабильны. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил.,16 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к микрочастицам, содержащим серосодержащее химическое соединение, такое как цистеамин или цистамин, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сложный эфир.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Муковисцидоз (кистозный фиброз) представляет собой мультисистемное заболевание, вызванное мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), расположенного на хромосоме.
Заболевание легких остается основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с муковисцидозом [Davis РВ, Drumm М, Konstan MW. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1229; Goss CH, Rosenfeld M. Update on cystic fibrosis epidemiology; Curr Opin Pulm Med 2004; 10:510; Brennan AL, Geddes DM. Cystic fibrosis. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:175; Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918].
Одним из основных факторов, обусловливающих заболевание легких при муковисцидозе, является инфекция (Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 154:183; Cystic Fibrosis Foundation Annual Patient Registry 2013. Доступно по адресу: http://www.cff.org/research/ClinicalResearch/PatientRegistryReport/ (Доступно с 07 августа 2015 г.).
Подход к лечению инфекции при муковисцидозе является разносторонним и включает в себя антибиотики, физиотерапию грудной клетки, ингаляцию лекарственных средств для облегчения выведения секрета, и противовоспалительные средства. Не вызывает сомнений, что более эффективное использование антибиотиков обеспечивает значительную часть повышенной выживаемости, которая наблюдается у пациентов с муковисцидозом (Brennan AL, Geddes DM. Cystic fibrosis. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:175; Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 154:183).
Остается потребность в улучшенных способах лечения и предотвращения заболеваний/состояний легких, в частности тех, которые связаны с обильным выделением слизи, таких как муковисцидоз легких. Кроме того, по-прежнему необходимо ограничивать количество или дозы антибиотиков, используемых при проведении новых, замещающих терапий или вспомогательных терапий, которые могут повысить эффективность доступных в настоящее время способов лечения, применяемых для лечения или предотвращения бактериальных инфекций, в частности муковисцидоза легких.
Неожиданно заявители обнаружили, что микрочастицы обеспечивают практически применимый способ доставки цистеамина у пациентов с заболеванием легких.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение относится к микрочастице или микрочастицам, содержащим серосодержащее химическое соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сложный эфир.
Как используемый в описании термин «серосодержащее химическое соединение» относится к цистеамину, цистамину или их производному. Серосодержащее химическое соединение может представлять собой аминотиол. Примеры аминотиолов могут охватывать цистеамин и его производные. Термин «его производное» может включать в себя 2-метилтиоэтиламин (циннамат), 2-метилтио-этилмочевину, N-(2-метилтиоэтил) п-ацетамидобензамид, 2-аминоэтантиол, N-(2-метилтиоэтил) п-ацетамидобензолсульфонамид, N-(2-пропилтиоэтил)-п-метоксибензамид, N-(бутилтиоэтил) никотинамид, N-(2-додецилтиоэтил)- п-бутоксибензамид, N-(2-метилтиоэтил) п-толуолсульфонамид, N-(2-изопропилтиоэтил)пропионамид, N-(2-октилтиоэтил) ацетамид, N-(2-бутилтиоэтил)метансульфонамид, N-(2-изопентилтиоэтил)бутан, бис 1,4-(2-ацетамидоэтилтио), 2,3-бутандиол, 2-гексадецилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-аллилтиоэтиламинмалат, 9-октадецен 2-илтиоэтиламин гидрохлорид, 2-додецилтиоламин гидрохлорид, 2-изопентилтиометиламин манделат, 2-октадецилтиоэтиламин салицилат, 2-бета-гидроксиэтилтиоэтилмочевину, 2-бета-гидроксиэтилтиоэтиламин гидрохлорид, п-толуолсульфонат 2-(2,3-дигидроксипропилтио) этиламина, 2-(2-гидроксипропилтио) этиламиноксалат, N-(2-метилтиоэтил) фенилацетамид, 2-(2,2-диметоксиэтилтио) этиламин гидрохлорид, 2-(2,2-диметоксиэтилтио) этиламинаундециленат, 2-(2,2-диэтоксиэтилтио) этиламинундецилат, 2-(2,2-диэтоксиэтилтио) этиламинацетат, 2-ундеценилэтиламин, 2-бета-уреидоэтилтиоламин гидрохлорид, 2-бета-ацетамидоэтилтиоэтиламинтропат, 2,2'-тиодиэтиламинфумарат, 2,2'-тиодиэтилмочевину, 3-бета-аминоэтилтиопропиламин гидрохлорид, S-бета-уреидоэтилтиокарбамат, 2-этоксикарбонилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-диметиламинокарбонилтиоэтиламин сульфат, 2-бутоксикарбонилметилтиомочевину, 2-этилоксикарбонилметилтиоэтиламин гидрохлорид, 6-бета-аминоэтилтиогексаноат метилгидрохлорида, 5-бета-аминоэтилтиопентановую кислоту, 2-фенилтиоэтиламиндигидрофосфат, 2-п-трет-бутилфенилтиоэтиламин трихлорацетат, 2-п-метоксифенилтиоэтиламин дитартрат, 2-толилтиоэтиламин гидробромид, 2-(1-бифенилтио) этиламин гидрохлорид, 2-N-пентахлорфенилтиоэтилацетамид, 2-бензилтиоэтиламинмалат, 2-бензилтиоэтиламинникотинат, 2-бензилтио-2-метилпропиламин гидрохлорид, 2-бензилтиопропиламинлактат, N-(2-бензилтиоэтил) никотинамид гидрохлорид, N-(2-бензилтиоэтил) 10-ундеценамид, N-(2-бeнзилтиoэтил) гексадеканамид, S-бета-аминоэтилмеркаптомасляную кислоту, N-(2-бензилтиоэтил)формамид, N-(2-бензилтиоэтил)фенилацетамид, N-[2-(2,6-диметилфенил)этил] гексанамид, 2-о-аминофенилтиоэтиламин сукцинат, N-(2-бензилтиоэтил) глутамин, S-бета-аминоэтилмеркаптоуксусную кислоту (3-S-бета-аминоэтил) меркаптопропионовую кислоту, (3-S-гамма-аминопропил) меркаптоуксусную S(2-п-метоксибензамидоэтил) меркапто-2-(2-нафтилметилтио)этиламин гидрохлорид, 2-(2-нафтилметилтио) этиламиндисукцинат, (2-тенил) 2-тиоэтиламин гидробромид, 2-N-ацетил(2-тенилтиоэтиламин, 2-о-хлорбензилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-п-хлорбензилтиоэтиламингликолят, 2-о-фторбензилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-фурфурилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-тетрагидрофурфурилэтиламин п-аминобензоат, 2-бета-фенилэтилтиоэтиламин глутамат, 2-дифенилметилтиоламин гидрохлорид, 2-трифенилметилтиоламин гидрохлорид полугидрат, 2-(2-пиридилэтилтио)этиламин гидрохлорид, 2-(2-п-толуолсульфонамидоэтилтио)пиридин N-оксид, 2-бета-аминоэтилтиометилпиридин N-оксид дигидрохлорид, 2-бета-аминоэтилтиопиридина N-оксид гидрохлорид, 2,4-дихлор-2-бензилтиоэтиламин аспартат, N-[2-(3,4-дихлорбензилтио)этил] бутирамид, N-[2-(2,6-дихлорбензилтио)этил] додеканамид, N-[2-(3,5-дихлорбензилтио)этил] трифторацетамид гидрохлорид, 2-п-этоксибензилтиоэтиламин гидрохлорид, N-[2-т-фторбензилтиоэтил] хлорацетамид, 2-п-бромбензилтиоэтиламинсукцинат, 2-(3,4-диметоксибензилтио)этиламинмалат, 2-(3,4-метилендиоксибензилтио) этиламин гидрохлорид, 2-(2,4-дихлорцетилтио) этиламин, 2(3,4,5-триметоксибензилтио)этиламингидроциннамат, 2-п-метоксибензилтиоэтиламин салицилат, 2-о-метилбензилтиоэтиламин фенилацетат, N-[2-п-диметиламинобензилтиоэтил] метансульфонамид, 2-п-феноксибензилтиоламин гидрохлорид, 2-бета-аминоэтилтиопиридин гидрохлорид, 2-бензилтиоэтиламинцитрат, N-[2-бензилтиоэтил]-2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирамид, N-(2-бензилтиоэтил)-6,8-дигидрокси-7,7-диметил-5-оксо-4-азаоктанамид, N-[2-(2-пиридилтио)этил] пропионамид, 2-(2-пиридилметилтио)этиламин дигидрохлорид, 2-бензилтиоэтиламина пантотенат, S-(бета-ацетамидоэтил)меркаптоацетат бета-морфолиноэтила, S-(бета-фенилацетамидоэтил)меркаптоацетат N'-метил-2-пиперазиноэтил, S-(бeтa-уреидоэтил)меркаптоацетат бета-пирролидино-этила, 3-(бета-трифторацетамидоэтил)-бета-меркаптопропионат бета-диметиламиноэтила, 2-п-нитробензилтиоэтиламинкротонат, 2-бета-морфолинокарбонилэтилтиоэтиламина гидрохлорид, N,N-ди(гидроксиэтил) 6-(бета-бензамидоэтил) меркаптоацетамидо, N[2-N'-метил пиперазинокарбонилтиоэтил]ацетамид, 2-(1-нафтилтио)этиламин гидрохлорид, N-(3-бета-уреидоэтилтиопропил) сукцинамовую кислоту, 3-аллилтиопропиламин, 3-(2,2'-диметоксиэтилтио)пропиламин, 3-(2,2'-диметоксиэтилтио)пропиламинсульфат, S-бета-аминоэтил меркаптоуксусную кислоту, S-бета-аминоэтил меркаптоуксусной кислоты гидрохлорид, N-(2-бензилтиоэтил)ацетамид, N-(2-бензилтиоэтил)пропионамид, N-(2-бензилтиоэтил)бутирамид, N-(2-бензилтиоэтил)метансульфонамид, N-(2-бензилтиоэтил)этансульфонамид, N-(2-бензилтиоэтилпропансульфонамид, N-(2-бензилтиоэтил)бутансульфонамид, S-(2-п-ацетамидобензолсульфонамидоэтил) меркаптоуксусную кислоту, S-(2-п-ацетамидобензамидоэтил) меркаптоуксусную кислоту, N-(2-этилтиоэтил)ацетамид, 2-бензилтиопропиламин, 2-бензилтио-2-метилпропиламин, N-оксид 2-(2-п-толуолсульфонамидоэтилтио)пиридина, S-(2-п-бутоксибензамидоэтил) меркаптоуксусную кислоту, 2-трет-бутилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-метоксикарбонилметилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-этоксикарбонилметилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-пропоксикарбонилметилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-бутоксикарбонилметилтиоэтиламин гидрохлорид, 2,2'-тиодиэтиламин дигидрохлорид, 3-(2-аминоэтилтио)аланин гидрохлорид, двухкислотный фосфат 2-бензилтиоэтиламмония, 2-метилтиоэтиламин, М-(метилтиоэтил) п-ацетамидобензамид, N-(2-мeтилтиoэтил) никотинамид, N-(2-метилтиоэтил) бензамид, N-(2-мeтилтиoэтил) п-бутоксибензамид, N-(2-метилтиоэтил) бутирамид, N-(2-мeтилтиoэтил) пропионамид, N-(2-метилтиоэтил) ацетамид, N-(2-мeтилтиoэтил) бутансульфонамид, N-(2-oктилтиoэтил) метансульфонамид, 2-цетилтиоэтиламин гидрохлорид, 2-(2-гидроксиэтилтио) этиламин гидрохлорид, 2-метилтиоэтиламинфенилацетат и 2-метилтиоэтиламинундециленат.
Альтернативно, серосодержащее химическое соединение может представлять собой органический дисульфид, такой как цистамин.
Серосодержащее химическое соединение настоящего изобретения может быть введено в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения изобретению могут быть синтезированы обычными химическими методами из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную часть. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух растворителей; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей приведены в книге Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p.1418, раскрытие которой включено в настоящее изобретение путем ссылки; см. также Stahl et al., Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002. Термин «фармацевтически приемлемые» используется здесь для обозначения таких химических соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах здравого медицинского суждения пригодны для применения в контакте с тканями человека или, в зависимости от обстоятельств, животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, имеющие разумное соотношение польза/риск.
Таким образом, настоящее изобретение включает в себя фармацевтически приемлемые соли раскрытых химических соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей, например, обычных нетоксичных солей или солей четвертичного аммония, которые образованы, например, неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Примеры таких солей присоединения кислоты включают в себя ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфарат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такими как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил; и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенетилбромиды и другие.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения микрочастицы имеют размер частиц от примерно 0,5 до 15 микрон, например от 1 до 13 микрон, в том числе от 4 до 8 микрон. Размер частиц может быть определен как «среднеобъемный диаметр», и таким образом микрочастицы могут иметь среднеобъемный диаметр от примерно 0,5 до 15 микрон, например от 1 до 13 микрон, в том числе от 4 до 8 микрон. Микрочастицы могут иметь среднеобъемный диаметр от 2 до 4 микрон/микрометров (2-4 мкм).
Среднее значение представляет собой расчетное значение, аналогичное понятию среднего. Различные методики расчета среднего значения определены в нескольких стандартных документах (ISO 9276-2: 2001 Representation of results of particle size analysis - Part 2: Calculation of average particle sizes/diameters and moments from particle size distributions; ASTM E 799-03 Standard Practice for Determining Data Criteria and Processing for Liquid Drop Size Analysis) Существует несколько определений для среднего значения, потому что среднее значение связано с основанием вычисления распределения (количественного, поверхностного, объемного), для объяснения количественного, поверхностного и объемного распределений см. (TN154, Интерпретация результата измерения размера частиц: количественное и объемные распределения, доступные по адресу www.horiba.com/us/particle). Ниже приведено уравнение для определения среднеобъемного диаметра. Лучший способ получить представление об этом вычислении это столбчатая диаграмма, показывающая верхний и нижний пределы каналов размера n вместе с процентами внутри этого канала. Значение Di для каждого канала представляет собой среднее геометрическое значение, квадратный корень из произведения верхнего и нижнего диаметра. Числитель представляет собой среднее геометрическое значение Di в четвертой степени, умноженное на проценты в этом канале, суммированное по всем каналам. Знаменатель представляет собой среднее геометрическое значение Di в третьей степени, умноженное на проценты в этом канале, суммированное по всем каналам.
Среднеобъемный диаметр имеет несколько наименований, включая D4,3 или D50/D90.
Используемый здесь термин «диаметр» или «d» применительно к частицам относится к среднечисловому размеру частиц, если не указано иное. Пример уравнения, которое можно использовать для описания среднечислового размера частиц, приведен ниже:
где n = число частиц данного диаметра (d).
Используемые здесь термины «геометрический размер», «геометрический диаметр», «объемный средний размер», «объемный средний диаметр» или относятся к среднему средневзвешенному диаметру. Ниже приведен пример уравнений, которые могут быть использованы для описания объемного среднего диаметра:
где n = число частиц данного диаметра (d).
Используемый здесь термин «объемный медианный» относится к медианному значению диаметра «объемно-взвешенного» распределения. Медианный диаметр - это диаметр, для которого 50% из общего числа частиц имеют диаметр меньше медианного, и 50% частиц имеют диаметр больше медианного, и соответствует кумулятивной доле 50%.
Геометрический анализ размера частиц может быть выполнен на приборе Култера, путем рассеяния света, с помощью световой микроскопии, сканирующей электронной микроскопии или просвечивающей электронной микроскопии, как известно в данной области техники. Общепризнанным является, то, что идеальные для доставки в легкие частицы должен иметь аэродинамический диаметр <5 микрометров. См., например, Edwards et al., J Appl. Physiol. 85(2):379-85 (1998); Suarez & Hickey, Respir. Care. 45(6):652-66 (2000).
Используемый здесь термин «аэродинамический диаметр» относится к эквивалентному диаметру сферы с плотностью 1 г/мл, если бы она падала под действием силы тяжести с той же скоростью, что и анализируемая частица. Аэродинамический диаметр (da) микрочастицы связан с геометрическим диаметром и плотностью вещества, ограниченного огибающей поверхностью (ре) следующим образом:
Пористость влияет на плотность вещества, ограниченного огибающей поверхностью, которая, в свою очередь, влияет на аэродинамический диаметр. Таким образом, пористость может использоваться для воздействия как на то, где микрочастицы попадают в легкие, так и на скорость, с которой микрочастицы высвобождают фармацевтический агент в легких. Гравитационное осаждение (седиментация), инерционное соударение, броуновская диффузия, улавливание и электростатическое взаимодействие влияют на осаждение частиц в легких.
Микрочастицы могут иметь аэродинамический диаметр от примерно 0,5 до 15 микрометров, например от 1 до 13 микрометров, в том числе от 4 до 8 микрометров. Микрочастицы могут иметь аэродинамический диаметр от 2 до 4 микрон/микрометров (2-4 мкм).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей микрочастицы в соответствии с первым аспектом изобретения и стабилизирующий агент. В некоторых случаях стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, олигосахаридов и их соответствующих сахароспиртов, полисахаридов и химически модифицированных углеводов.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей серосодержащее химическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сложный эфир и стабилизирующий агент, как определено здесь.
Стабилизирующий агент может представлять собой сахар, такой как трегалоза.
Стабилизирующий агент может представлять собой сахароспирт, выбранный из группы, состоящей из лактозы, эритрита, рибита, ксилита, галактита, глюцита и маннита. Предпочтительно стабилизирующий агент представляет собой маннит.
В предпочтительной композиции настоящего изобретения эта композиция содержит до 20 мас.% серосодержащего химического соединения, например, от 1 до 15%, например, от примерно 5 до 10 мас.% серосодержащего химического соединения. Как правило, композиция содержит примерно 5 или 10% серосодержащего химического соединения.
Используемый здесь термин «примерно» предназначен для изменения указанного количества, чтобы учитывать незначительные колебания +/- 10% от указанного количества.
В предпочтительной композиции настоящего изобретения заявляемая композиция содержит до 85% стабилизирующего агента. Композиция может содержать от 80 до 95 мас.% стабилизирующего агента, например, от 85 до 90 мас.% стабилизирующего агента. Как правило, композиция содержит примерно 90% стабилизирующего агента.
Было показано, что в композициях настоящего изобретения, которые содержат трегалозу или маннит, цистеамин обладает повышенной стабильностью в рецептуре.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения серосодержащее химическое соединение представляет собой цистеамин или цистамин, предпочтительно цистеамин. В другом варианте осуществления изобретения серосодержащее химическое соединение представляет собой битартрат цистеамина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция представляет собой водную композицию.
Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать лейцин. Показано, что лейцин улучшает стабильность рецептуры. В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит от 1 до 10% лейцина, предпочтительно примерно 5% лейцина.
Композиция может находиться в форме твердой дозы, выбранной из группы, состоящей из микрочастиц, микросфер и порошков. Предпочтительно композиция предоставляет собой сухой порошок. Порошок может содержать частицы, имеющие геометрический диаметр примерно от 3 до 8 микрон, в том числе от 4 до 8 микрон, например от 3 до 7 микрон. В одном варианте осуществления изобретения порошок содержит частицы, имеющие геометрический диаметр до примерно 5 микрон, например от 2 до 4 мкм.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к микрочастицам в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или композиции настоящего изобретения для применения для лечения или предотвращения заболевания легких.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболевания легких, включающему в себя введение микрочастиц в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или композиции настоящего изобретения субъекту, страдающему или ранее страдавшему от заболевания легких.
Используемый здесь термин «заболевание легких» включает в себя любое заболевание или состояние легких, включая муковисцидоз, в частности легочные инфекции, связанные с муковисцидозом, и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). ХОБЛ - это наименование группы болезней легких, включающей в себя хронический бронхит, бронхоэктаз, эмфизему и хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей. Предполагается, что термин «заболевание легких» также включает в себя любое респираторное заболевание, которое имеет слизистый или инфекционный элемент, например хронический кашель, простуда, грипп, хантавирусная инфекция, пневмония и плеврит.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к терапевтической композиции (или комбинации), которая может применяться для лечения или предотвращения заболевания легких, которая включает в себя микрочастицы в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или композицию настоящего изобретения и, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтический агент. Дополнительный фармацевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из противомикробных агентов, таких как противовирусные, противогрибковые или антибактериальные агенты, например, антибиотики, муколитические агенты, сосудорасширяющие средства, такие как бронходилаторы, антигипертензивные агенты, сердечно-сосудистые препараты и блокаторы кальциевых каналов. Предпочтительно дополнительный фармацевтический агент представляет собой антибиотик.
Термин «антибиотик» используется для обозначения антибактериальных агентов, которые могут быть получены из бактериальных источников. Антибиотики могут быть бактерицидными и/или бактериостатическими.
Антибиотик может содержать β-лактамное кольцо. β-лактамное кольцо является частью основной структуры нескольких семейств антибиотиков, основными из которых являются пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Эти антибиотические агенты называются β-лактамными антибиотиками.
Как правило, антибиотик представляет собой группу, состоящую из аминогликозидов, ансамицинов, карбацефема, β-лактамных карбапенемов, цефалоспоринов (включая цефалоспорины первого, второго, третьего, четвертого и пятого поколений), пенициллина, монобактамов, глицилциклинов, линкозамидов, липопептидов, макролидов, нитрофуранов, оксазолидинонов, хинолонов, сульфонамидов, полипептидов и тетрациклинов.
Антибиотик может быть из группы, состоящей из аминогликозидов, ансамицинов, карбацефема, карбапенемов, цефалоспоринов (включая цефалоспорины первого, второго, третьего, четвертого и пятого поколений), линкозамидов, макролидов, монобактамов, нитрофуранов, хинолонов, пенициллина, сульфонамидов, полипептидов и тетрациклинов. Альтернативно или дополнительно антибиотик может быть эффективным против микобактерий.
Антибиотик может представлять собой аминогликозид, такой как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин или паромомицин.
Антибиотик может быть таким, как гелданамицин и гербимицин
Альтернативно, антибиотик может представлять собой карбацефем, такой как лоракарбеф.
Антибиотик представляет собой карбапенем, такой как эртапенем, дорипенем, имипенем/циластатин или меропенем.
Альтернативно антибиотик может представлять собой цефалоспорин (первого поколения), такой как цефадроксил, цефазолин, цефалексин, цефалотин или цефалофин, или, альтернативно, цефалоспорин (второго поколения), такой как цефаклор, цефамандол, цефокситин, цефпрозил или цефуроксим. Альтернативно антибиотик может представлять собой цефалоспорин (третьего поколения), такой как цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтибутен, цефтизоксим и цефтриаксон, или цефалоспорин (четвертого поколения), такой как цефепим и цефтобипрол.
Антибиотик может представлять собой линкозамид, такой как клиндамицин и азитромицин, или макролид, такой как азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин и спектиномицин.
Альтернативно, антибиотик может представлять собой монобактам, такой как ацтреонам, или нитрофуран, такой как фуразолидон или нитрофурантоин.
Антибиотик может представлять собой пенициллин, такой как амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуксакциллин, мезлоциллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G или V, пиперациллин, темоциллин и тикарциллин.
Антибиотик может представлять собой оксазолидинон, такой как линезолид или тедизолид.
Антибиотик может представлять собой сульфонамид, такой как мафенид, сульфонамидохрисоидин, сульфацетамид, сульфамазин, сульфамазилин серебра, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфанилимид, сульфасалазин, сульфисоксазол, триметоприм и триметоприм-сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) (TMP-SMX).
Антибиотик может представлять собой хинолон, такой как ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грефафлоксацин, спарфлоксацин и темафлоксацин.
Антибиотик может представлять собой полипептид. Примеры таких полипептидов включают в себя бацитрацин, колистин и полимиксин В. В одном варианте осуществления изобретения антибиотик не является полипептидом.
Антибиотик может представлять собой липопептид. Примеры таких липопептидов включают в себя даптомицин и сурфактин.
Альтернативно, антибиотик может представлять собой тетрациклин, такой как демеклоциклин, доксициклин, миноциклин и окситетрациклин.
Альтернативно, антибиотик может представлять собой глициклицин. Примеры таких глицилциклинов включают в себя тигециллин.
Альтернативно или дополнительно антибиотик может быть эффективным против микобактерий. В частности, антибиотик может представлять собой клофазимин, лампрен, дапсон, капреомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, изониазид, пиразинамид, рифампицин, рифабутин, рифапентин или стрептомицин.
В одном варианте осуществления изобретения антибиотик представляет собой макролид и/или аминогликозид и/или сульфонамиды.
В одном варианте осуществления изобретения антибиотик выбран из тобрамицина, азитромицина, телитромицина, ципрофлаксина, цефтазидима.
В одном варианте осуществления изобретения антибиотик не является ципрофлаксином. В другом варианте осуществления изобретения антибиотик не является тобрамицином.
Антибиотик может быть активным при лечении или профилактике инфекций, вызванных Enterobacteriaceae (например, E.coli или Klebsiella spp., такие как K.pneumoniae) или бактериями не являющимися Enterobacteriaceae, такими как Burkholderia spp.
Как правило, антибиотик является активным при лечении или профилактике инфекций, вызванных грамотрицательными или грамположительными бактериями, такими как Pseudomonas spp.
В одном варианте осуществления изобретения антибиотик не является β-лактамным антибиотиком.
Активные агенты настоящего изобретения могут находиться в виде фармацевтических композиций, дополнительно содержащих один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ и/или носителей. Например, дополнительный фармацевтический агент может находиться в виде композиции, содержащей агент и носитель, такой как лактоза или маннит.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения микрочастицы или композиция настоящего изобретения и дополнительный фармацевтический агент могут вводиться одновременно, последовательно или отдельно. Микрочастицы или композиция, и дополнительное фармацевтическое средство могут быть находиться в виде комбинированной упаковки. Комбинированная упаковка может дополнительно содержать инструкции для одновременного, отдельного или последовательного введения каждого из микрочастиц или композиции и дополнительного фармацевтического агента. В случае последовательного введения микрочастицы или композицию и дополнительный фармацевтический агент можно вводить в любом порядке.
По меньшей мере, один дополнительный фармацевтический агент может находиться в микрочастицах, отличных от указанных микрочастиц в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения. Альтернативно, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтический агент может находиться в форме, отличной от микрочастиц.
В одном варианте осуществления изобретения микрочастицы в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или композиция настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтический агент.
В еще одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтический агент вводят в микрочастицах, отличных от микрочастиц первого аспекта или композиции настоящего изобретения.
В еще одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтический агент вводят в форме, отличной от микрочастиц.
В одном варианте осуществления изобретения микрочастицы или композиция настоящего изобретения, содержащие серосодержащее химическое соединение, такое как цистеамин, и/или дополнительный фармацевтический агент, вводимый в дополнение к серосодержащему химическому соединению, имеют объемный средний диаметр от 0,1 до 5 микрометров (например, от 1 до 5 микрометров, от 2 до 5 микрометров и т.д.). В другом варианте осуществления изобретения микрочастицы или композиция настоящего изобретения и/или дополнительный фармацевтический агент имеют объемный средний диаметр до 10 микрометров для направленной доставки в крупные бронхи. Размер частиц (геометрический диаметр и аэродинамический диаметр) выбирают для обеспечения легко диспергируемого порошка, который при аэрозолизации и ингаляции легко оседает в желаемом месте в дыхательных путях (например, верхних дыхательных путях, глубоко в легких и т.д.), предпочтительно, избегая или минимизируя чрезмерное осаждение частиц в области ротоглотки или носа. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пористые микрочастицы имеют объемный средний диаметр от 2 до 5 микрометров, например, от 2 до 4 микрометров.
Значительное внимание было уделено разработке терапевтических аэрозольных ингаляторов для повышения эффективности ингаляционной терапии. Timsina et al., Int. J Pharm., 101: 1-13 (1995); и Tansey, I.P., Spray Technol. Market, 4: 26-29 (1994). Также внимание было уделено разработке структуры поверхности сухого порошкового аэрозоля, в частности в связи с необходимостью избегать аггрегацию частиц, что значительно снижает эффективность ингаляционной терапии. French, D.L., Edwards, D.A. and Niven, R.W., J. Aerosol ScL, 27: 769-783 (1996). Сухие порошкообразные составы («СПС») с большим размером частиц обладают улучшенными характеристики текучести, такими как меньшая агрегация (Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)), облегченная аэрозолизация и потенциально меньший фагоцитоз Rudt, S. and R.Н. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y. and Y. Bcada, J. Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988). Сухие порошковые аэрозоли для ингаляционной терапии обычно производятся со средними геометрическими диаметрами, преимущественно в диапазоне менее 5 микрометров Ganderton, D., J Biopharmaceutical Sciences, 3: 101-105 (1992); and Gonda, I. "Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery" in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin, D.J. and К.K. Midha, Eds., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp.95-115, 1992. Крупные частицы-«носители», (не содержащие лекарственного средства) доставляли совместно с терапевтическими аэрозолями, чтобы помимо других возможных преимуществ способствовать достижению эффективной аэрозолизации. French, D. L, Edwards, D.A. and Niven, R.W., J. Aerosol ScL, 27: 769- 783 (1996).
Лекарственные препараты, вводимые в настоящее время путем ингаляции, в основном представляют собой жидкие аэрозольные препараты. Однако многие лекарственные средства и вспомогательные вещества, особенно белки, пептиды (Liu, R., et al., Biotechnol. Bioeng., 37: 177-184 (1991)) и биоразлагаемые носители, такие как поли(лактид-ко-гликолиды) (ПЛГА), являются нестабильными в водных средах в течение продолжительных периодов времени. Это может сделать проблематичным хранение жидких форм лекарственных препаратов. Кроме того, во время аэрозолизации в составе жидких композиций может происходить денатурация белка. Учитывая эти и другие ограничения, сухие порошкообразные составы (СПС) представляют повышенный интерес в виде аэрозольных композиций для доставки в легкие Darnms, В. and W. Bains, Nature Biotechnology (1996); Kobayashi, S., et al., Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996); and Timsina, M., et al., hit. J. Pharm., 101: 1-13 (1994). Однако один из недостатков СПС заключается в том, что порошки сверхмелких частиц обычно обладают плохими свойствами текучести и аэрозолизации, что приводит к относительно низким вдыхаемым фракциям аэрозоля, которые представляют собой доли ингаляционного аэрозоля, которые избегают осаждения в полости рта и горле. Gonda, I., in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin and K. Midha, Editors, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 95-117 (1992). Основной проблемой многих аэрозолей является аггрегация частиц, вызванная взаимодействиями между частицами, такими как гидрофобные, электростатические и капиллярные взаимодействия. Настоящее изобретение направлено на решение этих проблем.
Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к ингаляционному устройству, содержащему микрочастицы в соответствии с первым аспектом или композицию настоящего изобретения. Это устройство может быть выбрано из устройства для ингаляции сухого порошка и дозирующего ингалятора.
В следующем аспекте настоящего изобретения композицию получают путем приготовления водного раствора микрочастиц или сульфгидрильного (SH) химического соединения и стабилизирующего агента и выпаривания воды из раствора. Предпочтительно этап выпаривания осуществляют распылительной сушкой.
Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции настоящего изобретения, включающему в себя приготовление водного раствора микрочастиц или сульфгидрильного (SH) химического соединения, стабилизирующего агента и выпаривания воды из водного раствора. Предпочтительно этап выпаривания осуществляют распылительной сушкой.
Микрочастицы настоящего изобретения могут находиться в виде сухого порошка. Микрочастицы могут высвобождать эффективное количество сульфгидрильного (SH) химического соединения в течение, по меньшей мере, двух часов после вдыхания указанных микрочастиц человеком. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, практически все серосодержащее химическое соединение высвобождаются в течение 24 часов после вдыхания указанных микрочастиц человеком.
Микрочастицы удобны для введения, что повышает степень приверженности лечению у пациента. Микрочастицы или композиции настоящего изобретения могут быть введены в виде одного впрыскивания аэрозоля. Альтернативно, микрочастицы находятся в составе композиции для обеспечения пролонгированного высвобождения цистеамина. Микрочастицы могут облегчать местную доставку цистеамина в легкие или системную доставку через легкие.
Микрочастицы или композиции настоящего изобретения также могут быть введены интраназально или путем ингаляции и могут доставляться в форме сухого порошкового ингалятора или аэрозольного распыления из сосуда под давлением, насоса, распылителя, форсунки, небулайзера с или без использования подходящего пропеллента. Предпочтительно микрочастицы или композиции настоящего изобретения вводят в дыхательные пути.
Предполагается, что используемые здесь термины «содержать», «содержащий», «включать в себя» и «включающий в себя» являются открытыми, неограничивающими терминами, если прямо не указано противоположное.
Изобретение будет теперь описано путем приведения примеров со ссылкой на следующие чертежи:
Фигура 1 представляет собой график, показывающий распределение частиц по размерам в партии 57#08а;
Фигура 2 представляет собой график, показывающий распределение частиц по размерам в партии 57#08b;
Фигура 3 представляет собой график, показывающий распределение частиц по размерам в партии 57#07 (плацебо);
Фигура 4. Исследование Линовекс/лактозы, демонстрирующее снижение нагрузки Pseudomonas в легких;
Фигура 5. Комбинация Линовекс (цистеамин) и Тобрамицин, приводит к уменьшению нагрузки на легкие;
Фигура 6. Масса мыши не уменьшается при использовании комбинации Линовекс и Тобрамицин.
ПРИМЕРЫ
Пример 1:
Распылительная сушка в качестве потенциальной методики получения препарата для доставки битартрата цистеамина путем пероральной ингаляции
1 Материалы
Битартрат цистеамина: Производитель Recordati, номер партии 140514-1 был поставлен Nova Biotics.
Олеиновая кислота: Fluka, 75096-1L, номер лота BCBN9185V
Вода: деионизированная, Millipore, система RiOs 5, серийный номер F8HN7 8491K
L-лейцин: Sigma, L-8000, номер лота 91k0906
Трегалоза: Sigma, Т9449-1006, номер лота 011M7000N
2 Методы
2.1. Первоначальные исследования распылительной сушки с использованием растворов битартрата цистеамина, приготовленного с олеиновой кислотой и трегалозой
Несколько партий битартрата цистеамина получали с помощью распылительной сушки растворов, содержащих только активный ингредиент, и активный ингредиент с добавлением трегалозы и олеиновой кислоты (добавляли в качестве потенциального агента, маскирующего вкус).
Битартрату цистеамина давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут перед открытием. Для каждой партии, подлежащей распылительной сушке, 100 мг порошка битартрата цистеамина добавляли к 10 мл деионизированной воды с получением общей концентрации твердых веществ 1% мас./об. Смесь перемешивали до полного растворения твердого.
Дополнительные вспомогательные вещества (олеиновая кислота и трегалоза) добавляли к раствору битартрата цистеамина для оценки их влияния на порошковые свойства после распылительной сушки. Растворы сушили распылением с использованием распылительной сушилки Buchi В290, оснащенной высокоэффективным циклоном и двухпоточной форсункой Buchi. Полные условия распылительной сушки приведены ниже в Таблице 1
Результаты этих первоначальных исследований подтвердили, что присутствие олеиновой кислоты в препарате приводило к плохим порошковым свойствам и низкому уровню извлечения.
Краткое описание высушенных распылением партий описано ниже в Таблице 2
2.2. Первоначальные исследования распылительной сушки с использованием растворов битартрата цистеамина, приготовленного с трегалозой (без олеиновой кислоты)
Исходя из результатов распылительной сушки, полученных в 3.1 (см. ниже), было решено удалить олеиновую кислоту из рецептуры.
Битартрату цистеамина давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут перед открытием. Для каждой партии, подлежащей распылительной сушке, 100 мг порошка битартрата цистеамина добавляли к 10 мл деионизированной воды с получением общей концентрации твердых веществ 1% мас./об. Смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества.
Трегалозу добавляли к раствору битартрата цистеамина для оценки ее влияния на свойства высушенного распылителением порошка. Растворы сушили распылением с использованием распылительной сушилки Buchi В290, оснащенной высокоэффективным циклоном и двухпоточной форсункой Buchi. Полные условия распылительной сушки приведены ниже в Таблице 3
Краткое описание высушенных распылением партий описано ниже в Таблице 4.
Использовались для получения дополнительных данных
2.3 Распылительная сушка битартрата цистеамина в смеси с трегалозой и L-лейцином (высушенные распылением партии номер 052#155, 052#140, 052#121 с лейцином и 052#122 без лейцина)
Для дальнейшего улучшения свойств высушенного распылением порошка в рецептуру добавляли L-лейцин.
Битартрату цистеамина давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут перед открытием. 100 мг порошка битартрата цистеамина, 50 мг L-лейцина и 850 мг трегалозы добавляли к 10 мл деионизированной воды, чтобы получить общую концентрацию твердых веществ 10% мас./об. Смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Партии 052#140 и 052#155 масштабировали для получения размера партии 2 г.
Растворы сушили распылением с использованием распылительной сушилки Buchi В290, оснащенной высокоэффективным циклоном и двухпоточной форсункой Buchi. Полные условия распылительной сушки приведены ниже в Таблице 5.
После распылительной сушки содержание влаги в продукте дополнительно снижали вторичной вакуумной сушкой при температуре окружающей среды в течение ночи. Конечный продукт затем хранили в запечатанном стеклянном флаконе до наполнения капсулы. Высушенные распылением растворы описаны ниже в Таблице 6.
* Собран в виде двух партий приблизительно по 1 г.
2.4 Анализ размера частиц
Анализ размера частиц проводили с использованием анализатора размера частиц SympaTec HELOS с диспергатором RODOS. Приблизительно 50 мг композиции вводили в бункер. Распыление обеспечивали при помощи сжатого воздуха под давлением 2 бар. Все настройки прибора подробно описаны в отчетах об анализе размеров частиц в приложении 1 (данные не приводятся).
2.5 Анализ аэродинамического размера частиц с помощью каскадного импактора Андерсена
Аэродинамический размер частиц высушенного распылением порошка определяли с использованием 8-ступенчатого каскадного импактора Андерсена (ACI) Copley Scientific, снабженного предварительным сепаратором с производительностью 60 л/мин и ступенями от -1 до 6. Способ был таким, как описано в Фармакопее США 29 общая глава <601> и Европейской фармакопее 5.1. 2.9.18 (процедура для сухих порошковых ингаляторов).
Были использованы следующие параметры:
Доза: 2х капсулы
Капсулы: Qualicaps НРМС, стандартный размер 3 Устройство: Plastiape, 3444, COQ, 23970000АА Покрытие планшета: нет
Поток воздуха: приблизительно 60 л/мин (определяется как перепад давления 4 кПа на устройстве).
Время срабатывания: приблизительно 4 секунды (определяется потоком воздуха, равным по объему 4 литрам).
Промывка планшета: 0,1 М натрий-фосфатный буфер с ЭДТА, рН 8.
Детекция: УФ с длиной волны 412 нм с использованием реактива Эллмана для получения подходящего хромофора.
Концентрацию битартрата цистеамина в промывках измеряли при длине волны 412 нм, как описано в разделе 3.6 ниже.
Массу порошка, осажденного на каждой ступени, затем рассчитывали с использованием коэффициента экстинкции, определенного в разделе 3.6. Благодаря анализу количества лекарственного средства, осажденного на различных ступенях, стало возможным с помощью специального программного обеспечения Copley Scientific рассчитать дозу тонкодисперсных частиц (ДТЧ), фракцию тонкодисперсных частиц (ФТЧ), масс-медианное аэродинамическое распределение (ММАД) и геометрическое стандартное отклонение (ГСО) собранных пептидных частиц.
Дозу тонкодисперсных частиц (ДТЧ) определяли как количество лекарственного средства в предписанной дозе вдыхаемого продукта, которое, как обычно считается, имеет размер, способный проникать в легкие во время вдыхания, то есть является вдыхаемой. Как правило, считается, что этот размер составляет примерно 5 микрон или меньше.
Фракция тонкодисперсных частиц (ФТЧ) представляла собой ДТЧ, выраженную в процентах от доставленной дозы.
2.6 Количественное определение битартрата цистеамина
Количественное определение битартрата цистеамина проводили с использованием УФ-спектрометра Shimadzu UV-1650PC. Поскольку битартрат цистеамина не имеет УФ-хромофора, использовали реактив Эллмана, 5,5-дитиобис (2-нитробензойная кислота).
2.6.1 Приготовление реактивов
Реакционный буфер: 0,1 М фосфат натрия, рН 8,0, содержащий 0,1 мМ ЭДТА.
Раствор реактива Эллмана: растворить 40 мг реактива Эллмана в 10 мл реакционного буфера.
Растворить 34 мг битартрата цистеамина в 100 мл реакционного буфера, чтобы получить 1,5 мМ раствор.
2.6.2 Приготовление стандартных растворов
Стандарты готовили путем растворения битартрата цистеамина в реакционном буфере в следующих концентрациях:
Готовили несколько флаконов, каждый из которых содержал 50 мкл раствора реактива Эллмана и 2,5 мл реакционного буфера.
Анализируемый раствор или стандарт (250 мкл) добавляли во флаконы, приготовленные на предыдущем этапе. Реагенты смешивали и сразу анализировали на спектрофотометре. Поглощение измеряли при длине волны 412 нм.
Значения, полученные для стандартов, использовали для построения стандартной кривой. Концентрацию экспериментального образца битартрата цистеамина определяли по этой кривой.
3 Результаты
3.1 Первоначальные исследования распылительной сушки битартрата цистеамина с олеиновой кислотой и трегалозой
Первоначальные исследования, описанные в разделах 3.1, подтвердили, что невозможно получить подходящий сухой порошок путем распылительной сушки растворов битартрата цистеамина, содержащих олеиновую кислоту (с трегалозой и без нее). При всех используемых условиях полученный порошок состоял из стеклообразного твердого материала, который прилипал к стенкам циклона и емкости для сбора.
Улучшенные результаты были получены при удалении олеиновой кислоты из рецептуры (см. раздел 3.2). Удаление олеиновой кислоты приводило к получению тонкодисперсного белого порошка (а не воскообразного твердого вещества). Однако порошок все еще был когезивным и имел относительно плохие свойства текучести.
3.2 Распылительная сушка препаратов битартрата цистеамина, содержащих трегалозу и L-лейцин
Свойства порошка улучшались при добавлении в исходный раствор L-лейцина, что приводило к получению тонкодисперсных белых порошков. Извлечение (выход) было высокими; в диапазоне от 50 до 83%. Высушенные распылением порошки обладали приемлемыми технологическими свойствами и могли быть легко извлечены из емкости для сбора с минимальным статическим зарядом. Препараты, содержащие L-лейцин, имели более высокий % выхода и улучшенные характеристики текучести по сравнению с препаратами без L-лейцина.
Выход, полученный из высушенных распылением растворов, содержащих L-лейцин, приведен ниже в Таблице 8:
** Без учета остаточной влажности;
* Размер партии 2 г.
3.3 Анализ размера частиц высушенных распылением препаратов битартрата цистеамина, содержащих трегалозу и L-лейцин
Обобщенные данные о размере частиц для препаратов битартрата цистеамина, содержащих трегалозу и L-лейцин, приведены в Таблице 9.
* 10% микрочастиц, по объему, ниже этого показателя;
** 50% микрочастиц, по объему, ниже этого показателя;
*** 90% микрочастиц, по объему, ниже этого показателя;
**** Среднеобъемный диаметр.
3.4 Анализ аэродинамического размера частиц при помощи каскадного импактора Андерсена
Обобщенные данные об аэродинамическом размере частиц для высушенных распылением партий препаратов битартрата цистеамина, с трегалозой и L-лейцином, приведены в Таблице 9. Полные отчеты об анализе размера частиц подробно описаны в приложении 2 (данные не приводятся).
*Не включено из-за изменений в аналитическом методе процесса извлечения.
4 Выводы
Битартрат цистеамина был успешно высушен распылением с трегалозой и с L-лейцином или без него. В этих исследованиях препарат, содержащий битартрат цистеамина (10 мас.%), трегалозу (85 мас.%) и L-лейцин (5% мас.%), оказался лучше с точки зрения извлечения порошка, технологичности обработки и загрузки лекарственного средства в капсулы.
Улучшенные технологические характеристики обработки порошка препаратов битартрат цистеамина/трегалоза/лейцин выражались в увеличении фракции тонкодисперсных частиц (ФТЧ), особенно в препаратах, содержащих 5% лейцина.
Первоначальные технико-экономические исследования доставки с использованием сухих порошковых ингаляторов подтверждают, что высушенные распылением порошки могут быть доставлены с использованием коммерчески доступных сухих порошковых ингаляторов без лактозного носителя. В начальных технико-экономических исследованиях использовались порошки, высушенные распылением, с ФТЧ от 20% до 40% и МТЧ от 3 до 6,9 мг, доставленные из двух капсул.
Пример 2
Получение высушенных распылением препаратов битартрата цистеамина для тестирование in vivo
5 Материалы
Битартрат цистеамина поставлялся NovaBiotics (Recordati 140514-1). Все остальные реагенты были аналитического качества, поставляемые компанией Sigma.
6 Методы
6.1 Распылительная сушка препаратов битартрата цистеамина
6.1.1 Битартрат цистеамина 5 мас.%, L-лейцин 5 мас.%, маннит 90 мас.% (партия 57#08а)
Порошок битартрата цистеамина нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут перед открытием. Раствор, содержащий 0,1 г порошка битартрата цистеамина, 0,1 г L-лейцина и 1,8 г маннита, готовили в 20 мл деионизированной воды, чтобы получить общую концентрацию твердых веществ 10% мас./об. Эту смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ.
Раствор сушили распылением с использованием распылительной сушилки Buchi В290, оснащенной высокоэффективным циклоном и двухпоточной форсункой Buchi. Полные условия распылительной сушки приведены ниже в Таблице 10.
После распылительной сушки порошок собирали и хранили в стеклянном флаконе, завернутом в лабораторную пленку и фольгу, в защитной среде с относительной влажностью <10%.
6.12 Битартрат цистеамина 10 мас.%, L-лейцин 5 мас.%, маннит 85 мас.% (партия 57#08b)
Порошок битартрата цистеамина нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут перед открытием. Раствор, содержащий 0,2 г порошка битартрата цистеамина, 0,1 г L-лейцина и 1,7 г маннита, готовили в 20 мл деионизированной воды, чтобы получить общую концентрацию твердых веществ 10% мас./об. Эту смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ.
Раствор сушили распылением с использованием распылительной сушилки Buchi В290, оснащенной высокоэффективным циклоном и двухпоточной форсункой Buchi. Полные условия распылительной сушки приведены ниже в Таблице12.
После распылительной сушки порошок собирали и хранили в стеклянном флаконе, завернутом в лабораторную пленку и фольгу, в защитной среде с относительной влажностью <10%.
6.13 Партия плацебо, содержащая L-лейцин 5 мас.%, маннит 95 мас.% (партия 57#07)
Раствор, содержащий 0,1 г L-лейцина и 1,9 г маннита, готовили в 20 мл деионизированной воды, чтобы получить общую концентрацию твердых веществ 10% мас./об. Эту смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ.
Раствор сушили распылением с использованием распылительной сушилки Buchi В290, оснащенной высокоэффективным циклоном и двухпоточной форсункой Buchi. Полные условия распылительной сушки приведены ниже в Таблице 13.
После распылительной сушки порошок собирали и хранили в стеклянном флаконе, завернутом в лабораторную пленку и фольгу, в защитной среде с относительной влажностью <10%.
6.2 Анализ размера частиц
Анализ размера частиц проводили с использованием анализатора размера частиц SympaTec HELOS с диспергатором RODOS. Приблизительно 50 мг высушенного распылением препарата битартрата цистеамина помещали в вибрационный питатель и подавали в бункер. Распыление обеспечивали при помощи сжатого воздуха под давлением 2 бар.
6.3 Анализ содержания битартрата цистеамина в высушенных распылением порошках
Количественное определение битартрата цистеамина проводили с использованием УФ-спектрометра Shimadzu UV-1650PC. Поскольку битартрат цистеамина не имеет УФ-хромофора, для измерения сульфгидрильной группы на цистеамине использовали реактив Эллмана, 5,5-дитиобис (2-нитробензойная кислота).
6.3.1 Приготовление реактивов
Реакционный буфер: 0,1 М фосфат натрия, рН 8,0, содержащий 0,1 мМ ЭДТА.
Раствор реактива Эллмана: растворить 40 мг реактива Эллмана в 10 мл реакционного буфера
Растворить 34 мг битартрата цистеамина в 100 мл реакционного буфера, чтобы получить 1,5 мМ раствор.
6.3.2 Получение стандартных кривых
Стандарты готовили путем растворения битартрата цистеамина в реакционном буфере при концентрациях, показанных в Таблице 14:
Готовили несколько флаконов, каждый из которых содержал 50 мкл раствора реактива Эллмана и 2,5 мл реакционного буфера.
Анализируемый раствор или стандарт (250 мкл) добавляли во флаконы, приготовленные на предыдущем этапе. Реагенты смешивали и сразу анализировали на спектрофотометре. Поглощение измеряли при длине волны 412 нм.
Значения, полученные для стандартов, использовали для построения стандартной кривой. Концентрацию экспериментального образца битартрата цистеамина определяли по этой кривой.
6.3.3 Анализ содержания цистеамина в исходных растворах и высушенных распылением порошках
Содержание битартрата цистеамина измеряли в каждом из исходных растворов, использованных для получения двух высушенных распылением партий. Аликвоту 100 мкл каждого раствора разводили в 10 мл деионизированной воды для получения раствора, концентрация которого попадала в линейную область стандартной кривой. Образцы анализировали, как описано в разделе 3.3.2, и определяли концентрацию битартрата цистеамина.
Содержание битартрата цистеамина измеряли в двух высушенных распылением препаратах. 50 мг образца каждого порошка разводили в 0,5 мл деионизированной воды. Аликвоту 100 мкл разводили в 10 мл деионизированной воды для получения раствора, концентрация которого попадала в линейную область стандартной кривой. Образцы анализировали, как описано в разделе 3.3.2, и определяли концентрацию битартрата цистеамина.
7 Результаты и обсуждение
7.1 Распылительная сушка препаратов битартрата цистеамина
Весь исходный раствор был успешно высушен распылением, в результате чего получился тонкодисперсный белый порошок. Результаты извлечения приведены ниже в Таблице 15:
Извлечение для партий было ниже, чем ожидалось, однако это, вероятно, связано с небольшим размером партии (2 г). Все порошки обладали хорошими технологическими свойствами, однако было замечено, что препарат с 10% цистеамина был несколько более когезивным, чем препарат с 5% цистеамина.
7.2 Анализ размера частиц
Обобщенные данные о размере частиц для всех временных точек приведены в Таблице 16, а репрезентативные распределения размеров частиц показаны на Фигурах 1-3.
* 10% микрочастиц, по объему, ниже этого показателя;
** 50% микрочастиц, по объему, ниже этого показателя;
*** 90% микрочастиц, по объему, ниже этого показателя;
**** Среднеобъемный диаметр.
Примеры распределений размеров, полученные для каждой партии, показаны на фигурах 1-3.
7.3 Определение содержания цистеамина в исходном растворе и в высушенных распылением порошках
Как исходный раствор, который подавали в распылительную сушилку, так и полученные порошки, высушенные распылением, анализировали на содержание цистеамина. Полученные результаты приведены ниже в Таблице 17.
Во всех образцах измеренная концентрация была выше, чем ожидаемая концентрация, рассчитанная на основе теоретического содержания.
Пример 3
Оценка эффективности препарата Линовекс (цистеамин) в мышиной модели интраназальной нейтропении. вызванной Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 (модель нагрузки на легкие)
Химические реактивы
Подавление иммунитета/предварительную обработку животных проводили циклофосфамидом в дозе или 200 мг/кг, или 150 мг/кг. Линовекс, химическое название цистеамин, и носитель использовали или как Линовекс и лактоза в качестве носителя, или как Линовекс и носитель на основе маннита (оба вещества предоставлены компанией Upperton (продукт Upperton)). Эти вещества использовали для лечения и контроля носителем отдельно и в комбинации. Тобрамицин использовали в виде ингаляционного препарата в лактозе. Все процедуры проводились с использованием устройства Реnn Century. Фосфатно-солевой буфер (ФСБ) и селективный агар для Pseudomonas были необходимы для обеспечения бактериальной нагрузки на ткани.
Животные
В этом исследовании использовали самцов мышей CD1 (n=6 для групп лечения, плюс пять в группе до лечения, всего 35 мышей). На 4-й день у мышей подавляли иммунитет/проводили предварительную обработку циклофосфамидом в дозе 200 мг/кг внутрибрюшинно; и в день -1 циклофосфамидом в дозе 150 мг/кг внутрибрюшинно. Мышей заражали инокулятом P.aeruginosa АТСС27853 с концентрацией 5×106 КОЕ/мл, который вводили интраназально в объеме 40 мкл после обезболивания анестезирующим коктейлем кетамин/ксилазин в течение 15 минут, для Линовекса, используемого с лактозой, и инокулятом с концентрацией 4×106 для продукта Upperton-Линовекс.
Лечение
Все процедуры проводились интратрахеально с использованием устройства Реnn Century.
Линовекс (цистеамин) вводили в дозе 1,5 мг отдельно и в комбинации с лактозой в следующих концентрациях: Линовекс 0,75 мг +2,25 мг порошка лактозы, Линовекс 1,5 мг +1,5 мг порошка лактозы, Линовекс 2,25 мг +0,75 мг порошка лактозы вместе с носителем, только контроль 3 мг лактозы. Кроме того, тобрамицин в дозе 188 мкг на дозу вводили в виде ингаляционной композиции, которую смешивали с лактозой для облегчения измерения. Лечение проводили приблизительно через 5 минут после заражения.
В другом исследовании Линовекс вводили в следующих дозах: 3 мг 5% Линовекс и 3 мг 10% Линовекс.Линовекс в комбинации с тобрамицином следующим образом: 3 мг 5% Линовекс+тобрамицин 0,188 мг в 1,5 мг носителя, 3 мг 10% Линовекс+тобрамицин 0,188 мг в 1,5 мг носителя (на основе маннита, предоставленного компанией Upperton) и только тобрамицин в качестве контроля (0,188 мг на дозу в лактозном носителе). Лечение проводили один раз приблизительно через 10 минут после заражения.
Бактериальная нагрузка в ткани
Определяли нагрузку на легочную ткань каждого животного в клинической конечной точке через 24 часа после заражения. Легкие гомогенизировали в 2 мл ФСБ, серийно разводили в ФСБ и высевали на селективный агар для Pseudomonas перед количественным определением через 24-48 ч при температуре 37°С.
В исследовании Линовекс/лактоза была достигнута переменная инфекция в легких у мышей, инфицированных P.aeruginosa АТСС27853. Внутритрахеальное введение 0,188 мг ингаляционной композиции тобрамицина приводило к статистически значимому снижению нагрузки на легкие по сравнению с мышами, получавшими носитель (р=0,0097 критерий Крускала-Уоллиса), и у 5/6 животных уровень инфекции снижался до уровня ниже предела обнаружения. Внутритрахеальное введение 1,5 мг и 2,25 мг Линовекса также уменьшало нагрузку на легкие по сравнению с носителем (р=0,0072 и р=0,0349, соответственно) у 5/6 и 4/6 мышей, соответственно, уровень инфекции снижался до уровня ниже предела обнаружения (Фигура 4).
В исследовании Линовекс с продуктом Upperton была достигнута устойчивая инфекция в легких у мышей, инфицированных P.aeruginosa АТСС27853.
Внутритрахеальное введение 0,188 мг ингаляционной композиции тобрамицина приводило к сильно изменяющимся нагрузкам со средним снижением легочной нагрузки на 1,61 log10 КОЕ/г по сравнению с мышами, получавшими носитель (критерий Крускала-Уоллиса). Внутритрахеальное введение 3 мг 5% или 10% Линовекс в качестве монотерапии не уменьшало легочную нагрузку по сравнению с носителем. Однако сочетание 5% или 10% Линовекс с 0,188 мг тобрамицина привело к снижению нагрузки по сравнению с мышами, получавшими носитель, (Р<0,0001 и Р<0,0001, соответственно). Это снижение сравнивали с лечением одним тобрамицином (р<0,0001 для 5% Линовекс + тобрамицин и р<0,0015 для 10% Линовекс+тобрамицин, критерий Крускала-Уоллиса) (Фигура 5).
Кроме того, измеряли вес мыши до и после заражения. Мыши, получавшие носитель, монотерапию Линовексом или монотерапию тобрамицином, теряли вес после заражения. Напротив, мыши, получавшие лечение комбинациями Линовекс + тобрамицин, сохраняли вес после заражения, указывая на то, что они оставались относительно здоровыми после заражения (Фигура 6).
Следует отметить, что тобрамицин для ингаляции сухого порошка был суспендирован в лактозе, а не в манните. Суспендирование в лактозе приводило к комкованию порошка, что приводило к некоторым трудностям при доставке, так как многие устройства Penn Century блокировались во время дозирования. Суспензии Линовекс вводить было намного проще, и все они доставлялись без проблем, связанных с блокировкой устройства доставки. Хотя снижение нагрузки в группах, получавших комбинированную терапию, оказалось большим и значительно превосходящим монотерапию тобрамицином, данные о некоторых мышах, получавших монотерапию тобрамицином, могут быть подозрительными из-за сложности доставки при помощи сухого порошкового ингалятора. Даже когда животные с неоднозначным результатом лечения тобрамицином исключались из рассмотрения, значительно повышенная эффективность комбинации по-прежнему сохранялась.
Claims (16)
1. Микрочастицы, содержащие цистеамин, цистамин или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или их сложный эфир и стабилизирующий агент, где стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из дисахаридов и сахароспиртов, и где микрочастицы содержат 70-95 мас.% дисахарида или сахароспирта, при этом частицы имеют размер от 1 до 13 микрон.
2. Микрочастицы по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой цистеамин битартрат.
3. Микрочастицы по п. 1, где микрочастицы имеют размер от 4 до 8 микрон
4. Микрочастицы по п. 1, где микрочастицы имеют размер от 2 до 4 микрон.
5. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, где дисахарид представляет собой трегалозу.
6. Микрочастицы по п.5, где стабилизирующий агент представляет собой маннит.
7. Микрочастицы по любому предыдущему пункту, которые содержат вплоть до 20% об./об. цистеамина, цистамина или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или их сложного эфира.
8. Микрочастицы по п.7, которые содержат примерно между 5 и 10% об./об. цистеамина, цистамина или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или их сложного эфира.
9. Микрочастицы по любому предыдущему пункту, которые содержат от 80 до 95 мас.% стабилизирующего агента.
10. Микрочастицы по любому предыдущему пункту, которые дополнительно содержат лейцин.
11. Микрочастицы по п. 10, которые содержат от 1 до 10% лейцина.
12. Применение микрочастиц для лечения или предотвращения заболеваний легких, где заболевание легких является респираторным заболеванием, и где микрочастицы, содержат цистеамин, цистамин или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или их сложный эфир и стабилизирующий агент, где стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из дисахаридов, и сахароспиртов, где респираторное заболевание представляет собой кистозный фиброз, хроническое обструктивное легочное заболевание, хронический бронхит, бронхоэктаз, эмфизему, хроническую обструктивную непроходимость дыхательных путей, хронический кашель, обычную простуду, грипп, хантавирусную инфекцию, пневмонию или плеврит.
13. Применение по п. 12, где микрочастицы вводят путем ингаляции или интраназально.
14. Применение по п. 12, где предотвращение заболевания легких характеризуется поддержанием функции вентиляции путем предотвращения накопления слизистого элемента.
15. Способ лечения или предотвращения заболевания легких, где заболевание легких является респираторным заболеванием, включающий введение микрочастиц, где микрочастицы содержат цистеамин, цистамин или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или их сложный эфир и стабилизирующий агент, где стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из дисахаридов и сахароспиртов, где респираторное заболевание представляет собой кистозный фиброз, хроническое обструктивное легочное заболевание, хронический бронхит, бронхоэктаз, эмфизему, хроническую обструктивную непроходимость дыхательных путей, хронический кашель, обычную простуду, грипп, хантавирусную инфекцию, пневмонию или плеврит.
16. Ингаляционное устройство, содержащее микрочастицы по любому из пп. 1-11.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662346969P | 2016-06-07 | 2016-06-07 | |
GBGB1609940.0A GB201609940D0 (en) | 2016-06-07 | 2016-06-07 | Microparticles |
US62/346,969 | 2016-06-07 | ||
GB1609940.0 | 2016-06-07 | ||
PCT/GB2017/051637 WO2017212249A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-06-06 | Microparticles comprising a sulphur-containing compound |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018142841A RU2018142841A (ru) | 2020-06-04 |
RU2018142841A3 RU2018142841A3 (ru) | 2020-09-30 |
RU2780397C2 true RU2780397C2 (ru) | 2022-09-22 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990013538A1 (en) * | 1989-05-02 | 1990-11-15 | Aktiebolaget Draco | Organic salts of cysteine derivatives |
WO2010091124A2 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Microbion Corporation | Bismuth-thiols as antiseptics for epithelial tissues, acute and chronic wounds, bacterial biofilms and other indications |
WO2013120086A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Inhibition of the glycine cleavage system for treatment of cancer |
RU2013131391A (ru) * | 2010-12-14 | 2015-01-20 | НоваБиотикс Лимитед | Композиция, содержащая антибиотик и диспергирующее средство или антиадгезивный агент |
WO2016046523A1 (en) * | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Novabiotics Limited | Use of cystamine for treating bacterial and fungal infections |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990013538A1 (en) * | 1989-05-02 | 1990-11-15 | Aktiebolaget Draco | Organic salts of cysteine derivatives |
WO2010091124A2 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Microbion Corporation | Bismuth-thiols as antiseptics for epithelial tissues, acute and chronic wounds, bacterial biofilms and other indications |
RU2013131391A (ru) * | 2010-12-14 | 2015-01-20 | НоваБиотикс Лимитед | Композиция, содержащая антибиотик и диспергирующее средство или антиадгезивный агент |
WO2013120086A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Inhibition of the glycine cleavage system for treatment of cancer |
WO2016046523A1 (en) * | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Novabiotics Limited | Use of cystamine for treating bacterial and fungal infections |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
B.E.Buchan: "FORMULATION STUDIES ON CYSTEAMINE FOR THE TRETMENT OF NEPHROPATHIC CYSTINOSIS", 01.08.2011, pp.1-223. Lockhart, S. P. (1990). Inhaled thiol and phosphorothiol radioprotectors fail to protect the mouse lung. Radiotherapy and Oncology, 19(2), 187-191. Charrier, C. и др.: "Cysteamine (Lynovex&αχιρχ;), a novel mucoactive antimicrobial & antibiofilm agent for the treatment of cystic fibrosis", Orphanet Journal of Rare Diseases, 2014, 9(1), с.189. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10905660B2 (en) | Microparticles | |
AU2017277897B2 (en) | Microparticles comprising a sulphur-containing compound | |
JP6392422B2 (ja) | 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末 | |
US8992983B2 (en) | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine | |
US8715623B2 (en) | Pulmonary delivery of aminoglycoside | |
EP2611438B1 (en) | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases | |
ES2899621T3 (es) | Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio | |
US9539233B2 (en) | Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases | |
Manniello et al. | Clarithromycin and N-acetylcysteine co-spray-dried powders for pulmonary drug delivery: A focus on drug solubility | |
PT1594500E (pt) | Tratamento para doenças bacterianas dos órgãos respiratórios por aplicação local de fluoroquinolonas | |
RU2780397C2 (ru) | Микрочастицы, содержащие серосодержащие соединения |