KR20190016957A - 황-함유 화합물을 포함하는 마이크로입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 황-함유 화합물, 예를 들면, 시스테아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르를 포함하는 마이크로입자를 제공한다. 또한 마이크로입자 및 안정화제를 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

황-함유 화합물을 포함하는 마이크로입자
발명의 분야
본 발명은 시스테아민 또는 시스타민과 같은 황-함유 화합물을 포함하는 마이크로입자, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
발명의 배경
낭성섬유증(CF)은 염색체 상에 위치한 낭성섬유증 막횡단 전도성 조절자(CFTR) 유전자에서 돌연변이에 의해 야기되는 다발적 전신 장애(multisystem disorder)이다.
폐 질환은 CF를 갖는 환자에서 이환율 및 사망률의 주요 원인으로 남아있다[참조: Davis PB, Drumm M, Konstan MW. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1229; Goss CH, Rosenfeld M. Update on cystic fibrosis epidemiology; Curr Opin Pulm Med 2004; 10:510; Brennan AL, Geddes DM. Cystic fibrosis. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:175; Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918].
CF 폐 질환의 다수 구동자 중 하나는 감염이다[참조: Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 154:183; Cystic Fibrosis Foundation Annual Patient Registry 2013. Available at: http://www.cff.org/research/ClinicalResearch/PatientRegistryReport/ (Accessed on August 07, 2015].
CF에서 감염을 치료하기 위한 접근법은 다각적이고, 항생제, 흉부 물리요법, 분비물 청소(secretion clearance)를 촉진하는 흡입 의약, 및 소염제를 포함한다. 의심할 여지없이, 항생제의 개선된 사용이 CF 환자에서 발생된 증가된 생존율에 상당 부분 원인이 된다[참조: Brennan AL, Geddes DM. Cystic fibrosis. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:175; Sagel SD, Gibson RL, Emerson J, et al. Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 154:183].
폐 질환/상태 특히 CF 폐와 같은 점액-풍부 환경에 관련된 것들을 치료 및 예방하기 위한 더 우수한 요법이 여전히 필요하다. 추가로, 박테리아 감염의 치료 또는 예방, 특히 CF 폐에서 현재 이용가능한 치료의 효과를 개선시킬 수 있는 신규, 대체 요법 또는 보조 치료의 도입과 함께 사용되는 항생제의 양 또는 투여량을 제한할 필요가 남아있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 마이크로입자가 폐 질환을 갖는 환자에게 시스테아민에 대해 유용한 전달 모델을 제공한다는 것을 나타내었다.
발명의 기재
본 발명의 첫번째 양상에 따라서 마이크로입자 또는 황-함유 화합물을 포함하는 마이크로입자, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르를 제공한다.
본원에 사용된 "황-함유 화합물"은 시스테아민, 시스타민 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 의도한다. 황-함유 화합물은 아미노티올일 수 있다. 아미노티올의 예는 시스테아민 및 이의 유도체를 포함한다. 용어 "이의 유도체"는 2-메틸티오 에틸아민 (신나메이트), 2-메틸 티오 에틸우레아, N-(2-메틸티오 에틸) p-아세트아미도 벤즈아미드, 2-아미노에탄티올, N-(2-메틸티오 에틸)p-아세트아미도 벤젠설폰아미드, N-(2-프로필티오에틸)-p-메톡시 벤즈아미드, N-(부틸티오 에틸) 니코틴아미드, N-(2-도데실티오 에틸) p-부톡시벤즈아미드, N-(2-메틸티오 에틸) p-톨루엔설폰아미드, N-(2-이소프로필티오 에틸) 프로피온아미드, N-(2-옥틸티오 에틸) 아세트아미드, N-(2-부틸티오 에틸) 메탄설폰아미드, N-(2-이소펜틸티오에틸)부탄, 비스 1,4-(2-아세트아미도 에틸티오), 2,3-부탄디올, 2-헥사데실티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-알릴티오 에틸아민 말레이트, 9-옥타데센 2-일티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-도데실티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-이소펜틸티오 에틸아민 만델레이트, 2-옥타데실티오 에틸아민 살리실레이트, 2-베타-하이드록시에틸 티오 에틸우레아, 2-베타-하이드록시에틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-(2,3-디하이드록시 프로필티오)에틸아민 p-톨루엔설포네이트, 2-(2-하이드록시프로필티오)에틸아민옥살레이트, N-(2-메틸티오 에틸)페닐아세트아미드, 2-(2,2-디메톡시 에틸티오) 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-(2,2-디메톡시 에틸티오) 에틸아민운데실레네이트, 2-(2,2-디에톡시 에틸티오) 에틸아민 운데실레네이트, 2-(2,2-디에톡시 에틸티오)에틸아민 아세테이트, 2-운데세닐티오 에틸아민, 2-베타-우레이도에틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-베타-아세트아미도에틸티오 에틸아민 트로페이트, 2,2'-티오 디에틸아민 푸마레이트, 2,2'-티오 디에틸우레아, 3-베타-아미노에틸티오 프로필아민 하이드로클로라이드, S-베타-우레이도에틸 티오카바메이트, 2-에톡시카보닐티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-디메틸아미노 카보닐티오 에틸아민 설페이트, 2-부톡시카보닐 메틸티오 에틸우레아, 2-에틸옥시카보닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 메틸 하이드로클로라이드의 6-베타-아미노에틸티오 헥사노에이트, 5-베타-아미노에틸티오 펜탄산, 2-페닐티오 에틸아민 디하이드로겐 포스페이트, 2-p-t-부틸페닐티오 에틸아민 트리클로르아세테이트, 2-p-메톡시페닐티오 에틸아민 디타르트레이트, 2-톨릴티오 에틸아민 하이드로브로마이드, 2-(1-비페닐 티오) 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-N-펜타클로로페닐티오 에틸 아세트아미드, 2-벤질티오 에틸아민 말레이트, 2-벤질티오 에틸아민 니코티네이트, 2-벤질티오 2-메틸 프로필아민 하이드로클로라이드, 2-벤질티오 프로필아민 락테이트, N-(2-벤질티오 에틸)니코틴아미드 하이드로클로라이드, N-(2-벤질티오 에틸) 10-운데센 아미드, N-(2-벤질티오 에틸) 헥사데칸아미드, S-베타-아미노에틸 머캅토부티르산, N-(2-벤질티오 에틸)포름아미드, N-(2-벤질티오 에틸)페닐아세트아미드, N-[2-(2,6-디메틸 페닐)에틸] 헥산아미드, 2-o-아미노페닐티오 에틸아민 석시네이트, N-(2-벤질티오 에틸) 글루타민, S-베타-아미노에틸 머캅토 아세트산 (3-S-베타-아미노에틸) 머캅토 프로피온산, (3-S-감마-아미노 프로필) 머캅토 아세트산, S(2-p-메톡시벤즈아미도 에틸) 머캅토 2-(2-나프틸 메틸티오) 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-(2-나프틸 메틸티오) 에틸아민 디석시네이트, (2-티에닐) 2-티오 에틸아민 하이드로브로마이드, 2-N-아세틸 (2-티에닐티오- 에틸아민, 2-o-클로로벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-p-클로로벤질티오 에틸아민 글리콜레이트, 2-o-플루오로벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-푸르푸릴티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-테트라하이드로푸르푸릴티오 에틸아민 p-아미노-벤조에이트, 2-베타-페닐에틸티오 에틸아민 글루타메이트, 2-디페닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-트리페닐 메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드 반수화물, 2-(2-피리딜 에틸티오)에틸아민 하이드로클로라이드, 2-(2-p-톨루엔 설폰아미도 에틸티오) 피리딘 N-옥사이드, 2-베타-아미노에틸티오메틸 피리딘 N-옥사이드 디하이드로클로라이드, 2-베타-아미노에틸티오 피리딘 N-옥사이드 하이드로클로라이드, 2,4-디클로로 2-벤질티오 에틸아민 아스파르테이트, N-[2-(3,4-디클로로 벤질티오)에틸] 부티르아미드, N-[2-(2,6-디클로로 벤질티오)에틸] 도데칸아미드, N-[2-(3,5-디클로로 벤질티오)에틸] 트리플루오로아세트아미드 하이드로클로라이드, 2-p-에톡시벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드, N-[2-m-플루오로벤질티오 에틸] 클로로아세트아미드, 2-p-브로모벤질티오 에틸아민 석시네이트, 2-(3,4-디메톡시 벤질티오)에틸아민 말레이트, 2-(3,4-메틸렌디옥시 벤질티오)에틸아민 하이드로클로라이드, 2-(2,4-디클로로 세틸티오)에틸아민, 2 (3,4,5-트리메톡시 벤질티오)에틸아민 하이드로신나메이트, 2-p-메톡시 벤질티오 에틸아민 살리실레이트, 2-o-메틸벤질티오 에틸아민 페닐-아세테이트, N-[2-p-디메틸아미노벤질티오 에틸] 메탄-설폰아미드,2-p-페녹시벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-베타-아미노에틸티오 피리딘 하이드로클로라이드, 2-벤질티오 에틸아민 시트레이트, N-[2-벤질티오 에틸] 2,4-디하이드록시 3,3-디메틸 부티르아미드, N-(2-벤질티오 에틸) 6,8-디하이드록시 7,7-디메틸 5-옥소 4-아자 옥탄아미드, N-[2-(2-피리딜 티오)에틸] 프로피온아미드, 2-(2-피리딜 메틸티오)에틸아민 디하이드로클로라이드, 2-벤질티오 에틸아민 판토테네이트, 베타-모르폴리노에틸의 S-(베타-아세트아미도에틸)머캅토아세테이트, S-(베타-페닐아세트아미도에틸)머캅토아세테이트 N'-메틸 2-피페라지노 에틸, 베타-피롤리디노-에틸의 S-(베타-우레이도에틸)머캅토아세테이트, 베타-디메틸아미노에틸의 S-(베타-트리플루오로아세트아미도에틸)-베타머캅토-프로피오네이트, 2-p-니트로벤질티오 에틸아민 크로토네이트, 2-베타-모르폴리노카보닐 에틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, N,N-디(하이드록시에틸)S-(베타-벤즈아미도-에틸) 머캅토-아세트아미도, N[2-N'-메틸 피페라지노 카보닐티오 에틸] 아세트아미드, 2-(1-나프틸 티오)에틸아민 하이드로클로라이드, N-(3-베타-우레이도에틸티오 프로필) 석신남산, 3-알릴티오 프로필아민, 3-(2,2'-디메톡시 에틸티오)프로필아민, 3-(2,2'-디메톡시 에틸티오)프로필아민 설페이트, S-베타-아미노에틸머캅토 아세트산, S-베타-아미노에틸 머캅토 아세트산의 하이드로클로라이드, N-(2-벤질티오에틸)아세트아미드, N-(2-벤질티오에틸)프로피온아미드, N-(2-벤질티오에틸)부티르아미드, N-(2-벤질티오에틸)메탄설폰아미드, N-(2-벤질티오에틸)에탄설폰아미드, N-(2-벤질티오에틸-프로판설폰아미드, N-(2-벤질티오에틸)부탄설폰아미드, S-(2-p-아세트아미도벤젠설폰아미도 에틸)머캅토 아세트산, S-(2-p-아세트아미도벤즈아미도 에틸) 머캅토아세트산, N-(2-티에닐티오에틸)아세트아미드, 2-벤질티오 프로필아민, 2-벤질티오 2-메틸 프로필아민, 2-(2-p-톨루엔설폰아미도 에틸티오) 피리딘 N-옥사이드, S-(2-p-부톡시벤즈아미도에틸)머캅토 아세트산, 2-t-부틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-메톡시카보닐 메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-에톡시카보닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-프로폭시카보닐메틸 티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-부톡시카보닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2,2'-티오 디에틸아민 디하이드로클로라이드, 3-(2-아미노에틸티오)알라닌 하이드로클로라이드, 2-벤질티오 에틸암모늄 이산 포스페이트, 2-메틸티오 에틸아민, N-(메틸티오에틸) p-아세트아미도벤즈아미드, N-(2-메틸티오에틸)니코틴아미드, N-(2-메틸티오에틸)벤즈아미드, N-(2-메틸티오에틸) p-부톡시벤즈아미드, N-(2-메틸티오에틸) 부티르아미드, N-(2-메틸티오에틸) 프로피온아미드, N-(2-메틸티오에틸) 아세트아미드, N-(2-메틸티오에틸) 부탄설폰아미드, N-(2-옥틸티오에틸) 메탄설폰아미드, 2-세틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-(2-하이드록시에틸티오) 에틸아민 하이드로클로라이드, 2-메틸티오 에틸아민 페닐아세테이트 및 2-메틸티오 에틸아민 운데실레네이트를 포함할 수 있다.
대안적으로, 황-함유 화합물은 시스타민과 같은 유기 디설파이드일 수 있다.
본 발명의 황-함유 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물 중에 또는 유기 용매 중에, 또는 이들 둘의 혼합물 중에 반응시켜 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌에서 발견된다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418, 이의 개시내용은 본원에 참조로서 포함됨; 또한 참조: Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002]. 구절 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 또는 경우에 따라 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량 형태(dosage forms)를 언급하기 위해 본원에 사용된다.
따라서, 본 발명은 기재된 화합물의 약제학적으로-허용되는 염을 포함하고, 여기서, 모 화합물은 개질되어 이의 산 또는 염기 염, 예를 들면, 종래의 비-독성 염 또는 예를 들면, 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4급 암모늄 염을 제조하였다. 이러한 산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기를 갖는 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 및 기타 물질과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 마이크로입자는 약 0.5 내지 15 마이크론, 예를 들면, 1 내지 13 마이크론의 입자 크기를 갖고, 4 내지 8 마이크론을 포함한다. 입자 크기는 "용적 평균 직경"으로서 정의될 수 있고, 이와 같이 마이크로입자는 약 0.5 내지 15 마이크론, 예를 들면, 1 내지 13 마이크론의 용적 평균 직경을 가질 수 있고, 4 내지 8 마이크론을 포함한다. 마이크로입자는 2 내지 4 마이크론/마이크로미터(2 내지 4㎛)의 용적 평균 직경을 가질 수 있다.
평균(Mean)은 평균(average)의 개념과 유사한 계산된 값이다. 다양한 평균 계산법은 수개의 표준 문서에 정의되어 있다[참조: ISO 9276-2:2001: Representation of results of particle size analysis - Part 2: Calculation of average particle sizes/diameters and moments from particle size distributions; ASTM E 799-03 Standard Practice for Determining Data Criteria and Processing for Liquid Drop Size Analysis]. 평균 값이 분포 계산(수, 표면, 용적)을 기준과 연관되기 때문에 평균에 대한 여러 정의가 있고, 문헌[참조: TN154, Particle Size Result Interpretation: Number vs. Volume Distributions, available at www.horiba.com/us/particle]을 수, 표면, 및 용적 분포의 설명을 위해 참조한다. 용적 평균을 정의하는 식을 하기에 나타낸다. 이 계산에 대해 고려하는 가장 좋은 방법은 이러한 채널 내 백분율과 함께 n 크기 채널의 상한 및 하한을 나타내는 막대그래프 표를 고려하는 것이다. 각 채널에 대한 Di 값은 기하학적 평균, 상한 x 하한 직경의 제곱근이다. 분자(numerator)에 대해서는 기하학적 Di 를 각 채널에서 백분율을 곱한 네제곱수로 구하고 이를 모든 채널에 대해 합한다. 분모(denominator)에 대해서는, 기하학적 Di를 당해 채널에서 백분율을 곱한 세제곱수로 구하고, 이를 모든 채널에 대해 합한다.
Figure pct00001
용적 평균 직경은 D4,3 또는 D50/D90를 포함하는 몇개의 명칭을 갖는다.
본원에 사용된, 입자에 관련된 용어 "직경" 또는 "d"는, 달리 명시되지 않는 한, 수 평균 입자 크기를 언급한다. 수 평균 입자 크기를 기술하기 위해 사용할 수 있는 식의 하나의 예를 하기에 나타낸다:
Figure pct00002
여기서, n= 소정의 직경 (d)인 입자의 수이다.
본원에 사용된 용어 "기하학적 크기", "기하학적 직경, "용적 평균 크기", "용적 평균 직경" 또는 "dg"는 용적 가중 직경 평균을 언급한다. 용적 평균 직경을 기술하기 위해 사용할 수 있는 식의 하나의 예를 하기에 나타낸다:
Figure pct00003
여기서, n= 소정의 직경 (d)인 입자의 수이다.
본원에 사용된 용어 "용적 중앙값(volume median)"은 "용적-가중(volume-weighted)" 분포의 중앙값 직경 값을 언급한다. 중앙값은, 전체의 50%가 더 작고, 50%가 더 크고, 50%의 누적 분획에 상응하는 직경이다.
기하학적 입자 크기 분석을 당해 기술 분야에 공지된 광산란, 광학 현미경, 주사 전자 현미경, 또는 투과 전자 현미경에 의해 쿨터 계수기(Coulter counter)에서 수행할 수 있다. 폐에 전달하기 위한 이상적인 시나리오는 공기역학 직경 < 5 마이크로미터라는 것이 일반적으로 고려된다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Edwards et al., J Appl. Physiol. 85(2):379-85 (1998); Suarez & Hickey, Respir. Care. 45(6):652-66 (2000)].
본원에 사용된 용어 "공기역학 직경"은 분석된 입자와 동일한 속도로 중력하에 낙하한 1g/mL의 밀도를 갖는 구의 등가 직경을 언급한다. 마이크로입자의 공기역학 직경(da)은 기하학적 직경(dg) 및 봉입 밀도(envelope density)(pe)에 다음과 같이 관련된다:
Figure pct00004
다공성은, 또한 공기역학 직경에도 영향을 주는 봉입 밀도에 영향을 준다. 따라서, 다공성을 사용하여 마이크로입자가 폐 내에 도달하는 위치 및 마이크로입자가 약제학적 제제를 폐 내로 방출하는 속도 둘 다에 영향을 미칠 수 있다. 중력침강(침강), 관성 충돌, 브라운 확산, 차단(interception) 및 정전기는 폐에서 입자 침착에 영향을 미친다.
마이크로입자는 약 0.5 내지 15 마이크론, 예를 들면, 1 내지 13 마이크론의 공기역학 직경을 가질 수 있고, 4 내지 8 마이크론을 포함한다. 마이크로입자는 2 내지 4 마이크론/마이크로미터(2 내지 4㎛)의 공기역학 직경을 가질 수 있다.
추가 양상에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 양상에 따른 마이크로입자 및 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 안정화제는 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 트리삭카라이드, 올리고삭카라이드 및 이의 상응하는 당 알코올, 폴리삭카라이드 및 화학적으로 개질된 탄수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한 추가 양상에서, 본 발명은 황-함유 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르, 및 본원에 정의된 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다.
안정화제는 당, 예를 들면, 트레할로스일 수 있다.
안정화제는 락토스, 에리트리톨, 리비톨, 자일리톨, 갈락티톨, 글루시톨 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 당 알코올일 수 있다. 바람직하게는 안정화제는 만니톨이다.
본 발명의 바람직한 조성물에서, 조성물은 20%w/w 이하의 황-함유 화합물, 예를 들면, 1 내지 15%, 예를 들면, 약 5 내지 10% w/w 황-함유 화합물을 포함한다. 전형적으로, 조성물은 약 5 또는 10% 황-함유 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 명시된 양의 + 또는 - 10% 사이의 적은 변동을 허용하도록 명시된 양이 가변적인 것을 의도한다.
본 발명의 바람직한 조성물에서, 조성물은 85% 이하의 안정화제를 포함한다. 조성물은 80 내지 95% w/w 안정화제, 예를 들면, 85 내지 90% w/w 안정화제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 조성물은 약 90% 안정화제를 포함한다.
트레할로스 또는 만니톨을 포함하는 본 발명에 따른 조성물에서, 시스테아민은 증가된 제형 안정성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서 황-함유 화합물은 시스테아민 또는 시스타민, 바람직하게는 시스테아민이다. 본 발명의 추가 실시형태에서, 황-함유 화합물은 시스테아민 비타르트레이트이다.
바람직한 실시형태에서 조성물은 수성 조성물로서 제공된다.
본 발명의 조성물은 추가로 류신을 포함할 수 있다. 류신은 놀랍게도 제형의 안정성을 개선시키는 것으로 나타났다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 조성물은 1 내지 10% 류신, 바람직하게는 약 5% 류신을 포함한다.
조성물은 마이크로입자, 미소구체, 및 분말로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고체 투여 형태일 수 있다. 바람직하게는 조성물은 건조 분말로서 제공된다. 분말은 4 내지 8 마이크론, 예를 들면, 3 내지 7 마이크론을 포함하는 약 3 내지 8 마이크론의 기하학적 직경을 갖는 입자를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 분말은 약 5 마이크론 이하, 예를 들면, 2 내지 4 마이크론의 기하학적 직경을 갖는 입자를 함유한다.
본 발명의 추가 양상은 폐 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 첫번째 양상에 따른 마이크로입자, 또는 본 발명에 따른 조성물을 제공한다.
본 발명의 또한 추가 양상은 본 발명의 첫번째 양상에 따른 마이크로입자, 또는 본 발명에 따른 조성물을, 폐 질환을 앓고 있거나 이전에 폐 질환을 앓았던 대상자에게 투여함을 포함하는 폐 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "폐 질환"은 낭성섬유증, 특히 낭성섬유증에 관련된 폐 감염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함하는 폐의 임의의 질환 또는 상태를 포함한다. COPD는 만성 기관지염, 기관지확장증, 폐기종 및 만성 폐쇄성 기도 질환을 포함하는 폐 질환 모음의 명칭이다. 용어 폐 질환은 또한 점액 또는 감염 요소를 갖는 임의의 호흡기 질환, 예를 들면, 만성 기침, 감기, 인플루엔자, 한타바이러스, 폐렴 및 흉막염을 포함하는 것으로 의도한다.
본 발명의 추가 양상은 폐 질환 예방의 치료에서 유용할 수 있는, 본 발명의 첫번째 양상에 따른 마이크로입자, 또는 본 발명에 따른 조성물, 및 적어도 하나의 추가 약제학적 제제를 포함하는 치료학적 조성물(또는 병용제)를 제공한다. 추가 약제학적 제제는 항미생물 제제, 예를 들면, 항바이러스, 항진균 또는 항균 제제, 예를 들어, 항생제, 점액용해제, 혈관확장제, 예를 들면, 기관지확장제, 항고혈압제, 심혈관 약물 및 칼슘 채널 차단제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 추가 약제학적 제제는 항생제이다.
용어 "항생제"는 박테리아 공급원으로부터 유도될 수 있는 항균제를 언급하기 위해 사용된다. 항생제는 살균성(bactericidal) 및/또는 제균성(bacteriostatic)일 수 있다.
항생제는 β-락탐 환을 포함할 수 있다. β-락탐 환은 수개의 항생제 부류의 코어 구조의 부분이고, 주요한 것들은 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 및 모노박탐이다. 이들 항생제는 β-락탐 항생제로 불린다.
일반적으로 항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, β-락탐 카르바페넴, 세팔로스포린(제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 세대 세팔로스포린을 포함함), 페니실린, 모노박탐), 글리실사이클린, 린코사미드, 지질펩타이드, 마크롤라이드, 니트로푸란, 옥사졸리디논, 퀴놀론, 설폰아미드, 폴리펩타이드 및 테트라사이클린으로 이루어진 그룹이다.
항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린(제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 세대 세팔로스포린을 포함함), 린코사미드, 마크롤라이드, 모노박탐, 니트로푸란, 퀴놀론, 페니실린, 설폰아미드, 폴리펩타이드 및 테트라사이클린으로 이루어진 그룹일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로 항생제는 마이코박테리아에 대항하여 효과적일 수 있다.
항생제는 아미노글리코시드, 예를 들면, 아미카신, 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신 또는 파로모마이신일 수 있다.
항생제는 예를 들면, 겔다나마이신 및 헤르비마이신일 수 있다.
대안적으로 항생제는 카르바세펨, 예를 들면, 로라카르베프일 수 있다.
항생제는 카르바페넴, 예를 들면, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴 또는 메로페넴이다.
대안적으로 항생제는 세팔로스포린(제1 세대), 예를 들면, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴(Cefalotin) 또는 세팔로틴(Cefalothin), 또는 대안적으로 세팔로스포린(제2 세대), 예를 들면, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질 또는 세푸록심일 수 있다. 대안적으로 항생제는 세팔로스포린(제3 세대), 예를 들면, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프티부텐, 세프티족심 및 세프트리악손 또는 세팔로스포린(제4 세대), 예를 들면, 세페핌 및 세프토비프롤일 수 있다.
항생제는 린코사미드, 예를 들면, 클린다마이신 및 아지트로마이신, 또는 마크롤라이드, 예를 들면, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신 및 스펙티노마이신일 수 있다.
대안적으로 항생제는 모노박탐, 예를 들면, 아즈트레오남, 또는 니트로푸란, 예를 들면, 푸라졸리돈 또는 니트로푸란토인일 수 있다.
항생제는 페니실린, 예를 들면, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G 또는 V, 피페라실린, 테모실린 및 티카르실린일 수 있다.
항생제는 옥사졸리디논, 예를 들면, 리네졸리드 또는 테디졸리드일 수 있다.
항생제는 설폰아미드, 예를 들면, 마페나이드, 설폰아미도크리소이딘, 설프아세트아미드, 설파디아진, 은 설파디아진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐리마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림, 및 트리메토프림-설파메톡사졸(코-트리목사졸) (TMP-SMX)일 수 있다.
항생제는 퀴놀론, 예를 들면, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 사파르플록사신 및 테마플록사신일 수 있다.
항생제는 폴리펩타이드일 수 있다. 이러한 폴리펩타이드의 예는 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리믹신 B를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 항생제는 폴리펩타이드가 아니다.
항생제는 지질펩타이드일 수 있다. 이러한 지질펩타이드의 예는 다프토마이신 및 수르팍틴을 포함한다.
대안적으로, 항생제는 테트라사이클린, 예를 들면, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 및 옥시테트라사이클린일 수 있다
대안적으로 항생제는 글리실사이클린일 수 있다. 이러한 글리실사이클린의 예는 티게사이클린을 포함한다.
대안적으로 또는 추가로 항생제는 마이코박테리아에 대항하여 효과적일 수 있다. 특히 항생제는 클로파지민, 람프렌, 다프손, 카프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 또는 스트렙토마이신일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 항생제는 마크롤라이드 및/또는 아미노글리코시드 및/또는 설폰아미드이다.
하나의 실시형태에서, 항생제는 토브라마이신, 아지트로마이신, 텔리트로마이신, 시프로플락신, 세프타지딤으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, 항생제는 시프로플락신이 아니다. 또다른 실시형태에서 항생제는 토브라마이신이 아니다.
항생제는 장내세균과(Enterobacteriaceae)(예를 들면, 이.콜리(E. coli) 또는 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 예를 들면, 케이. 뉴모니애(K. pneumoniae)) 또는 비-장내세균과 박테리아, 예를 들면, 부르크홀데리아 종(Burkholderia spp.)이 원인이 되는 감염의 치료 또는 예방에서 활성일 수 있다.
일반적으로 항생제는 그램-음성 또는 그램-양성 박테리아, 예를 들면, 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.)이 원인이 되는 감염의 치료 또는 예방에서 활성이다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 항생제는 β-락탐 항생제가 아니다.
본 발명의 활성제는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 담체를 추가로 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 추가 약제학적 제제는 상기 제제 및 락토스 또는 만니톨와 같은 담체를 포함하는 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 본 발명에 따른 마이크로입자, 또는 조성물, 및 추가 약제학적 제제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 마이크로입자, 또는 조성물, 및 추가 약제학적 제제는 병용제 패키지로서 제공될 수 있다. 병용제 패키지는 추가로 마이크로입자, 또는 조성물, 및 추가 약제학적 제제 각각을 동시, 개별 또는 순차 투여를 위한 지시사항일 수 있다. 순차적 투여를 위해, 마이크로입자, 또는 조성물, 및 추가 약제학적 제제는 임의의 순서로 투여할 수 있다.
적어도 하나의 추가 약제학적 제제는 본 발명의 첫번째 양상의 상기 마이크로입자와 구별되는 마이크로입자로 제공될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 추가 약제학적 제제는 마이크로입자 이외의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 본 발명의 첫번째 양상의 마이크로입자, 또는 본 발명에 따른 조성물은, 적어도 하나의 추가 약제학적 제제를 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 약제학적 제제는 첫번째 양상의 마이크로입자, 또는 본 발명의 조성물과 구별되는 마이크로입자로 투여된다.
본 발명의 또한 추가의 실시형태에서, 적어도 하나의 추가 약제학적 제제는 마이크로입자 이외의 형태로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 시스테아민과 같은 황-함유 화합물, 및/또는 황-함유 화합물 이외에 투여되는 추가 약제학적 제제를 포함하는 본 발명의 마이크로입자 또는 조성물은 0.1 내지 5 마이크로미터(예를 들면, 1 내지 5 마이크로미터, 2 내지 5 마이크로미터 등)의 용적 평균 직경을 갖는다. 또다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로입자 또는 조성물, 및/또는 추가 약제학적 제제는, 큰 기관지로 전달을 목표로 하기 위해, 10 마이크로미터 이하의 용적 평균 직경을 갖는다. 입자 크기(기하학적 직경 및 공기역학 직경)를 선택하여 에어로졸화 및 흡입시 기도의 목표 위치(예를 들면, 상기도, 심부 폐(deep lung) 등)에 잘 침착하는 용이하게 분산된 분말을 제공하면서, 바람직하게는 입인두 또는 비강 영역에서 입자의 과도한 침착을 최소화하거나 피한다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 다공성 마이크로입자는 2 내지 5 마이크로미터, 예를 들면, 2 내지 4 마이크로미터의 용적 평균 직경을 갖는다.
흡입 요법의 효율을 개선시키기 위해 치료학적 에어로졸 흡입기(inhaler)의 디자인에 전념하여 이에 상당한 관심을 기울여 왔다. [참조: Timsina et. al., Int. J Pharm., 101: 1-13 (1995); and Tansey, I. P., Spray Technol. Market, 4: 26-29 (1994)]. 특히 입자 응집을 피해야 할 필요성, 흡입 요법의 효율을 상당히 감소시키는 현상에 관하여, 또한 건조 분말 에어로졸 표면 질감의 다자인에 관심을 가져왔다. [참조: French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., J. Aerosol ScL, 27: 769-783 (1996)]. 큰 입자 크기를 갖는 건조 분말 제형("DPF")은 더 적은 응집[참조: Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)], 더 용이한 에어로졸화, 및 잠재적으로 더 적은 포식작용(phagocytosis)과 같은 개선된 유동성 특성을 갖는다. [참조: Rudt, S. and R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y. and Y. Bcada, J. Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988)]. 흡입 요법을 위한 건조 분말 에어로졸은 일반적으로 주로 5 마이크로미터 미만 범위의 평균 기하학적 직경으로 제조된다. [참조: Ganderton, D., J Biopharmaceutical Sciences, 3: 101-105 (1992); 및 Gonda, I. "Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery," in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin, D. J. and K. K. Midha, Eds., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp. 95-115, 1992]. 큰 "담체" 입자(약물 비함유)는 다른 가능한 이점 중에서 효율적인 에어로졸화 성취를 돕기 위해 치료학적 에어로졸과 함께 공-전달되었다. [참조: French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., J. Aerosol ScL, 27: 769- 783 (1996)].
현재 흡입으로 투여되는 약물은 주로 액체 에어로졸 제형이다. 그러나, 다수의 약물 및 부형제, 특히 단백질, 펩타이드[참조: Liu, R., et al., Biotechnol. Bioeng., 37: 177-184 (1991)], 및 생분해성 담체, 예를 들면, 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA)는, 연장된 시간 기간 동안 수성 환경에서 불안정하였다. 이는 문제가 있는 액체 제형으로 저장할 수 있다. 추가로, 단백질 변성은 액체 제형으로의 에어로졸화 동안 일어날 수 있다. 이러한 제한사항 및 기타 제한사항을 고려하여, 건조 분말 제형(DPF)은 폐 전달을 위한 에어로졸 제형로서 관심이 증가하였다. [참조: Darnms, B. and W. Bains, Nature Biotechnology (1996); Kobayashi, S., et al, Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996); and Timsina, M., et al., hit. J. Pharm., 101: 1-13 (1994)]. 그러나, DPF의 단점에는 초미세 미립자의 분말이 보통 열악한 유동성 및 에어로졸화 성질을 갖고, 에어로졸의 비교적 낮은 호흡가능(respirable) 분획을 야기하고, 이는 구강 및 목구멍에 침착을 피하는 흡입한 에어로졸의 분획인 것이다. [참조: Gonda, I., in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin and K. Midha, Editors, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 95-117 (1992)]. 다수의 에어로졸이 갖는 주요 우려사항은 소수성, 정전기, 및 모세관 상호작용과 같은 입자-입자 상호작용에 의한 미립자 응집이다. 본 발명은 이러한 문제를 해결하는 것을 목표로 한다.
따라서, 추가 양상에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 양상의 마이크로입자, 또는 조성물을 포함하는 흡입 장치를 제공한다. 장치는 건조 분말 흡입 장치 및 계량된 투여량 흡입기로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가 양상에서 조성물은 마이크로입자, 또는 설프하이드릴(SH) 화합물, 및 안정화제의 수용액을 제조하고, 이 용액으로부터 물을 증발시켜 수득한다. 바람직하게는 증발 단계는 분무 건조에 의해 수행한다.
따라서, 본 발명의 추가 양상은 마이크로입자, 또는 설프하이드릴(SH) 화합물, 및 안정화제의 수용액을 제조하고, 이 수용액으로부터 물을 증발시키는 것을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 증발 단계는 분무 건조에 의해 수행한다.
본 발명에 따른 마이크로입자는 건조 분말 형태로 존재할 수 있다. 마이크로입자는 사람 대상자에 의한 상기 마이크로입자의 흡입으로부터 설프하이드릴(SH) 화합물의 유효량을, 적어도 2시간 기간 동안 방출할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 실질적으로 모든 황-함유 화합물이 사람 대상자에 의한 상기 마이크로입자의 흡입으로부터 24시간까지 방출된다.
마이크로입자는 투여하기에 편리하고, 이에 의해 환자 순응성의 범위를 개선시킨다. 본 발명의 마이크로입자, 또는 조성물은, 단일 흡입(single puff)으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 마이크로입자는 제형화되어 시스테아민의 지연된 방출을 제공한다. 마이크로입자는 폐 또는 폐를 통한 전신 전달로 시스테아민의 국소 전달을 수행할 수 있다.
본 발명의 마이크로입자, 또는 조성물은, 또한 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 가압된 컨테이너, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser), 네블라이저(nebuliser)로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 전달(presentation) 형태로, 적합한 추진체 사용의 존재 또는 부재하에 전달될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 마이크로입자, 또는 조성물은, 기도에 투여된다.
본원에 사용된 용어 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", 및 "포함하는(including)"은, 달리 반대로 명확하게 나타내지 않는 한, 개방된, 비-제한적 용어를 의도한다.
본 발명은 다음 도를 단지 예시 방식으로 참조하여 지금부터 기술할 것이다:
도 1은 배취 57#08a에서 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다;
도 2는 배취 57#08b에서 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다;
도 3은 배취 57#07 (위약)에서 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다;
도 4. 슈도모나스 폐 부하(burden) 감소를 입증하는 리노벡스/락토스 연구;
도 5. 감소된 폐 부하를 야기하는 리노벡스 (시스테아민) 및 토브라마이신 병용제;
도 6. 마우스 중량은 리노벡스 및 토브라마이신의 병용제의 존재하에 감소되지 않는다.
실시예
실시예 1:
경구 흡입에 의한 시스테아민 비타르트레이트의 전달을 위한 강력한 제형 기술로서 분무 건조
1 물질
시스테아민 비타르트레이트: 제조원 Recordati, 배취 번호 140514-1을 Nova Biotics에 의해 공급받았다.
올레산: Fluka, 75096-1L, 로트 번호 BCBN9185V
물: 탈이온수, Millipore, RiOs 5 시스템, 일련 번호 F8HN7 8491K
L-류신: Sigma, L-8000, 로트 번호 91k0906
트레할로스: Sigma, T9449-1006, 로트 번호 011M7000N
2 방법
2.1 올레산 및 트레할로스로 제형화된 시스테아민 비타르트레이트의 용액을 사용하는 초기 분무 건조 연구
시스테아민 비타르트레이트의 수개의 배취를 활성 성분 단독 및 첨가된 트레할로스 및 올레산(강력한 맛 차폐제로서 첨가됨)을 포함하는 분무 건조 용액으로 제조하였다.
시스테아미닌 비타르트레이트를 개봉 전에 실온으로 30분 동안 가온되게 하였다. 분무 건조될 각 배취에 대해, 100 mg 시스테아민 비타르트레이트 분말을 10 ml 탈이온수에 첨가하여, 1% w/v의 전체 고체 농도를 수득하였다. 이를 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
추가 부형제(올레산 및 트레할로스)를 시스테아민 비타르트레이트 용액에 첨가하여 분무 건조 후 분말 성질에 미치는 이들의 영향을 평가하였다. 용액을 고-효율 사이클론 및 Buchi 2-유체 노즐이 장착된 Buchi B290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다. 전체 분무 건조 조건을 하기 표 1에 제공한다.
Figure pct00005
표 1 분무 건조 조건
제형 중 올레산의 존재가 열악한 분말 성질 및 낮은 회수를 야기한다는 이들 초기 연구로부터의 결과를 확인하였다.
분무 건조된 배취의 개요를 하기 표 2에 기술한다.
Figure pct00006
표 2 올레산을 함유하는 초기 실행가능성 배취의 제조
2.2 트레할로스(올레산 없음)로 제형화된 시스테아민 비타르트레이트의 용액을 사용하는 초기 분무 건조 연구
3.1(상기)에서 수득된 분무 건조 결과를 기초로 하여, 제형으로부터 올레산을 제거하기로 결정하였다.
시스테아미닌 비타르트레이트를 개봉 전에 실온으로 30분 동안 가온되게 하였다. 분무 건조될 각 배취에 대해, 100 mg 시스테아민 비타르트레이트 분말을 10 ml 탈이온수에 첨가하여, 1% w/v의 전체 고체 농도를 수득하였다. 이를 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
트레할로스를 시스테아민 비타르트레이트 용액에 첨가하여 분무 건조된 분말의 성질에 미치는 이들의 영향을 평가하였다. 용액을 고-효율 사이클론 및 Buchi 2-유체 노즐이 장착된 Buchi B290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다. 전체 분무 건조 조건을 하기 표 3에 제공한다.
Figure pct00007
표 3 분무 건조 조건
분무 건조된 배취의 개요를 하기 표 4에 기술한다.
Figure pct00008
표 4 트레할로스 제형을 위한 분무 건조 조건
*추가 데이터를 생성하기 위해 사용됨
2.3 트레할로스 및 L-류신으로 제형화된 분무 건조 시스테아민 비타르트레이트(분무 건조된 배취 번호 052#155, 052#140, 052#121 류신 존재 052#122 류신 부재)
분무 건조된 분말의 성질을 추가 개선하기 위해, L-류신을 제형에 첨가하였다.
시스테아미닌 비타르트레이트를 개봉 전에 실온으로 30분 동안 가온되게 하였다. 100 mg 시스테아민 비타르트레이트 분말, 50 mg의 L-류신 및 850 mg의 트레할로스를 10 ml 탈이온수에 첨가하여, 10% w/v의 전체 고체 농도를 수득하였다. 이를 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 배취 052#140 및 052#155를 규모 조정하여 2 g 배취 크기를 제조하였다.
용액을 고-효율 사이클론 및 Buchi 2-유체 노즐이 장착된 Buchi B290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다. 전체 분무 건조 조건을 하기 표 5에 제공한다.
Figure pct00009
표 5 분무 건조 조건
분무 건조 후, 제품의 수분 함량을 2차 진공 건조로 주위 온도에서 밤새 추가로 감소시켰다. 이어서, 최종 제품을 캡슐 충전 전에 밀봉된 유리 바이알에 저장하였다. 분무 건조된 용액을 하기 표 6에 요약한다.
Figure pct00010
표 6 L-류신을 함유하는 시스테아민 비타르트레이트 제형의 분무 건조
2.4 입자 크기 분석
입자 크기 분석을 RODOS 분산기를 갖는 SympaTec HELOS 입자 크기 분석기를 사용하여 수행하였다. 대략 50mg의 제형을 호퍼로 공급하였다. 분산을 2 bar의 압력에서 압축 공기를 사용하여 성취하였다. 모든 기기 설정을 부록 1의 입자 크기 분석 보고에서 상세하게 기재한다(데이터에 나타나지 않음).
2.5 안데르센 캐스케이드 임팩터에 의한 공기역학 입자 크기 분석
분무 건조된 분말의 공기역학 입자 크기를 60 l/분 예비-분리기 및 스테이지 -1 내지 6이 장착된 Copley Scientific 8 스테이지 안데르센 캐스케이드 임팩터(ACI; Andersen Cascade Impactor)로 측정하였다. 상기 방법은 문헌[참조: US Pharmacopiea 29 general chapter <601>, 및 the European Pharmacopeia 5.1. 2.9.18 (procedure for dry powder inhalers)]에 기재되어 있었다.
하기 파라미터를 사용하였다:
투여량: 2 x 캡슐
캡슐: Qualicaps HPMC 표준 크기 3
장치: Plastiape, 3444, COQ, 23970000AA
플레이트 코팅: 없음
기류: 대략 60L/min (장치에 걸쳐 4KPa 압력 차로서 측정됨).
작동 시간: 대략 4초 (4 리터 용적에 해당되는 기류로 측정됨).
플레이트 세척: EDTA를 갖는 0.1 M 나트륨 포스페이트 완충액, pH 8.
검출: 엘만(Ellman) 시약을 사용하여 412 nm에서 UV 처리하여 적합한 발색단을 제공한다.
세척에서 시스테아민 비타르트레이트 농도를 하기 섹션 3.6에 기술된 바와 같이 412 nm에서 측정하였다.
이어서, 각 스테이지에서 침착된 분말의 질량을 섹션 3.6에서 측정된 흡광 계수를 사용하여 계산하였다. 다양한 스테이지에서 침착된 약물의 양을 분석하고, 이어서, 전용 Copley Scientific 소프트웨어를 사용하여, 수집된 펩타이드 입자의 미세 입자 투여량(FPD), 미세 입자 분획(FPF), 질량 중앙값 공기역학 분포(MMAD) 및 기하학적 표준 편차(GSD)를 계산할 수 있었다.
미세 입자 투여량(FPD)은 일반적으로 흡입 동안 폐를 침투할 수 있는, 즉, 호흡가능 크기인 것으로 고려되는 흡입 제품의 처방된 투여량의 약물의 정량으로서 정의되었다. 이는 보통 약 5 마이크론 이하인 것으로 고려된다.
미세 입자 분획(FPF)은 전달된 투여량의 백분율로서 표현된 FPD였다.
2.6 시스테아민 비타르트레이트의 정량화
시스테아민 비타르트레이트의 정량화를 Shimadzu UV-1650PC UV 분광계를 사용하여 수행하였다. 시스테아민 비타르트레이트가 UV 발색단 엘만 시약을 갖지 않기 때문에, 5,5-디티오비스(2-니트로벤조산)을 사용하였다.
2.6.1 시약의 제조
반응 완충액: 0.1 M 나트륨 포스페이트, pH 8.0, 0.1 mM EDTA를 함유한다.
엘만 시약 용액: 40 mg 엘만 시약을 10 mL 반응 완충액에 용해시킨다.
34 mg의 시스테아민 비타르트레이트를 100 mL의 반응 완충액에 용해시켜 1.5 mM 용액을 제조한다.
2.6.2 표준 곡선의 제조
표준을 하기 농도에서 반응 완충액 중 시스테아민 비타르트레이트를 용해시켜 제조하였다:
Figure pct00011
표 2 시스테아민 비타르트레이트 표준
각각 50μL의 엘만 시약 용액 및 2.5 mL의 반응 완충액을 함유하는 바이알의 세트를 제조하였다.
검정 용액 또는 표준(250μL)을 이전 단계에서 제조된 바이알에 첨가하였다. 시약을 혼합하고, 분광광도계에서 즉시 분석하였다. 흡광도를 412 nm에서 측정하였다.
표준으로부터 수득된 값을 사용하여 표준 곡선을 생성하였다. 시스테아민 비타르트레이트의 실험 샘플 농도를 이 곡선으로부터 측정한다.
3 결과
3.1 올레산 및 트레할로스를 갖는 분무 건조 시스테아민 비타르트레이트에 대한 초기 연구
섹션 3.1에 기재된 초기 연구에서 올레산(트레할로스의 존재 또는 부재)을 함유하는 시스테아민 비타르트레이트의 분무 건조 용액에 의한 적합한 건조 분말을 제조할 수 없음을 확인하였다. 사용되는 모든 조건하에 수득한 분말은 사이클론 및 수집 용기의 벽에 붙은 유리질 고체 물질로 이루어졌다.
개선된 결과를 올레산이 제형으로부터 제거된 경우 수득하였다(섹션 3.2 참조). 올레산의 제거는 (왁스질 고체이기 보다 오하려) 미세, 백색 분말의 제조를 야기하였다. 그러나 분말은 여전히 응집성(cohesive)이고, 비교적 열악한 유동 성질을 가졌다.
3.2 트레할로스 및 L-류신을 함유하는 시스테아민 비타르트레이트 제형의 분무 건조
L-류신이 공급 용액에 첨가되어 미세 백색 분말을 야기하는 경우 분말 성질이 개선되었다. 회수(수율)는 50 내지 83%의 범위로 높았다. 분무 건조된 분말은 허용되는 취급 성질을 갖고, 최소 정전기 전하로 수집 용기로부터 용이하게 회수할 수 있다. L-류신을 함유하는 제형은 더 높은 % 수율을 가졌고, 부재의 경우보다 유동 특성을 개선시켰다.
L-류신을 함유하는 분무 건조된 용액로부터 수득된 수율을 하기 표 7에 요약한다
Figure pct00012
표 7 L-류신을 함유하는 제형으로부터 분무 건조 수율
** 잔여 수분 없음으로 설명됨
* 2 g 배취 크기
3.3 트레할로스 및 L-류신을 함유하는 분무 건조된 시스테아민 비타르트레이트 제형의 입자 크기 분석
트레할로스 및 L-류신을 함유하는 시스테아민 비타르트레이트 제형에 대한 입자 크기 데이터의 개요를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00013
표 8 입자 크기 분석 (개요)
* 용적 기준으로 마이크로입자의 10%가 이 수치 아래임
** 용적 기준으로 마이크로입자의 50%가 이 수치 아래임
*** 용적 기준으로 마이크로입자의 90%가 이 수치 아래임
**** 용적 평균 직경
3.4 안데르센 캐스케이드 임팩터에 의한 공기역학 입자 크기 분석
트레할로스 및 L-류신으로 제형화된 시스테아민 비타르트레이트의 분무 건조된 배취에 대한 공기역학 입자 크기 데이터의 개요를 표 9에 나타낸다. 전체 입자 크기 분석 보고를 부록 2(데이터에 나타나지 않음)에 상세하게 기재한다.
Figure pct00014
표 9 공기역학 입자 크기
*회수 공정 분석 방법 내 변화로 인한 것은 포함하지 않음.
4 결론
시스테아민 비타르트레이트를 L-류신의 존재 또는 부재하에 트레할로스와 함께 성공적으로 분무 건조하였다. 이들 연구에서, 시스테아민 비타르트레이트(10%w/w), 트레할로스(85%w/w) 및 L-류신(5%w/w)을 함유하는 제형은 분말 회수, 취급 성질 및 캡슐 내로 약물 적재의 관점에서 우수하였다.
시스테아민 비타르트레이트/트레할로스/류신 제형의 개선된 분말 취급 특성을 특히 5% 류신 함유 제형에서 미세 입자 분획(FPF)의 증가로 해석되었다.
DPI 전달에 대한 초기 실행가능성 연구는 분무 건조된 분말이 락토스 담체의 부재하에 시판되는 DPI를 사용하여 전달할 수 있다는 것을 확인한다. 2개의 캡슐로부터 전달된 20 % 내지 40 %의 FPF 및 3 내지 6.9 mg의 FPM을 제공하였다.
실시예 2:
생체내 시험을 위한 분무 건조된 시스테아민 비타르트레이트 제형의 제조
5 물질
시스테아민 비타르트레이트는 NovaBiotics (Recordati 140514-1)에서 공급하였다. 모든 다른 시약은 Sigma에서 공급된 분석 등급이었다.
6 방법
6.1 시스테아민 비타르트레이트 제형의 분무 건조
6.1.1 시스테아민 비타르트레이트 5%(w/w), L-류신 5%(w/w), 만니톨 90%(w/w) (배취 57#08a)
시스테아민 비타르트레이트 분말을 개봉하기 전에 실온까지 30분 동안 가온하였다. 0.1g 시스테아민 비타르트레이트 분말, 0.1g의 L-류신 및 1.8g의 만니톨을 함유하는 용액을 20 ml 탈이온수에서 제조하여, 10% w/v의 전체 고체 농도를 수득하였다. 이를 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
용액을 고-효율 사이클론 및 Buchi 2-유체 노즐이 장착된 Buchi B290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다. 전체 분무 건조 조건을 하기 표 1에 제공한다.
Figure pct00015
표 3 분무 건조 조건 배취 57#08a
분무 건조 후, 분말을 수집하고, % RH < 10 %의 보호 환경 내에 실험실 필름 및 호일을 사용하여 덮어 씌워서 유리 바이알에 보관하였다.
6.1.2 시스테아민 비타르트레이트 10%(w/w), L-류신 5%(w/w), 만니톨 85%(w/w) (배취 57#08b)
시스테아민 비타르트레이트 분말을 개봉하기 전에 실온까지 30분 동안 가온하였다. 0.2g 시스테아민 비타르트레이트 분말, 0.1g의 L-류신 및 1.7g의 만니톨을 함유하는 용액을 20ml 탈이온수에서 제조하여, 10% w/v의 전체 고체 농도를 수득하였다. 이를 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
용액을 고-효율 사이클론 및 Buchi 2-유체 노즐이 장착된 Buchi B290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다. 전체 분무 건조 조건을 하기 표 2에 제공한다.
Figure pct00016
표 2 분무 건조 조건 배취 57#08b
분무 건조 후, 분말을 수집하고, % RH < 10 %의 보호 환경 내에 실험실 필름 및 호일을 사용하여 덮어 씌워서 유리 바이알에 보관하였다.
6.1.3 L-류신 5%(w/w),) 만니톨 95%(w/w)을 함유하는 위약 배취 (배취 57#07)
0.1g의 L-류신 및 1.9g의 만니톨을 함유하는 용액을 20ml 탈이온수에서 제조하여, 10% w/v의 전체 고체 농도를 수득하였다. 이를 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
용액을 고-효율 사이클론 및 Buchi 2-유체 노즐이 장착된 Buchi B290 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다. 전체 분무 건조 조건을 하기 표 3에 제공한다.
Figure pct00017
표 3 분무 건조 조건 배취 57#007
분무 건조 후, 분말을 수집하고, % RH < 10 %의 보호 환경 내에 실험실 필름 및 호일을 사용하여 덮어 씌워서 유리 바이알에 보관하였다.
6.2 입자 크기 분석
입자 크기 분석을 RODOS 분산기를 갖는 SympaTec HELOS 입자 크기 분석기를 사용하여 수행하였다. 대략 50mg 분무 건조된 시스테아민 비타르트레이트 제형을 진동 공급기에 넣고, 호퍼로 공급하였다. 분산을 2 bar의 압력에서 압축 공기를 사용하여 성취하였다.
6.3 분무 건조된 분말 중 시스테아민 비타르트레이트 함량의 분석
시스테아민 비타르트레이트의 정량화를 Shimadzu UV-1650PC UV 분광계를 사용하여 수행하였다. 시스테아민 비타르트레이트가 UV 발색단 엘만 시약을 갖지 않기 때문에, 5,5-디티오비스(2-니트로벤조산)을 사용하여 시스테아민 상 설피드릴 그룹을 측정하였다.
6.3.1 시약의 제조
반응 완충액: 0.1 M 나트륨 포스페이트, pH 8.0, 0.1 mM EDTA를 함유함.
엘만 시약 용액: 40 mg 엘만 시약을 10 mL 반응 완충액 중에 용해시킨다
34 mg의 시스테아민 비타르트레이트를 100 mL의 반응 완충액 중에 용해시켜 1.5 mM 용액을 제조한다.
6.3.2 표준 곡선의 제조
표준을 표 4에 나타낸 농도에서 반응 완충액 중에 시스테아민 비타르트레이트를 용해시켜 제조하였다:
Figure pct00018
표 4 시스테아민 비타르트레이트 표준
50μL의 엘만 시약 용액 및 2.5 mL의 반응 완충액을 함유하는 각각의 일련의 바이알을 제조하였다.
검정 용액 또는 표준(250μL)을 이전 단계에서 제조된 바이알에 첨가하였다. 시약을 혼합하고, 즉시 분광광도계에서 분석하였다. 흡광도를 412 nm에서 측정하였다.
표준으로부터 수득된 값을 사용하여 표준 곡선을 생성하였다. 시스테아민 비타르트레이트의 실험 샘플 농도를 이 곡선으로부터 측정한다.
6.3.3 공급 용액 중 시스테아민 함량 및 분무 건조된 분말의 분석
시스테아민 비타르트레이트 함량을 2개의 분무 건조된 배취를 제조하는데 사용된 각각의 공급 용액에서 측정하였다. 각 용액의 100μL 분취량을 10mL의 DI 물로 희석하여 표준 곡선의 직선 영역에 속하는 용액을 제조하였다. 샘플을 섹션 3.3.2에 기재된 바와 같이 분석하고, 시스테아민 비타르트레이트 농도를 측정하였다.
시스테아민 비타르트레이트 함량을 2개의 분무 건조된 제형에서 측정하였다. 각 분말의 50mg 샘플을 0.5ml DI 물로 희석하였다. 100μL 분취량을 10mL의 DI 물로 희석하여 표준 곡선의 직선 영역에 속하는 용액을 제조하였다. 샘플을 섹션 3.3.2에 기재된 바와 같이 분석하고, 시스테아민 비타르트레이트 농도를 측정하였다.
7 결과 및 논의
7.1 시스테아민 비타르트레이트 제형의 분무 건조
모든 공급 용액을 성공적으로 분무 건조하여, 미세 백색 분말을 수득하였다. 회수물을 하기 표 4에 요약한다:
Figure pct00019
표 5 분무 건조된 시스테아민 제형의 회수
배취에 대한 회수물은 예상보다 낮았고, 그러나 이는 작은 배취 크기(2g) 때문인 것 같다. 모든 분말은 우수한 취급 성질을 가졌고, 그러나 10% 시스테아민 제형이 5% 제형보다 약간 더 응집성이었음을 주목하였다.
7.2 입자 크기 분석
모든 시점에 대한 입자 크기 데이터의 개요를 표 5에 나타내고, 대표적인 입자 크기 분포는 도 1 내지 3에 나타낸다.
표 6 입자 크기 분석 (개요)
Figure pct00020
* 용적 기준으로 마이크로입자의 10%가 이 수치 아래임
** 용적 기준으로 마이크로입자의 50%가 이 수치 아래임
*** 용적 기준으로 마이크로입자의 90%가 이 수치 아래임
**** 용적 평균 직경
각 배취에 대해 수득된 크기 분포의 예는 도 1 내지 3에 나타낸다.
7.3 공급 용액 중 및 분무 건조된 분말 중 시스테아민 함량의 측정
제조된 분무 건조기 공급 용액 및 분무 건조된 분말 둘 다를 시스테아민 함량에 대해 분석하였다. 수득된 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure pct00021
표 7 공급 용액 및 분무 건조된 분말 중 시스테아민 함량
모든 샘플에서 측정된 농도는 이론적인 함량을 기준으로 한 예상된 농도보다 더 높았다.
실시예 3:
슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853 (폐 부하 모델)의 마우스 IN 호중구감소성 모델에서 리노벡스 (시스테아민) prep의 효능 평가
화학물질
동물을 200 mg/kg 또는 150 mg/kg의 사이클로포스파미드 중 어느 하나로 면역억제/예비-컨디셔닝하였다. 리노벡스, 화학명 시스테아민, 및 비히클을 리노벡스 및 락토스 비히클, 또는 리노벡스 및 만니톨-기반 비히클 중 어느 하나로서 제조하였다(둘 다 Upperton에서 제공됨(Upperton 제품)). 이들을 처리 및 비히클-대조군 각각 단독으로 및 병용하여 제조하였다. 토브라마이신을 락토스 중 흡입 제형으로서 제조하였다. 모든 처리는 펜 센트리 장치(Penn Century device)를 사용하여 투여되었다. 포스페이트 완충된 염수(PBS) 및 슈도모나스 선택적 한천이 박테리아 조직 부하를 위해 필요하였다.
동물
수컷 CD1 마우스(처리 그룹에 대해 n = 6, 플러스 사전-처리 그룹에서 5, 합계 35 마우스)를 이 연구에서 사용하였다. -4일에, 마우스를 200 mg/kg 사이클로포스파미드로 복강내 면역억제/예비-컨디셔닝하고; -1일에 150 mg/kg 사이클로포스파미드로 복강내 면역억제/예비-컨디셔닝하였다. 15분 동안 케타민/자일라진 마취 칵테일로 마취 후, 감염을 락토스 연구에서 제조된 리노벡스에 대해 40μL의 용적으로 비강내 투여되는 5 x 106 cfu/ml의 접종물로, 그리고 Upperton 리노벡스 제품에 대해 4 x 106의 접종물로, 피. 아에루기노사 ATCC27853을 사용하여 확립하였다.
치료제
모든 치료제를 펜 센트리 장치를 사용하여 기관내 투여하였다.
리노벡스(시스테아민)를 1.5 mg 단독으로, 락토스와 병용하여 하기 농도로 투여하였다: 리노벡스 0.75 mg + 2.25 mg 락토스 분말, 리노벡스 1.5 mg + 1.5 mg 락토스 분말, 리노벡스 2.25 mg + 0.75 mg, 3 mg 락토스의 비히클 단독 대조군과 함께. 추가로, 188 μg/투여량에서 토브라마이신을, 측정을 돕기 위해 락토스와 혼합된 흡입된 제형으로서 투여하였다. 치료제를 감염 후 대략 5 분에 투여하였다.
상이한 연구에서, 리노벡스를 다음 투여량으로 투여하였다: 3 mg 5% 리노벡스 및 3 mg 10% 리노벡스. 다음과 같이 토브라마이신과 병용한 리노벡스: 1.5 mg 비히클 중 3 mg 5% 리노벡스 + 토브라마이신 0.188 mg, 1.5 mg 비히클 중 3 mg 10% 리노벡스 + 토브라마이신 0.188 mg(만니톨-기반, Upperton에 의해 제공됨) 및 토브라마이신 단독 대조군(락토스 비히클 중 0.188 mg/투여량). 치료제를 감염 후 대략 10분에, 한번 투여하였다.
조직에서 박테리아 부하
감염-후 24시간의 임상 종점에서 각 동물의 폐 조직 부하를 측정하였다. 폐를 2 ml PBS 중에 균질화시키고, PBS 중 일련으로 희석하고, 24 내지 48시간 후 정량화 전에 37℃에서 슈도모나스 선택적 한천에 위치시킨다.
리노벡스/락토스 연구로, 가변적인 감염을 피. 아에루기노사 ATCC27853로 감염됨 마우스의 폐에서 성취하였다. 0.188 mg의 토브라마이신의 흡입 제형으로 기관내 투약은 비히클-처리된 마우스와 비교하여 폐 부하에서 통계학적으로 유의한 감소를 야기하였고(P = 0.0097 크루스칼 월리스 시험(Kruskal Wallis test)), 5/6 동물은 검출 한계 아래로 감염을 제거하였다. 1.5 mg 및 2.25 mg 리노벡스의 기관내 투여를 또한 비히클과 비교하여 폐 부하를 감소시켰다(각각 P = 0.0072 및 P = 0.0349), 5/6 및 4/6 마우스는 각각 검출 한계 아래로 감염을 제거하였다(도 4).
Upperton 제품을 사용한 리노벡스 연구에서, 강건한(robust) 감염을 피. 아에루기노사 ATCC27853로 감염된 마우스의 폐에서 성취하였다. 0.188 mg의 토브라마이신 흡입 제형으로 기관내 투약은, 비히클-처리된 마우스와 비교하여, 폐 부하의 평균 1.61log10 cfu/g 감소로 매우 가변적인 부하를 야기하였다(크루스칼 월리스 시험). 단독요법으로서 3 mg의 5% 또는 10% 리노벡스의 기관내 투여는 비히클과 비교하여 폐 부하를 감소시키지 않았다. 그러나, 5% 또는 10% 리노벡스의 0.188 mg 토브라마이신과의 병용은 비히클 마우스와 비교하여 부하의 감소를 야기하였다(각각 P<0.0001 및 P<0.0001). 감소를 토브라마이신 단독으로의 처리와 비교하였다(5% 리노벡스+토브라마이신에 대해 P<0.0001 및 10% 리노벡스+토브라마이신에 대해 P<0.0015, 크루스칼-월리스 시험) (도 5).
추가로, 마우스 중량을 감염 전후에 기록하였다. 비히클, 리노벡스 단독요법 또는 토브라마이신 단독요법으로 처리된 마우스는 감염 후 중량이 감소되었다. 대조적으로 리노벡스 + 토브라마이신 병용제로 처리된 마우스는 감염 후 중량을 유지하였고, 이는 감염 후 비교적 건강하게 남아있음을 나타낸다(도 6).
건조 분말 흡입용 토브라마이신이 만니톨 보다 오히려 락토스에 현탁되었음을 주목하여야 한다. 락토스 중 현탁액은 분말의 응집을 일으키고, 대부분의 펜 센트리 장치가 투약 동안 막히기 때문에 전달에서 몇가지 어려움을 야기한다. 리노벡스 현탁액은 투여하기에 훨씬 용이하고, 전달 장치가 막히는 것으로 인한 문제 없이 전부 전달되었다. 병용 요법 암(arms)에서 부하의 감소가 인상적이고 토브라마이신 단독요법보다 상당히 우수하지만, 토브라마이신 단독요법으로 처리된 일부 마우스로부터의 데이터는 DPI의 전달 어려움 때문인 것으로 의심할 수 있다. 불확실한 토브라마이신 처리된 동물이 검열된(censored) 경우에도, 매우 향상된 병용 암 효능이 여전히 유지된다.

Claims (28)

  1. 황-함유 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르를 포함하는 마이크로입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 아미노티올인, 마이크로입자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아미노티올이 시스테아민 또는 이의 유도체인, 마이크로입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 유기 디설파이드인, 마이크로입자.
  5. 제4항에 있어서, 제7항에 청구된 바와 같이, 상기 유기 디설파이드가 시스타민인, 마이크로입자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 약 0.5 내지 15 마이크론(microns)의 입자 크기를 갖는, 마이크로입자.
  7. 제6항에 있어서, 상기 입자가 1 내지 13 마이크론의 입자 크기를 갖는, 마이크로입자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 입자가 4 내지 8 마이크론의 입자 크기를 갖는, 마이크로입자.
  9. 제8항에 있어서, 상기 입자가 2 내지 4 마이크론의 입자 크기를 갖는, 마이크로입자.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 마이크로입자, 및 안정화제를 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 안정화제가 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 트리삭카라이드, 올리고삭카라이드 및 상응하는 당 알코올, 폴리삭카라이드 및 화학적으로 개질된 탄수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제가 트레할로스와 같은 당인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제가 당 알코올인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 20%w/w 이하의 황-함유 화합물을 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약 5 내지 10% w/w 황-함유 화합물을 포함하는, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 85% 이하의 안정화제를 포함하는, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 80 내지 95% w/w 안정화제를 포함하는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 조성물인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 류신을 추가로 포함하는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 1 내지 10% 류신을 포함하는, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자, 미소구체, 및 분말로 이루어진 그룹으로부터 선택된 고체 투여 형태(dose form)인, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 건조 분말(dry powder)인, 조성물.
  23. 폐 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 마이크로입자, 또는 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 청구된 조성물.
  24. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 마이크로입자, 또는 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 청구된 조성물을, 폐 질환을 앓고 있거나 이전에 폐 질환을 앓았던 대상자에게 투여함을 포함하는, 폐 질환의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 마이크로입자, 또는 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 청구된 조성물, 및 적어도 하나의 추가 약제학적 제제를 포함하는 치료학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 추가 약제학적 제제가 항균제인, 치료학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 추가 약제학적 제제가 항생제, 점액용해제, 혈관확장제, 예를 들면, 기관지확장제, 항고혈압제, 심혈관 약물 및 칼슘 채널 차단제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치료학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 마이크로입자, 또는 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 청구된 조성물을 포함하는 흡입 장치(inhalation device).
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