BR112018016523B1 - Compostos tendo atividade inibitória de jak, cristais e composições farmacêuticas dos mesmos - Google Patents
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Abstract
um objeto da presente invenção é proporcionar um composto com uma excelente atividade inibitória de jak1. o composto tem atividade inibitória de jak1 e, desse modo, efeito imunossupressor, efeito anti-inflamatório, efeito antiproliferativo e similares, e é útil no tratamento das doenças, por exemplo, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, psoríase, vasculite, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite eosinofílica e pólipo nasal.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um novo composto com uma atividade inibitória de JAK1.
[002] As tirosinas quinases são um grupo de enzimas que especificamente fosforilam um resíduo de tirosina nas proteínas. As enzimas têm um papel significativo nas vias de transdução de sinal intracelular e estão relacionadas a uma ampla variedade de funções biológicas, incluindo sobrevivência, diferenciação, proliferação e secreção celulares. A família Janus Kinase (também conhecida como JAK) é conhecida como aquela das tirosinas quinases intracelulares que envolvem uma sinalização de citocinas. A família JAK inclui os quatro tipos de enzimas: JAK1, JAK2, JAK3 e Tirosina Quinase 2 (também conhecida como Tyk2). Uma vez que uma citocina se associa com seu respectivo receptor de citocina, JAK é fosforilada e um resíduo de tirosina do receptor é então fosforilado. Então, o transdutor de sinal e o ativador da transcrição (também referido como "STAT"), que existe nas células, serão associados ao resíduo de tirosina fosforilado do receptor, e um resíduo de tirosina de STAT é fosforilado por JAK. Os STATs fosforilados formam um dímero, e o dímero transloca-se para o núcleo e ativa a transcrição do gene alvo, o que leva à ativação das células. As vias JAK/STAT são as principais vias de transdução de sinal intracelular de citocinas em células imunocompetentes (Literatura Não Patentária 1). Cerca de 40 tipos de transdução de sinal de citocinas são mediadas por uma combinação dos quatro JAKs e sete STATs, e acredita-se que as anormalidades de uma produção de citocinas e uma sinalização por citocinas tenham um envolvimento íntimo não apenas em várias doenças imunes e inflamatórias, como doenças autoimunes e doenças alérgicas, mas também doenças com diversas patologias, tais como cânceres. Compostos que suprimem a ativação dessas vias JAK / STAT chamam a atenção como novos agentes terapêuticos para essas doenças e, de fato, inibidores de JAK já foram aprovados nos Estados Unidos e no Japão como um tratamento para mielofibrose, policitemia vera e artrite reumatoide. Além disso, os efeitos de tais compostos estão previstos para o tratamento de outras doenças autoimunes (tais como a artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, doença de Behçet, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo 1, nefropatia por imunoglobulina, doenças autoimunes da tireoide, psoríase, esclerodermia, nefrite lúpica, olho seco, vasculite (tais como arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite), dermatomiosite, polimiosite e neuromielite óptica, doenças inflamatórias (tais como dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, prurido, alergias alimentares, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite crônica, sinusite eosinofílica, pólipos nasais, conjuntivite alérgica, osteoartrite, espondilite anquilosante, doença de Kawasaki, doença de Buerger, poliarterite nodosa e IgA vasculite), doenças proliferativas (tal como tumores sólidos, cânceres de sangue, tumor maligno da linfa, doenças mieloproliferativas, mieloma múltipla, fibrose pulmonar e eosinofilia), perda súbita de audição, nefropatia diabética, alopecia areata, rejeição de transplante de medula óssea ou rejeição de transplantes de órgãos. Atualmente, os ensaios clínicos estão em andamento para algumas doenças listadas acima no Japão, nos Estados Unidos e Europa.
[003] Especificamente, vários estudos biológicos demonstraram um papel importante da JAK1 nas transduções de sinal de muitas citocinas (vide Literaturas Não Patentes 2, 3 e 4), indicando que os inibidores de JAK1 são úteis no tratamento de doenças, tais como doenças autoimunes: artrite psoriática (vide Literatura Não Patente 5), artrite juvenil (vide Literatura Não Patente 6), doença de Castleman (vide Literatura Não Patente 6), lúpus eritematoso sistêmico (vide Literatura Não Patente 7), síndrome de Sjogren (vide Literatura Não Patente 8), Esclerose Múltipla (vide Literatura Não Patente 9), doença inflamatória intestinal (vide Literatura Não Patente 10), doença de Behçet (vide Literatura Não Patente 11), miastenia grave (vide Literatura Não Patente 12), diabetes mellitus tipo 1 (vide Literatura Não Patente 9), nefropatia por imunoglobulina (vide Literatura Não Patente 13), doenças da tiroide autoimunes (vide Literatura Não Patente 14), psoríase (vide Literatura Não Patente 15), esclerodermia (vide Literatura Não Patente 16), nefrite lúpica (vide Literatura Não Patente 17), olho seco (vide Literatura Não Patente 18), vasculite (vide Literatura Não Patente 19, 20, 21, 22 e 23), dermatomiosite (vide Literatura Não Patente 24), polimiosite (vide literatura Não Patente 24), neuromielite óptica (vide literatura Não Patente 25), doenças inflamatórias: dermatite atópica (vide literatura Não Patente 26), dermatite de contato (vide Literatura Não Patente 27), eczema (vide Literatura Não Patente 28), prurido (vide Literatura Não Patente 29), alergias alimentares (vide Literatura Não Patente 30), asma brônquica (vide Literatura Não Patente 31), pneumonia eosinofílica (vide Literatura Não Patente 32), doença pulmonar obstrutiva crônica (vide Literatura Não Patente 33), rinite alérgica (vide Literatura Não Patente 31), sinusite crônica (vide Literatura Não Patente 34), sinusite eosinofílica, pólipo nasal (vide Literatura Não Patente 35), conjuntivite alérgica (vide Literatura Não Patente 36), osteoartrite (vide Literatura Não Patente 37), espondilite anquilosante (vide Literatura Não Patente 6), doença de Kawasaki (Vide Literatura Não Patente 38), doença de Buerger (vide Literatura Não Patente 39), poliarterite nodosa (vide Literatura Não Patente 40), vasculite IgA (vide Literatura Não Patente 41), doenças proliferativas: cânceres sólidos, cânceres do sangue, tumores linfáticos malignos, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo (vide Literatura de Patente 42, 43 e 44), perda auditiva súbita (vide Literatura Não Patente 45), nefropatia diabética (vide Literatura Não Patente 46), alopecia areata (vide Literatura Não Patente 47), rejeição de transplante de medula óssea ou rejeição de transplante de órgãos, etc. Por exemplo, os seguintes ensaios clínicos estão em andamento.
[004] Artrite reumatoide (https://clinicaltrials.gov/ NCT01888874 e NCT02049138),
[005] Doença de Crohn (https://clinicaltrials.gov/ NCT02365649),
[006] Câncer de pulmão de células não pequenas (https://clinicaltrials.gov/ NCT02257619),
[007] Câncer de pâncreas (https://clinicaltrials.gov/ NCT01858883),
[008] Mielofibrose (https://clinicaltrials.gov/ NCT01633372) e
[009] Psoríase (https://clinicaltrials.gov/ NCT02201524).
[0010] Além disso, entre as sinalizações de citocinas associadas a JAK1, os inibidores das citocinas a seguir já foram lançados:
[0011] IL-6 (também conhecida como interleucina-6): agentes terapêuticos para artrite reumatoide, artrite juvenil e doença de Castleman Literaturas Não Patentes 48, 49 e 50.
[0012] IL-2: agente terapêutico para rejeição aguda após transplante renal (vide Literatura Não Patente 51). Além disso, os ensaios clínicos sobre os inibidores de citocinas a seguir estão em andamento.
[0013] IL-4 e IL-13: agente terapêutico para asma brônquica, dermatite atópica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal e esofagite eosinofílica (vide Literatura Não Patente 31).
[0014] IL-13: agente terapêutico para fibrose pulmonar (vide https://clinicaltrials.gov/ NCT02036580.
[0015] IL-5: agente terapêutico para asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, eosinofilia, granulomatose eosinofílica com poliangiite, esofagite eosinofílica, sinusite eosinofílica / pólipo nasal e dermatite atópica (vide Literatura Não Patente 31 e Literatura Não Patente 52).
[0016] IFNα (também referido como interferon-α): agente terapêutico para o lúpus eritematoso sistêmico (vide Literatura Não Patente 7).
[0017] IL-31: agente terapêutico para dermatite atópica (https://clinicaltrials.gov/ NCT01986933).
[0018] TSLP (também referido como linfopoietina estromal tímica): agentes terapêuticos para asma brônquica (https://clinicaltrials.gov/ NCT02054130) e dermatite atópica (https://clinicaltrials.gov/ NCT00757042).
[0019] Assim, a inibição do sinal de JAK1 é um meio preferido para a prevenção ou tratamento das doenças causadas por uma anormalidade de JAK1, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.
[0020] Como inibidor de JAK1, [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridinas (vide Literaturas de Patentes 1 e 2), pirazinonas tricíclicas (vide Literatura de Patente 3), pirrolopirimidinas (vide Literaturas de Patente 4 a 7), ftalazinas (vide Literatura de Patente 8), imidazopirrolopiridinas (vide Literatura de Patente 9 e Literatura Não Patente 53), diamino-1,2,4- triazóis (vide Literatura Não Patente 54), pirazolo[1,5-a] piridinas (vide Literatura de Patente 10), imidazo [1,2-a] piridinas (vide Literaturas de Patente 11 e 12), benzimidazóis (vide Literatura de Patente 13), 7- azaindóis (vide Literatura de Patente 14) são relatadas. No entanto, nenhum dos documentos mencionados descreve compostos de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol.
[0021] Literaturas Não Patentes
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[0090] [Literatura de Patente 14] WO 2007/084557
[0091] Um objeto da presente invenção é proporcionar um composto com uma excelente atividade inibitória de JAK1.
[0092] A presente invenção baseia-se na descoberta do inventor de que um composto mostrado a seguir (doravante referido como "o composto da invenção") tem uma excelente atividade inibitória de JAK1.
[0093] A presente invenção inclui os seguintes (I) a (III).
[0094] (I) Um composto descrito em qualquer um dos seguintes (1) a (6):
[0095] (1) Tosilato de [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metila mono-hidratado;
[0096] (2) [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato tosilato de metila mono-hidratado;
[0097] (3) Tosilato de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato de metila mono-hidratado;
[0098] (4) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etila;
[0099] (5) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida; e
[00100] (6) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida
[00101] (II) Um cristal descrito em qualquer um dos seguintes (1) a (6):
[00102] (1) Um cristal de Tosilato de [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato de metila mono-hidratado caracterizado por um padrão de difração de raio X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6°, 13,3°, 17,3°, 20,0°, 20,4°, 21,3° e 22,3°;
[00103] (2) Um cristal de [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato tosilato de metila mono-hidratado caracterizado por um padrão de difração de raio X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6°, 13,3°, 17,3°, 20,0°, 20,4°, 21,3° e 22,3°;
[00104] (3) Um cristal de tosilato de (1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metila mono-hidratado caracterizado por um padrão de difração de raio X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6°, 13,3°, 17,2°, 20,6° e 21,8°;
[00105] (4) Um cristal de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato de etila caracterizado por um padrão de difração de raio X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,0°, 13,8°, 15,0°, 16,0°, 19,4°, 20,9° e 21,9°;
[00106] (5) Um cristal de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida caracterizado por um padrão de difração de raio X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 11,1°, 12,9°, 15,4°, 17,8°, 21,2° e 22,3°; e
[00107] (6) Um cristal de N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)ciclopropanocarboxamida caracterizado por um padrão de difração de raio X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 10,6°, 13,0°, 14,6°, 17,4°, 17,7°, 21,3° e 21,7°,
[00108] (III) Uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito em (I) ou (II) como ingrediente ativo.
[00109] Quando se especifica um ângulo de difração (2θ) para um pico de difração nos exemplos de trabalho ou nas reivindicações, deve ser entendido que um ângulo de difração especificado pode ter um erro dentro da faixa de ± 0,2 °, de preferência dentro da faixa de ± 0,1 ° .
[00110] O cristal da invenção tem alta pureza e também é fácil de manusear. Portanto, o cristal da invenção é útil como uma fonte de fabricação para a produção industrial de um medicamento, isto é, um inibidor de JAK.
[00111] A Figura 1 é um padrão de difração de raio X do pó do cristal de Tosilato de [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metila mono-hidratado, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6°, 13,3°, 15,2°, 17,3°, 18,3°, 19,1°, 20,0°, 20,4°, 21,3°, 22,3°, 23,8°, 26,8° e 27,4°, O eixo vertical indica a intensidade de pico (cps), e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).
[00112] A Figura 2 é um padrão de difração de raio X do pó do cristal de [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato tosilato de metila mono-hidratado, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12.6°, 13.3°, 15.2°, 17.3°, 18.3°, 19.2°, 20.0°, 20.4°, 21.3°, 22.3°, 23.8°, 26.8° e 27.4°. O eixo vertical indica a intensidade de pico (cps), e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).
[00113] A ,Figura 3 é um padrão de difração de raio X do pó do cristal de tosilato de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato de metila mono-hidratado, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6°, 13,3°, 15,2°, 17,2°, 19,1°, 20,1°, 20,6°, 21,8°, 23,0°, 24,0°, 26,9° e 27,2°, O eixo vertical indica a intensidade de pico (cps), e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).
[00114] A ,Figura 4 é um padrão de difração de raio X do pó do cristal de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etila, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,0°, 13,8°, 15,0°, 16,0°, 17,7°, 18,6°, 19,4°, 19,6°, 20,2°, 20,9°, 21,9°, 22,7° e 24,1°, O eixo vertical indica a intensidade de pico (cps), e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).
[00115] A Figura 5 é um padrão de difração de raio X do pó do cristal de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 11.1°, 11.5°, 12.9°, 15.4°, 17.8°, 18.3°, 18.5°, 21.2°, 22.3°, 24.3°, e 25.2°. O eixo vertical indica a intensidade de pico (cps), e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).
[00116] A Figura 6 é um padrão de difração de raio X do pó do cristal de N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 10,6°, 13,0°, 14,6°, 17,4°, 17,7°, 20,8°, 21,3°, 21,7°, 22,7°, 25,0° e 26,5°, O eixo vertical indica a intensidade de pico (cps), e o eixo horizontal indica o ângulo de difração (2θ[°]).
[00117] Os termos como usados aqui são definidos abaixo.
[00118] O termo "alquila" inclui, por exemplo, um alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono, de preferência 1 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Especificamente, o termo pode incluir, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, sec-pentila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, tert-pentila, 2-metilbutila, isopentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, 1-etilbutila, iso-hexila, neo- hexila, 1,1-dimetilbutila, texila, 2-etilbutila, 1,2,2-trimetilpropila, 2,2- dimetilbutila, heptila, iso-heptila, octila e iso-octila.
[00119] O termo "cicloalquila" pode incluir, por exemplo, grupo hidrocarboneto mono- a tricíclico saturado tendo 3 a 10 omos de carbono. Cicloalquila monocíclica tendo 3 a 6 átomos de carbono é preferível. Especificamente, o termo pode incluir ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo [2.1.0] pentila, biciclo [2.2.1] heptila e biciclo [2.2.2] octila.
[00120] O termo "arila" refere-se a, por exemplo, um grupo hidrocarboneto aromático mono- a tricíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono. Especificamente, o termo pode incluir fenila, 1-naftila, 2- naftila, 1-antrila, 2-antrila, 9-antrila, 1-fenantrila, 2-fenantrila, 3- fenantrila, 4-fenantrila e 10-fenantrila. Especialmente, fenila é preferível.
[00121] O composto da invenção pode ser produzido de acordo com, por exemplo, os seguintes procedimentos e exemplos como descritos abaixo, ou métodos conhecidos na técnica, usando um composto ou um intermediário, que esteja disponível ou possa ser preparado facilmente. No caso em que um material de partida tenha um grupo funcional que possa afetar a reação no processo para a produção do composto da invenção, o material de partida deve ser protegido previamente com um grupo protetor apropriado de acordo com um método conhecido. O grupo protetor pode ser removido por um método conhecido após a reação Esquema 1 [Fórmula 1] (em que, R1 é alquila ou cicloalquila substituído por alquila, R2 é alquila ou arila opcionalmente substituído por alquila, e R3 é alquila ou cicloalquila substituído por alquila).
[00122] Nesta etapa, o Composto 1 é reduzido para obter o Composto 2.
[00123] Exemplos do agente redutor a ser utilizado nesta reação incluem boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio e semelhantes. Tal agente redutor é preferivelmente utilizado em uma quantidade dentro da faixa de 0,25 a 3 equivalentes molares do Composto 1.
[00124] O solvente a ser utilizado nesta reação não é limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem éteres tais como tetrahidrofurano (doravante referido como "THF"), dietil éter; álcoois tais como metanol e etanol; e um solvente misto destes.
[00125] A temperatura da reação pode estar dentro da faixa de -78 °C a 100 °C, preferivelmente de -30 °C a 20 °C.
[00126] O tempo de reação varia dependendo da temperatura da reação e semelhantes, mas está geralmente dentro da faixa de 10 minutos a 24 horas.
[00127] Nesta etapa, o Composto 2 é desidratado com um ácido e depois submetido a reação de ciclização com Composto 3 para obter o Composto 4.
[00128] Exemplos do ácido a ser utilizado nesta reação incluem ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes. Tal ácido é preferivelmente utilizado em uma quantidade dentro da faixa de 1 a 3 equivalentes molares de Composto 2.
[00129] O solvente a ser utilizado nesta reação não é limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem álcoois tais como 2-propanol e etanol; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; e um solvente misto destes.
[00130] A temperatura da reação pode estar dentro de 0 °C e 100 °C, de preferência entre 20 °C e 70 °C.
[00131] O tempo de reação varia em função da temperatura de reação e semelhantes, mas está geralmente dentro da faixa de 10 minutos a 2 horas para a desidratação e está geralmente dentro da faixa de 30 minutos a 5 horas para ciclização.
[00132] Este etapa é a conversão do composto nitrila 4 para o composto de imidato correspondente 5 na presença de uma base, tal como um alcóxido de metal alcalino, ou um ácido, tal como cloreto de hidrogênio, em um solvente adequado com agitação.
[00133] Exemplos da base a ser utilizada nesta reação incluem alcóxidos tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio, e exemplos do ácido incluem cloreto de hidrogênio gasoso. O cloreto de hidrogênio pode ser preparado a partir de cloretos de ácido, tais como cloreto de acetila, e álcoois, tais como metanol e etanol. Essa base e ácido é preferivelmente utilizada em uma quantidade dentro da faixa de 1 a 100 equivalentes molares de Composto 4.
[00134] O solvente a ser utilizado não é particularmente limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem álcoois tais como metanol, etanol; éteres tais como THF; e um solvente misto destes.
[00135] A temperatura da reação pode estar dentro da faixa de -20 °C a 150 °C, preferivelmente de 0 °C a 100 °C.
[00136] O tempo de reação varia dependendo da temperatura da reação e semelhantes, mas está geralmente dentro da faixa de 30 minutos a 48 horas.
[00137] Esta etapa é a conversão do composto de imidato 5 para o composto amidina correspondente 6 fazendo reagir o composto de imidato 5 com amoníaco ou um sal de amônio.
[00138] Exemplos do sal de amônio a ser utilizado nesta reação incluem acetato de amônio, cloreto de amônio e semelhantes. Tal sal de amônio ou amoníaco é preferivelmente utilizado em uma quantidade dentro da faixa de 1 a 10 equivalentes molares do composto de imidato 5.
[00139] Se necessário, a reação pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos de tais bases a serem utilizadas incluem bases orgânicas tais como trietilamina (daqui em diante referida como "TEA"), di-isopropiletilamina (daqui em diante referida como "DIPEA") e semelhantes.
[00140] O solvente a ser utilizado não é particularmente limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem álcoois tais como metanol, etanol e semelhantes.
[00141] A temperatura da reação pode estar dentro da faixa de -20 °C a 150 °C, de preferência entre 0 °C e 100 °C.
[00142] O tempo de reação varia dependendo da temperatura da reação e similares, mas geralmente está dentro da faixa de 30 minutos a 48 horas.
[00143] Nesta etapa, o composto de amidina 6 é reagido com oxalacetato de dietila 7 ou um sal do mesmo na presença de uma base em um solvente apropriado para obter o composto de pirimidina 8.
[00144] Exemplos da base a ser utilizada incluem bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e semelhantes; alcóxidos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e semelhantes. A base é de preferência utilizada em uma quantidade dentro da faixa de 1 a 50 equivalentes molares do composto de amidina 6.
[00145] O solvente a ser utilizado nesta reação não é particularmente limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem éteres tais como THF, dimetoxietano (daqui em diante referido como "DME"); álcoois tais como metanol e etanol; água; e um solvente misto destes.
[00146] A temperatura da reação pode estar na faixa de 0°C a 200 °C, preferivelmente de 0 °C a 100 °C.
[00147] O tempo de reação varia dependendo da temperatura da reação e similares, mas geralmente está dentro da faixa de 30 minutos a 24 horas.
[00148] Nesta etapa, o ácido carboxílico 8 é acoplado ao composto de amina 9 em um solvente apropriado para obter o Composto 10. Alternativamente, um derivado ativado do ácido carboxílico 8 pode reagir com o Composto 9 para obter o Composto 10.
[00149] Exemplos de tal derivado ativado incluem halogenetos ácidos tais como cloreto de ácido, anidridos de ácidos mistos, imidazolidas, amidas ativas e semelhantes, como convencionalmente usado para reação de condensação de amida.
[00150] No caso da utilização do ácido carboxílico 8, pode ser utilizado um agente de condensação, exemplos dos quais incluem 1,1'- carbonildi-imidazol (daqui em diante referido como "CDI"), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodi-imida (doravante referida como "EDCI"), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (daqui em diante referido como "HATU"), azida de difenilfosforila e semelhantes. A quantidade do agente de condensação a ser utilizado nesta reação é apropriadamente 1 a 3 equivalentes molares de ácido carboxílico 8.
[00151] Se necessário, a reação pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos de tais bases a serem utilizadas incluem bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, piridina e semelhantes.
[00152] O solvente a ser utilizado nesta reação não é limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem éteres tais como THF e DME; amidas tais como dimetilformamida (daqui em diante referida como "DMF"), N-metilpirrolidona (daqui em diante referida como "NMP"), nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, e seu solvente misto.
[00153] A temperatura da reação pode estar dentro da faixa de -78 °C a 200 °C, preferivelmente de -20 °C a 50 °C.
[00154] O tempo de reação varia dependendo da temperatura da reação e semelhantes, mas está geralmente dentro da faixa de 10 minutos a 24 horas.
[00155] Nesta etapa, o Composto 10 reage com cloreto de sulfonila 11 em um solvente apropriado para obter o Composto 12.
[00156] Exemplos do cloreto de cloreto de sulfonila 11 a ser utilizado incluem cloreto de metanossulfonila, cloreto de p- toluenossulfonila, cloreto de benzenossulfonila e semelhantes. A quantidade do cloreto de sulfonila 11 a ser utilizada é, preferivelmente, 1 a 3 equivalentes molares de Composto 10.
[00157] Se necessário, a reação pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos de tais bases a serem utilizadas incluem bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, piridina e semelhantes.
[00158] O solvente a ser utilizado nesta reação não é limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem éteres tais como THF e DME; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; amidas tais como DMF e NMP; e um solvente misto destes.
[00159] A temperatura da reação pode estar dentro da faixa de -20 °C a 200 °C, preferivelmente de 0 °C a 100 °C.
[00160] O tempo de reação varia dependendo da temperatura da reação e semelhantes, mas está geralmente dentro da faixa de 30 minutos a 24 horas.
[00161] Nesta etapa, o Composto 12 é reagido com o composto de amina 13 em um solvente apropriado para se obter o Composto 14.
[00162] A quantidade do composto de amina 13 a ser utilizada nesta reação é adequadamente de 1 a 10 equivalentes molares de Composto 12.
[00163] Se necessário, a reação pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos de tais bases a serem utilizadas incluem bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, piridina; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes.
[00164] O solvente a ser utilizado nesta reação não é limitado desde que não participe na reação, mas os seus exemplos incluem éteres tais como THF e DME; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; amidas tais como DMF e NMP; álcoois tais como etanol, álcool isopropílico; e um solvente misto destes.
[00165] A temperatura da reação pode estar dentro de 0 °C e 200 °C, de preferência entre 20 °C e 150 °C. A reação pode ser realizada utilizando micro-ondas e/ou sob condições seladas, se necessário.
[00166] O tempo de reação varia dependendo da temperatura da reação e similares, mas geralmente está dentro da faixa de 30 minutos a 24 horas.
[00167] Um composto da invenção, que é um mono-hidrato de tosilato, pode ser obtido por adição de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado a uma solução de base livre do composto.
[00168] O composto da invenção tem atividade inibitória de JAK1 como mostrado nos exemplos de teste seguintes. Além disso, o composto da invenção também tem efeitos anti-inflamatórios, imunossupressores e antiproliferativos, etc., com base na sua atividade inibitória de JAK1.
[00169] Em conformidade, o composto da invenção pode ser utilizado como um agente preventivo ou terapêutico, por exemplo, para as doenças associadas com JAK1 e também as doenças para as quais o efeito do composto é esperado tendo em conta os seus efeitos anti-inflamatório, imunossupressor e antiproliferativos etc.
[00170] Exemplos de doenças específicas para as quais o composto da invenção pode ser aplicado incluem doença autoimune (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, doença de Behçet, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo 1, nefropatia por imunoglobulina, doenças autoimunes da tireoide, psoríase, esclerodermia, nefrite lúpica, olho seco, vasculite (por exemplo, arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite), dermatomiosite e polimiosite e neuromielite óptica), doenças inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, prurido, alergias alimentares, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite crônica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivite alérgica, osteoartrite, espondilite anquilosante, doença de Kawasaki, doença de Buerger, poliarterite nodosa e vasculite IgA), doenças proliferativas (por exemplo, cânceres sólidos, cânceres no sangue, tumor maligno linfático, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, fibrose pulmonar e eosinofilia), perda auditiva súbita, nefropatia diabética, alopecia areata, rejeição de transplante de medula óssea ou rejeição de transplantes de órgãos.
[00171] O composto da invenção pode ser administrado como um medicamento a mamíferos, incluindo humanos, como se fosse ou como uma composição farmacêutica contendo o mesmo em uma quantidade de, por exemplo, 0,001% a 99,5%, preferivelmente 0,1% a 90%, em combinação com um ou mais veículos (s) não tóxicos e inativos farmaceuticamente aceitáveis.
[00172] O veículo a ser usado pode ser um ou mais selecionados a partir de sólido, semissólido ou diluentes líquidos, preenchedores e outros auxiliares para formulação farmacêutica. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada em uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica pode ser administrada por administração intersticial, oral, intravenosa, tópica (por exemplo, transdérmica, instilação ocular, intraperitoneal ou intratorácica) ou transretal. A composição deve ser administrada em uma forma de dosagem adequada para estes métodos de administração.
[00173] A dose do composto deve ser ajustada considerando as condições do paciente, tais como a idade, o peso corporal, a doença a tratar e a fase da doença, a via de administração e o composto a administrar, etc. No caso de administração oral a um adulto, uma dose diária típica do composto da invenção ou do seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser de 0,01 mg a 5 g, e preferivelmente de 1 mg a 500 mg. Em alguns casos, uma dose menor pode ser suficiente, ou inversamente, uma dose maior pode ser necessária. Em geral, a dose é administrada uma vez por dia ou várias vezes por dia como porções divididas, ou no caso de administração intravenosa, o medicamento pode ser uma injeção em bolus ou administrado continuamente dentro de 24 horas.
[00174] A invenção é descrita em mais detalhes com referência aos seguintes Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação, que não pretendem limitar o âmbito da presente invenção.
[00175] A difratometria de raios X em pó foi determinada usando SmartLab da Rigaku Corporation (alvo: Cu, voltagem: 45 kV, corrente: 200 mA, velocidade de varredura: 47,3 graus/min).
[00176] A espectrometria de massa foi determinada usando espectrometria de massa de cromatografia líquida de alta eficiência. O método de ionização por eletrospray foi usado como método de ionização. As medições da espectrometria de massa são mostradas como m/z.
[00177] A condição de medição para espectrometria de massa de cromatografia líquida de alta eficiência é a seguinte:
[00178] Analisador: Sistema ACQUITY UPLC MS/PDA (Waters)
[00179] Espectrômetro de massa: detector Waters 3100 MS
[00180] Detector de matriz fotodiodo: detector ACQUITY PDA (comprimento de Detecção de UV: 210 a 400nm)
[00181] Coluna: Acquidade BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm
[00182] Taxa de fluxo: 0,5mL/min
[00183] Temperatura da coluna: 40 °C
[00184] Solvente:
[00185] Solução A: 0,1% de ácido fórmico / H2O (v/v; o mesmo que se segue)
[00186] Solução B: 0,1% de ácido fórmico / acetonitrila
[00187] A pureza óptica é determinada usando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) sob as seguintes condições de medição.
[00188] Analisador: SHIMADZU LC-10AS (SHIMADZU)
[00189] Detector: SPD-10A (SHIMADZU, Comprimento de Detecção UV: 254nm)
[00190] Coluna: Chiralcel AD-H, Φ4,6 mm x 250 mm (Daicel)
[00191] Taxa de fluxo: 1 mL/min
[00192] Temperatura da coluna: 40 °C
[00193] Solvente: Hexano / Etanol / Dietilamina = 850/150/1 (v/v/v)
[00194] As abreviações utilizadas nos Exemplos são as seguintes: DMF: dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina TEA: trietilamina THF: tetra-hidrofurano TFA: ácido trifluoroacético NMP: N-metilpirrolidona HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio MS: espectrometria de massas LCMS: espectrometria de massa de cromatografia líquida de alta eficiência ESI: ionização por eletrospray M: concentração molar v/v: volume / volume
[00195] Sob arrefecimento com gelo, 60% de hidreto de sódio (7,9 g) foi adicionado em porções a uma solução de cianoacetato de terc- butila (28 g) em DMF (100 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À mistura foi adicionado 2-bromotiazol (25 g), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois a 120 °C durante 2 horas. À mistura foi adicionado ácido clorídrico aquoso a 1 M, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano e depois suspenso em tolueno (200 mL). À suspensão foi adicionado ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (2,0 g) e a mistura foi agitada a 105 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para produzir o composto do título (7,0 g).
[00196] MS (m/z): 125 [M + H]+
[00197] Sob arrefecimento com gelo, a uma solução de 2-(tiazol-2- il) acetonitrila (5 g) obtida na Etapa 1 em diclorometano (50 mL) foi adicionada uma solução de O-(mesitilsulfonil) hidroxiamina (preparada como descrito em Organic Process Research & Development, 2009, 13, 263-267) em diclorometano (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e dietil éter foi adicionado à mistura sob arrefecimento com gelo. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e o sólido assim obtido foi suspenso em ortoformiato de trietila (35 mL). A mistura foi agitada a 120 °C durante 1 hora e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (2,5 g).
[00198] MS (m/z): 150 [M + H]+
[00199] A uma solução de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrila (6 g) obtido no Exemplo de Referência 1 em metanol (150 mL) foi adicionado metóxido de sódio a 28% em metanol (24,6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Cloreto de amônio (12,9 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado oxaloacetato de dietila de sódio (33,8 g) em hidróxido de sódio aquoso a 5 M (200 mL) e a mistura foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico conc., e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido assim obtido foi dissolvido em solução aquosa de hidróxido de potássio a 5M e lavado com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico conc., e o sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do título (10 g).
[00200] MS (m/z): 263 [M + H]+
[00201] Ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxílico (1,4 g) obtido no Exemplo de Referência 2 foi suspenso em oxicloreto de fósforo (20 mL). Dietilanilina (1,6 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 130 durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e metanol (100 mL) foi adicionado sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi diluída com clorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para produzir o composto do título (910 mg).
[00202] MS (m/z): 297 [M + H]+
[00203] Ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxílico (820 mg) obtido no Exemplo de Referência 2 foi suspenso em oxicloreto de fósforo (5,0 mL). Dietilanilina (0,47 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em diclorometano (40 mL) sob arrefecimento com gelo. DIPEA (5,4 mL) e piperidin-4- ilcarbamato de metila (594 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi diluída com clorofórmio e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para produzir o composto do título (910 mg).
[00204] MS (m/z): 421, 423 [M + H]+.
[00205] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo de Referência 4 a partir de ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico (8 g) obtido no Exemplo de Referência 2 utilizando N-(piperidina-4-il)ciclopropanocarboxamida (5,65 g, preparado como descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 6386-6397), em vez de metilpiperidin-4-ilcarbamato, para produzir o composto do título (6,65 g).
[00206] MS (m/z): 431, 433 [M + H]+
[00207] A uma solução de 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxilato metila obtido no Exemplo de Referência 3 (1,0 g) em DMF (10 mL) foram adicionados DIPEA (1,8 mL) e (1S)-1- ciclopropiletanamina (320 mg), e a mistura foi agitada a 80 durante 3 horas. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para produzir o composto do título (1,1 g).
[00208] MS (m/z): 344 [M + H]+
[00209] A uma solução de 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metila obtido na Etapa 1 (600 mg) em THF (15 mL) e água (5 mL) foi adicionada hidróxido de lítio mono-hidratado (100 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1 M, seguida por destilação de THF sob pressão reduzida, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (470 mg).
[00210] MS (m/z): 330 [M + H]+
[00211] Boro-hidreto de sódio (19,1 g) foi adicionado a THF (750 mL) e suspensão de N-aminorodanina (250 g) em THF (500 mL) foi adicionada em porções abaixo de 5 °C. Após agitação durante 30 minutos abaixo de 5 °C, metanol (111 mL) foi adicionado em gotas, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Ácido clorídrico conc. (44 mL) foi diluído com água (500 mL) e foi adicionado em gotas à mistura e depois água (1000 mL) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada durante 1 hora a uma temperatura abaixo de 10 °C. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água (600 mL) e secos a 40 sob pressão reduzida para produzir o composto do título (209,1 g).
[00212] MS (m/z): 151 [M + H]+
[00213] A uma suspensão de metóxido de sódio (14,3 g) em ciclopentilmetil éter (300 mL) foram adicionados em gotas formiato de metila (17,5 g) abaixo de 20 °C e depois cloroacetonitrila (20 g), e a mistura foi agitada durante 3 horas abaixo de 30 °C. Após a conclusão da reação, os cristais precipitados foram filtrados, lavados com ciclopentilmetil éter (40 mL), e secos a 40 °C sob pressão reduzida para produzir o composto do título (29,2 g).
[00214] A uma suspensão de 3-amino-4-hidróxi-1,3-tiazolidina-2- tiona (50 g) em 2-propanol (250 mL) foi adicionado ácido sulfúrico conc. (48,97 g) e a mistura foi agitada com aquecimento a 80 °C durante 1 hora. Após arrefecimento abaixo de 40 °C, foram adicionados acetonitrila (500 mL) e 2-cloro-2-cianoeten-1-olato de sódio (62,65 g) obtidos no Exemplo de Referência 8 e a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 horas. Após arrefecimento, foi adicionado carvão ativado (10 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada para remover materiais insolúveis e lavada três vezes com acetonitrila (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois azeotropado três vezes com metanol (100 mL) para remover o acetonitrila. Metanol (150 mL) e THF (150 mL) foram adicionados ao concentrado, que foi depois adicionado a uma solução de cloreto de acetila (209 g) em metanol (350 mL) abaixo de 20 °C. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, THF (350 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada abaixo de 10 °C durante 1 hora. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com THF (300 mL) e secos a 50 °C sob pressão reduzida para produzir o composto do título (45,5 g).
[00215] MS (m/z): 182 [M + H]+
[00216] A uma suspensão de cloridrato de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-carboximidato de metila (200 g) em metanol (1000 mL) acetato de amio (85,15 g) e depois DIPEA (142,82 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 65 °C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura foi arrefecida e acetonitrila (2000 mL) adicionada em gotas à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora abaixo de 10 °C, os cristais precipitados foram filtrados, lavados com acetonitrila (400 mL), e secos a 50 °C sob pressão reduzida para produzir o composto do título (185,12 g).
[00217] Análise Elementar para C6H6N4S • C2H4O2
[00218] Calcd. (%) C: 42,47, H: 4,46, N: 24,76
[00219] Encontrado. (%) C: 42,18, H: 4,25, N: 24,41
[00220] A uma solução aquosa (900 mL) de hidróxido de sódio (39,08 g) foi adicionado oxalacetato de dietila de sódio (130,65 g) abaixo de 10 °C e a mistura foi agitada durante 1 hora. Acetato de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carboximidamida (90 g) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada com aquecimento a 50 °C durante 3 horas. Após arrefecimento abaixo de 30 °C, a mistura foi acidificada para pH 1 a 2 com ácido clorídrico conc. (138 g), e depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água (360 mL) e secos a 60 °C para dar o composto do título (107,17 g).
[00221] MS (m/z): 263 [M + H]+
[00222] A uma suspensão de ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico (238 g) em DMF (714 mL) foi adicionado TEA (275,51 g), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 30 minutos. Após arrefecimento abaixo de 20 °C, foi adicionado 1,1'- carbonildi-imidazol (323,76 g). Após agitação durante 30 minutos, foi adicionado tosilato de metilpiperidin-4-ilcarbamato (449,79 g) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois de completada a reação, acetonitrila (3570 mL) foi adicionada em gotas, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com acetonitrila (480 mL) e secos a 60 °C sob pressão reduzida para produzir o composto do título (377,79 g).
[00223] MS (m/z): 403 [M + H]+
[00224] A uma suspensão de {1-[6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidina-4-il}carbamato de metila (365 g) em acetonitrila (1825 mL) foram adicionados TEA (275,33 g) e em seguida cloreto de 4-toluenossulfonila (259,36 g), e a mistura foi agitada com aquecimento a 50 °C durante 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi arrefecida e água (3650 mL) adicionada em gotas à temperatura ambiente. Depois de agitar a mistura durante 1 hora abaixo de 10 °C, os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água (730 mL) e secos a 60 sob pressão reduzida para produzir o composto do título (442,08 g).
[00225] MS (m/z): 557 [M + H]+
[00226] A uma solução de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 6-{4- [(metoxicarbonil)amino]piperidina-1-carbonil}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-ila obtida no Exemplo de Referência 13 (1,0 g) em acetonitrila (7,0 mL) foram adicionados DIPEA (0,67 g) e (2S)- butan-2-amina (0,4 g) e a mistura foi selada e aquecida com agitação a 100 °C durante 2 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna para produzir o composto do título (650 mg). A pureza óptica do composto do título assim obtido foi igual ou superior a 99%, como confirmado por cromatografia líquida de alta eficiência (tempo de retenção: 35,7 minutos).
[00227] MS (m/z): 458 [M + H]+
[00228] A [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metila obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 (202 mg) foi adicionada acetonitrila (5 mL) e a mistura foi aquecida a 50 °C. Ácido p-toluenossulfônico mono- hidratado (83 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para se obter cristais do composto do título (210 mg). O espectro de difração de raio X em pó é mostrado na Figura 1. A análise elementar mostrou que o cristal assim obtido é mono-hidrato.
[00229] Análise elementar para C21H27N7O3S • C7H8O3S • 1,0H2O
[00230] Calcd. (%) C: 51,92, H: 5,76, N: 15,14
[00231] Encontrado. (%): C: 51,54, H: 5,92, N: 15,03
[00232] A uma solução de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 6-{4- [(metoxicarbonil)amino]piperidina-1-carbonil}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il obtida no Exemplo de Referência 13 (1,5 g) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados DIPEA (1,0 g) e (2R)- butan-2-amina (0,59 g), e a mistura foi selada e aquecida com agitação a 100 °C durante 2 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água (50 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna para produzir o composto do título (0,93 g). A pureza óptica do composto do título assim obtido foi igual ou superior a 99%, como confirmado por cromatografia líquida de alta eficiência (tempo de retenção: 29,1 minutos).
[00233] MS (m/z): 458 [M + H]+
[00234] A [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metila obtido na Etapa 1 do Exemplo 2 (140 mg) foi adicionada acetonitrila (3,5 mL) e a mistura foi aquecida a 50 °C. Ácido p-toluenossulfônico mono- hidratado (58 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para obter cristais do composto do título (152 mg). O espectro de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 2. A análise elementar mostrou que o cristal assim obtido é mono-hidratado.
[00235] Análise elementar para C21H27N7O3S • C7H8O3S • 1,0H2O
[00236] Calcd. (%) C: 51,92, H: 5,76, N: 15,14
[00237] Encontrado. (%): C: 51,72, H: 5,84, N: 15,14
[00238] A uma solução de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de 6-{4- [(metoxicarbonil)amino]piperidina-1-carbonil}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il obtido no exemplo de referência 13 (1,0 g) em acetonitrila (7,0 mL) foi adicionado DIPEA (0,69 g) e (1S)-1- ciclopropiletanamina (460 mg), e a mistura foi selada e aquecida com agitação a 100 °C durante 2 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água (50 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna para produzir o composto do título (720 mg).
[00239] A (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metila obtido na Etapa 1 do Exemplo 3 (201 mg) foi adicionada acetonitrila (5 mL) e a mistura aquecida a 50 °C. Ácido p-toluenossulfônico mono- hidratado (81 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para obter cristais do composto do título (237 mg). O espectro de difração de raios-X em pó é apresentado na Figura 3. A análise elementar mostrou que o cristal assim obtido é mono-hidrato.
[00240] Análise Elemental para C22H27N7O3S • C7H8O3S •1,0H2O
[00241] Calcd. (%) C: 52,79, H: 5,65, N: 14,86
[00242] Encontrado. (%) C: 52,72, H: 5,54, N: 14,82
[00243] Rotação óptica específica [α]D25 = -44,4 (c = 1,00, DMSO)
[00244] A uma solução de ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-carboxílico (640 mg) obtido no Exemplo de Referência 6 em DMF (5,0 mL) foram adicionados piperidin-4-ilcarbamato de etila (310 mg, preparado como descrito em US 4918073), DIPEA (730 mL) e HATU (1,1 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel, para produzir o composto do título (410 mg). A composto do título (350 mg) foi adicionado acetato de etila (7 mL) e a mistura foi aquecida para dissolver o composto e agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para obter cristais do composto do título (280 mg). O espectro de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 4.
[00245] MS (m/z): 484 [M + H]+
[00246] Análise Elementar para C23H29N7O3S
[00247] Calcd. (%) C: 57,12, H: 6,04, N: 20,27
[00248] Encontrado. (%) C: 56,81, H: 6,12, N: 20,28
[00249] Rotação óptica específica [α]D25 = -44,2 (c = 1,00, DMSO)
[00250] A uma solução de ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 6 (350 mg) em DMF (8,0 mL) foram adicionados N- (piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (268 mg), DIPEA (552 mL) e HATU (606 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel, para produzir o composto do título (410 mg). Ao composto do título (350 mg) foi adicionado acetato de etila (7 mL) e a mistura foi aquecida para dissolver o composto e agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para obter cristais do composto do título (280 mg). O espectro de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 5.
[00251] Análise elementar para C24H29N7O2S
[00252] Calcd. (%) C: 60,12, H: 6,09, N: 20,44
[00253] Encontrado. (%) C: 59,89, H: 6,37, N: 20,22
[00254] MS (m/z): 480 [M + H]+
[00255] Rotação óptica específica [α]D25 = -45,2 (c = 1,00, DMSO)
[00256] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de N-(1-{[6-cloro- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida (550 mg) obtida no Exemplo de Referência 5 em terc-butanol (20 mL) foram adicionados TEA (534 mL) e (2R)-3,3- dimetilbutan-2-amina (258 mg), e a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para produzir o composto do título (570 mg). Ao composto do título (100 mg) foi adicionado acetato de etila (2 mL) e a mistura foi aquecida para dissolver o composto e agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para obter cristais do composto do título (70 mg). O espectro de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 6.
[00257] Análise Elementar para C25H33N7O2S
[00258] Calcd. (%) C: 60,58, H: 6,71, N: 19,78
[00259] Encontrado. (%) C: 60,20, H: 6,96, N: 19,53
[00260] MS (m/z): 496 [M + H]+
[00261] Rotação óptica específica [α]D25 = + 14,0 (c = 1,00, DMSO)
[00262] O composto de teste foi dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO) a 10 mM e posteriormente diluído com DMSO às concentrações de 1000, 100, 10, 1, 0,1 e 0,01 μM, respectivamente. Para JAK1, essas soluções do composto de teste nas seis concentrações 10 mM, 1000 μM, 100 μM, 10 μM, 1 μM e 0,1 μM foram usadas. Para JAK2 e JAK3, essas soluções do composto de teste nas seis concentrações de 1000 μM, 100 μM, 10 μM, 1 μM, 0,1 μM e 0,01 μM foram usadas. As soluções do composto de teste foram diluídas ainda em 20 vezes com um tampão de ensaio para obter uma solução de amostra. 15 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 0,01 (v/v)% de Tween-20 e ditiotreitol 1 mM foram usados como tampão de ensaio. O DMSO foi diluído em 20 vezes com o tampão de ensaio e foi usado como um controle negativo.
[00263] A atividade foi determinada pelo modo ELISA. Cada uma das soluções de amostra foi adicionada a uma placa de 96 poços revestida com estreptavidina (placa de tira DELFIA 8 x 12 poços, PerkinElmer) a 10 μL/poço (n = 2). Uma solução de substrato contendo substrato peptídico biotinilado (1250 nM para JAK1, 625 nM para JAK2 e JAK3), 2,5 mM de ATP (1 mM de concentração final), 25 mM de MgCl2, 15 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 0,01 (v/v)% de Tween-20 e 1 mM de ditiotreitol, foram adicionados à placa a 20 μL/poço. Finalmente, a tirosina quinase JAK (Carna Biosciences, Inc.), que foi previamente diluída com o tampão de ensaio a 7,5 nM para JAK1 e 0,75 nM para JAK2 e JAK3, foi adicionada à placa a 20 μL/poço e a placa foi incubada a 30 °C por 1 h. A placa foi lavada quatro vezes com tampão (50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 0,02 % (v/v) de Tween-20). Um tampão de bloqueio (albumina de soro bovino a 0,1%, 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 0,02 % (v/v) de Tween-20) foi adicionado à placa a 150 μL/poço e a placa foi bloqueada a 30 °C por 1 h. O tampão de bloqueio foi removido e um anticorpo antifosforilado marcado com peroxidase de rábano silvestre (BD Biosciences, Inc.) (diluído em 10000 vezes com o tampão de bloqueio) foi adicionado à placa a 100 μL/poço, e a placa foi incubada a 30 °C por 30 min. A placa foi lavada com o tampão de lavagem quatro vezes e solução de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (Nacalai Tesque) foi adicionada à placa a 100 μL/poço para desenvolver a cor durante 10 minutos. À placa foi adicionado 0,1 M de ácido sulfúrico a 100 μL/poço para interromper a reação. A absorbância a 450 nm foi medida usando um leitor de microplacas (BIO-RAD).
[00264] Uma análise de regressão não linear utilizando o sistema SAS (SAS Institute Inc.) foi realizada para a absorvância medida, e a concentração do composto de teste que resultou em 50% de inibição da respectiva atividade de tirosina quinase (IC50) foi calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 1 seguinte. Tabela 1
Utilizando os compostos mostrados acima no Exemplo de Teste 1, os seguintes testes (Exemplos de Teste 2, 3 e 4) são conduzidos.
[00265] Os extratos de Aspergillus fumigatus (Greer laboratories, Inc.) são ajustados para 400 μg/mL com PBS. As soluções de Aspergillus fumigatus assim preparadas são administradas a camundongos como gotas nasais (50 mL) no Dia 0, Dia 1, Dia 7 e Dia 8. A gota nasal administrada uma hora mais tarde da administração dos compostos de teste na manhã. O composto de teste é administrado duas vezes por dia pela manhã e à noite do Dia 0 ao Dia 9. O composto de teste é suspenso em metilcelulose a 0,5% a 10 mg/mL e administrado oralmente na dosagem de 10 mL/kg. O fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) é coletado no dia 10, e a contagem total de leucócitos no LBA é medida usando Celltac (NIHON KOHDEN). A proporção de eosinófilos no total de glóbulos brancos é calculada utilizando ADVIA 120 (Siemens Healthcare Diagnostics), e a razão é multiplicada pela contagem total de glóbulos brancos para determinar a contagem de eosinófilos no LBA. A taxa de inibição do composto de teste é determinada, assumindo a razão inibitória no tratamento com extrato de Aspergillus fumigatus e 0,5% de metilcelulose como 0% e a razão inibitória no tratamento sem extrato de Aspergillus fumigatus, mas com 0,5% de metilcelulose como 100%.
[00266] O composto de teste é dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) a 10 mM e ainda diluído com DMSO para as concentrações de 300 e 100 pM. A solução é ainda diluída com meio RPMI 1640 em 100 vezes para obter uma solução de amostra. Além disso, o DMSO é diluído em 100 vezes com meio RPMI 1640 e é usado como um controle negativo.
[00267] A solução de amostra ou a solução de controle negativo (50 μl) é misturada com uma solução de células DND39 (400 μl) (número de células: 105 células) e agitada a 37 °C durante 30 min. 50 μL de Interleucina-4 (10 ng/mL) são adicionados como estimulantes e a mistura é agitada durante 15 min. 500 μL de tampão de fixação (BD Biosciences, Inc.) são adicionados à mistura e a mistura é agitada durante 10 min. para interromper a reação. Após a centrifugação e remoção do sobrenadante, 500 μL de um permeabilizador de membrana Perm tampão III (BD Biosciences, Inc.) é adicionado ao pélete, e é incubado a 4 °C por 30 min. Após lavagem duas vezes com um tampão de coloração (BD Biosciences, Inc.), Alexa Fluor 647 Anti- Stat6 de camundongo (pY641) é adicionado (BD Biosciences, Inc.) e incubado em um local escuro e frio durante 30 min. A solução celular obtida é submetida a um citômetro de fluxo. A atividade de inibição do composto de teste é calculada assumindo o valor GEOMEAN da intensidade de fluorescência do grupo de controle negativo estimulada por interleucina-4 como a razão inibitória de 0% e o valor GEOMEAN da intensidade de fluorescência do grupo de controle negativo não estimulado como a razão inibitória de 100%. A partir dos resultados, confirma-se que os compostos de teste suprimiram a sinalização de IL- 4.
[00268] O composto de teste é dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) a 10 mM e ainda diluído com meio RPMI 1640 em 100 vezes para preparar uma solução de amostra. Também, o DMSO é diluído com meio RPMI 1640 em 100 vezes e é usado um controle negativo.
[00269] A 100 μL de sangue fresco humano são adicionados 10 μL da solução da amostra ou da solução de controle negativo, e agitados a 37 °C por 30 min. 10 mL de interleucina-7 (100 ng/mL) são adicionados como um estimulante, e a mistura é agitada durante 15 min. 1,4 mL de tampão de Lise/fix (BD Biosciences, Inc.), que é diluído em 5 vezes com água destilada, é adicionado ao sistema de reação. A mistura é agitada durante 10 min e centrifugada para separar as células. Após a remoção do sobrenadante, 1 mL de PBS é adicionado. Após a centrifugação para remover o PBS, 500 μl de tampão Perm III (BD Biosciences, Inc.) são adicionados e são incubados a 4 °C por 30 min. Depois de lavar duas vezes com tampão de coloração (BD Biosciences, Inc.), o anticorpo anti-Stat5 de camundongo Alexa Fluor 647 (pY694) é adicionado (BD Biosciences, Inc.) e incubado em um local escuro e frio durante 30 min. A solução celular obtida é submetida a um citômetro de fluxo. A atividade de inibição do composto de teste é calculada assumindo o valor GEOMEAN da intensidade de fluorescência do grupo de controle negativo estimulada por IL-7 como a razão inibitória de 0% e o valor GEOMEAN da intensidade de fluorescência do grupo de controle negativo não estimulado como a razão inibidora de 100%. A partir do resultado, confirma-se que os compostos de teste suprimiram a sinalização de IL- 7.
[00270] Como mostrado nos Exemplos de Teste 1 a 4, o composto da invenção mostrou atividade inibitória de JAK1 e, assim, é eficaz contra o modelo de inflamação in vivo.
[00271] Tendo em vista o facto do composto da invenção exibir atividade inibitória de JAK1 ser útil como agente terapêutico para uma doença autoimune (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, doença de Behçet, miastenia gravis, diabetes tipo 1 mellitus, nefropatia por imunoglobulina, doenças autoimunes da tireoide, psoríase, esclerodermia, nefrite lúpica, olho seco, vasculite (por exemplo, arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite), dermatomiosite, polimiosite e neuromielite óptica, doenças inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, prurido, alergias alimentares, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite crônica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivite alérgica, osteoartrite, espondilite anquilosante, doença de Kawasaki, doença de Buerger, poliarterite nodosa e vasculite IgA) doenças proliferativas (por exemplo, cânceres sólidos, cânceres do sangue, tumor maligno da linfa, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, fibrose pulmonar e eosinofilia), perda de audição repentina, nefropatia diabética, alopecia areata, rejeição de transplante de medula óssea ou rejeição de transplante de órgãos. Exemplo de Formulação 1 Comprimido (comprimido oral)
[00272] Em um comprimido de 80 mg da formulação: Composto do Exemplo 1 Amido de milho 5,0 mg 46,6 mg Celulose cristalina 24,0 mg Metilcelulose 4,0 mg Estearato de magnésio 0,4 mg
[00273] De acordo com um método convencional, um pó misto dos componentes foi prensado para formar um comprimido oral.
Claims (15)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é o tosilato de [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metila mono-hidratado.
2. Cristal do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado por um padrão de difração de raios X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6 °, 13,3 °, 17,3 °, 20,0 °, 20,4 ° 21,3 ° e 22,3°.
3. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto como definido na reivindicação 1 ou 2 como um ingrediente ativo.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é o tosilato de 1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metila mono-hidratado.
5. Cristal do composto como definido na reivindicação 4 caracterizado por um padrão de difração de raios X obtido utilizando radiação de cobre Kα que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6°, 13,3°, 17,3°, 20,0°, 20,4°, 21,3° e 22,3°.
6. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto como definido na reivindicação 4 ou 5 como um ingrediente ativo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é o tosilato de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metila mono- hidratado.
8. Cristal do composto como definido na reivindicação 7, caracterizado por um padrão de difração de raios X obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,6°, 13,3°, 17,2°, 20,6° e 21,8°.
9. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto como definido na reivindicação 7 ou 8 como um ingrediente ativo.
10. Cristal de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato de etila caracterizado por um padrão de difração de raio X do pó obtido usando radiação de cobre Kα, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 12,0°, 13,8°, 15,0°, 16,0°, 19,4°, 20,9° e 21,9°.
11. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o cristal definido na reivindicação 10 como um ingrediente ativo.
12. Cristal de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida caracterizado por um padrão de difração de raios X obtido utilizando radiação Kα de cobre, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 11,1°, 12,9°, 15,4°, 17,8°, 21,2° e 22,3°.
13. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o cristal como definido na reivindicação 12 como um ingrediente ativo.
14. Cristal de N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida caracterizado por um padrão de difração de raios X obtido utilizando radiação Kα de cobre, que compreende picos de difração em ângulos de difração (2θ) de 10,6°, 13,0°, 14,6°, 17,4°, 17,7°, 21,3° e 21,7°.
15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o cristal como definido na reivindicação 14 como um ingrediente ativo.
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