KR102653231B1 - Jak 저해 작용을 갖는 화합물의 결정 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은, 우수한 JAK1 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것에 있다. 본 발명 화합물은 JAK1 저해 활성을 갖기 때문에, 면역 억제 작용, 항염증 작용, 증식 억제 작용 등을 갖고, 예를 들면, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 건선, 혈관염, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐질환, 호산구성 부비강염, 비용의 질환의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 JAK 저해 작용을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
티로신 키나아제는 단백질의 티로신 잔기를 특이적으로 인산화하는 효소이고, 세포내 정보 전달계에서 중요한 역할을 완수하며, 세포의 생존, 분화, 증식, 분비 등, 광범위한 생체 기능에 관여하고 있다. 사이토카인 시그널에 관계되는 세포내 티로신 키나아제로서 Janus Kinase(JAK라고도 한다) 패밀리가 알려져 있다. JAK 패밀리에는 JAK1, JAK2, JAK3, Tyrosine Kinase 2(Tyk2라고도 한다)의 4종류의 효소가 존재한다. 사이토카인이 사이토카인 리셉터에 결합함으로써, JAK가 인산화되고, 리셉터의 티로신 잔기를 인산화한다. 그 후, 세포내에 존재하는 signal transducer and activator of transcription(STAT라고도 한다)이, 인산화된 리셉터의 티로신 잔기와 회합하고, JAK에 의해 STAT의 티로신 잔기가 인산화된다. 인산화된 STAT는 2량체를 형성하고, 핵 내로 이행하여 전사 인자로서 표적 유전자의 전사 활성화를 유도함으로써, 세포의 활성화가 일어나는 것이 상정되어 있다. JAK/STAT계는, 면역 담당 세포에 있어서의 사이토카인의 가장 주요한 세포내 시그널 전달계이고(비특허문헌 1), 4종류의 JAK와 7종류의 STAT의 조합에 의해, 약 40종류의 사이토카인의 시그널 전달이 행해지고 있기 때문에, 사이토카인의 산생 이상이나 사이토카인 시그널 이상은 자가면역 질환, 알레르기 등 여러 가지의 면역 질환이나 염증 질환 뿐만 아니라, 암 등의 다양한 다른 병리를 갖는 질환에 깊게 관계되어 있다고 생각되고 있다. 이들 JAK/STAT계의 활성화를 억제하는 화학물질이 이들 질환의 새로운 치료약으로서 주목되고 있으며, 사실, JAK 저해제는 골수 섬유증, 진성 다혈증 및 류마티스 관절염의 치료약으로서 이미 미국이나 일본 등에서 승인되어 있다. 또, 그 외의 자가면역 질환(예를 들면, 건선성 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 베체트병, 중증 근무력증, Ⅰ형 당뇨병, 면역 글로불린 신증, 자가면역성 갑상선 질환, 건선, 강피증, 루푸스 신염, 드라이 아이(dry eye), 혈관염(예를 들면, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발혈관염, 다발혈관염성 육아종증, 호산구성 다발혈관염성 육아종증), 피부근염, 다발성 근염, 시신경 척수염), 염증성 질환(예를 들면, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 소양증, 음식 알레르기, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용(nasal polyp), 알레르기성 결막염, 변형성 관절증, 강직성 척추염, 가와사키병, 버거병, 결절성 다발동맥염, IgA 혈관염), 증식성 질환(예를 들면, 고형암, 혈액암, 림프계 악성 종양, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 폐섬유증, 호산구 증다증), 돌발성 난청, 당뇨병성 신증, 원형 탈모증, 골수 이식 거부, 또는 장기 이식 거부 등의 치료에 대한 효과가 기대되고 있고, 현재, 상기 질환 중 몇 가지의 질환은 일본을 비롯하여 미국이나 유럽에서 임상 실험이 실시되고 있다.
그 중에서도 JAK1은, 여러 가지의 생물학적 연구에 의해, 많은 사이토카인의 정보 전달에 관계되는 중요한 역할이 분명해지고 있고(비특허문헌 2, 3, 4를 참조), 이것은, JAK1 저해제가 예를 들면 자가면역 질환: 건선성 관절염(예를 들면, 비특허문헌 5를 참조), 연소성 관절염(예를 들면, 비특허문헌 6을 참조), 캐슬만병(예를 들면, 비특허문헌 6을 참조), 전신성 홍반루푸스(예를 들면, 비특허문헌 7을 참조), 쇼그렌 증후군(예를 들면, 비특허문헌 8을 참조), 다발성 경화증(예를 들면, 비특허문헌 9를 참조), 염증성 장질환(예를 들면, 비특허문헌 10을 참조), 베체트병(예를 들면, 비특허문헌 11을 참조), 중증 근무력증(예를 들면, 비특허문헌 12를 참조), Ⅰ형 당뇨병(예를 들면, 비특허문헌 9를 참조), 면역 글로불린 신증(예를 들면, 비특허문헌 13을 참조), 자가면역성 갑상선 질환(예를 들면, 비특허문헌 14를 참조), 건선(예를 들면, 비특허문헌 15를 참조), 강피증(예를 들면, 비특허문헌 16을 참조), 루푸스 신염(예를 들면, 비특허문헌 17을 참조), 드라이 아이(예를 들면, 비특허문헌 18을 참조), 혈관염(예를 들면, 비특허문헌 19, 20, 21, 22, 23을 참조), 피부근염(예를 들면, 비특허문헌 24를 참조), 다발성 근염(예를 들면, 비특허문헌 24를 참조), 시신경 척수염(예를 들면, 비특허문헌 25를 참조), 염증성 질환: 아토피성 피부염(예를 들면, 비특허문헌 26을 참조), 접촉 피부염(예를 들면, 비특허문헌 27을 참조), 습진(예를 들면, 비특허문헌 28을 참조), 소양증(예를 들면, 비특허문헌 29를 참조), 음식 알레르기(예를 들면, 비특허문헌 30을 참조), 기관지 천식(예를 들면, 비특허문헌 31을 참조), 호산구성 폐렴(예를 들면, 비특허문헌 32를 참조), 만성 폐색성 폐질환(예를 들면, 비특허문헌 33을 참조), 알레르기성 비염(예를 들면, 비특허문헌 31을 참조), 만성 부비강염(예를 들면, 비특허문헌 34를 참조), 호산구성 부비강염, 비용(예를 들면, 비특허문헌 35를 참조), 알레르기성 결막염(예를 들면, 비특허문헌 36을 참조), 변형성 관절증(예를 들면, 비특허문헌 37을 참조), 강직성 척추염(예를 들면, 비특허문헌 6을 참조), 가와사키병(예를 들면, 비특허문헌 38을 참조), 버거병(예를 들면, 비특허문헌 39를 참조), 결절성 다발동맥염(예를 들면, 비특허문헌 40을 참조), IgA 혈관염(예를 들면, 비특허문헌 41을 참조) 등, 증식성 질환: 고형암, 혈액암, 림프계 악성 종양, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종(예를 들면, 비특허문헌 42, 43, 44를 참조), 돌발성 난청(예를 들면, 비특허문헌 45를 참조), 당뇨병성 신증(예를 들면, 비특허문헌 46을 참조), 원형 탈모증(예를 들면, 비특허문헌 47을 참조), 골수 이식 거부, 또는 장기 이식 거부 등의 질환의 치료에 유용함을 나타내고 있으며, 예를 들면 이하의 임상 실험이 실시되고 있다.
(1) 류마티스 관절염(https://clinicaltrials.gov/ NCT01888874, NCT02049138)
(2) 크론병(https://clinicaltrials.gov/ NCT02365649)
(3) 비소세포 폐암(https://clinicaltrials.gov/ NCT02257619)
(4) 췌장암(https://clinicaltrials.gov/ NCT01858883)
(5) 골수 섬유증(https://clinicaltrials.gov/ NCT01633372)
(6) 건선(https://clinicaltrials.gov/ NCT02201524)
또, JAK1이 관계되는 사이토카인 시그널 중, 이하의 사이토카인의 저해제가 이미 출시되어 있다.
(1) IL-6(인터루킨-6라고도 한다): 류마티스 관절염, 연소성 관절염 및 캐슬만병 치료약(비특허문헌 48, 49, 50을 참조).
(2) IL-2: 신장 이식 후의 급성 거부반응의 치료약(비특허문헌 51을 참조).
또한, 이하의 사이토카인 저해제 임상 실험이 현재 실시되고 있다.
(3) IL-4 및 IL-13: 기관지 천식, 아토피성 피부염, 호산구성 부비강염, 비용 및 호산구성 식도염 치료약(비특허문헌 31을 참조).
(4) IL-13: 폐섬유증 치료약(https://clinicaltrials.gov/ NCT02036580).
(5) IL-5: 기관지 천식, 만성 폐색성 폐질환, 호산구 증다증, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증, 호산구성 식도염, 호산구성 부비강염, 비용 및 아토피성 피부염 치료약(비특허문헌 31, 비특허문헌 52를 참조).
(6) IFNα(인터페론-α라고도 한다): 전신성 홍반루푸스 치료약(비특허문헌 7을 참조).
(7) IL-31: 아토피성 피부염 치료약(https://clinicaltrials.gov/ NCT01986933).
(8) TSLP(Thymic stromal lymphopoietin: 흉선 간질 림프구 증식 인자라고도 한다): 기관지 천식(https://clinicaltrials.gov/ NCT02054130), 아토피성 피부염 치료약(https://clinicaltrials.gov/ NCT00757042).
따라서, JAK1 시그널의 저해는 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환 등 JAK1의 시그널 이상에 의한 질환을 예방 또는 치료하는 바람직한 수단이다.
JAK 저해 활성을 갖는 화합물로는, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물(예를 들면, 특허문헌 1, 2를 참조), 3환성(環性) 피라지논 화합물(예를 들면, 특허문헌 3을 참조), 피롤로피리미딘 화합물(예를 들면, 특허문헌 4∼7을 참조), 프탈라진 화합물(예를 들면, 특허문헌 8을 참조), 이미다조피롤로피리딘 화합물(예를 들면, 특허문헌 9, 비특허문헌 53을 참조), 디아미노-1,2,4-트리아졸 화합물(예를 들면, 비특허문헌 54를 참조), 피라졸로[1,5-a]피리딘(예를 들면, 특허문헌 10), 이미다조[1,2-a]피리딘(예를 들면, 특허문헌 11, 12를 참조), 벤즈이미다졸 화합물(예를 들면, 특허문헌 13을 참조), 7-아자인돌 화합물(예를 들면, 특허문헌 14를 참조) 등이 보고되고 있지만, 본 발명 화합물에 대해서는 그 어떤 것에도 개시되어 있지 않다.
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본 발명의 목적은 우수한 JAK1 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기에서 나타나는 화합물(명세서 중, 본 발명 화합물이라고 칭하는 경우가 있다.)이 우수한 JAK1 저해 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하의 (I)∼(III)의 발명을 들 수 있다.
(I) 다음 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재한 화합물.
(1) 메틸 [1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물,
(2) 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물,
(3) 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트 토실산염 일수화물,
(4) 에틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트,
(5) N-(1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드,
(6) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드.
(II) 다음의 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(1) Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 17.3도, 20.0도, 20.4도, 21.3도 및 22.3도에 회절 피크를 나타내는, 메틸[1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정,
(2) Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 17.3도, 20.0도, 20.4도, 21.3도 및 22.3도에 회절 피크를 나타내는, 메틸[1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정,
(3) Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 17.2도, 20.6도 및 21.8도에 회절 피크를 나타내는, 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정,
(4) Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.0도, 13.8도, 15.0도, 16.0도, 19.4도, 20.9도 및 21.9도에 회절 피크를 나타내는, 에틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트의 결정,
(5) Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 11.1도, 12.9도, 15.4도, 17.8도, 21.2도 및 22.3도에 회절 피크를 나타내는, N-(1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정,
(6) Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 10.6도, 13.0도, 14.6도, 17.4도, 17.7도, 21.3도 및 21.7도에 회절 피크를 나타내는, N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정.
(III) (I) 또는 (II) 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
본 발명의 실시예 및 청구범위에 있어서의 회절 피크의 회절각(2θ)을 특정할 때에는, 얻어진 값이 당해치 ±0.2도의 범위 내로서, 바람직하게는 당해치 ±0.1도의 범위 내로서 이해해야 한다.
본 발명의 결정은, 순도가 높고, 취급도 용이하여, 공업적으로 제조되는 의약, 즉 JAK 저해제의 제조 원체로서 유용하다.
도 1은 메틸 [1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 15.2도, 17.3도, 18.3도, 19.1도, 20.0도, 20.4도, 21.3도, 22.3도, 23.8도, 26.8도, 27.4도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 2는 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 15.2도, 17.3도, 18.3도, 19.2도, 20.0도, 20.4도, 21.3도, 22.3도, 23.8도, 26.8도, 27.4도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 3은 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 15.2도, 17.2도, 19.1도, 20.1도, 20.6도, 21.8도, 23.0도, 24.0도, 26.9도, 27.2도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 4는 에틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 12.0도, 13.8도, 15.0도, 16.0도, 17.7도, 18.6도, 19.4도, 19.6도, 20.2도, 20.9도, 21.9도, 22.7도, 24.1도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 5는 N-(1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 11.1도, 11.5도, 12.9도, 15.4도, 17.8도, 18.3도, 18.5도, 21.2도, 22.3도, 24.3도, 25.2도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 6은 N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 10.6도, 13.0도, 14.6도, 17.4도, 17.7도, 20.8도, 21.3도, 21.7도, 22.7도, 25.0도, 26.5도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
이하, 본 명세서에서 이용되는 각 용어의 정의에 대해서 상술한다.
「알킬」로는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 1개∼10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개∼8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, sec-펜틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, tert-펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, 1-에틸부틸, 이소헥실, 네오헥실, 1,1-디메틸부틸, 텍실, 2-에틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 2,2-디메틸부틸, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸 등을 들 수 있다.
「시클로알킬」로는, 예를 들면, 탄소수가 3개∼10개로서, 1∼3환성의 포화 탄화수소기를 들 수 있다. 탄소수가 3개∼6개로서, 단환(單環)의 시클로알킬이 바람직하다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 및 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 들 수 있다.
「아릴」로는, 예를 들면, 1∼3환성으로서, 탄소수가 6개∼14개의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 10-페난트릴 등을 들 수 있다. 그 중에서도 페닐이 바람직하다.
도 2는 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 15.2도, 17.3도, 18.3도, 19.2도, 20.0도, 20.4도, 21.3도, 22.3도, 23.8도, 26.8도, 27.4도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 3은 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트 토실산염 일수화물의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 15.2도, 17.2도, 19.1도, 20.1도, 20.6도, 21.8도, 23.0도, 24.0도, 26.9도, 27.2도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 4는 에틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 12.0도, 13.8도, 15.0도, 16.0도, 17.7도, 18.6도, 19.4도, 19.6도, 20.2도, 20.9도, 21.9도, 22.7도, 24.1도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 5는 N-(1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 11.1도, 11.5도, 12.9도, 15.4도, 17.8도, 18.3도, 18.5도, 21.2도, 22.3도, 24.3도, 25.2도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 6은 N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(회절각(2θ): 10.6도, 13.0도, 14.6도, 17.4도, 17.7도, 20.8도, 21.3도, 21.7도, 22.7도, 25.0도, 26.5도를 포함한다). 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
이하, 본 명세서에서 이용되는 각 용어의 정의에 대해서 상술한다.
「알킬」로는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 1개∼10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개∼8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, sec-펜틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, tert-펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, 1-에틸부틸, 이소헥실, 네오헥실, 1,1-디메틸부틸, 텍실, 2-에틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 2,2-디메틸부틸, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸 등을 들 수 있다.
「시클로알킬」로는, 예를 들면, 탄소수가 3개∼10개로서, 1∼3환성의 포화 탄화수소기를 들 수 있다. 탄소수가 3개∼6개로서, 단환(單環)의 시클로알킬이 바람직하다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 및 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 들 수 있다.
「아릴」로는, 예를 들면, 1∼3환성으로서, 탄소수가 6개∼14개의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 10-페난트릴 등을 들 수 있다. 그 중에서도 페닐이 바람직하다.
본 발명 화합물은, 공지 화합물 또는 용이하게 합성 가능한 중간체로부터, 예를 들면, 이하에 서술하는 방법, 후술하는 실시예 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 행하는 것이 일반적이다. 보호기는, 반응 후에, 공지의 방법에 의해 제거될 수 있다.
제법 1
[화학식 1]
(상기 반응식 중, R1은 알킬, 또는 알킬이 치환한 시클로알킬을 나타내고, R2는 알킬 또는 알킬로 치환되어 있어도 되는 아릴을 나타내며, R3는 알킬 또는 알킬로 치환된 시클로알킬을 나타낸다.)
공정 1
본 공정은, 화합물 1을 환원함으로써 화합물 2를 얻는 공정이다.
본 반응에 있어서 사용되는 환원제로는, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 트리아세톡시 붕소 나트륨 등을 이용할 수 있다.
환원제는 화합물 1에 대하여 0.25∼3배 몰 당량 이용하는 것이 바람직하다.
본 반응에서 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 한다.), 디에틸에테르 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 -78℃∼100℃, 바람직하게는 -30℃부터 20℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분부터 24시간이다.
공정 2
본 공정은, 화합물 2를 산에 의해 탈수한 후, 화합물 3과 반응시켜 환화(環化)함으로써 화합물 4를 얻는 공정이다.
본 반응에 있어서 사용되는 산으로는, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
산은 화합물 2에 대하여 1∼3배 몰 당량 이용하는 것이 바람직하다.
본 반응에서 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 2-프로판올, 에탄올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 0℃∼100℃, 바람직하게는 20℃부터 70℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 탈수에 있어서는 통상 10분부터 2시간이며, 환화에 있어서는 통상 30분부터 5시간이다.
공정 3
본 공정은, 니트릴을 이미데이트로 변환하는 공정이며, 알칼리 금속 알콕시드와 같은 염기 또는 염화수소와 같은 산의 존재하, 적당한 용매 중에서 교반함으로써 화합물 5를 얻는 공정이다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 알콕시드류를, 산으로는 염화수소 가스를 들 수 있다. 또 염화아세틸과 같은 산염화물과 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류로부터 염화수소를 조제할 수도 있다.
염기 및 산은 화합물 4에 대하여 1∼100배 몰 당량 이용하는 것이 바람직하다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, THF 등의 에테르류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 -20℃∼150℃, 바람직하게는 0℃부터 100℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분부터 48시간이다.
공정 4
본 공정은, 이미데이트를 아미딘으로 변환하는 공정이며, 암모니아 또는 암모늄염을 반응시킴으로써 아미딘 화합물 6을 얻는 공정이다.
본 반응에 있어서 사용되는 암모늄염으로는, 초산(酢酸)암모늄, 염화암모늄 등을 들 수 있다. 사용하는 암모늄염, 또는 암모니아는, 이미데이트에 대하여 1∼10배 몰 당량 이용하는 것이 바람직하다.
본 반응에 있어서는 필요에 따라, 염기 존재하에서 반응을 행할 수 있다. 사용하는 염기로는 예를 들면, 트리에틸아민(이하, 「TEA」라고 한다.), 디이소프로필 에틸아민(이하, 「DIPEA」라고 한다.) 등의 유기 염기를 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 통상 메탄올, 에탄올 등의 알코올류가 이용된다.
반응 온도는 -20℃∼150℃, 바람직하게는 0℃부터 100℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분부터 48시간이다.
공정 5
본 공정은, 아미딘 화합물 6과 옥살초산 디에틸 7 또는 그의 염을, 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 피리미딘 화합물 8을 얻는 공정이다.
사용하는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 알콕시드류를 들 수 있다.
사용하는 염기는, 아미딘 화합물 6에 대하여 1∼50배 몰 당량 이용하는 것이 바람직하다.
본 반응에 있어서 사용하는 용매로는, 반응에 관여되지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, 디메톡시에탄(이하, 「DME」라고 한다.) 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매가 이용된다.
본 반응에 있어서, 반응 온도는 0℃∼200℃, 바람직하게는 0℃부터 100℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분부터 24시간이다.
공정 6
본 공정은, 카르본산 8(carboxylic acid 8)과 아민 화합물 9를 적당한 용매 중, 축합시켜 화합물 10을 얻는 반응이다. 또는, 카르본산 8의 반응성 화합물과, 화합물 9를 반응시킴으로써도 화합물 10을 제조할 수 있다.
카르본산 8의 반응성 화합물로는, 예를 들면, 산 할라이드(예를 들면, 산 클로리드), 혼합 산무수물, 이미다졸리드, 활성 아미드 등, 아미드 축합 형성 반응에 통상 이용되는 것을 들 수 있다.
카르본산 8을 이용하는 경우는, 축합제로서, 예를 들면, 1,1'-카르보닐디이미다졸(이하, 「CDI」라고 한다.), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(이하, 「EDCI」라고 한다.), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(이하, 「HATU」라고 한다.), 디페닐포스포릴아지드를 사용할 수 있다.
본 반응에 있어서, 축합제의 사용량은 카르본산 8에 대하여 1∼3배 몰 당량이 적당하다.
본 반응에 있어서는 필요에 따라, 염기 존재하에서 반응을 행할 수 있다. 사용하는 염기로는, 예를 들면, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여되지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, DME 등의 에테르류, 디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 한다.), N-메틸피롤리돈(이하, 「NMP」라고 한다.) 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 또는 이들의 혼합 용매가 이용된다.
본 반응에 있어서, 반응 온도는 -78℃∼200℃, 바람직하게는 -20℃부터 50℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분부터 24시간이다.
공정 7
본 공정은, 화합물 10을 술폰산 클로리드 11과, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물 12를 얻는 공정이다.
사용하는 술폰산 클로리드 11로는, 메탄술폰산 클로리드, p-톨루엔술폰산 클로리드, 벤젠술폰산 클로리드 등을 들 수 있다.
사용하는 술폰산 클로리드 11은, 화합물 10에 대하여 1∼3배 몰 당량 이용하는 것이 바람직하다.
본 반응에 있어서는 필요에 따라, 염기 존재하에서 반응을 행할 수 있다. 사용하는 염기로는, 예를 들면, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.
본 반응에 있어서 사용하는 용매로는, 반응에 관여되지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, DME 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, DMF, NMP 등의 아미드류, 또는 이들의 혼합 용매가 이용된다.
본 반응에 있어서, 반응 온도는 -20℃∼200℃, 바람직하게는 0℃부터 100℃이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분부터 24시간이다.
공정 8
본 공정은, 화합물 12와 아민 화합물 13을 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물 14를 얻는 공정이다.
본 반응에 있어서, 아민 화합물 13의 사용량은 화합물 12에 대하여 1∼10배 몰 당량이 적당하다.
본 반응에 있어서는 필요에 따라, 염기 존재하에서 반응을 행할 수 있다. 사용하는 염기로는, 예를 들면, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
본 반응에 있어서 사용하는 용매로는, 반응에 관여되지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, DME 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, DMF, NMP 등의 아미드류, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 알코올류, 또는 이들의 혼합 용매가 이용된다.
본 반응에 있어서, 반응 온도는 0℃∼200℃, 바람직하게는 20℃부터 150℃이다. 필요에 따라, 마이크로파의 이용이나, 밀봉 조건하에서 행해도 된다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분부터 24시간이다.
본 발명 화합물이 토실산염 일수화물인 경우, 유리(遊離) 염기의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은, 후기의 시험예에 나타내는 바와 같이, JAK1 저해 활성을 갖고 있다. 또, 본 발명 화합물은 JAK1 저해 활성을 갖기 때문에, 항염증 작용, 면역 억제 작용, 증식 억제 작용 등을 갖는다.
따라서, 본 발명 화합물은, 예를 들면, JAK1이 관여하는 질환, 항염증 작용, 면역 억제 작용, 증식 억제 작용 등에 의해 유효성을 기대할 수 있는 질환의 예방제 또는 치료제로서 이용할 수 있다.
본 발명 화합물을 적용할 수 있는 구체적인 질환으로는, 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 베체트병, 중증 근무력증, Ⅰ형 당뇨병, 면역 글로불린 신증, 자가면역성 갑상선 질환, 건선, 강피증, 루푸스 신염, 드라이 아이, 혈관염(예를 들면, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종증, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증), 피부근염, 다발성 근염, 시신경 척수염 등), 염증성 질환(예를 들면, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 소양증, 음식 알레르기, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용, 알레르기성 결막염, 변형성 관절증, 강직성 척추염, 가와사키병, 버거병, 결절성 다발동맥염, IgA 혈관염 등), 증식성 질환(예를 들면, 고형암, 혈액암, 림프계 악성 종양, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 폐섬유증, 호산구 증다증 등), 돌발성 난청, 당뇨병성 신증, 원형 탈모증, 골수 이식 거부, 또는 장기 이식 거부 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물을 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또한 불활성의 담체 중에, 예를 들면, 0.001％∼99.5％, 바람직하게는 0.1％∼90％ 함유하는 의약 조성물로서, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여된다.
담체로는, 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제 및 그 외의 처방용의 조제 1종 이상이 이용된다. 본 발명에 관련되는 의약 조성물은, 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 의약 조성물은, 조직 내 투여, 경구투여, 정맥내 투여, 국소 투여(경피 투여, 점안, 복강내, 흉강내 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들의 투여 방법에 적합한 제형으로 투여되는 것은 물론이다.
의약으로서의 용량은, 연령, 체중, 질병의 종류, 정도 등의 환자의 상태, 투여 경로, 본 발명 화합물의 종류 등을 고려한 후에 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대하여 본 발명 화합물의 유효 성분량으로서, 경구투여의 경우, 1일당, 0.01mg∼5g/성인의 범위 내, 바람직하게는, 1mg∼500mg/성인의 범위 내가 적당하다. 경우에 따라서는, 이 이하라도 충분하고, 또 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 통상, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여하거나, 또는 정맥내 투여의 경우는, 급속 투여하거나 또는 24시간 이내에서 지속적으로 투여할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것은 아니다.
분말 X선 회절 스펙트럼은, SmartLab((주) 리가쿠 제조)(타겟: Cu, 전압: 45kV, 전류: 200mA, 스캔 스피드: 47.3도/분)에 의해 측정했다.
MS는 LCMS에 의해 측정했다. 이온화법으로는 ESI법을 이용했다. 관측된 질량 분석의 값을 m/z으로 나타낸다.
LCMS의 측정 조건은 이하와 같다.
분석 기기: ACQUITY UPLC MS/PDA 시스템(워터스사 제조)
질량 분석계: Waters 3100 MS 검출기
포토 다이오드 어레이 검출기: ACQUITY PDA 검출기(UV 검출 파장: 210∼400nm)
컬럼: Acquity BEH C18, 1.7㎛, 2.1×50mm
유속: 0.5mL/min
컬럼 온도: 40℃
용매:
A액: 0.1％ 포름산/H2O(v/v; 이하, 동일)
B액: 0.1％ 포름산/아세토니트릴
이하에 나타내는 고속액체 크로마토그래피의 조건을 이용하여 광학 순도를 결정했다.
분석 기기: SHIMADZU LC-10AS(시마즈 세이사쿠쇼 제조)
검출기: SPD-10A(시마즈 세이사쿠쇼 제조, UV 검출 파장: 254nm)
컬럼: Chiralcel AD-H Φ4.6mm×250mm(다이셀 제조)
유속: 1mL/min
컬럼 온도: 40℃
용매: 헥산/에탄올/디에틸아민＝850/150/1(v/v/v)
실시예 중, 이하의 약호를 사용한다.
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로 초산
NMP: N-메틸피롤리돈
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MS: 질량 분석(mass spectrometry)
LCMS: 고속액체 크로마토 질량 분석
ESI: 전자 충격 이온화법(Electron Spray Ionization)
M: 몰 농도
v/v: 용량/용량
참고예 1 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르보니트릴
[공정 1] 2-(티아졸-2-일)아세토니트릴의 제조
시아노초산tert-부틸에스테르(28g)의 DMF(100mL) 용액에 빙랭(氷冷)하, 60％ 수소화 나트륨(7.9g)을 조금씩 첨가하고, 10분간 교반했다. 여기에 2-브로모티아졸(25g)을 첨가하고, 실온에서 15분 교반하고, 계속해서 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액에 1M 염산 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 얻어진 잔사(殘渣)를 헥산으로 세정하고, 톨루엔(200mL)에 현탁하고, p-톨루엔술폰산 일수화물(2.0g)을 첨가하고 105℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 포화 중조수(aqueous sodium bicarbonate)로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(7.0g)을 얻었다.
MS(m/z): 125[M＋H]＋
[공정 2] 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르보니트릴의 제조
공정 1에서 얻어진 2-(티아졸-2-일)아세토니트릴(5g)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 빙랭하에서 O-(메시틸술포닐)히드록시아민(예를 들면, Organic Process Research & Development, 2009, 13, 263-267.에 기재한 방법에 준하여 합성했다)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 빙랭하, 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 고형물을 여과하여 취했다. 얻어진 고형물을 오르토포름산 트리에틸(35mL)에 현탁하고, 120℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.5g)을 얻었다.
MS(m/z): 150[M＋H]＋
참고예 2 6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산
참고예 1에서 얻어진 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르보니트릴(6g)의 메탄올(150mL) 용액에, 28％ 나트륨메톡시드메탄올 용액(24.6mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 이어서 염화암모늄(12.9g)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 옥살로초산 디에틸나트륨(33.8g)의 5M 수산화나트륨 수용액(200mL)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합액에 농염산을 첨가하여 산성으로 하고, 석출한 고형물을 여과하여 취했다. 얻어진 고형물을 5M 수산화칼륨 수용액에 용해하여 클로로포름으로 세정했다. 수층에 농염산을 첨가하여 산성으로 하고, 석출한 고형물을 여과하여 취하고 건조하여, 표제 화합물(10g)을 얻었다.
MS(m/z): 263[M＋H]＋
참고예 3 6-클로로-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산 메틸
참고예 2에서 얻어진 6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산(1.4g)을 옥시염화인(20mL)에 현탁하고, 디에틸아닐린(1.6g)을 첨가하고, 130℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고 빙랭하, 반응 혼합물에 메탄올(100mL)을 첨가하고, 10분간 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 물로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(910mg)을 얻었다.
MS(m/z): 297[M＋H]＋
참고예 4 메틸 (1-{[6-클로로-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트
참고예 2에서 얻어진 6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산(820mg)을 옥시염화인(5.0mL)에 현탁하고, 디에틸아닐린(0.47g)을 첨가하고, 110℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고 빙랭하, 디클로로메탄(40mL)에 용해하고, DIPEA(5.4mL)와 메틸 피페리딘-4-일카르바메이트(594mg)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화 중조수로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(910mg)을 얻었다.
MS(m/z): 421, 423[M＋H]＋
참고예 5 N-(1-{[6-클로로-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드
참고예 4의 방법에 준하여, 참고예 2에서 얻어진 6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산(8g)을 이용하고, 메틸 피페리딘-4-일카르바메이트 대신에 N-(피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드(예를 들면, Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 6386-6397.에 기재한 방법에 준하여 합성한, 5.65g)를 이용하여 합성해, 표제 화합물(6.65g)을 얻었다.
MS(m/z): 431, 433[M＋H]＋
참고예 6 6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산
[공정 1] 6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산 메틸의 제조
참고예 3에서 얻어진 6-클로로-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산 메틸(1.0g)의 DMF(10mL) 용액에, DIPEA(1.8mL), (1S)-1-시클로프로필에탄아민(320mg)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
MS(m/z): 344[M＋H]＋
[공정 2] 6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산의 제조
공정 1에서 얻어진 6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산 메틸(600mg)의 THF(15mL), 물(5mL) 용액에, 수산화리튬 일수화물(100mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합액에 1M 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, THF를 감압 증류 제거하여, 클로로포름으로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여, 표제 화합물(470mg)을 얻었다.
MS(m/z): 330[M＋H]＋
참고예 7 3-아미노-4-히드록시-1,3-티아졸리딘-2-티온
수소화 붕소 나트륨(19.1g)을 THF(750mL)에 첨가하고, N-아미노로다닌(250g)의 THF(500mL) 슬러리를 5℃ 이하에서 분할 첨가했다. 5℃ 이하에서 30분 교반 후, 메탄올(111mL)을 적하하여 2시간 교반했다. 농염산(44mL)을 물(500mL)로 희석하여 적하한 후, 물(1000mL)을 적하하고, 10℃ 이하에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하고, 물(600mL)로 세정 후, 감압하 40℃에서 건조하여 표제 화합물(209.1g)을 얻었다.
MS(m/z): 151[M＋H]＋
참고예 8 2-클로로-2-시아노에텐-1-올레이트나트륨
나트륨메톡시드(14.3g)의 시클로펜틸 메틸에테르(300mL) 슬러리에, 20℃ 이하에서 포름산 메틸(17.5g)을 적하한 후, 클로로아세토니트릴(20g)을 적하하고, 30℃ 이하에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 석출한 결정을 여과하여 시클로펜틸 메틸에테르(40mL)로 세정 후, 감압하 40℃에서 건조하여 표제 화합물(29.2g)을 얻었다.
참고예 9 메틸 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복시이미데이트 염산염
3-아미노-4-히드록시-1,3-티아졸리딘-2-티온(50g)의 2-프로판올(250mL) 슬러리에 농황산(48.97g)을 첨가하고, 80℃로 1시간 가열 교반했다. 냉각하여 40℃ 이하에서 아세토니트릴(500mL), 참고예 8에서 얻어진 2-클로로-2-시아노에텐-1-올레이트나트륨(62.65g)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 냉각하여 활성탄(10g) 첨가해 실온에서 30분 교반했다. 불용물을 여과하여 아세토니트릴로 3회(100mL) 세정했다. 여액(濾液)을 감압 농축하고, 계속해서 메탄올(100mL)로 3회 공비(共沸)하여 아세토니트릴을 제거한 후, 농축물에 메탄올(150mL)과 THF(150mL)를 첨가했다. 이것을, 20℃ 이하에서 메탄올(350mL)과 염화아세틸(209g)로 조제한 용액에 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, THF(350mL)를 첨가하고 추가로 10℃ 이하에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 THF(300mL)로 세정 후, 감압하 50℃에서 건조하여 표제 화합물(45.5g)을 얻었다.
MS(m/z): 182[M＋H]＋
참고예 10 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복시이미드아미드 초산염
메틸 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복시이미데이트 염산염(200g)의 메탄올(1000mL) 슬러리에 초산 암모늄(85.15g)을 첨가한 후, DIPEA(142.82g)를 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 냉각하여 실온에서 아세토니트릴(2000mL)을 적하하고, 10℃ 이하에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 아세토니트릴(400mL)로 세정 후, 감압하 50℃에서 건조하여 표제 화합물(185.12g)을 얻었다.
원소 분석치(C6H6N4S·C2H4O2로 하여)
계산치(％) C: 42.47, H: 4.46, N: 24.76
실측치(％) C: 42.18, H: 4.25, N: 24.41
참고예 11 6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산
수산화나트륨(39.08g)의 수용액(900mL)에 10℃ 이하에서 옥살초산 디에틸나트륨(130.65g)을 첨가하고, 1시간 교반했다. 여기에 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-카르복시이미드아미드 초산염(90g)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 가열 교반했다. 그 후, 냉각하여 30℃ 이하에서 농염산(138g)을 첨가해 액성이 pH1∼2가 된 것을 확인 후, 실온에서 밤새 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취해 물(360mL)로 세정 후, 60℃에서 건조하여 표제 화합물(107.17g)을 얻었다.
MS(m/z): 263[M＋H]＋
참고예 12 메틸 {1-[6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르보닐]피페리딘-4-일}카르바메이트
6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산(238g)의 DMF(714mL) 슬러리에 TEA(275.51g)를 첨가하고, 50℃에서 30분 교반했다. 냉각한 후, 20℃ 이하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(323.76g)을 첨가했다. 30분 교반 후, 메틸 피페리딘-4-일카르바메이트 토실산염(449.79g)을 첨가하고, 30분 교반했다. 반응 종료 후, 실온하 아세토니트릴(3570mL)을 적하하고, 밤새 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 아세토니트릴(480mL)로 세정 후, 감압하 60℃에서 건조하여 표제 화합물(377.79g)을 얻었다.
MS(m/z): 403[M＋H]＋
참고예 13 6-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르보닐}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트
메틸 {1-[6-히드록시-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르보닐]피페리딘-4-일}카르바메이트(365g)의 아세토니트릴(1825mL) 슬러리에 TEA(275.33g)를 첨가한 후 4-톨루엔술포닐클로리드(259.36g)를 첨가하고, 50℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응 종료 후, 냉각하여 실온에서 물(3650mL)을 적하하고, 10℃ 이하에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 물(730mL)로 세정 후, 감압하 60℃에서 건조하여 표제 화합물(442.08g)을 얻었다.
MS(m/z): 557[M＋H]＋
실시예 1 메틸 [1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물
[공정 1] 메틸 [1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조
참고예 13에서 얻어진 6-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르보닐}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트(1.0g)의 아세토니트릴(7.0mL) 용액에 DIPEA(0.67g), (2S)-부탄-2-아민(0.4g)을 첨가한 후, 봉관(封管)하여 100℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 물(30mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(650mg)을 얻었다. 고속액체 크로마토그래피에 의해, 얻어진 표제 화합물의 광학 순도가 99％ 이상인 것을 확인했다(머무름 시간: 35.7분).
MS(m/z): 458[M＋H]＋
[공정 2] 메틸 [1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물의 제조
실시예 1 공정 1에서 얻어진 메틸 [1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트(202mg)에 아세토니트릴(5mL)을 첨가하고, 50℃로 가열했다. p-톨루엔술폰산 1 수화물(83mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조하여 표제 화합물의 결정(210mg)을 얻었다. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 1에 나타낸다. 얻어진 결정은, 원소 분석에 의해, 일수화물인 것이 나타났다.
원소 분석치(C21H27N7O3S·C7H8O3S·1.0H2O로 하여)
계산치(％) C: 51.92, H: 5.76, N: 15.14
실측치(％) C: 51.54, H: 5.92, N: 15.03
실시예 2 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물
[공정 1] 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조
참고예 13에서 얻어진 6-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르보닐}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트(1.5g)의 아세토니트릴(10mL) 용액에 DIPEA(1.0g), (2R)-부탄-2-아민(0.59g)을 첨가한 후, 봉관하여 100℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 물(50mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.93g)을 얻었다. 고속액체 크로마토그래피에 의해, 얻어진 표제 화합물의 광학 순도가 99％ 이상인 것을 확인했다(머무름 시간: 29.1분).
MS(m/z): 458[M＋H]＋
[공정 2] 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물의 제조
실시예 2 공정 1에서 얻어진 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트(140mg)에 아세토니트릴(3.5mL)을 첨가하고, 50℃로 가열했다. p-톨루엔술폰산 1 수화물(58mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조하여 표제 화합물의 결정(152mg)을 얻었다. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 2에 나타낸다. 얻어진 결정은, 원소 분석에 의해, 일수화물인 것이 나타났다.
원소 분석치(C21H27N7O3S·C7H8O3S·1.0H2O로 하여)
계산치(％) C: 51.92, H: 5.76, N: 15.14
실측치(％) C: 51.72, H: 5.84, N: 15.14
실시예 3 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트 토실산염
일수화물
[공정 1] 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조
참고예 13에서 얻어진 6-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르보닐}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트(1.0g)의 아세토니트릴(7.0mL) 용액에 DIPEA(0.69g), (1S)-1-시클로프로필 에탄 아민(460mg)을 첨가한 후, 봉관하여 100℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 물(50mL) 및 포화 식염수(30mL)로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(720mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트 토실산염 일수화물의 제조
실시예 3 공정 1에서 얻어진 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트(201mg)에 아세토니트릴(5mL)을 첨가하고, 50℃로 가열했다. p-톨루엔술폰산 일수화물(81mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조하여 표제 화합물의 결정(237mg)을 얻었다. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 3에 나타낸다. 얻어진 결정은, 원소 분석에 의해, 일수화물인 것이 나타났다.
원소 분석치(C22H27N7O3S·C7H8O3S·1.0H2O로 하여)
계산치(％) C: 52.79, H: 5.65, N: 14.86
실측치(％) C: 52.72, H: 5.54, N: 14.82
비선광도 [α]D 25 ＝ -44.4 (c ＝ 1.00, DMSO)
실시예 4 에틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트
참고예 6에서 얻어진 6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산(640mg)의 DMF(5.0mL) 용액에, 에틸 피페리딘-4-일카르바메이트(예를 들면, US4918073에 기재한 방법에 준하여 합성했다)(310mg), DIPEA(730μL), HATU(1.1g)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(410mg)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물(350mg)에 초산에틸(7mL)을 첨가하여 가열 용해하고, 실온에서 20시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조하여 표제 화합물의 결정(280mg)을 얻었다. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 4에 나타낸다.
MS(m/z): 484[M＋H]＋
원소 분석치(C23H29N7O3S로 하여)
계산치(％) C: 57.12, H: 6.04, N: 20.27
실측치(％) C: 56.81, H: 6.12, N: 20.28
비선광도 [α]D 25 ＝ -44.2(c ＝ 1.00, DMSO)
실시예 5 N-(1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드
참고예 6에서 얻어진 6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-카르본산(350mg)의 DMF(8.0mL) 용액에, N-(피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드(268mg), DIPEA(552μL), HATU(606mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(410mg)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물(350mg)에 초산에틸(7mL)을 첨가하여 가열 용해하고, 실온에서 20시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조하여 표제 화합물의 결정(280mg)을 얻었다. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 5에 나타낸다.
원소 분석치(C24H29N7O2S로 하여)
계산치(％) C: 60.12, H: 6.09, N: 20.44
실측치(％) C: 59.89, H: 6.37, N: 20.22
MS(m/z): 480[M＋H]＋
비선광도 [α]D 25 ＝ -45.2(c ＝ 1.00, DMSO)
실시예 6 N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드
아르곤 분위기하, 참고예 5에서 얻어진 N-(1-{[6-클로로-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드(550mg)의 tert-부탄올(20mL) 용액에, TEA(534μL), (2R)-3,3-디메틸부탄-2-아민(258mg)을 첨가하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(570mg)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물(100mg)에 초산에틸(2mL)을 첨가하여 용해하고, 실온에서 20시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조하여 표제 화합물의 결정(70mg)을 얻었다. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 6에 나타낸다.
원소 분석치(C25H33N7O2S로 하여)
계산치(％) C: 60.58, H: 6.71, N: 19.78
실측치(％) C: 60.20, H: 6.96, N: 19.53
MS(m/z): 496[M＋H]＋
비선광도 [α]D 25 ＝ ＋14.0(c ＝ 1.00, DMSO)
시험예 1 JAK 티로신 키나아제 저해 작용
１．피험 물질의 조제
피험 물질은 디메틸술폭시드(DMSO)에서 10mM로 조제하고, 추가로 1000, 100, 10, 1, 0.1, 0.01μM의 농도가 되도록 DMSO로 각각 희석했다. JAK1에 대해서는 10mM, 1000μM, 100μM, 10μM, 1μM, 0.1μM의 6 농도, JAK2 및 JAK3에 대해서는 1000μM, 100μM, 10μM, 1μM, 0.1μM, 0.01μM의 6 농도의 DMSO 용액을 이용하고, 어세이 버퍼(assay buffer)로 20배로 희석한 피험 물질 용액을 조제했다. 음성(陰性) 컨트롤로는 DMSO를 어세이 버퍼로 20배로 희석한 용액을 이용했다. 어세이 버퍼로는 15mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.01(v/v)％ Tween-20, 1mM 디티오트레이톨을 이용했다.
2. 1mM ATP하에 있어서의 JAK 티로신 키나아제 저해 활성의 측정
활성의 측정에는 ELISA법을 이용했다. 피험 물질 용액을 Streptavidine coated 96 well plate(DELFIA Strip Plate 8×12 well, PerkinElmer사)에 10μL씩 첨가하고(n ＝ 2), 기질 용액(비오틴 표식 펩티드 기질 1250nM(JAK1), 625nM(JAK2, JAK3), 2.5mM ATP(종농도(終濃度) 1mM), 25mM MgCl2, 15mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.01(v/v)％ Tween-20, 1mM 디티오트레이톨)을 20μL씩 첨가하여 교반했다. 마지막에 JAK 티로신 키나아제(카르나바이오사이엔스사)(어세이 버퍼로 7.5nM(JAK1), 0.75nM(JAK2, JAK3)로 희석 완료)를 20μL씩 첨가하여 교반하고, 30℃에서 1시간 반응을 행하였다. 플레이트를 세정 버퍼(50mM Tris-HCl(pH 7.5), 150mM NaCl, 0.02(v/v)％ Tween-20)로 4회 세정한 후, 블로킹 버퍼(0.1％ Bovine Serum Albumin, 50mM Tris-HCl(pH 7.5), 150mM NaCl, 0.02(v/v)％ Tween-20)를 150μL씩 첨가하고, 30℃에서 1시간 블로킹을 행하였다. 블로킹 버퍼를 제거하고, Horseradish Peroxidase 표식 항인산화 티로신 항체(BD Biosciences사)(블로킹 버퍼로 10000배로 희석 완료)를 100μL씩 첨가하고, 30℃에서 30분간 인큐베이션했다. 플레이트를 세정 버퍼로 4회 세정하고, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 용액(나카라이 테스크사)을 100μL씩 첨가하여 10분간 발색시켰다. 0.1M 황산을 100μL씩 첨가하고 반응을 정지했다. 마이크로 플레이트 리더(BIO-RAD사)로 450nm의 흡광도를 측정했다.
３．측정 결과의 해석
측정한 흡광도에 대하여, SAS 시스템(SAS Institute Inc.)에 의해 비선형 회귀 분석을 행하고, 각 티로신 키나아제 활성을 50％ 저해하는 피험 물질의 농도(IC 50)를 산정했다. 그 결과를 이하의 표 1에 나타낸다.
[표 1]
상기, 시험예 1의 실시예 화합물을 피험 물질로 하여 이하의 시험(시험예 2, 시험예 3, 및 시험예 4)을 행한다.
시험예 2 아스페르길루스 유발 기도 염증 모델에 있어서의 억제 작용
아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 추출물(Greer laboratories사)을 PBS 용액으로 400μg/mL가 되도록 조제했다. Day 0, Day 1, Day 7 및 Day 8에 조제한 아스페르길루스 푸미가투스 용액 50μL를 마우스에 점비(点鼻) 투여한다. 점비 투여는 아침 피험 물질 투여의 1시간 후에 행한다. 피험 물질 투여는 Day 0부터 Day 9까지 조석 1일 2회 행한다. 피험 물질은 0.5％ 메틸 셀룰로오스에 10mg/mL의 농도로 현탁시켜, 10mL/kg의 용량으로 경구 투여한다. Day 10에 기관지 폐포 세정액(bronchoalveolar lavage fluid: BALF)을 회수하고, BALF 중의 총 백혈구 수를, Celltac(니혼 고덴사)을 이용하여 계측한다. 이어서, ADVIA 120(Siemens Healthcare Diagnostics사)을 이용하여, 총 백혈구 수 중의 호산구 수의 비율을 산출하고, 총 백혈구 수에 곱함으로써 BALF 중의 호산구 수를 산출한다. 아스페르길루스 푸미가투스 추출물 처치 ＋0.5％ 메틸 셀룰로오스 투여군의 호산구 수를 억제율 0％, 아스페르길루스 푸미가투스 추출물 미(未)처치 ＋0.5％ 메틸 셀룰로오스 투여군의 호산구 수를 억제율 100％로 하여 각 피험 물질의 억제율을 산출한다.
시험예 3 IL-4 자극에 의한 STAT6 인산화의 억제 작용
１．피험 물질의 조제
피험 물질을 디메틸술폭시드(DMSO)에서 10mM로 조제하고, 추가로 300, 100μM의 농도가 되도록 DMSO로 희석한다. 또한 RPMI 1640 배지로 100배로 희석한 용액을 피험 물질 용액으로 한다. 음성 컨트롤로는 DMSO를 RPMI 1640로 100배로 희석한 용액을 이용한다.
２．인산화 STAT6 활성의 측정
피험 물질 용액 또는 음성 컨트롤 용액 50μL와 DND 39 세포액 400μL(세포 수: 105 cells)를 혼합하여 37℃에서 30분간 진탕한다. 자극 물질로서 인터루킨-4(10ng/mL)를 50μL 첨가하여 15분간 진탕한다. 고정 시약 Fixation buffer(BD Biosciences사)를 500μL 첨가하고, 10분간 진탕하고 반응을 정지한다. 원심하여 상청(上淸)을 제거한 후, 막 투과 시약 Perm buffer III(BD Biosciences사)를 500μL 첨가하고, 4℃에서 30분간 인큐베이션한다. Stain buffer(BD Biosciences사)로 2번의 세정 조작 후, Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat6(pY641)(BD Biosciences사)를 첨가하고, 냉암소(冷暗所)에서 30분간 인큐베이션한다. 얻어진 세포 용액을 유세포 측정기(flow cytometer)에 제공한다. 인터루킨-4 자극 음성 컨트롤군 형광 강도의 GEOMEAN 값을 억제율 0％, 무자극 음성 컨트롤군 형광 강도의 GEOMEAN 값을 억제율 100％로 하여 각 피험 물질의 억제율을 산출하고, 이들 피험 물질이 IL-4의 시그널을 억제하는 것을 확인한다.
시험예 4 IL-7 자극에 의한 STAT5 인산화의 억제 작용
１．피험 물질의 조제
피험 물질을 디메틸술폭시드(DMSO)에서 10mM로 조제한다. 추가로, RPMI 1640 배지로 100배로 희석한 용액을 피험 물질 용액으로 한다. 음성 컨트롤로는 DMSO를 RPMI 1640로 100배로 희석한 용액을 이용한다.
２．인산화 STAT5 활성의 측정
사람 신선혈 100μL에 피험 물질 용액 또는 음성 컨트롤 용액을 10μL 첨가하고, 37℃에서 30분간 진탕한다. 자극 물질로서 인터루킨-7(100ng/mL)을 10μL씩 첨가하여 15분간 진탕한다. Lyse/fix buffer(BD Biosciences사)를 증류수로 5배 희석하여, 1.4mL 첨가한다. 그 후, 10분간 진탕한 후, 원심하여, 세포를 분리한다. 상청을 제거 후, PBS를 1mL 첨가한다. 원심하여, PBS를 제거한 후, Perm buffer III(BD Biosciences사)를 500μL 첨가하고, 4℃에서 30분간 인큐베이션한다. Stain buffer(BD Biosciences사)로 2번의 세정 조작 후, Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat5 항체(pY694)(BD Biosciences사)를 첨가하고, 냉암소에서 30분간 인큐베이션한다. 얻어진 세포 용액을 유세포 측정기에 제공한다. IL-7 자극 음성 컨트롤군 형광 강도의 GEOMEAN 값을 억제율 0％, 무자극 음성 컨트롤군 형광 강도의 GEOMEAN 값을 억제율 100％로 하여 각 피험 물질의 억제율을 산출하고, 이들 피험 물질이 IL-7의 시그널을 억제하는 것을 확인한다.
시험예 1∼시험예 4에 기재한 바와 같이, 본 발명 화합물은 JAK1 저해 활성을 나타내고, 생체 내(in vivo) 염증 모델에 대해 유효하다.
본 발명 화합물은, JAK1 저해 활성을 나타내기 때문에, 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 베체트병, 중증 근무력증, Ⅰ형 당뇨병, 면역 글로불린 신증, 자가면역성 갑상선 질환, 건선, 강피증, 루푸스 신염, 드라이 아이, 혈관염(예를 들면, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종증, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증), 피부근염, 다발성 근염, 시신경 척수염 등), 염증성 질환(아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 소양증, 음식 알레르기, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 비염, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용, 알레르기성 결막염, 변형성 관절증, 강직성 척추염, 가와사키병, 버거병, 결절성 다발동맥염, IgA 혈관염 등), 증식성 질환(예를 들면, 고형암, 혈액암, 림프계 악성 종양, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 폐섬유증, 호산구 증다증 등), 돌발성 난청, 당뇨병성 신증, 원형 탈모증, 골수 이식 거부, 또는 장기 이식 거부 등에 대한 치료제로서 유용하다.
제제예 1
정제(내복정)
처방 1정 80mg 중
실시예 1의 본 발명 화합물 5.0mg
옥수수 전분 46.6mg
결정 셀룰로오스 24.0mg
메틸 셀룰로오스 4.0mg
스테아린산 마그네슘 0.4mg
이 비율의 혼합 분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.
Claims (15)
- 메틸 [1-({6-[(2S)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물인 화합물.
- Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 17.3도, 20.0도, 20.4도, 21.3도 및 22.3도에 회절 피크를 나타내는 제 1 항에 기재한 화합물의 결정.
- 제 1 항에 기재한 화합물 또는 제 2 항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 건선, 강피증, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증, 시신경 척수염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용(nasal polyp), 호산구 증다증 또는 골수 이식 거부에 대한 치료제.
- 메틸 [1-({6-[(2R)-부탄-2-일아미노]-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일}카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 토실산염 일수화물인 화합물.
- Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 17.3도, 20.0도, 20.4도, 21.3도 및 22.3도에 회절 피크를 나타내는 제 4 항에 기재한 화합물의 결정.
- 제 4 항에 기재한 화합물 또는 제 5 항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 건선, 강피증, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증, 시신경 척수염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용, 호산구 증다증 또는 골수 이식 거부에 대한 치료제.
- 메틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트 토실산염 일수화물인 화합물.
- Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.6도, 13.3도, 17.2도, 20.6도 및 21.8도에 회절 피크를 나타내는 제 7 항에 기재한 화합물의 결정.
- 제 7 항에 기재한 화합물 또는 제 8 항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 건선, 강피증, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증, 시신경 척수염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용, 호산구 증다증 또는 골수 이식 거부에 대한 치료제.
- Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 12.0도, 13.8도, 15.0도, 16.0도, 19.4도, 20.9도 및 21.9도에 회절 피크를 나타내는, 에틸 (1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)카르바메이트의 결정.
- 제 10 항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 건선, 강피증, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증, 시신경 척수염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용, 호산구 증다증 또는 골수 이식 거부에 대한 치료제.
- Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 11.1도, 12.9도, 15.4도, 17.8도, 21.2도 및 22.3도에 회절 피크를 나타내는, N-(1-{[6-{[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정.
- 제 12 항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 건선, 강피증, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증, 시신경 척수염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용, 호산구 증다증 또는 골수 이식 거부에 대한 치료제.
- Cu Kα 방사선을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 다음의 회절각(2θ): 10.6도, 13.0도, 14.6도, 17.4도, 17.7도, 21.3도 및 21.7도에 회절 피크를 나타내는, N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-디메틸부탄-2-일]아미노}-2-(피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸-7-일)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드의 결정.
- 제 14 항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 캐슬만병, 전신성 홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 염증성 장질환, 건선, 강피증, 다카야스 동맥염, 거세포성 동맥염, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종, 호산구성 다발 혈관염성 육아종증, 시신경 척수염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 만성 부비강염, 호산구성 부비강염, 비용, 호산구 증다증 또는 골수 이식 거부에 대한 치료제.
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