BR112018013104B1

BR112018013104B1 - Composição e método para crescimento de cabelos ou pelos

Info

Publication number: BR112018013104B1
Application number: BR112018013104-0A
Authority: BR
Inventors: Jeffrey M. Wu
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Inc
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2016-12-22
Publication date: 2021-11-23
Also published as: BR112018013104A2; BR112018013174B1; JP7341663B2; AU2016381081A1; KR20180095701A; ZA201805064B; TWI797071B; JP2019505577A; CN108472513B; IL259697A; WO2017116938A1; CN108472512A; US20200397682A1; CA3006578C; BR112018013192B1; WO2017116937A1; US11039996B2; RU2018126629A; MX2018008012A; RU2018127471A3

Abstract

A presente invenção se refere a composições e métodos para retardar a queda de cabelos ou pelos ou para facilitar o crescimento de cabelos ou pelos, compreendendo um ativo para crescimento de cabelos ou pelos, um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico e um agente modificador de viscosidade compreendendo: uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a composições e métodos para retardar a queda de cabelos ou pelos ou para facilitar o crescimento de cabelos ou pelos, compreendendo um ativo para crescimento de cabelos ou pelos, um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico e um agente modificador de viscosidade compreendendo: uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Alopécia, ou queda de cabelos ou pelos, em suas várias formas é um problema contínuo que aflige a humanidade e os animais. Homens, mulheres e crianças podem sofrer de alopécia, que pode ser um resultado de um ou de uma combinação de fatores incluindo fatores genéticos, fatores hormonais, cirurgia, trauma, quimioterapia, envelhecimento ou certos efeitos colaterais de fármacos e estresse. A universalidade da ocorrência de alopécia tem levado a esforços contínuos em toda a história no sentido de descobrir composições que estimulem o crescimento capilar e que previnam a queda de cabelos.

[0003] Vários remédios "naturais" para alopécia, baseados apenas em ervas e extratos vegetais têm sido propostos. Entretanto, foi clinicamente comprovado que tais compostos têm muito pouco ou nenhum efeito.

[0004] Consequentemente, um aspecto da presente invenção consiste em fornecer um método para reduzir a queda de cabelos ou pelos e facilitar o crescimento de cabelos ou pelos e/ou proporcionar um cabelo/pelo mais grosso, mais denso ou mais farto.

[0005] Um outro aspecto da presente descrição refere-se a métodos de uso de composições que compreendem ao menos um estimulante de crescimento de cabelos ou pelos, e ao menos um éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico.

[0006] Um outro aspecto da presente invenção é a melhora da estabilidade à temperatura de composições em solução ou gel contendo de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso de um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos (como minoxidil ou sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos); de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso de uma fase oleosa ou composto oleoso; de cerca de 0% a cerca de 60 % de um álcool di-hídrico (como propilenoglicol); e de cerca de 0 a cerca de 65% em peso de um álcool C2-C4 (por exemplo, etanol).

[0007] Um outro aspecto da presente invenção é o fornecimento de composições em solução ou gel transparentes (ou de turbidez ou opacidade reduzida) com pH menor que 5 contendo de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso de um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos (como minoxidil ou sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos); de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso de uma fase oleosa ou composto oleoso; de cerca de 0% a cerca de 60% de um álcool di-hídrico (como propilenoglicol); e de cerca de 0 a cerca de 65% em peso de um álcool C2-C4 (por exemplo, etanol).

[0008] Um outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de composições da presente invenção para acelerar o início da fase anágena de crescimento de cabelos ou pelos em um mamífero.

[0009] Um outro aspecto adicional da presente descrição refere-se ao uso de composições reveladas para aumentar a taxa à qual os pelos terminais aparecem sobre a pele de um mamífero.

[0010] Um outro aspecto da presente invenção consiste em fornecer um método para reduzir ou prevenir o afinamento capilar e a queda de cabelos ou pelos.

[0011] Ainda outros aspectos e vantagens da presente invenção serão prontamente evidentes aos versados na técnica a partir da seguinte descrição detalhada, a qual é mostrada e descrita somente em modalidades preferenciais, apenas a título de ilustração do melhor modo. Conforme será compreendido, a invenção é capaz de outras e diferentes modalidades, e seus vários detalhes são capazes de modificações em vários aspectos óbvios, sem se afastar do espírito da invenção. Consequentemente, a descrição detalhada deve ser considerada como de natureza ilustrativa e não restritiva.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0012] A Figura 1 é uma imagem de um campo de visão microscópico, obtida com um microscópio Olympus BX51 como descrito abaixo.

[0013] A Figura 2 é uma imagem de SEM (microscopia eletrônica de varredura) fraturada por congelamento da seção transversal parcial de uma das vesículas de líquido contidas na composição do Exemplo I (abaixo).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições que compreendem: a. uma ou mais vesículas multicamadas, sendo que as vesículas compreendem: i. um ou mais dentre um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos, representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4). Cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, cada uma das ditas porções heterocíclicas tendo fixados como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; e ii. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool cetílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de ácido lático, ou opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool miristílico; b. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1; e c. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total.

[0015] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições que compreendem: a. um ou mais dentre um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos, representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4). Cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, cada uma das ditas porções heterocíclicas tendo fixados como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool cetílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de ácido lático, ou opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool miristílico; e c. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1; e d. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos em que a composição compreende vesículas multicamadas e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total.

[0016] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições que compreendem: a. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. lactato de cetila, lactato de miristila ou misturas dos mesmos; c. estearet-10; d. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1; e e. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo: i. etanol; ii. ácido lático; iii. pentilenoglicol ou propilenoglicol; e iv. glicerina, em que a composição compreende vesículas multicamadas e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total.

[0017] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições que compreendem vesículas de líquido, as vesículas de líquido compreendendo: i. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; e ii. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool cetílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de ácido lático, ou opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool miristílico; e em que o veículo líquido farmaceuticamente aceitável compreende: i. um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou mistura dos mesmos; e ii. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total.

[0018] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições que compreendem: a. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool cetílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de ácido lático, ou opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool miristílico; c. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1; e d. um veículo líquido farmaceuticamente aceitável que compreende um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubi- lizantes ou mistura dos mesmos; sendo que a composição compreende vesículas de líquido e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total.

[0019] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições que compreendem: a. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. lactato de cetila, lactato de miristila ou misturas dos mesmos, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool cetílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de ácido lático, ou opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool miristílico; c. estearet-10; d. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1; e e. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo: i. etanol; ii. ácido lático; iii. pentilenoglicol ou propilenoglicol; e iv. glicerina, em que a composição compreende vesículas de líquido e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total.

[0020] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento dos cabelos ou pelos que compreendem: a. de cerca de 0,1% a cerca de 20% de um ou mais sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de um composto representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, sendo que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo que cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixada como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior e sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso de uma fase oleosa; c. de cerca de 0 a cerca de 25% de um álcool C2-C4; e d. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1 a 10:1, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total em que a composição tem um pH de 3 a 5 e, adicionalmente, em que a composição é estável em armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana, opcionalmente, durante ao menos 7 semanas.

[0021] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um método para melhorar a estabilidade em armazenamento de uma composição para retardar a queda de cabelos ou pelos ou facilitar o crescimento ou recrescimento de cabelos ou pelos, compreendendo a etapa de adição, à composição, de um agente modificador de viscosidade que compreende uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1 a 10:1, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total, sendo que a composição compreende: a. uma ou mais vesículas multicamadas, sendo que as vesículas compreendem: i. um composto para crescimento de cabelos ou pelos, representado pelas fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixadas como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacolo- gicamente aceitáveis dos mesmos; ii. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico; e b. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos. c. que a composição é estável em armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana, opcionalmente, durante ao menos 7 semanas.

[0022] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um método para melhorar a estabilidade em armazenamento de uma composição para retardar a queda de cabelos ou pelos ou facilitar o crescimento ou recrescimento de cabelos ou pelos, compreendendo a etapa de adição, à composição, de um agente modificador de viscosidade que compreende uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1 a 10:1, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total, sendo que a composição compreende: a. de cerca de 0,1% a cerca de 20% de um ou mais sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de um composto representado pelas Fórmulas I ou II: Fórmula I

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixadas como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso de uma fase oleosa; e c. de cerca de 0 a cerca de 25% de um álcool C2-C4 em que a composição tem um pH de cerca de 3 a cerca de 5 e, adicionalmente, em que a composição é estável em armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana, opcionalmente, durante ao menos 7 semanas.

[0023] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um método para melhorar a estabilidade em armazenamento de uma composição para retardar a queda de cabelo ou facilitar o crescimento ou recrescimento de cabelos ou pelos, compreendendo a etapa de adição, à composição, de um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1 a 10:1, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total, caracterizado pelo fato de que a composição compreende: a. uma ou mais vesículas multicamadas, sendo que as vesículas compreendem: i. um composto para crescimento de cabelos ou pelos, representado pelas fórmulas I ou II:

em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixadas como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmaco- logicamente aceitáveis dos mesmos; ii. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico; e b. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compre-endendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos. sendo que a composição não se separa em duas ou mais fases distintas após armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana.

[0024] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende: a. vesículas de líquido que compreendem: i. um ou mais dentre um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos, representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, sendo que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo que cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixada como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; e ii. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico; b. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1; e c. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável (opcional-mente, líquido) compreendendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos, sendo que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de cerca de 0,5% a cerca de 3% em peso da composição total e sendo que as vesículas de líquido são suspensas dentro do veículo tópico farmaceuticamente aceitável.

[0025] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de crescimento de cabelos ou pelos em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, que compreende a aplicação tópica, de acordo com qualquer uma das composições descritas acima, a um indivíduo em uma área em que é desejado o crescimento de cabelos ou pelos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0026] As composições da presente invenção podem compreender, consistir em, ou consistir essencialmente nos elementos essenciais, etapas e limitações da invenção aqui descrita, bem como de quaisquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.

[0027] Para uso na presente invenção, o termo "compreendendo" (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de "tendo" ou "incluindo" e não no sentido exclusivo de "consistindo somente em". Para uso na presente invenção, os termos "um", "uma", "o" e "a" são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.

[0028] Todos os documentos aqui incorporados, a título de referência, em sua totalidade só estão aqui incorporados até o ponto em que não sejam inconsistentes com este relatório descritivo.

[0029] Todas as porcentagens, partes e razões são baseadas no peso total da composição da presente invenção, exceto onde especificado em contrário. Todos esses pesos, no que se refere aos ingredientes mencionados, têm por base o teor de ativo e, portanto, não incluem carreadores ou subprodutos que possam estar incluídos em materiais disponíveis comercialmente, exceto onde especificado em contrário.

[0030] Os termos "expandir" ou "expansão", para uso na presente invenção, com relação aos cabelos, significam o crescimento ou recrescimento do cabelo. Consequentemente, os termos "crescimento" e "recrescimento" são usados de maneira intercambiável em relação ao crescimento de cabelos ou pelos ou a princípios ativos para crescimento de cabelos ou pelos.

[0031] O termo "quantidade segura e eficaz", para uso na presente invenção, significa uma quantidade de um composto ou composição, como um ativo tópico ou sistêmico, que é suficiente para induzir significativamente um benefício positivo, por exemplo, crescimento de cabelos ou pelos, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios, isto é, fornecer uma relação risco/benefício razoável, dentro do escopo do bom julgamento do versado na técnica.

[0032] Como usados na presente invenção, os termos "inspeção visual" ou "inspecionado visualmente" significam que um observador humano pode discernir visualmente a presença de: i) partículas sólidas ou em gotículas em uma solução; ou ii) cabelos ou pelos ou crescimento de cabelos ou pelos, em cada caso, a olho nu (excetuando-se lentes corretivas padrão adaptadas para compensar hipermetropia, miopia, ou astigmatismo, ou outra visão corrigida) sob uma iluminação ao menos igual à iluminação de uma lâmpada padrão de luz branca incandescente de 75 watts, a uma distância de cerca de 0,25 metro.

[0033] O termo "sais de adição farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis conforme mencionados anteriormente neste documento devem compreender as formas de sal de adição de ácido não tóxico e de base não tóxica terapeuticamente ativas que os compostos das Fórmulas (I e II) são capazes de formar. Os compostos das Fórmulas (I e II) que possuem propriedades básicas podem ser convertidos em seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pelo tratamento da dita forma de base com um ácido adequado. Os ácidos adequados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos como ácidos hidro- hálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos como, por exemplo, acético, propanoico, hidroxiacetico, lático, pirúvico, oxálico, malônico, succínico (por exemplo, ácido butano-dioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e ácidos similares.

[0034] Os compostos das Fórmulas (I e II) que possuem proprie dades ácidas podem ser convertidos em seus sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis pelo tratamento da dita forma ácida com uma base orgânica ou inorgânica adequada. As formas adequadas de sal básico compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais alcalinos e de metal alcalinoterroso, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina e similares.

[0035] Os termos sal de adição de ácido ou base também compreendem os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos das Fórmulas (I e II) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[0036] Para uso terapêutico, os sais dos compostos das Fórmulas (I e II) são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável.

[0037] Em certas modalidades, a presente invenção, conforme aqui revelada, pode ser praticada na ausência de qualquer composto ou elemento (ou grupo de compostos ou elementos) que não esteja especificamente revelado neste documento.

[0038] A composição da presente invenção é útil para o crescimento de cabelos ou pelos. A composição compreende um ativo para crescimento de cabelos ou pelos, e um éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico.

[0039] A composição da presente invenção também é útil para a prevenção de queda e afinamento de cabelos ou pelos. Composto de crescimento de cabelos ou pelos

[0040] As composições da presente invenção compreendem, adicionalmente, um ou mais dentre um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos, representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos.

[0041] R1 é hidrogênio ou —N(R3)(R4). cada R3 e R4 é indivi dualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, aralquila inferior, e cicloalquila inferior, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo que cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixada como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos alquila inferiores, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alcoxialquila inferior, cicloalquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alcarila inferior, alcaralquila inferior, alcoxiaralquila inferior, e haloaralquila inferior; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos (por exemplo, sais de sulfato dos mesmos).

[0042] A quantidade de composto das Fórmulas I e/ou II acima, é uma quantidade segura e eficaz para a promoção do crescimento de cabelos ou pelos. Em certas modalidades, o composto de Fórmulas I e/ou II está presente a uma concentração de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 15% (ou cerca de 20,0%) da preparação, ou opcionalmente, de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 10% (ou cerca de 10%) ou, opcionalmente, de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 5% (ou cerca de 5%), em peso da composição.

[0043] São listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever os compostos de Fórmulas I e/ou II.

[0044] O termo "alquila inferior" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo, tipicamente, de 1 a 6 átomos de carbono, e, mais tipicamente, de 1 a 3 átomos de carbono.

[0045] Exemplos de grupos alquila inferiores adequados incluem metila, etila e propila. Exemplos de grupos alquila ramificados incluem isopropila e t-butila. Exemplos de grupos alcóxi adequados são metóxi, etóxi, e propóxi.

[0046] Os grupos "cicloalquila inferior" contêm, tipicamente, de 3 a 6 átomos de carbono e incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0047] Os grupos "alquenila inferior" contêm, tipicamente, de 2 a 6 átomos de carbono e incluem etenila, propenila e butenila. Os grupos "cicloalquenila inferior" contêm, tipicamente, de 3 a 6 átomos de carbono e incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila e ciclo-hexenila.

[0048] O termo "arila inferior" refere-se a grupos hidrocarboneto monocíclicos ou aromáticos de anéis múltiplos tipicamente contendo de 6 a 14 átomos de carbono na porção de anel, como grupos fenila, 2- naftila, 1-naftila, 4-bifenila, 3-bifenila, 2-bifenila, e difenila.

[0049] Exemplos de grupos halo são Cl, F, Br e I. O éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico

[0050] As composições da presente invenção incluem, também, ou mais dentre um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico, opcionalmente, um ou mais dentre um álcool de éster C10-C22 de um ácido carboxílico, ou, opcionalmente, um ou mais dentre um éster de álcool C10-C18 de um ácido carboxílico. São mostrados a seguir exemplos não limitadores de éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico: lactatos de alquila C8-C24, (opcionalmente, C10-C18), como lactatos de alquila C12-C18, lactato de cetila, lactato de miristila, lactato de estearato de glicerila, uma mistura de lactatos de alquila C12-C 15 e similares; álcoois graxos líquidos álcoois (por exemplo, álcool oleílico), álcoois aromáticos, como álcoois fenílicos com estruturas químicas de C6H5—R(OH), onde R é um radical alifático, como álcool benzílico e álcool fenetílico; éteres de glicol aromático como éter fenílico de etileno glicol; éteres de glicol à base de propileno ou óxido de butileno, como metil éter de propileno glicol e aqueles revelados na patente U.S. n° 5.133.967. Em certas modalidades, o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico da presente invenção é selecionado do grupo consistindo em lactatos de alquila C12 a C18. Em certas modalidades, o álcool C8 a C24 é álcool miristílico ou álcool cetílico. Em certas modalidades, o ácido carboxílico é ácido lático. Em certas modalidades, o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico da presente invenção é selecionado do grupo que consiste em lactato de miristila, lactato de cetila e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico é o lactato de cetila. Em certas modalidades, o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é lactato de miristila. Em certas modalidades, o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é uma mistura de lactatos de alquila C12-C 15.

[0051] Em certas modalidades, o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico está presente em uma quantidade de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 10% (ou cerca de 10%), opcionalmente, de 1,0% (ou cerca de 1,0 %) a 5% (ou cerca de 5%) ou, opcionalmente, de 1,5% (ou cerca de 1,5%) a 3% (ou cerca de 3%), em peso da composição.

[0052] Em uma modalidade da presente invenção, a razão entre o crescimento de cabelos ou pelos e o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico é 10: 1 (ou cerca de 10: 1) a 1: 1 (ou cerca de 1: 1), opcionalmente 5: 1 (ou cerca de 5: 1) a 1: 1 (ou cerca de 1: 1), opcionalmente, 3: 1 (ou cerca de 3: 1) a 1: 1 (ou cerca de 1: 1), ou opcionalmente 2: 1 (ou cerca de 2: 1); e opcionalmente, de 1: 2 (ou cerca de 1: 2) a 1: 10 (ou cerca de 1: 10), opcionalmente, 5: 2 (ou cerca de 5: 2) a 1: 5 (ou cerca de 1: 5), opcionalmente, 3: 2 (ou cerca de 3: 2) a 1: 3 (ou cerca de 1: 3), ou opcionalmente, 1: 2 (ou cerca de 1: 2). Agente modificador de viscosidade

[0053] Em certas modalidades, as composições da presente invenção compreendem, adicionalmente, um agente modificador de viscosidade que compreende uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilce- lulose de alto peso molecular maior que cerca de 1:1, opcionalmente, de mais que cerca de 1:1 a 10:1.

[0054] Mais especificamente, em certas modalidades, em que a composição compreende de cerca de 5% a cerca de 65%, opcionalmente, de cerca de 10% a cerca de 60%, ou opcionalmente, de cerca de 15% a cerca de 35%, em peso, álcool (como descrito na presente invenção e, em certas modalidades, etanol); de cerca de 0 a cerca de 40%, opcionalmente, de cerca de 5% a cerca de 30%, ou, opcionalmente, de cerca de 10% a cerca de 20%, em peso de glicol (como propilenoglicol ou pentilenoglicol); de cerca de 0,1 a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,5% a cerca de 5%, ou, opcionalmente, de cerca de 1% a cerca de 3%, em peso de éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico (como descrito na presente invenção e, em certas modalidades, lactato de cetila, lactato de miristila ou misturas das mesmas); e de cerca de 1% a cerca de 15%, opcionalmente, de cerca de 2% a cerca de 10%, ou, opcionalmente, de cerca de 2% a cerca de 5%, em peso de minoxidil (ou sais de adição de ácido farmacologia- camente aceitáveis dos mesmos), a estabilidade em armazenamento das composições em temperaturas tanto acima de 30°C quanto abaixo de 5°C pode ser atingida pela incorporação de um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboxime- tilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1 (ou cerca de 1:1), opcionalmente, 3:1 (ou cerca de 3:1). Em certas modalidades, a razão entre hidróxi propil metil celulose não iônica e carboximetilcelulose de alto peso molecular não é maior que 10:1 (ou cerca de 10:1), em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular é de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 3% (ou cerca de 3%), opcionalmente, de 0,85% (ou cerca de 0,85%) a 1,25% (ou cerca de 1,25%) em peso da composição total.

[0055] O termo "carboximetilcelulose de alto peso molecular" significa uma carboximetilcelulose que tem: i.) um grau de substituição de carbóxi metila (C.M.D.S.) (que é o número médio de grupos de éter de carbóxi metila ionizáveis por repetição de unidade de cadeia de anidroglicose da molécula de celulose) de 0,4 (ou cerca de 0,4) a 1,5 (ou cerca de 1,5), opcionalmente, de 0,6 (ou cerca de 0,6) a 0,9 (ou cerca de 0,9) ou, opcionalmente, 0,7 (ou cerca de 0,7); ii.) um grau médio de polimerização de cerca de 2000 a cerca de 4000, opcionalmente, de cerca de 2500 a cerca de 3500, ou, opcionalmente, 3200 (ou cerca de 3200); e iii) um peso molecular ponderal médio de cerca de 600.000 a cerca de 800.000, opcionalmente, de cerca de 650.000 a cerca de 750.000, ou, opcionalmente, de cerca de 675.000 a cerca de 730.000. As carboximetilceluloses de alto peso molecular adequadas são fornecidas pela Ashland (Wilmington, DE, EUA) sob os nomes comerciais Aqualon® CMC 7HF, Aqualon® CMC-7H4, Aqualon® CMC-7H3S, Aqualon® CMC-7HOF e Aqualon® CMC-7H. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose de alto peso molecular é Aqualon® CMC 7HF.

[0056] Sem se ater à teoria, acredita-se que as modalidades das composições da presente invenção compreendendo de cerca de 0,1% a cerca de 20% (opcionalmente, de cerca de 0,5% a cerca de 15%, ou opcionalmente, de cerca de 1% a cerca de 10%) em peso de um sal de adição farmaceuticamente aceitável do composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos das Fórmulas I ou II (em certas modalidades, o sal de adição farmaceuticamente aceitável de minoxidil); de cerca de 0,5% a cerca de 10% (opcionalmente, de cerca de 2% a cerca de 7,5%) em peso de uma fase oleosa ou composto oleoso; e de cerca de 0 a cerca de 25% (opcionalmente, de cerca de 1% a cerca de 25%, ou, opcionalmente, de cerca de 5% a cerca de 20%) em peso de um álcool C2-C4 (opcionalmente, etanol), coletivamente, aumentam a dificuldade em atingir a estabilidade em armazenamento. O presente inventor descobriu que atingir a estabilidade em armazenamento é facilitado pela incorporação de um agente modificador de viscosidade que compreende a seleção de polímero não iônico e a seleção de polímero iônico nas razões selecionadas e em uma concentração total em peso da composição total.

[0057] O termo "fase de óleo" ou "fase oleosa" significa qualquer fase líquida não polar que seja imiscível com líquidos aquosos (ou não solúveis em água). Em certas modalidades, a fase oleosa compreende ao menos um composto oleoso como o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico (por exemplo, lactato de cetila, lactato de miristila) e, opcionalmente, ácidos graxos de cadeia longa como o estearet-10. Outros componentes que podem estar compreendidos na fase oleosa são óleos voláteis e óleos não voláteis. Como utilizado na presente invenção, o termo "oleoso", significa hidrofóbico e imiscível em água.

[0058] O termo "estável em armazenamento" ou "estabilidade em armazenamento", quando se refere a uma composição da presente invenção, significa uma composição (como uma solução, emulsão ou microemulsão) que é uniforme e homogênea e que não é separada em duas ou mais fases distintas mediante inspeção visual depois que a composição é armazenada em recipientes de vidro herméticos fechados durante ao menos 1 semana, opcionalmente, durante ao menos 7 semanas, em uma temperatura constante de 40°C em um forno padrão de laboratório (por exemplo, um forno Fisher Scientific Isotemp, Modelo 655FWadesboro, North Carolina, EUA, e durante ao menos 3 dias em uma temperatura constante de 5°C em um refrigerador padrão de laboratório (por exemplo, refrigerador VWR modelo R411GA16, fabricado pela Kendro Laboratory Products, Asheville, NC, EUA). O armazenamento acima descrito da composição a 40°C e a 5°C pode ocorrer tanto separadamente quanto sequencialmente. A umidade relativa não é controlada durante o dito armazenamento, uma vez que o armazenamento ocorre em recipientes de vidro fechados cujas paredes e fechos são impermeáveis à passagem de vapor d’água.

[0059] De acordo com a Diretiva Tripartida Harmonizada da ICH ("Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)) - Testes de Estabilidade de Novas Substâncias e Produtos Farmacêuticos Q1A(R2)", o armazenamento a 25°C por um período que é indicativo da estabilidade da formulação ou agente terapêutico para duas vezes esse período a 5°C. Vide também Drug Stability, Principles and Practices, Terceira Edição, Jens T. Cartensen, Chris T. Rhodes, publicada por Marcel Dekker. Assumindo uma dependência de Arrhenius para a cinética de degradação, um aumento de 10°C acelera o período eficiente de armazenamento em um fator de aproximadamente 2. Portanto, as diretrizes da ICH estimam que 13 semanas a 40°C é equivalente a 2 anos em temperatura ambiente (ou 25°C). Essa conversão, portanto, permite que 13 semanas de armazenamento a 40°C e 60% de umidade relativa seja similar a um prazo de validade de 2 anos para uma formulação a 25°C.

[0060] Além dos agentes modificadores de viscosidade menciona dos acima, outro agente modificador de viscosidade pode ser ainda adicionado para conferir viscosidade e/ou propriedades de redução de viscosidade sob cisalhamento às composições da presente invenção. Agentes acentuadores de viscosidade adicionais adequados incluem, mas não se limitam a: (a) polímeros iônicos, incluindo polímeros catiônicos como compostos de amônio quaternário, compostos de poliquatérnio e compostos de quatérnio de silicone e polímeros aniônicos, como carboximetilcelulose (CMC) (igual ou diferente daquela mencionada acima).

[0061] Exemplos de compostos de amônio quaternário adequados incluem, mas não se limitam a, compostos de poliquatérnio; cloreto de diestearildimônio; cloreto de dipalmitoiletil-hidroxietilmônio; metossulfato de dioleoiletildimetilamônio; metossulfato de dioleoiletil- hidroxietilmônio; cloreto de dilinolamidopropildimônio; cloreto de dioleiletil hidroxietilmônio; cloreto de dipalmitoiletildimônio; cocodimônio hidróxi propiloxietil celulose; laurildimônio hidróxi propiloxietil celulose; estearildimônio hidróxi etil celulose; estearildimônio hidróxi propil oxietil celulose; proteínas de quatérnio como colágeno de hidróxi propil trimônio hidrolisado, colágeno de laurildimônio hidróxi propil hidrolisado, colágeno de cocodimônio hidróxi propil hidrolisado, colágeno de esteariltrimônio hidróxi etil hidrolisado, colágeno de esteariidimônio hidróxi propil hidrolisado, queratina de hidróxi propil trimônio hidrolisada, queratina de cabelo de cocodimônio hidróxi propil hidrolisada, queratina de cocodimônio hidróxi propil hidrolisada, gelatina de hidróxi propil trimônio, caseína de hidróxi propil trimônio hidrolisada; amidos quaternários como amido de trigo de hidróxi propil trimônio hidrolisado, amido de milho de hidróxi propil trimônio hidrolisado, amido de batata de hidróxi propil trimônio hidrolisado, amilopectina de hidróxi propil trimônio hidrolisada; Quatérnio-33 (lanolina quaternária); derivados quaternários de guar como cloreto de guar hidróxi propil trimônio, cloreto de hidróxi propil guar hidróxi propil trimônio; ativos quaternários naturais e de plantas (derivados de açúcar) como colina; e misturas dos mesmos.

[0062] Exemplos de compostos adequados de poliquatérnio incluem, mas não se limitam a, poliquatérnio-6, poliquatérnio-7 (copolí- mero de cloreto de dialilmetilamônio), poliquatérnio-10 (polímero de hidróxi etil celulose quaternizada), poliquatérnio-11, poliquatérnio-16, poliquatérnio-22, poliquatérnio-28, poliquatérnio-29 (quitosana quaternária), poliquatérnio-37, poliquatérnio-42, poliquatérnio-44, poliquatérnio-50 e misturas dos mesmos. Exemplos comerciais incluem Polímero tipo JR da Amerchol como poliquatérnio-10, Cosmedia Ultra 300 ou Cosmedia SP (Poliquatérnio-37) da BASF, ou goma guar catiônica conhecida como cloreto de guar hidróxi propil trimônio sob o nome comercial N-Hance e AquatCat obtida da Ashland.

[0063] Os polímeros catiônicos também podem incluir os produtos quaternizados de polímeros de enxerto de organopolissiloxanos e oxazolinas de polietila descritos nos documentos US5472689 e US5747016, cujas patentes de ambos estão aqui incorporadas por referência.

[0064] Além das carboximetilceluloses, os polímeros aniônicos podem incluir homopolímeros e copolímeros de monômeros de carboximetila e, em particular, homopolímeros e copolímeros de ácido (met)acrílico, como: ácido poliacrílico, copolímeros de ácido acrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido acrílico/polialil sacarose e misturas dos mesmos (b) polímeros não iônicos, como polissacarídeos ou derivados de polissacarídeos e, em particular, celuloses e derivados das mesmas, como polímeros de hidróxi alquil celulose e polímeros de alquil hidróxi alquil celulose, como hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose, cetil hidróxi etil celulose; metilcelulose e seus derivados, como derivados de hidróxi metil celulose, como hidróxi propil metil celulose (HPMC) e hidróxi butil metil celulose (igual ou diferente daquela mencionada acima); gomas naturais ou sintéticas e seus derivados e, em particular, goma xantana, goma guar, e pectina; amido e derivados de amido; quitina como quitosano; xiloglucano; álcool polivinílico; polivinilpirrolidona; ou seus derivados

[0065] Polímeros não iônicos também incluem poloxâmeros com a seguinte Fórmula:

em que "x" representa o número médio de unidades de PEO e é um número inteiro de cerca de 80 a cerca de 140, opcionalmente, de cerca de 90 a cerca de 120 ou, opcionalmente, de cerca de 95 a cerca de 110; "y" representa o número médio de unidades de PPO e é um número inteiro de 40 a 80, opcionalmente de cerca de 50 a cerca de 70 e a razão entre "x" e "y" não é maior que 4:1 (ou cerca de 4:1), opcionalmente 3:1 (ou cerca de 3:1), opcionalmente 2.8:1 (ou cerca de 2,8:1), opcionalmente 2:1 (ou cerca de 2:1), ou opcionalmente 1:1 (ou cerca de 1:1), ainda a razão entre "x" e "y" é de ao menos 2:1 (ou cerca de 2:1), ou opcionalmente, 3:1 (ou cerca de 3:1). Exemplos adequados de tais poloxâmeros são descritos abaixo:

[0066] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosidade é um polímero catiônico, como poliquatérnio-37. Tal agente modificador de viscosidade está, por exemplo, disponível comercialmente junto à Cognis sob o nome comercial de Ultragel 300 e junto à Ciba sob o nome comercial de Salcare.

[0067] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosi dade é um polímero aniônico, como carboximetilcelulose. Tal agente modificador de viscosidade está, por exemplo, disponível comercialmente junto à CP Kelco, sob o nome comercial de FinnFix ou junto à Dow Chemical sob o nome comercial de Walocel™.

[0068] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosidade é um polímero não iônico, como poloxâmero. Esse agente modificador de viscosidade está, por exemplo, comercialmente disponível junto à BASF sob o nome comercial de Pluronic.

[0069] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosi dade é um polímero não iônico, como hidróxi propil metil celulose. Esse agente modificador de viscosidade está, por exemplo, comercialmente disponível junto à Dow Chemical sob o nome comercial Methocel E10M premium CR HPMC.

[0070] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosi dade é selecionado dentre (ou do grupo que consiste em), mas não se limita a, polímeros catiônicos como poliquatérnio-37, poliquatérnio-7, poliquatérnio-4, poliquatérnio-10; polímeros aniônicos, como carboximetilcelulose; polímeros não iônicos, como hidróxi propil metil celulose e poloxâmero 407; ou misturas dos mesmos.

[0071] Em certas modalidades, o agente modificador de visco sidade é uma mistura de um polímero não iônico conforme descrito na presente invenção e um polímero iônico, incluindo os polímeros catiônicos e aniônicos, conforme descrito na presente invenção.

[0072] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosi dade é uma mistura de dois ou mais entre polímeros selecionados dentre (ou do grupo que consiste em), mas não se limitando a, polímeros catiônicos como poliquatérnio-37, poliquatérnio-7, poliquatérnio-4, poliquatérnio-10; polímeros aniônicos, como carboximetilcelulose; polímeros não iônicos, como hidróxi propil metil celulose e poloxâmero 407; ou misturas dos mesmos.

[0073] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosi dade é uma mistura de dois ou mais dentre carboximetilcelulose, hidróxi propil metil celulose e poloxâmero 407.

[0074] O(s) agente(s) modificador(es) de viscosidade é(são) empregado(s) em uma quantidade suficiente para proporcionar à composição da invenção uma viscosidade tal que, quando a composição é aplicada ao cabelo e/ou couro cabeludo, a composição não escorre facilmente do couro cabeludo ou das fibras capilares de maneira semelhante a um fluido e está apta a unir as fibras entre si durante o tratamento ou período de aplicação.

[0075] Ao mesmo tempo, a viscosidade da composição da invenção é tal que é fácil de espalhar ou aplicar de modo uniforme sobre as fibras capilares, bem como permitir a fácil penteabilidade dos cabelos ou pelos.

[0076] O(s) agente(s) modificador(es) de viscosidade pode(m) ser usado(s) em concentrações na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 10,0%, em peso, opcionalmente de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso, ou, opcionalmente, de cerca de 1,0% a 5,0%, em peso da composição total.

[0077] Em certas modalidades, as composições da presente invenção têm uma viscosidade de cerca de 50 cps a cerca de 30000 cps, opcionalmente, de cerca de 100 cps a cerca de 15000 cps, ou, opcionalmente, de cerca de 500 cps a cerca de 10000 cps como medido utilizando um Viscosímetro Brookfield RV (fuso 4, velocidade 6 rpm, 1 minuto após equilíbrio da temperatura a 25°C ± 1°C).

[0078] Em certas modalidades, as composições da presente invenção têm uma viscosidade menor que cerca de 10000 cps, ou, opcionalmente, de cerca de 50 cps a cerca de 8000 cps, opcionalmente, de cerca de 100 cps a cerca de 6000 cps como medido utilizando um Viscosímetro Brookfield RV (fuso 4, velocidade 6 rpm, 1 minuto após equilíbrio da temperatura a 25°C ± 1°C).

[0079] Alternativamente, quando a composição compreende de cerca de 5% a cerca de 30%, opcionalmente, de cerca de 10% a cerca de 25%, ou opcionalmente, de cerca de 15% a cerca de 25%, em peso, álcool (como descrito na presente invenção e, em certas modalidades, etanol); de cerca de 0 a cerca de 40%, opcionalmente, de cerca de 5% a cerca de 30%, ou, opcionalmente, de cerca de 10% a cerca de 20%, em peso de glicol (como propilenoglicol ou pentilenoglicol); de cerca de 0,1 a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,5% a cerca de 5%, ou, opcionalmente, de cerca de 1% a cerca de 3%, em peso, de éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico (como descrito na presente invenção); e de cerca de 1% a cerca de 15%, opcionalmente, de cerca de 2% a cerca de 10%, ou, opcionalmente, de cerca de 2% a cerca de 5%, em peso, de minoxidil (ou sais de adição de ácido farmacolo- gicamente aceitáveis dos mesmos), a estabilidade em armazenamento das composições em temperaturas tanto acima de 30°C quanto abaixo de 5°C pode ser atingida pela incorporação de uma mistura de lactatos de alquila C12-C 15 como o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico em combinação com ao menos um derivado de celulose (incluindo a carboximetilcelulose aniônica e as celuloses não iônicas mencionadas acima). Em certas modalidades, de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 20% (ou cerca de 20%), opcionalmente, de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 15% (ou cerca de 15%) ou, opcionalmente, de 1% (ou cerca de 1%) a 5% (ou cerca de 5%) em peso da composição, a mistura de lactatos de alquila C12-C 15 é incorporada com de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 5% (ou cerca de 5%), ou, opcionalmente, de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 4% (ou cerca de 4%), opcionalmente, de 1% (ou cerca de 1%) a 3% (ou cerca de 3%), ou, opcionalmente, de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 2% (ou cerca de 2%) em peso da composição, de ao menos uma celulose ou derivado de celulose (incluindo a carboximetilcelulose aniônica e as celuloses não iônicas mencionadas acima).

[0080] Em certas modalidades, o agente modificador de viscosi dade também confere propriedades de diminuição da viscosidade sob cisalhamento às composições da presente invenção. Redução da viscosidade sob cisalhamento é um termo usado em reologia para descrever fluidos não Newtonianos que têm viscosidade reduzida quando submetidos a esforço de cisalhamento. Como utilizado na presente invenção, o termo "redução da viscosidade sob cisalhamento" das composições da presente invenção refere-se à propriedade do tipo pseudoplástica das composições, de modo que as composições, mediante a aplicação de uma tensão de cisalhamento (por exemplo, do bombeamento ou despejo, dispensação durante a produção ou distribui- ção/aplicação das composições) alteram a viscosidade e se tornam menos espessas e fluem mais como a água. Como utilizado na presente invenção, o termo "valor de limite elástico" refere-se à quantidade mínima de tensão de cisalhamento (por exemplo, como resultado da aplicação de bombeamento, despejo ou outra distribuição/aplicação das composições) necessária antes que o fluxo das composições comece ou, alternativamente, no ponto em que o módulo viscoso G" da composição fica maior do que o módulo de armazenamento G’. Em certas modalidades, as composições da presente invenção têm uma redução da viscosidade sob cisalhamento e um valor de limite elástico tal que, quando a composição é aplicada à pele de um mamífero, por exemplo, o couro cabeludo, o cisalhamento criado pela ação de aplicação (por exemplo, por qualquer um dos dedos ou por um aplica- dor, como um rolo ou um conta-gotas, ou uma escova) permitirá que a composição fique fina e se espalhe uniformemente sobre a superfície de tratamento. Uma vez aplicada, a composição recupera sua viscosidade mais alta, o que evita que pingue ou escorra do couro cabeludo ou face.

[0081] A propriedade de redução de viscosidade sob cisalhamento das composições da presente invenção pode, também, ser descrita em termos do índice de diminuição da viscosidade sob cisalhamento da composição (conforme descrito abaixo). Processo de medição de diminuição de viscosidade sob cisalhamento

[0082] Medições reológicas foram realizadas (reômetro ARES G2 da TA Instruments). Os valores de limite elástico foram medidos realizando-se varreduras de esforço a 1 rad/s, e considerando o valor de limite elástico como o ponto em que o módulo viscoso G" fica maior do que o módulo de armazenamento G’ ao se aumentar o estresse oscilatório. Foram realizadas varreduras de frequência de 100 a 0,1 rad/s a uma deformação no regime viscoelástico linear. As etapas de curva de fluxo foram realizadas aumentando-se a taxa de cisalhamento de 0,1 para 1000 s1 e permitindo que o torque atingisse um valor estável para cada ponto.

[0083] Em que a primeira viscosidade é a medição obtida a partir da primeira taxa de cisalhamento de 1 s-1 e a segunda viscosidade é a medição obtida da segunda taxa de cisalhamento de 450 s-1.

[0084] As propriedades reológicas acima mencionadas para a composição do Exemplo 1 foram determinadas como se segue:

[0085] Em certas modalidades, as composições da presente invenção têm uma viscosidade a uma taxa de cisalhamento de 1 s-1 de cerca de 0,1 Pa.s a cerca de 15 Pa.s ou, opcionalmente, de cerca de 1 Pa.s a cerca de 10 Pa.s.

[0086] Em certas modalidades, as composições da presente invenção têm uma viscosidade a uma taxa de cisalhamento de 450 s-1 de cerca de 0,01 Pa.s a cerca de 1 Pa.s ou, opcionalmente, de cerca de 0,1 Pa.s a cerca de 0,5 Pa.s.

[0087] Em certas modalidades, as composições da presente invenção têm um valor de limite elástico de cerca de 0,01 Pa.s a cerca de 5 Pa.s, opcionalmente, de cerca de 0,1 Pa.s a cerca de 2,0 Pa.s, ou opcionalmente, de cerca de 0,1 Pa.s a cerca de 0,95 Pa.s.

[0088] Em certa modalidade, as composições da presente invenção têm um índice de diminuição da viscosidade sob cisalhamento de 10 ou mais, opcionalmente, de 20 ou mais, opcionalmente de cerca de 10 a cerca de 500, opcionalmente de cerca de 20 a cerca de 100, ou, opcionalmente, de cerca de 20 a cerca de 50. Veículos tópicos farmaceuticamente aceitáveis

[0089] As composições tópicas úteis na presente invenção contêm formulações adequadas para aplicação tópica à pele e couro cabeludo. O termo "tópico", como usado aqui, refere-se ao uso de uma composição juntamente com um veículo farmacêutico adequado, e aplicado de acordo com o método da presente invenção no local da queda de cabelos, crescimento reduzido de cabelos ou calvície para exercer a ação local. Consequentemente, essas composições de uso tópico úteis nos métodos da presente invenção incluem as formas farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto é aplicado externamente por contato direto com a superfície da pele a ser tratada.

[0090] As composições da presente invenção contêm a álcool de éster C8 a C24 de um ácido carboxílico e o composto de crescimento de cabelos ou pelos em veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável. A frase "farmaceuticamente aceitável", para uso na presente invenção, significa compatibilidade com o ingrediente ativo da presente invenção, inclusive os ativos para crescimento dos cabelos. Os veículos tópicos farmaceuticamente aceitáveis são também compatíveis com a pele, couro cabeludo e quaisquer substratos queratinosos.

[0091] Consequentemente, o veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável é formulado de tal modo que, mediante mistura com éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico, a mistura combinada é uma mistura de fase múltipla com o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico formando uma fase e o veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável formando uma fase separada. Em certas modalidades, a mistura de fase múltipla é uma mistura bifásica.

[0092] Em certas modalidades, o veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável da presente invenção compreende um ou mais solubilizantes para o composto de crescimento de cabelos ou pelos. Solubilizantes adequados incluem, mas não se limitam a álcoois monoídricos ou poliídricos, incluindo, mas não se limitando a água, álcoois C1 a C3 (como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol), n- butanol, como 1-butanol, n-hexanol, 2-etil-1-hexanol, álcoois poliídricos (como etileno glicol, propileno glicol, polipropileno glicol [por exemplo, polietileno glicol 200 (PEG 200), polietileno glicol 400 (PEG 400)], pentileno glicol, os isômeros de butanodiol, 1,5 pentano diol, 1,2,6- triidróxi hexano, 1,2-etil-1,3-hexanodiol, 1,7-heptanodiol ou glicerina); éter álcoois, como, por exemplo, 1-metóxi-2-propanol, 3-etil-3-hidróxi metiloxetano, álcool tetra-hidrofurfurílico, etileno glicol monometil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol ou dipropileno glicol; solubilizantes como xileno, clorobenzeno, acetato de etila, acetato de butila, éter dimetílico de dietilenoglicol, éter dimetílico de dipropileno glicol, acetato de monometil ou monoetil éter de etileno glicol, acetato de etil ou butil éter de dietileno glicol, acetato de monometil éter de propileno glicol, 1-metoxipropil-2- acetato, 3-metoxi-n-butilacetato, diacetato de propileno glicol, N-metil pirrolidona e N-metilcaprolactama, tocoferil polietileno glicol succinato (TPGS), dimetil formamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), capril- caproíla macrogol 8-glicerídeo (Labrasol) ou misturas de quaisquer dos solubilizantes acima mencionados.

[0093] Em certas modalidades, o solubilizante da presente invenção é selecionado de um ou mais álcool(ois) C1 a C3, como etanol, n- propanol, isopropanol; um ou mais álcool(ois) poliídrico(s), como propileno glicol, polipropileno glicol, pentileno glicol, glicerina; acetato de etila e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o solubilizante da presente invenção compreende etanol, isopropanol, pentileno glicol, propileno glicol, acetato de etila, polietileno glicol e misturas dos mesmos.

[0094] Em certas modalidades, o um ou mais solubilizantes está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 60%, opcionalmente de cerca de 0,1% a cerca de 50%, ou, opcionalmente, de cerca de 0,1% a cerca de 40%, em peso, da composição total.

[0095] Em certas modalidades, o um ou mais álcoois C1-C3 estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 40%, opcionalmente, de cerca de 1% a cerca de 30%, ou, opcionalmente, de cerca de 10% a cerca de 25%, em peso, da composição total.

[0096] Em certas modalidades, o um ou mais álcoois poli-hídricos estão presentes na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 40%, opcionalmente, de cerca de 1% a cerca de 30%, ou, opcionalmente, de cerca de 5% a cerca de 25%, em peso, da composição total.

[0097] Em certas modalidades, as composições da presente invenção compreendem, adicionalmente, água em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 60%, opcionalmente, de cerca de 10% a cerca de 50%, ou, opcionalmente, de cerca de 20% a cerca de 40% em peso da composição total.

[0098] Em certas modalidades, para se obter composições "transparentes", os solubilizantes alcoólicos mono-hídricos (como etanol, propanol, isopropanol e misturas dos mesmos) e di-hídricos (como propilenoglicol, butileneglicol, pentilenoglicol e misturas dos mesmos) são incorporados a uma concentração total de cerca de 20% a cerca de 90%, opcionalmente, de cerca de 30% a cerca de 80%, opcionalmente, de cerca de 35% a cerca de 80%, opcionalmente, de cerca de 40% a cerca de 75%, ou, opcionalmente, de cerca de 50% a cerca de 70%, em peso da composição total.

[0099] O termo "transparente" como utilizado na presente invenção, significa uma composição em solução ou gel livre ou substancialmente isento de partículas ou gotículas maiores que 2 mícrons (opcionalmente, 1 mícron). O termo "substancialmente isento", como utilizado em relação às partículas ou gotículas maiores que 2 mícrons (opcionalmente, 1 mícron), significa composições em solução ou gel tendo menos que 20, opcionalmente, 10, ou, opcionalmente, 5 partículas ou gotículas maiores que 2 mícrons (opcionalmente, 1 mícron) por 0,5 mm2 de campo de visão quando visto em um microscópio de alta ampliação (como um Hirox RH-2000E com lente MXB-5000REZ).

[0100] O termo "transparente" também significa uma composição em solução ou gel livre ou substancialmente isenta de turbidez quando inspecionada visualmente. O termo "turbidez", como utilizado na presente invenção, significa a opacidade ou nebulosidade de um fluido causada por partículas individuais (sólidos ou líquidos suspensos) que são geralmente invisíveis a olho nu. Os fluidos podem conter matéria sólida ou líquida suspensa que consiste em tamanho de partícula variável. Embora algum material suspenso seja grande o bastante e pesado o bastante para sedimentar rapidamente no fundo do recipiente (ou separado em camadas distintas), se uma amostra líquida for deixada em repouso, partículas muito pequenas sedimentarão (ou se separarão) apenas muito lentamente ou não sedimentarão de forma alguma se a amostra for regularmente agitada ou se partículas forem coloidais. Essas pequenas partículas de sólido ou líquido fazem com que o líquido pareça turvo.

[0101] Uma propriedade dessas partículas sólidas ou líquidas é que elas difundem um feixe de luz apontado para elas. Esse efeito de difusão de luz é considerado uma boa medição da turbidez em água. A turbidez medida dessa forma utiliza um equipamento chamado Turbidímetro com o detector montado na lateral do feixe de luz. Quanto mais partículas flutuando na água, mais luz é difundida em direção ao detector e maior o valor de luz detectada. Um menor valor de luz detectada indica uma solução mais transparente ou menos turva. As unidades de turbidez de um Turbidímetro calibrado (como um Turbidímetro Laboratorial HACH Modelo 2100N que opera em temperatura ambiente [20°C]) são chamadas Unidades Nefelométricas de Turbidez (UNTs). Uma formulação transparente é definida como uma formulação com uma UNT menor que 10 (ou cerca de 10), opcionalmente, menor que 8 (ou cerca de 8) ou, opcionalmente, menor que 6 (ou cerca de 6).

[0102] Em certas modalidades, quando a composição compreende um lactato de alquila C12-C18, a transparência da composição depende da concentração dos lactatos de alquila C12-C18. A relação pode ser definida em termos da seguinte equação "índice de constante dielétrica relativa" (RI): RI = (D1/D2)/% de concentração de lactato de alquila C12-C18 (como percentual da composição total) Onde: D1 = a constante dielétrica total de todos os solventes não aquosos D2 = a constante dielétrica total de solventes aquosos/conc.

[0103] O presente inventor descobriu que composições tendo um valor de RI maior que 0,15 foram determinadas como composições transparentes.

[0104] Em certas modalidades, os compostos para crescimento de cabelos ou pelos são dissolvidos em ou contêm, como componentes auxiliares, um ou mais ácidos solubilizantes que dissolvem minoxidil (e outros compostos das Fórmulas I e II) como ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido barbitúrico, ácido protocatecuico, ácido gálico, ácido 5- nitro-2-furoico, ácidos alfa-ceto e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, os ácidos solubilizantes são selecionados a partir de ácido cítrico, ácido lático, alfa cetoácidos ou misturas dos mesmos.

[0105] Quando usado, o ácido lático ou lactato pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido lático, sais de ácido lático, profármacos de ácido lático e suas misturas. Os sais de ácido lático podem incluir, mas não se limitam a, sais de álcali e sais alcalinoterrosos. Em certas modalidades, o lactato é selecionado do grupo que consiste em ácido lático, lactato de lítio, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de magnésio, lactato de cálcio, lactato de zinco, lactato de manganês, e similares, e misturas dos mesmos. Em outras modalidades, o lactato é selecionado do grupo que consiste em ácido lático, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de magnésio, lactato de cálcio, lactato de zinco, lactato de manganês, e misturas dos mesmos. Em outras modalidades, ainda, o lactato é ácido lático. Adicional ou alternativamente, um ácido alfa-ceto pode ser usado como componente auxiliar ácido. Em certas modalidades, o ácido alfa-ceto é um ácido pirúvico selecionado do grupo consistindo em ácido pirúvico, piruvato de lítio, piruvato de sódio, piruvato de potássio, piruvato de magnésio, piruvato de cálcio, piruvato de zinco, piruvato de manganês, piruvato de metila, sais, profármacos e misturas dos mesmos.

[0106] Quando presente nas composições da presente invenção, o um ou mais ácido(s) solubilizante(s) está(ão) presente(s) em uma quantidade adequada para dissolver o composto de crescimento de cabelos ou pelos. Em certas modalidades, o um ou mais ácidos) solubilizante(s) está(ão) presente(s) na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10%, opcionalmente, de cerca de 0,5% a cerca de 7,5% ou, opcionalmente, de cerca de 1,0% a cerca de 5,0%, em peso, da composição.

[0107] Em certas modalidades, o veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável da presente invenção inclui um ou mais emulsificantes. Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos, catiônicos, e/ou poliméricos. Exemplos de emulsificantes adequados incluem, mas não se limitam àqueles tipicamente identificados como tais na técnica de cuidados pessoais e formulações cosméticas, por exemplo, os emulsificantes catiônicos como cloreto de diestearil dimônio, emulsificantes não iônicos, como estearet-2, estearet-21, estearato de glicerila, laurato de glicerila, lecitina, estearato de glicol, estearato de glicol SE, diestearato de glicol, ésteres de sorbitano, como trioleato de sorbitano, oleato de sorbitano, estearato de sorbitano, cetet- 2-, dipoliidróxi estearato de PEG-30, dilaurato de PEG-4, lauret-4, cocoato de glicerila PEG-7, polissorbato 85, estearato de PEG 100, laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, polissorbato 60, polissorbato 80, glicosídeo de cetearila, olet-20, cetet-20, óleo de rícino hidrogenado PEG-25, MEA estearamida, álcool estearílico, álcool cetílico; emulsificantes aniônicos como potássio fosfato de cetila; emulsificantes poliméricos como copolímeros de acriloil dimetil taurato/VP, e similares, bem como misturas de qualquer um dos emulsificantes acima citados.

[0108] Em certas modalidades, o emulsificante da presente invenção é selecionado do grupo que consiste em estearet-2, estearato de glicerila, polissorbato 60, polissorbato 80, álcool estearílico, álcool cetílico e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o emulsificante da presente invenção é estearet-2, polissorbato 60 e misturas dos mesmos.

[0109] Em certas modalidades, o um ou mais emulsificante(s) está(ão) presente(s) na composição em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 15%, opcionalmente de cerca de 0,1% a cerca de 10%, ou, opcionalmente, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso, da composição total.

[0110] Em certas modalidades, o veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável pode estar em qualquer forma de produto, incluindo pomadas, pastas, géis, soros, sprays em aerossol e não aerossol, espumas, cremes, loções, soluções, tonalizantes, suspensões, condicionadores sem enxágue, e similares. O termo "pomada" abrange formulações (incluindo cremes) com bases oleaginosas, de absorção, solúveis em água e do tipo emulsão, por exemplo, petrolato, lanolina, polietileno glicóis, bem como misturas destes. Uma discussão mais detalhada dos veículos e componentes adicionais úteis nas composições da presente invenção pode ser encontrada na publicação de patente U.S. n° 2008/0145331 de Bruning et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. Em uma modalidade, o veículo tópico farmaceuticamente aceitável constitui de cerca de 50% a cerca de 99,99%, em peso da composição ou opcionalmente, de cerca de 80% a cerca de 95%, em peso da composição.

[0111] Alternativamente, formas de veículo para enxágue como xampus, creme de enxágue, amaciantes, cremes de limpeza e loções de limpeza podem também ser usados. Vesículas

[0112] As composições da presente invenção também compreendem uma ou mais vesículas. Em certas modalidades, as vesículas são vesículas de líquido. Em certas modalidades, as vesículas são vesículas sem fosfolipídio. A Figura 1 é uma imagem de um campo de visão microscópico obtido usando um microscópio Olympus BX51 (conforme descrito abaixo) que mostra as vesículas de líquido contidas na composição do Exemplo 1 (abaixo).

[0113] Em certas modalidades, a vesícula tem um diâmetro médio de cerca de 0,05 μm a cerca de 20 μm, opcionalmente, de cerca de a cerca de 0,1 μm a cerca de 15 μm, ou, opcionalmente, de cerca de 0,3 a cerca de 10 μm. A medição do diâmetro médio das vesículas da presente invenção é descrita abaixo com mais detalhes. Em certas modalidades, as vesículas são multicamadas (isto é, têm ao menos duas camadas) em que as camadas têm uma espessura de camada de cerca de a cerca de 0,01 μm a cerca de 2 μm, de preferência, de cerca de 0,05 a cerca de 1 μm.

[0114] O procedimento seguinte pode ser usado para determinar o diâmetro médio de vesículas no campo de visão microscópico, conforme representado na Figura 1:

[0115] Um microscópio de transmissão equipado com tecnologia de câmera CCD convencional (isto é, microscópio Olympus BX51, ampliação de 100X) foi usado para obter um campo de visão ampliado para obter uma imagem microscópica das vesículas. As vesículas dentro do campo de visão ampliado do microscópio são detectadas e seus diâmetros correspondentes foram medidos através do software de análise de imagem associado do microscópio (isto é, o software de imagem analySIS, Olympus Soft Imaging Solutions GmbH).

[0116] O resultado das análises estatísticas para o campo de visão ampliado da Figura 1 que foi obtida com o uso do software de análise de imagem descrito acima é mostrado na Tabela A abaixo. Descobriu- se que o diâmetro médio das vesículas no campo de visão ampliado da Figura 1 era de cerca de 0,7 μm ± 0,83 μm. Tabela A

[0117] A vesícula mostrada na Figura 1 tem um diâmetro médio de 0,7 μm, com um diâmetro mínimo de 0,13 μm e diâmetro máximo de 10,8 μm.

[0118] A Figura 2 mostra uma imagem de SEM (microscopia eletrônica de varredura) fraturada por congelamento da seção transversal parcial de uma das vesículas de líquido contidas na composição do Exemplo I (abaixo).

[0119] A Figura 2 também mostra as camadas múltiplas da vesícula de líquido, mostrando as espessuras de camada "a" e "b". A espessura da camada "a" é de cerca de 0,4 μm e a espessura da camada "B" é de cerca de 0,2 μm, conforme medido com o uso do "2 μm" escala de medição representado na parte inferior da figura 2 do desenho.

[0120] O éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico e/ou do composto de crescimento de cabelos ou pelos presente na vesícula ou no veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável, ou tanto na vesícula como no veículo de uso tópico farmaceuticamente aceitável. Ingredientes opcionais Ativos adicionais

[0121] Em certas modalidades, as composições da presente invenção podem, opcionalmente, incluir adicionalmente um agente ativo selecionado do grupo consistindo em ativos adicionais de crescimento de cabelos ou pelos, agentes antiacneicos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes antibióticos ou antissépticos, agentes antipsoriáticos, agentes antivirais, agentes antisseborreicos, agentes anticaspa, agentes ativos para tratar queratose pilar, agentes anti- inflamatórios, vasodilatadores, absorventes de UV e agentes anticâncer.

[0122] Em certas modalidades, as composições da presente invenção incluem ativos adicionais para crescimento de cabelos ou pelos. Em certas modalidades, o ativo adicional para crescimento de cabelos ou pelos selecionado de um grupo de compostos conhecidos por promoverem o crescimento de cabelos ou pelos e disponíveis como medicamentos, como diazóxido, pinacidil, bimatoprosta, finasterida, um inibidor de 5-alfa-redutase do tipo 2, e dutasterida, um inibidor de 5-alfa- redutase dos tipos 1 e 2, bem como flutamida, bicalutamida, derivados de pregnano, derivados de progesterona, agentes experimentais como FCE 28260 e similares. Espironolactona e outros diuréticos também podem ser utilizados como indicado para mulheres em alguns casos (também conhecida como aldactone: um antagonista do receptor de aldosterona). Também úteis como agentes de crescimento de cabelos ou pelos são os antifúngicos azólicos, conforme mencionado abaixo. Exemplos de antifúngicos azólicos adequados incluem, mas não se limitam a miconazol, cetoconazol, econazol, itraconazol, sertaconazol, fluconazol, voriconazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilênico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nistatina, ciclopiroxolamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e combinações dos mesmos.

[0123] Também úteis em certas modalidades como ativo adicional de crescimento de cabelos ou pelos são as plantas medicinais que podem ter uma ação inibidora de 5-alfa-redutase ou ativos com atividade inibitória para di-hidrotestosterona (DHT) ou, de outro modo, induzir o crescimento de cabelos ou pelos pode incluir palmeira anã, β- sitosterol e Pygeum africanum. Outros ativos adicionais de crescimento de cabelos ou pelos que podem ter tal atividade são o beta-sisterol, sepicontrol e alcaçuz, ácido gama-linolênico e outros ácidos graxos insaturados, zinco, cobre e seus sais, extratos de Cotinus coggygria, catequina de chá verde, galato de epigalocatequina(-) (EGCG) e outros polifenóis, e similares. Semente de uva, semente de maçã, suco de maçã, semente de milheto, extrato de marione, cisteína, extrato de Tuia orientalis, extrato de Polygonum multiflorum Thunberg, extrato de Espinosilla, flores de hibiscus rosa sinensis, murraya koenigii, hinoquitiol, e extratos de cevada podem também ser ativos adicionais potenciais de crescimento de cabelos ou pelos, embora não sejam considerados muito comuns ou satisfatórios na obtenção de resultados satisfatórios de crescimento de cabelos ou pelos.

[0124] O ativo adicional de crescimento de cabelos ou pelos pode, também, incluir agentes ou extratos naturais que ativam ou inibem a via de WNT ou beta-catenina, como o ácido valproico (VPA), sais de lítio, di-hidroquercetina-glicosídeo (DHQG), galato de epigalocatequina- glicosídeo, agentes ou extratos naturais que podem acelerar o crescimento de folículo piloso, como fator de crescimento placentário (PlGF), reflexa (C. reflexa) etc, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de epitélio vascular (VEGF), fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) como FGF 5 ou FGF9, inibidores de BMP (proteína morfogenética óssea), como 6-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)- 3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina, misturas de dorsomorfinor dos mesmos. Inibidores de TGF-β, como procianidina B similar às proantocianidinas dos flavonoides, também podem ser usados.

[0125] Ativos adicionais de crescimento de cabelos ou pelos também podem incluir inibidores de prostaglandina D2, ou agentes com propriedades antiandrogênicas propionato de Cortexolone 17a.

[0126] Outros ativos adicionais de crescimento de cabelos ou pelos incluem análogos de prostaglandina como vsprostol, ou latanoprost, bimatoprost e seus derivados, extrato de chifre de veado vermelho, Adiantum capillus-veneris Linn (avenca-das-fontes). (A. capillus- veneris), ginsenosídeo F2) e misturas dos mesmos.

[0127] Misturas de qualquer um dos ativos adicionais de crescimento de cabelos ou pelos também podem ser usadas.

[0128] Um agente antiacneico é um composto que foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para o tratamento tópico da acne. Exemplos de agentes antiacneicos adequados incluem, mas não se limitam a, ácido salicílico, peróxido de benzoila, enxofre, ácido retinoico, fermento de Candida bombicola/glicose/metil semente de colza, água de turfa, resorcinol, lama, turfa, permetina, ácido azeláico, clindamicina, adapaleno, eritromicina, sulfacetamida de sódio, minociclina, tetraciclina, oxiciclina, sulfacetamida de sódio, dapsona, retinoide como isotretinoína, tretinoína, etinilestradiol, norgestimato, nicotinamida, e seus derivados, e combinações dos mesmos.

[0129] Agentes antimicrobicidas são compostos que matam microorganismos ou que evitam ou inibem seu crescimento ou reprodução. Exemplos de agentes antimicrobianos incluem, mas não se limitam a: etanol, propanol, betaínas, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, arginato láurico, sugarquat, cloreto de metil benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, 2,4,4',-tricloro-2-hidróxi difenil éter (Triclosan), paraclorometa xilenol (PCMX), iodopropinil butilcarbamato, diazolidinil ureia, digluconato de clorexideno, acetato de clorexideno, isetionato de clorexideno, cloridrato de clorexideno, hexetidina, quatérnio-15, triclorocarbono, poli-hexametileno biguanida, cloreto de cetilpiridínio, imidazolidinil ureia, diazolidinil ureia, 3-iodo-2-propinil-N-butilcarbamato, 2-metil-4-isotiazolin-3-ona, dimetil dimetil hidantoína, (5-cloro-2-(2,4- diclorofenóxi)fenol, gliceril laurato de monolaurina, camellia sinensis, fermento de candida bombicola/glicose/metil semente de colza, peróxido de hidrogênio, fenol, poloxâmero 188, PVP-iodo, tioureia, agentes antimicrobianos naturais, como óleo de canela, cinamaldeído, óleo de capim-limão, óleo de cravo, extrato de saw palmetto (palmeira anã), óleo de tomilho branco, óleo de tomilho vermelho, timol, óleo de árvore do chá (melaleuca), extrato de casca de pinus pinaster, extrato de folha de alecrim, extrato de semente de uva, e óleo de betel, compostos contendo prata, como nitrato de prata, lactato de prata, citrato de prata, e zeólito de prata, éster de ácido graxo antimicrobiano de um álcool poli-ídrico, um éter graxo de um álcool poliídrico e derivados alcoxilados dos mesmos, e combinações dos mesmos.

[0130] Agente antimicrobiano inclui agentes antifúngicos como um azol. Exemplos incluem, mas não se limitam a, miconazol, cetoconazol, econazol, itraconazol, sertaconazol, fluconazol, voriconazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilênico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nistatina, ciclopiroxolamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e combinações dos mesmos.

[0131] Agentes antimicrobianos incluem antibióticos ou antissépticos. Exemplos incluem, mas não se limitam a, mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, 1-ofloxacina, tetraciclinas como cloridrato de clorotetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina-10 e cloridrato de tetraciclina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metil benzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de árvore do chá (melaleuca), e combinações dos mesmos.

[0132] Exemplos de agentes antipsoriáticos incluem, mas não se limitam a, corticoesteroides (por exemplo, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, propionato de halobetasol, triancinonida, dexametasona, fluocinonida, fluocinolona acetonida, halcinonida, acetato de triancinolona, hidrocortisona, venerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, dipropionato de aclometasona, flurandrenolida, furoato de mometasona, e acetato de metilprednisolona), metotrexato, ciclosporina, calcipotrieno, antralina, óleo de xisto, elubiol, cetoconazol, alcatrão de hulha, ácido salicílico, zinco piritiona, sulfeto de selênio, hidrocortisona, enxofre, 2,2'- sulfanodiilbis(4,6-diclorofenol) (bitionol), 6-hidróxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (tioxolona), 2,7-dimetiltiantreno (mesulfeno), mentol, e cloridrato de pramoxina, e combinações dos mesmos.

[0133] Exemplos de agentes antivirais incluem, mas não se limitam a, imiquimod, podofilox, podofilina, interferon alfa, aciclovir, famciclovir, valciclovir, reticulos e cidofovir.

[0134] Antisseborreicos ou agentes inibidores de sebo, como elubiol.

[0135] Exemplos de agentes anticaspa incluem, mas não se limitam a zinco piritiona, elubiol, alcatrão de hulha, ácido salicílico ou sulfeto de selênio, enxofre, cetoconazol, corticoesteroides como acetonido de fluocinolona, cafeína e combinações dos mesmos.

[0136] Agentes ativos para tratar queratose pilar. Exemplos de agentes ativos para tratar ceratose pilaris incluem, mas não se limitam a fluoracil, Imiquimod, ácido aminolevulínico e combinações dos mesmos.

[0137] Exemplos de agentes anti-inflamatórios, incluem, mas não se limitam a, agentes anti-inflamatórios não esteroidais e esteroidais, como corticoesteróides, como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfametil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometazona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluosinolona, fluocinonida, éster butílico de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonido de triancilonola, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonido de fluradrenalona, medrisona, amciafel, ancinafida, betametasona, cloroprednisona, acetato de cloroprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometazona, dipropionato de betametasona, e triancilonola, e combinações dos mesmos. Exemplos de agentes antiinflamatórios não-esteroidais incluem, mas não se limitam a inibidores de COX, inibidores de LOX, e inibidores de p38 quinase, agentes imunossupressores, como ciclosporina, e inibidores da síntese de citocinas. Outros antiinflamatórios naturais incluem, mas não se limitam a, extratos de matricária, boswellia, aloe vera, camomila, lavanda, soja, ou aveia, beta-glucano, e totarol. Outros agentes ativos incluem, mas não se limitam a, agentes aceleradores de cura de ferimentos, como alginato de cálcio, colágeno, fator de crescimento derivado de plaquetas humanas recombinantes (PDGF) e outros fatores de crescimento, cetanserina, iloprost, prostaglandina E1 e ácido hialurônico (incluindo ácido hialurônico reticulado); agentes redutores de cicatrizes, como manose-6-fosfato; agentes analgésicos; agentes desbridantes, como papaína, e agentes desbridantes enzimáticos; e anestésicos, como lidocaína e benzocaina. Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais de mentol, cânfora, um anti-histaminico, ou um anestésico local, como tetracaína, lidocaína, prilocaína, benzocaina, bupivacaina, mepivacaína, dibucaína, etidocaína, butacaína, ciclometicaína, hexilcaína, proparacaína, e lopivacaína, capsaicina, ou farinha de aveia.

[0138] Exemplos de vasodilatadores incluem: metilnicotinato, arginina, hexil nicotinato, papaverina, tolazolina, acetilcolina, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, adensosina, ou uma combinação dos mesmos.

[0139] Exemplos de absorventes de UV adequados incluem benzofenona, bornelona, butil PABA, cloreto de trimetil amônio cinamidopropila, dissulfonato de diestiril bifenila dissódico, PABA, metoxicinamato de potássio, e misturas dos mesmos.

[0140] Exemplos de agentes anticâncer incluem: AG-490; aldesleucina; alemtuzumabe; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; An-238. anastrozol; trióxido de arsênio; asparaginase; BCG Viva (bacilo de Calmette-Guerin); bevazizumab; bexaroteno; bleomicina; bussulfano; calusterona; capecitabina; capecitabina; carboplatina; carmustina; celecoxibe; cetuximabe; clorambucil; cisplatina; cladribina; ciclofosfamida; ciclofosfamida; citarabina; dactinomicina; darbepoetina alfa; dasatinib; daunorubicina; daunorubicina, daunomicina; denileucina diftitox; dexrazoxano; docetaxel; doxorubicina; propionato de dromostanolona; solução de Elliott B; endostatina; epirrubicina; epoetina alfa; estramustina; fosfato de etoposídeo; etoposídeo, VP-16; exemestano; filgrastim; floxuridina; fludarabina; fluorouracil; FTI-2777; fulvestranto; gefitinibe; gencitabina; gencitabina; gemtuzumabe ozogamicina; GGTI-298; acetato de goserelina; gossipol; hidroxiureia; ibritumomabe; idarubicina; idarubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; IL-2; IL-12; irinotecano; letrozol; leucovorina; levamisol; lomustina; mecloretamina; mostarda de nitrogênio; acetato de megestrol; melfalan, L-Pam; mercaptopurina, 6-MP; mesna; metotrexato; metoxsaleno; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; nofetumomab; oprelvecina; oxaliplatina; paclitaxel; pamidronato; pegademase; pegaspargase; pegfilgrastim; pentostatina; pentostatina; pipobromano; plicamicina; mitramicina; porfímero sódico; PP2; procarbazina; quinacrina; rasburicase; RC3095; rituximabe; sargramostim; estreptozocina; talco; tamoxifeno; temozolomida; teniposídeo, VM-26; testolactona; tioguanina, 6-TG; tiotepa; topotecan; toremifeno; tositumomab; trastuzumab; tretinoína, ATRA; UO126; mostarda de uracila; valrubicina; vinblastina; vincristina: vinorelbina; vortmanina; e zoledronato.

[0141] Em certas modalidades, os ativos são ativos solúveis em água. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a, moléculas sulfonadas, como, por exemplo, sulfato de sódio, vitaminas solúveis em água (ou seus derivados) como tiamina, riboflavina (B2), ácido nicotínico, niacina, biotina (B7), folato (B9), cobalamina, pantenol, ácido pantotênico, colina, ácido ascórbico; as proteínas solúveis em água, como queratinas, colágenos, elastinas, proteínas de gérmen de trigo, proteínas de trigo, proteínas de soja, proteases, proteínas de soro, proteínas do cabelo; peptídeos e polipeptídios solúveis em água, como aminoácidos derivados de hidrólise de proteína, como aqueles descritos na US 6.419.913, aqui incorporada a título de referência; extratos vegetais obtidos do processo de extração aquosa, como extratos de matricária e extratos de soja; tais ativos solúveis em etanol incluem agentes depilatórios como tioglicolato de cálcio, tioglicolato de potássio e analgésicos externos e anestésicos locais, como a benzocaína.

[0142] Em certas modalidades, o material ativo é solúvel em óleo. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a, vitaminas ou seus derivados, como vitamina E, vitamina D3, vitamina A, retinol, resinoides ou melatonina.

[0143] Misturas dos ativos adicionais acima mencionados também podem ser usadas.

[0144] Algumas modalidades da presente invenção incluem adicionalmente estabilizantes de cor. Estabilizantes de cor adequados incluem, mas não se limitam a, hidróxi tolueno butilado ou IRGANOX® 1010, um fenol impedido disponível junto à Ciba-Geigy, Hawthorne, N.Y., EUA. IRGANOX® 1010 é tetracis[metileno (3,5-di-ter-butil-4- hidroxi-idrocinamato)] metano. Em certas modalidades, o estabilizante de cor é usado em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 1,0% em peso, com base no peso total das composições da presente invenção. Lipídio não iônico

[0145] Em certas modalidades, as composições da presente invenção incluem, ainda, um lipídio não iônico. O lipídio não iônico pode formar micro ou nanovesículas em uma emulsão de qualquer tipo, como óleo em água (o/w), água em óleo (w/o), óleo em água em silicone.

[0146] Em certas modalidades, os lipídios não iônicos incluem lipídios não iônicos, como, monoésteres de glicerila tendo uma cadeia de ácido graxo contendo de cerca de 3 a cerca de 50 átomos de carbono, e, opcionalmente, de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono; diésteres de glicerila tendo uma cadeia de ácido graxo contendo de cerca de 5 átomos de carbono a cerca de 25 átomos de carbono e, opcionalmente, de cerca de 10 átomos de carbono a cerca de 18 átomos de carbono; álcoois alcoxilados; alquilafenóis alcoxilados; ácidos alcoxilados; amidas alcoxiladas; derivados de açúcar alcoxilados; derivados alcoxilados de óleos ou ceras naturais; copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno; ácidos graxos de éter de polioxietileno tendo uma cadeia de ácido graxo contendo de cerca de 10 átomos de carbono a cerca de 18 átomos de carbono; esteroides; ésteres de ácido graxo de álcoois em que o ácido graxo é cadeia linear ou ramificada tendo de cerca de 10 átomos de carbono a cerca de 20 átomos de carbono e o álcool é cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono; e misturas dos mesmos, em que os lipídios alcoxilados são alcoxilados com óxido de etileno ou óxido de propileno, ou, opcionalmente, óxido de etileno.

[0147] Exemplos não limitadores de monoésteres de glicerila adequados incluem, mas não se limitam a, caprato de glicerila, caprilato de glicerila, cocato de glicerila, erucato de glicerila, hidroxiestearato de glicerila, isoestearato de glicerila, lanolato de glicerila, laurato de glicerila, linolato de glicerila, miristato de glicerila, oleato de glicerila, PABA de glicerila, palmitato de glicerila, ricinoleato de glicerila, estearato de glicerila, tiglicolato de glicerila e misturas dos mesmos, opcionalmente, laurato de glicerila, miristato de glicerila e misturas dos mesmos.

[0148] Exemplos não limitadores de diésteres de glicerila adequados incluem, mas não se limitam a, dilaurato de glicerila, dioleato de glicerila, dimiristato de glicerila, diesterato de glicerila, sesuioleato de glicerila, estearato lactato de glicerila e misturas dos mesmos, opcionalmente dilaurato de glicerila e dimiristato de glicerila e misturas dos mesmos.

[0149] Exemplos não limitadores de éteres graxos de polioxietileno adequados incluem, mas não se limitam a, éter cetílico/estearílico de polioxietileno, éter de colesterol de polioxietileno, laurato ou dilaurato de polioxietileno, estearato ou diestearato de polioxietileno, éter laurílico ou estearílico de polioxietileno e misturas dos mesmos, em que o grupo "cabeça" de polioxietileno varia de cerca de 2 a cerca de 100 grupos. Em certas modalidades, os éteres graxos de polioxietileno incluem éter estearílico de polioxietileno, éter miristílico de polioxietileno, éter laurílico de polioxietileno tendo de cerca de 3 a cerca de 10 unidades de oxietileno e misturas dos mesmos.

[0150] Exemplos não limitadores de esteroides adequados incluem, mas não se limitam a, colesterol, betasitosterol, bisabolol e misturas dos mesmos.

[0151] Exemplos não limitadores de ésteres de ácido graxo de álcoois adequados incluem miristato de isopropila, n-butirato de alifati- isopropila, n-hexanoato de isopropila, n-decanoato de isopropila, palmitato de isopropila, miristato de octidodecila e misturas dos mesmos.

[0152] Em certas modalidades, o lipídio não iônico nas composições da invenção têm a estrutura mostrada na Fórmula I abaixo: R5--(OCH 2CH 2)y—OH Fórmula I em que R5 é um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de cerca de 6 a cerca de 22 átomos de carbono e y está entre cerca de 4 e cerca de 100, e de preferência, entre cerca de 10 e cerca de 100. Um álcool alcoxilado preferido é a espécie em que R5 é um grupo laurila e y tem um valor médio de 23, que é conhecido pelo nome CTFA como "lauret 23" e está disponível junto à ICI Americas, Inc. de Wilmington, Del., EUA sob o nome comercial "BRIJ 35."

[0153] Em outras modalidades, o álcool alcoxilado é um derivado etoxilado de álcool de lanolina. O álcool de lanolina é uma mistura de álcoois orgânicos obtidos a partir da hidrólise de lanolina. Um exemplo de um derivado etoxilado de álcool de lanolina é lanet-10, que é o éter de polietilenoglicol do álcool de lanolina com um valor de etoxilação médio de 10.

[0154] Em uma modalidade, o álcool alcoxilado é éter alquílico de polioxietileno polioxipropileno, cuja estrutura é mostrada esquematicamente abaixo na fórmula II:

em que x:q é de cerca de 2:2 a cerca de 38:37. Um membro exemplificador desta classe de materiais é o material conhecido pelo nome CTFA como "PPG-12-butet-16", que se adapta à estrutura II, em que R é um grupo butila, X tem um valor médio de 12, e Y tem um valor médio de 16. Este material está disponível junto à Amerchol Corp. de Edison, N.J., EUA, sob o nome comercial "UCON Fluid 50-HB-660."

[0155] Um outro tipo de lipídios não iônicos inclui alquil fenóis alcoxilados que, em geral, se adaptam à estrutura da Fórmula III: Fórmula III

em que R6 é um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de cerca de 6 a cerca de 22 átomos de carbono e z está entre cerca de 7 e 120 e, de preferência, entre cerca de 10 e cerca de 120. Um membro especialmente preferido desta classe de material é a espécie em que R6 é um grupo nonila e z tem um valor médio de cerca de 14. Esse material é conhecido pelo nome CTFA como "nonoxinol-14" e está disponível sob o nome comercial "MAKON 14" junto à Stepan Company of Northfield, Ill, EUA.

[0156] Um outro tipo de lipídios não iônicos inclui ácidos alcoxilados, que são ésteres de um ácido, mais usualmente um ácido graxo, com um polialquilenoglicol. Um material exemplificador dessa classe tem o nome CTFA de "laurato de PEG-8",e a seguinte estrutura mostrada na fórmula IV: Fórmula IV

[0157] Um outro tipo de lipídios não iônicos inclui as amidas etoxiladas que podem adaptar-se a uma ou ambas as estruturas V e VI mostradas abaixo: Fórmula V

em que n é de cerca de 8 a cerca de 100 e a soma de m mais b é de cerca de 8 a cerca de 100. Um membro exemplificador desta classe é conhecido pelo nome CTFA de "PEG-6 cocoamida", que se adapta, em geral, à estrutura V, em que R’CO representa os ácidos graxos derivados de óleo de coco e n tem um valor médio de cerca de 6.

[0158] Um outro tipo de lipídios não iônicos inclui derivados de açúcar alcoxilado. Um membro exemplificador dessa classe, que é conhecido pelo nome CTFA como "polissorbato 20" é uma mistura de ésteres laurato de sorbitol e anidridos de sorbitol, consistindo predominantemente no monoéster, condensado com cerca de 20 moles de óxido de etileno. Este material está disponível sob o nome comercial "TWEEN 20" pela ICI Americas de Wilmington, Del., EUA.

[0159] Um outro exemplo de um derivado de açúcar alcoxilado útil nas composições da invenção é sesquiestearato de metilglicose PEG- 20, que é o éter de polietilenoglicol do sesquiéster de metilglicose e ácido esteárico, contém uma média de 20 mols de óxido de etileno e está disponível sob o nome comercial "Glucamate SSE-20" pela Amerchol Corp. de Edison, N.J., EUA.

[0160] Um outro tipo de lipídeos não iônicos inclui os derivados alcoxilados de óleos e ceras naturais. Exemplos dessa classe de material incluem lanolina PEG-40, óleo de mamona PEG-40 e óleo de mamona hidrogenado PEG-40.

[0161] Um outro tipo de lipídios não iônicos inclui copolímeros em bloco de polioxietileno polioxipropileno. Estes materiais são, em geral, conhecidos pelo nome CTFA como "Poloxâmero" e se adaptam à estrutura VII.: Fórmula VII

em que a:d:e situa-se na faixa de cerca de 2:16:2 a cerca de 98:67:98. Membros exemplificadores dessa classe de materiais úteis nas composições da presente invenção são "Poloxâmero 101" e "Poloxâmero 182, em que a, d, e têm valores médios de 2, 16 e 2 e 8, 30 e 8, respectivamente.

[0162] Em certas modalidades, os lipídios não iônicos incluem éteres graxos C4 a C26 de polioxietileno, diésteres de glicerila, e misturas dos mesmos. Opcionalmente, lipídios não iônicos incluem éteres graxos C10 a C18 de polioxietileno, como éter estearílico de polioxietileno (estearet-10), éter miristílico de polioxietileno, e éter laurílico de polioxietileno, dilaurato de glicerila, dimistato de glicerila, diestearato de glicerila, e misturas dos mesmos, sendo que, opcionalmente, cada éter tem de cerca de 5 a de cerca de 10 unidades de oxietileno. Opcionalmente, o lipídio não iônico é um éter estearílico de polioxietileno (estearet-10).

[0163] Em certas modalidades, o lipídio não iônico está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 20%, opcionalmente de cerca de 0,2% a cerca de 15%, ou, opcionalmente de cerca de 0,2% a cerca de 15% ou, opcionalmente, de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso da composição.

[0164] Quando presente, a concentração do éter graxo C4 a C26 de polioxietileno é de cerca de 0,1% a cerca de 15%, opcionalmente, de cerca de 0,2% a cerca de 10%, ou, opcionalmente, de cerca de 0,3% a cerca de 5%, em peso da composição. A mistura

[0165] Em certas modalidades, as composições da presente invenção incluem, também, uma mistura que compreende: 1) um ácido selecionado do grupo que consiste em intermediários do ciclo de Krebs, alfa-ceto-ácido intermediário de ciclo não Krebs, derivados e misturas dos mesmos; e/ou 2) um antioxidante e 3) uma mistura de ácidos graxos saturados e insaturados, ou de uma fonte de tal mistura de ácidos graxos saturados e insaturados.

[0166] Em certas modalidades, a mistura está presente na composição a uma concentração de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 20% (ou cerca de 20%), opcionalmente de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 30% (ou cerca de 30%), opcionalmente de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 20% (ou cerca de 20%), ou opcionalmente de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 10% (ou cerca de 10%), em peso da mistura. Componente ácido da mistura

[0167] Em certas modalidades, o componente ácido da mistura da presente invenção é selecionado do grupo consistindo em intermediários do ciclo de Krebs, ácidos alfa-ceto intermediários de ciclo não Krebs, derivados e misturas dos mesmos.

[0168] Intermediários do ciclo de Krebs (ou ciclo de ácido cítrico) úteis na presente invenção, incluem, mas não são limitados a, 2- oxoglutarato, fumarato, succinato, oxaloacetato, citrato, cis-aconitato, isocitrato, oxalossuccinato, alfa-cetoglutarato, L-malato, ésteres dos mesmos, éteres dos mesmos, ou sais dos mesmos e misturas dos mesmos.

[0169] Em outras modalidades, o componente ácido é o ácido alfa- ceto intermediário de ciclo não Krebs (ou 2-oxoácido). O ácido alfa-ceto (ou 2-oxoácido) tem o grupo ceto adjacente ao ácido carboxílico. Por "intermediário de ciclo não Krebs", para uso na presente invenção, entende-se um produto químico, composto ou intermediário não produzido pelo ciclo de Krebs ou pelo ciclo de ácido cítrico. Em certas modalidades, ácidos alfa-ceto de cliclo não Krebs adequados incluem, mas não se limitam a ácido pirúvico (ácido alfa-cetopropiônico), ácido alfa-cetoisovalérico, ácido alfa-cetoisocaproico, sais dos mesmos e misturas dos mesmos. Deve-se compreender, entretanto, que, além desses ácidos alfa-ceto, o termo não qualificado "ácidos alfa-ceto" inclui, ainda, mas não se limita a ácido alfa cetoglutárico.

[0170] Em certas modalidades, o ácido alfa-ceto útil como o componente ácido é um ácido pirúvico. Ácido pirúvico adequados ao uso na presente invenção pode ser selecionado do grupo consistindo em ácido pirúvico, sais de ácido pirúvico, profármacos de ácido pirúvico, e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, os sais de ácido pirúvico podem ser sais alcalinos ou sais alcalino-terrosos. Em certas modalidades, o ácido pirúvico é selecionado do grupo consistindo em ácido pirúvico, piruvato de lítio, piruvato de sódio, piruvato de potássio, piruvato de magnésio, piruvato de cálcio, piruvato de zinco, piruvato de manganês, piruvato de metila e misturas dos mesmos.

[0171] Em outras modalidades, o ácido pirúvico é selecionado do grupo de sais que consiste em piruvato de sódio, piruvato de potássio, piruvato de magnésio, piruvato de cálcio, piruvato de zinco, piruvato de manganês, e similares, e misturas dos mesmos. Em ainda outras modalidades, o ácido pirúvico é o piruvato de sódio.

[0172] Sem se ater à teoria, acredita-se que o componente de ácido age como o componente de fonte de energia para a mistura. Em certas modalidades, o ácido está presente na composição em uma quantidade de 10% (ou cerca de 10%) a 90% (ou cerca de 90%), opcionalmente de 20% (ou cerca de 20%) a 70% (ou cerca de 70%), opcionalmente de 25% (ou cerca de 25%) a 50% (ou cerca de 50%), ou opcionalmente de 30% (ou cerca de 30%) a 40% (ou cerca de 40%), em peso da composição. Componente antioxidante da mistura

[0173] Antioxidantes, conforme mencionado acima, também estão presentes como um componente da mistura da presente invenção. Em geral, os antioxidantes são substâncias que inibem a oxidação ou suprimem reações promovidas por oxigênio ou peróxidos. Sem se ater à teoria, acredita-se que antioxidantes ou, opcionalmente, antioxidantes solúveis em lipídios, podem ser absorvidos pela membrana celular para neutralizar radicais de oxigênio e, dessa forma, proteger os folículos capilares de danos oxidativos. Em certas modalidades, o componente antioxidante pode ser selecionado do grupo que consiste em todas as formas de vitamina A, incluindo licopeno, luteína, retinal e 3,4- dideidroretinal, todas as formas de caroteno, como alfa-caroteno, beta- caroteno (beta, beta-caroteno), gama-caroteno, delta-caroteno, todas as formas de vitamina C (ácido D-ascórbico, ácido L-ascórbico), todas as formas de tocoferol como vitamina E (alfa-tocoferol, 3,4-diidro- 2,5,7,8-tetrametil-2- (4,8,12-trimetiltri-decil)-2H-1-benzopiran-6-ol), beta-tocoferol, gama-tocoferol, delta-tocoferol, tocoquinona, tocotrienol, e ésteres de vitamina E que prontamente sofrem hidrólise a vitamina E como acetato de vitamina E e succinato de vitamina E, e sais de vitamina E como fosfato de vitamina E, profármacos de vitamina A, caroteno, vitamina C, e vitamina E, sais de vitamina A, caroteno, vitamina C e vitamina E, e similares, flavonoides e misturas dos mesmos. Flavonóides úteis na presente invenção podem ser encontrados na patente US n° 6.051.602 de Bissett, aqui incorporado por referência. Em outras modalidades, o antioxidante é selecionado do grupo de antioxidantes solúveis em lipídios, consistindo em vitamina A, beta-caroteno, tocoferol, e misturas dos mesmos. Em ainda outras modalidades, o antioxidante é tocoferol vitamina E ou acetato de vitamina E. Em ainda outras modalidades, o antioxidante é um polifenol como resveratrol ou galato de epigalocatequina.

[0174] Em certas modalidades, o componente antioxidante tensoativos está presente na composição em uma quantidade de 0,01% (ou de cerca de 0,01%) a 99,98% (ou de cerca de 99,98%), ou, opcionalmente 10% (ou de cerca 10%) a 90% (ou de cerca de 90%), ou, opcionalmente de 20% (ou de cerca de 20%) a 70% (ou de cerca de 70%), ou opcionalmente de 25% (ou de cerca de 25%) a 50% (ou de cerca de 50%), ou opcionalmente de 30% (ou de cerca de 30%) a 40% (ou de cerca de 40%), ou opcionalmente de cerca de 33%, em peso, da mistura. O componente da mistura de ácido graxo ou componente fonte de mistura de ácido graxo da mistura

[0175] A mistura da presente invenção também contém, como componente da mesma, uma mistura de ácidos graxos saturados e insaturados, livres ou ligados, ou uma fonte de tais ácidos graxos saturados e insaturados úteis para fornecer uma fonte prontamente disponível de nutrientes para os folículos capilares.

[0176] Misturas adequadas de ácidos graxos saturados e insaturados podem ser derivadas de gorduras e ceras animais e vegetais, materiais de mamíferos ou ovas de peixe, profármacos de ácidos graxos saturados e insaturados, úteis às composições da presente invenção, e misturas dos mesmos. Os ácidos graxos na mistura de ácido graxo podem estar na forma de mono, di, ou triglicerídeos, ou ácidos graxos livres, ou misturas dos mesmos.

[0177] Em uma modalidade, a mistura de ácido graxo dos ácidos graxos saturados e insaturados tem uma composição similar àquela de gordura humana e compreende os seguintes ácidos graxos: ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, acido araquídico, ácido di-homolinoleico, ácido araquidônico, ácido beénico, ácido lignocérico, ácido gadoleico. Tipicamente, ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquídico e ácido gadoleico estão presentes na mistura aproximadamente nas seguintes porcentagens em peso, respectivamente: cerca de 0,2% a 0,4% de ácido butírico, cerca de 0,1% de ácido caproico, cerca de 0,3% a 0,8% de ácido caprílico, cerca de 2,2% a 3,5% de ácido cáprico, cerca de 0,9% a 5,5% de ácido láurico, cerca de 2,8% a 8,5% de ácido mirístico, cerca de 0,1% a 0,6% de ácido miristoleico, cerca de 23,2% a 24,6% de ácido palmítico, cerca de 1,8% a 3,0% de ácido palmitoleico, cerca de 6,9% a 9,9% de ácido esteárico, cerca de 36,0% a 36,5% de ácido oleico, cerca de 20% a 20,6% ácido linoleico, cerca de 7,5 a 7,8% de ácido linolênico, cerca de 1,1% a 4,9% de ácido araquídico, cerca de 2% a 3% de ácido di-homolinoleico, cerca de 7% a 9% de ácido araquidônico, cerca de 3% a 4% de ácido beênico, cerca de 11% a 13% de ácido lignocérico e cerca de 3,3% a 6,4% de ácido gadoleico.

[0178] Em uma outra modalidade, a mistura de ácido graxo dos ácidos graxos saturados e insaturados tem uma composição similar à gordura de frango e compreende os seguintes ácidos graxos: ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido margárico, ácido margaroleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquídico e ácido gadoleico. Opcionalmente, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido margárico, ácido margaroleico, esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquídico e ácido gadoleico estão presentes na mistura aproximadamente nas seguintes porcentagens em peso, respectivamente: cerca de 0,1% de ácido láurico, cerca de 0,8% de ácido mirístico, cerca de 0,2% de ácido miristoleico, cerca de 0,1% de ácido pentadecanoico, cerca de 25,3% de ácido palmítico, cerca de 7,2% de ácido palmitoleico, cerca de 0,1% de ácido magárico, cerca de 0,1% de ácido heptadecenoico, cerca de 6,5% de ácido esteárico, cerca de 37,7% de ácido oleico, cerca de 20,6% de ácido linoleico, cerca de 0,8% de ácido linolênico, cerca de 0,2% de ácido araquídico, e cerca de 0,3% de ácido gadoleico.

[0179] Em certas outras modalidades, a mistura de ácido graxo dos ácidos graxos saturados e insaturados tem uma composição similar à lecitina. Lecitina (fosfatidilcolina) é um fosfatídeo encontrada em todos os organismos vivos (plantas e animais), e é um componente significativo do tecido nervoso e substância cerebral. A lecitina é uma mistura de diglicerídeos de ácidos esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ligado ao éster de colina de ácido fosfórico. O produto comercial é predominantemente lecitina de soja obtida como um subproduto na fabricação de óleo de soja. A lecitina de soja contém, em peso, 11,7% de ácido palmítico, 4,0% de ácido esteárico, 8,6% de ácido palmitoleico, 9,8% de ácido oleico, 55,0% de ácido linoleico, 4,0% de ácido linolênico, 5,5% de ácidos C20 a C22 (inclui ácido araquidônico). A lecitina pode ser representada pela fórmula: C8H17O5NR9R10, em que cada um de R9 e R10 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em ácido esteárico, ácido palmítico e ácido oleico.

[0180] Em certas outras modalidades, a mistura de ácido graxo dos ácidos graxos saturados e insaturados tem uma composição similar à gema de ovo. A composição (em peso) da mistura de ácido graxo mais prevalente em gema de ovo pode ser dividida em, em peso: A. ácidos graxos insaturados como ácido oleico (cerca de 47%), ácido linoleico (cerca de 16%), ácido palmitoleico (cerca de 5%), e ácido linolênico (cerca de 2%); e B. ácidos graxos saturados: como ácido palmítico (cerca de 23%), ácido esteárico (cerca de 4%), e ácido mirístico (cerca de 1%).

[0181] A gema de ovo é também uma fonte de lecitina.

[0182] As misturas de ácido graxo (fontes de mistura de ácido graxo) acima citadas e as porcentagens de ácidos graxos presentes nas várias misturas de ácido graxo (ou fontes do mesmo) são fornecidas como exemplos. O tipo exato de ácido graxo presente na mistura de ácido graxo (ou fontes de mistura) e a quantidade exata de ácido graxo empregada na mistura de ácido graxo (ou fontes de mistura) pode ser alterado para se obter o resultado desejado no produto final e tais variações estão dentro das capacidades dos versados na técnica sem a necessidade de experimentação indevida.

[0183] Em certas modalidades da presente invenção, a mistura de ácido graxo ou fonte de mistura de ácido graxo compreendendo ao menos 7, opcionalmente ao menos 14, e opcionalmente ao menos 22 ácidos graxos insaturados ou saturados, selecionados do grupo consistindo em, mas não limitados a ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquídico, ácido gadoleico, ácido pentadecanoico, ácido margárico, ácido margaroleico, ácido beênico, ácido di-homolinoleico, ácido araquidônico e ácido lignocérico. Outros ácidos graxos podem ser encontrados na patente US n° 4.874.794 de Adachi et al., aqui incorporado a título de referência.

[0184] Em certas modalidades, a mistura de ácido graxo na mistura é obtida ou derivada de misturas de óleo. Por exemplo, o óleo de caroço de algodão tem uma razão de 2:1 entre ácidos graxos poli-insaturados e saturados. Seu perfil de ácido graxo, em geral, consiste em 70% de ácidos graxos insaturados, incluindo 18% de monoinsaturados (oleico), 52% de poli-insaturados (linoleico) e 26% de saturados (principalmente palmítico e esteárico). Mais especificamente, o óleo de caroço de algodão tem ácidos graxos presentes na mistura aproximadamente nas seguintes porcentagens em peso, respectivamente: cerca de 0,5 a 2,0% de ácido mirístico, cerca de 17,0% a 29,0% de ácido palmítico, menor que cerca de 1,5% de ácido palmitoleico, cerca de 1,0 a 4,0% de ácido esteárico, cerca de 13,0 a 44,0% de ácido oleico, cerca de 40,0 a 63,0% e cerca de 0,1 a 2,1% de ácido linolênico.

[0185] A manteiga de cacau tem ácidos graxos presentes em uma mistura em cerca das seguintes porcentagens em peso, respectivamente: ao menos cerca de 0,1% de ácido mirístico, cerca de 0,5 a 26,3% de ácido palmítico, ao menos cerca de 0,4% de ácido palmitoleico, cerca de 0,5 a 33,8% de ácido esteárico, cerca de 0,5 a 34,4% de ácido oleico, e cerca de 0,5 a 3,1% de ácido linoleico.

[0186] O óleo de oliva foi determinado em um estudo por ter ácidos graxos presentes em uma mistura ao redor das seguintes porcentagens em peso, respectivamente: cerca de 0,5 a 9,0% de ácido palmítico, cerca de ao menos 0,4% de ácido palmitoleico, cerca de 0,5 a 2,7% de ácido esteárico, cerca de 0,5 a 80,3% de ácido oleico, cerca de 0,5 a 6,3% de ácido linoleico, e cerca de 0,5 a 0,7% de ácido linolênico.

[0187] Óleos adequados para uso como uma fonte de mistura de ácido graxo incluem, mas não são limitados a, óleo de Adansonia digitata; óleo de semente de damasco (Prunus armeniaca); óleo de Argania spinosa; óleo de Argemone mexicana; óleo de abacate (Persea gratissima); óleo de babaçu (Orbignya olelfera); óleo de melissa (Melissa officinalis); óleo de amêndoa amarga (Prunus amygdalus amara); óleo de cereja amarga (Prunus cerasus); óleo de groselha negra (Ribes nigrum); óleo de semente de borragem (Borago officinalis); óleo de castanha-do-pará (Bertholletia excelsa); óleo de semente de bardana (Arctium lappa); manteiga; óleo de calophyllum tacamahaca; óleo de camellia kissi; óleo de semente de camélia oleifera; óleo de canola; óleo de semente de alcarávia (Carum carvi); óleo de cenoura (Daucus carota sativa); óleo de castanha de caju (Anacardium occidentale); benzoato de óleo de rícino; óleo de rícino (Ricinus communis); cefalinas; óleo de chaulmoogra (Taraktogenos kurzii) óleo de chia (Salvia hispanica); manteiga de cacau (Theobrama cocao); óleo de coco (Cocos nucifera); óleo de fígado de bacalhau; óleo de café (Coffea arabica); óleo de germe de milho (Zea mays); óleo de milho (Zea mays); óleo de caroço de algodão (Gossypium); óleo de pepino (Cucumis sativus); óleo de rosa mosqueta (Rosa canina); óleo de ovo; óleo de emu; óleo de soja epoxidado; óleo de prímula da noite (Oenothera biennis); óleo de fígado de peixe; óleo de avelã chilena (Gevuina avellana); manteiga de cabra; óleo de semente de uva (Vitis vinifera); óleo de semente de avelã (Croylus americana); óleo de semente de avelã (Corylus avellana); lipídios de placenta humana; óleo de cártamo híbrido (Carthamus tinctorius); óleo de semente de girassol híbrido (Helianthus annuus); óleo de isatis tinctoria; óleo de lágrimas de jó (Coix lacryma-jobi); óleo de jojoba; óleo de semente de kiwi (Actinidia chinensis); óleo de castanha de kukui (Aleurites moluccana); banha; óleo de linhaça (Linum usitatissiumum); óleo de tremoço (Lupinus albus); óleo de noz de macadâmia; óleo de semente de macadamia ternifolia; óleo de semente de macadamia integrifolia; óleo de soja maleatado; óleo de caroço de manga (Mangifera indica); óleo de marmota; óleo de semente de limnanto (Limnanthes fragraalba); óleo de savelha; lipídios de leite; óleo de Marta; óleo de moringa pterygosperma; óleo de mortierella; óleo de semente de rosa mosqueta (Rosa moschata); óleo de mocotó; óleo de semente de nim (Azadirachta melia); óleo de grãos de aveia (Avena sativa); óleo de casca de oliva (Olea europaea); óleo de oliva (Olea europaea); lipídios omentais; óleo de olho-de-vidro laranja; óleo de avestruz; óleo de milho oxidado; óleo de caroço de palma (Elaeis guineensis); óleo de palma (Elaeis guineensis); óleo de passiflora (Passiflora edulis); óleo de semente de pêssego (Prunus persica); óleo de amendoim (Arachis hypogaea); óleo de noz pecã (Caiya illinoensis); óleo de pengawar djambi (Cibotium barometz); óleo de noz de pistache (Pistacia vera); lipídios placentários; óleo de papoula (Papaver orientale); óleo de semente de abóbora (Cucurbita pepo); óleo de quinoa (Chenopodium quinoa); óleo de semente de colza (Brassica campestris); óleo de farelo de arroz (Oryza sativa); óleo de germe de arroz (Oryza sativa); óleo de cártamo (Carthamus tinctorius); óleo de salmão; óleo de sândalo (Santalum album); óleo de espinheiro marítimo (Hippophae rhamnoides); óleo de gergelim (Sesamum indicum); óleo de fígado de tubarão; manteiga de carité (Butyrospermum parkii); lipídios de bicho-da-seda; lipídios da pele; óleo de soja (Glycine soja); lípidio de soja; esfingolipídios; óleo de semente de girassol (Helianthus annuus); óleo de amêndoa doce (Prunus amygdalus dulcis); óleo de caroço de cereja (Prunus avium); óleo de tali; sebo; óleo de malaleuca (Melaleuca alternifolia); óleo de telphairia pedata; óleo de tomate (Solanum lycopersicum); óleo de trichodesma zeilanicum; óleo de atum; óleo vegetal; óleo de noz (Juglans regia); lipídios de farelo de trigo; e óleo de germe de trigo (Triticum vulgare), e misturas dos mesmos.

[0188] Em certas modalidades, o óleo está presente nas composições da presente invenção em uma quantidade total de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 99,98% (ou cerca de 99,98%), ou, opcionalmente 10% (ou cerca 10%) a 90% (ou cerca de 90%), ou opcionalmente de 20% (ou cerca de 20%) a 70% (ou cerca de 70%), ou opcionalmente de 25% (ou cerca de 25%) a 50% (ou cerca de 50%), ou opcionalmente de 30% (ou cerca de 30%) a 40% (ou cerca de 40%), ou opcionalmente de cerca de 33%, em peso, da mistura.

[0189] Em certas modalidades, a mistura de óleo usada como uma fonte de mistura de ácido graxo é selecionada a partir de óleos selecionados para fornecer a seguinte composição de ácido graxo: 0,3% (ou cerca de 0,3%) de ácido mirístico, 19% (ou cerca de 19%) de ácido palmítico, 0,5% (ou cerca de 0,5%) de ácido palmitoleico, 13% (ou cerca de 13%) de ácido esteárico, 44,4% (ou cerca de 44,4%) de ácido oleico, 21,3% (ou cerca de 21,3%) de ácido linoleico, e 0,5% (ou cerca de 0,5%) de ácido linolênico. Em certas modalidades, a mistura de óleo usada como uma fonte da mistura de ácido graxo é formada a partir de óleos selecionados do grupo que consiste em manteiga de cacau, óleo de oliva, óleo de caroço de algodão e misturas dos mesmos.

[0190] Em certas modalidades, a mistura de ácido graxo ou a fonte da mistura de ácido graxo está presente nas composições da presente invenção em uma quantidade, de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 9998% (ou cerca de 99,98%), ou, opcionalmente 10% (ou cerca 10%) a 90% (ou cerca de 90%), ou, opcionalmente de 20% (ou cerca de 20%) a 70% (ou cerca de 70%), ou opcionalmente de 25% (ou cerca de 25%) a 50% (ou cerca de 50%), ou opcionalmente de 30% (ou cerca de 30%) a 40% (ou cerca de 40%), ou opcionalmente de cerca de 33%, em peso, da mistura.

[0191] Em certas modalidades, a razão entre o componente ácido e o componente da mistura de ácido graxo em uma base em peso é de 0,01:1 (ou cerca de 0,01:1) a 1:0,01 (ou cerca de 1:0,01), opcionalmente de 1:1 (ou cerca de 1:1) a 1:0,1 (ou cerca de 1:0,1), opcionalmente de 1:1 (ou cerca de 1:1) a 1:0,5 (ou cerca de 1:0,5), ou opcionalmente, 1:1 (ou cerca de 1:1).

[0192] Em certas modalidades, a razão entre a mistura de ácido graxo e o componente antioxidante em uma base em peso é de 0,01:1 (ou cerca de 0,01:1) a 1:0,01 (ou cerca de 1:0,01), opcionalmente de 1:1 (ou cerca de 1:1) a 1:0,1 (ou cerca de 1:0,1), opcionalmente de 1:1 (ou cerca de 1:1) a 1:0,5 (ou cerca de 1:0,5).

[0193] Em certas modalidades, a razão entre o componente de ácido pirúvico ou a mistura de ácido graxo e o componente antioxidante em uma base em peso está na faixa de 1:1 (ou cerca de 1:1) a 1:0,01 (ou cerca de 1:0,01). Outros materiais

[0194] Vários outros materiais também podem estar presentes nas composições úteis na presente invenção. Estes incluem umectantes, proteínas e polipeptídios, conservantes, um agente alcalino e misturas dos mesmos. As composições da presente invenção podem também compreender agentes quelantes (por exemplo, EDTA, ácido cítrico, ácido fítico) e conservantes (por exemplo, parabenos). Além disso, as composições de uso tópico úteis à presente invenção podem conter adjuvantes cosméticos convencionais, como corantes, filtro solar (por exemplo dióxido de titânio), pigmentos e fragrâncias. Uma discussão mais detalhada desses e de outros materiais pode ser encontrada na publicação de patente U.S. anteriormente incorporada 2008/0145331 para Bruning et al., bem como na patente U.S. n° 5.658.956 para Martin et al., cuja patente é aqui incorporada, a título de referência, em sua totalidade.

[0195] Misturas dos conservantes acima também podem ser usadas.

[0196] Em certas modalidades, as composições da presente invenção têm um pH aparente de 4,0 (ou cerca de 4,0) a 7,0 (ou cerca de 7,0), opcionalmente de 4,0 (ou cerca de 4,0) a 6,0 (ou cerca de 6,0) ou, opcionalmente, de 4,5 (ou cerca de 4,5) a 5,5 (ou cerca de 5,5). Em certas modalidades de enxágue ou lavagem, as composições da presente invenção têm um pH na faixa de 3,0 (ou cerca de 3,0) a 8,0 (ou cerca de 8,0), opcionalmente de 4,0 (ou cerca de 4,0) a 6,0 (ou cerca de 6,0). Métodos de uso

[0197] O uso das composições da presente invenção para acelerar o início da fase anágena de crescimento de cabelos ou pelos em um mamífero, e/ou para aumentar a velocidade na qual o cabelo ou pelo terminal aparece na pele através de aplicação tópica das composições da presente invenção foi determinado por estudos em camundongos, conforme descrito abaixo.

[0198] Em certas modalidades, as composições da presente invenção precisam ser aplicadas topicamente à área desejada do corpo humano ou de mamífero ao menos uma vez por dia durante ao menos 11 semanas, opcionalmente durante ao menos 9 semanas ou, opcionalmente, durante ao menos 7 semanas. Os benefícios de crescimento de cabelos ou pelos da presente invenção podem ser mantidos indefinidamente mediante administração crônica das composições da presente invenção. Exemplos

[0199] As composições da presente invenção, conforme descritas nos exemplos a seguir, ilustram modalidades específicas de composições da presente invenção, mas não têm por finalidade ser uma limitação às mesmas. Outras modificações podem ser feitas pelo versado na técnica, sem que se afaste do espírito e do escopo desta invenção. Exemplo 1

[0200] A formulação de tratamento n° 1 (Tabela 1) é preparada como descrito a seguir, usando-se tecnologia de mistura convencional. Tabela 1 - Formulação de tratamento n° 1

1 Hydrolite 5, disponível junto à Symrise, Teterboro, NJ, EUA 2 Cosmedia Ultra 300, disponível junto à BASF, Florham Park, NJ, EUA 3 disponível junto à Croda, Edison, NJ, EUA 4 fornecido pela Ashland Inc., Covington, KY, EUA 5 medida usando um Viscosímetro Brookfield RV (fuso 5, velocidade 6 rpm 1 minuto após equilíbrio da temperatura a 25°C ± 1°C)

[0201] A formulação de tratamento n° 1 é preparada de acordo com o procedimento a seguir: (1) o etanol é adicionado a um primeiro béquer de tamanho adequado equipado com um misturador suspenso. (2) O pentileno glicol, a glicerina, o ácido cítrico (se aplicável) e o ácido lático são adicionados ao béquer e a mistura é misturada por cerca de 2 minutos. (3) O minoxidil e o BHT são adicionados ao béquer e agitados durante cerca de 10 minutos, ou até que estejam dissolvidos. (4) A água é adicionada lentamente e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (5) Em um segundo béquer separado, equipado com uma placa de aquecimento e um agitador magnético, estearet-10, estearet- 2, lactato de cetila e acetato de tocoferal são pré-misturados para formar uma fase oleosa. (6) A pré-mistura é aquecida a cerca de 60°C e é agitada com a barra de agitação magnética até ser dissolvida ou fundida e até que a fase oleosa esteja uniforme. (7) A pré-mistura é adicionada com misturação à fase aquosa que contém o minoxidil no primeiro béquer e é mexida por cerca de 5 minutos. (8) O piruvato de sódio é adicionado ao primeiro béquer e misturado por cerca de 3 minutos. (9) O poliquatérnio-37 é adicionado ao primeiro béquer e a mistura no primeiro béquer é homogeneizada a 7.000 rpm usando um homogeneizador (Silverson, Birmingham, Reino Unido) por cerca de 5 minutos. Exemplo 2

[0202] Permeação cutânea in vitro de composições de minoxidil a 5% através da pele de cadáver humano.

[0203] Um estudo de penetração cutânea avaliou a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a formulação de tratamento da invenção n° 1 do Exemplo 1 versus uma solução de minoxidil para uso tópico a 5% disponível comercialmente junto à Walgreens que foi usada como formulação de tratamento comparativa n° 2. O pH da solução de minoxidil para uso tópico a 5% da Walgreens foi medido em 8,1.

[0204] Um método bem conhecido de célula de difusão de Franz (como ensinado no documento US20020006418 A1, cuja publicação está aqui incorporada, a título de referência) foi usado. As células de Franz tinham um diâmetro de 0,5 cm2 e um volume do líquido receptor de 5 mL. Um agitador magnético foi adicionado no compartimento doador. O receptor líquido foi preenchido como solução salina tamponada com fosfato (STF). As bolhas de ar formadas no compartimento doador foram removidas. O sistema foi termostatizado a 37°C acima de um agitador magnético para garantir a homogeneidade do receptor líquido durante o experimento. Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecido comercial (Ohio Valley Tissue and Skin Center, Cincinnati, OH, EUA dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 0, 1, 3 e 6 horas.

[0205] No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com um chumaço de algodão de receptor líquido (PBS). Após a lavagem, a extração da pele foi realizada sobre toda a pele ou sobre camadas separadas da pele da epiderme e derme. As amostras coletadas do compartimento receptor e da extração da pele foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de Walters segundo o procedimento descrito abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 2. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (μg) para 3 réplicas diferentes. O estudo de equilíbrio de massa de minoxidil foi também realizado e a % de recuperação de minoxidil foi melhor que 95% tanto para a formulação de controle quanto para a formulação da invenção. Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0206] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorção de UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 μM C18(2) 250 x 4,6mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da superfície, de remoção da fita, de extração da epiderme e da derme, e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura isocrática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3,3): metanol 20%. Tabela 2

[0207] Vis to que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil são os folículos capilares (ou "raízes" dos cabelos) que estão na parte profunda da derme, somente o minoxidil que penetrou em e através da camada da derme pode atingir os folículos capilares e, portanto, é de significado prático. O lactato de cetila (ou um éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico) contendo formulação de tratamento da invenção n° 1 forneceu liberação significativamente aumentada de minoxidil em níveis mais profundos da pele humana em relação à formulação de tratamento comparativo n° 2 (isto é, em cerca de 400% na derme que é onde o bulbo capilar está localizado), especialmente em tecidos da pele, conforme demonstrado pelos resultados na Tabela 2. Além disso, a formulação de tratamento da invenção n° 1 forneceu maior penetração como acima descrito, não obstante a Formulação de Tratamento Comparativa n° 2 contendo quantidades significativas de intensificadores de permeação cutânea, a saber, etanol (30%) e propileno glicol (50%). (Vide Williams AC1, Barry BW, "Penetration enhancers" Adv Drug Deliv Rev. 27 de março de 2004;56(5):603-18. A formulação de tratamento da invenção n°1, por conseguinte, contém apenas 20% de etanol e 4% de glicol. Exemplo 3

[0208] Um estudo de crescimento de pelos em camundongos foi realizado usando as composições de crescimento de cabelos ou pelos da presente invenção, conforme detalhado abaixo. Procedimento:

[0209] Um estudo de crescimento de cabelos ou pelos in vivo foi conduzido em um modelo de camundongo semelhante ao descrito no documento US6419913 B1, cuja patente está aqui incorporada, por referência. Cinco camundongos fêmea (camundongos C3H, Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, EUA) foram incluídos em cada artigo de teste (isto é, formulações de teste da invenção e comparativas dos Exemplos 1 e 2).

[0210] Para determinar a aceleração no início da fase anágena nos camundongos C3H, camundongos fêmea C3H de 6 a 7 semanas de vida foram adquiridos de Taconic Farms (Germantown, N.Y., EUA). Os ciclos de crescimento de pelos em camundongos C3H têm fases anágena, catágena e telógena similares. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, volume 10, número 1, julho 1995, págs. 99 - 99 (1). Os ciclos de crescimento de cabelos ou pelos são mostrados na Tabela 3. Tabela 3

[0211] Cada fase é mais curta que sua fase correspondente em seres humanos e sincronizada. Isto faz dos camundongos C3H um modelo útil para estudo da atividade de indução de recrescimento de cabelos ou pelos através de substâncias ativas. Os camundongos têm uma janela telógena longa da semana 7 até a semana 15. Portanto, os estudos de recrescimento de cabelos começam na semana 7 e terminam na semana 15, isto é, a duração de um estudo é de cerca de 8 semanas.

[0212] Os ratos foram alojados em gaiolas adequadamente dimensionadas em uma sala ambientalmente controlada com um fotoperíodo de 12 horas luz 12 horas escuro e suprido com alimento e água ad libitum. Os cuidados animais foram conduzidos com base no "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", Publicação NIH n° 85-23. Quando todos os ratos entraram em sua fase telógena/descanso prolongada do ciclo capilar, eles tiveram a área dorsal aparada em cerca de 1,5 x 5 cm (Aparador de cabelos Wahl 8900 Series, lâmina n° 1086). Cinco camundongos fêmea por grupo foram aparados enquanto sedados com isoflurano a 2% para indução e manutenção e 0,5 L de oxigênio. O número real de camundongos representados nos dados pode variar devido à morte inesperada de um ou mais ratos durante estudo. Determinação de início acelerado de fase anágena

[0213] Os camundongos foram depilados com um cortador de cabelos curto para ficarem sem pelos nas costas, conforme determinado através de inspeção visual (área de 2 x 5 cm2) no início do estudo. Os artigos de teste foram preparados como descrito acima. Os artigos de teste foram aplicados às áreas raspadas dos camundongos diariamente a 0,2 mL por dose. Tanto a fase anágena do pelo quanto a cobertura de pelo foi observada através de inspeção visual e registrada 5 dias por semana para a condição de pelo de cada camundongo (fase telógena: fase de descanso no ciclo de crescimento capilar - a pele raspada não mostra raízes/bulbos capilares escuros; Fase Anágena: folículos anágenos, isto é, folículos no estado de crescimento do ciclo de crescimento de cabelo ou pelo - a pele depilada mostra bulbos/raízes de cabelo ou pelo escuro). Foi feito um registro de estudo (ou diário da fase anágena) documentando as observações diárias de camundongos ingressando na fase anágena (pele cinza (lanugem), o primeiro sinal visual de crescimento de novos pelos). Tratamentos continuados durante 8 semanas.

[0214] Os grupos e formulações de tratamento foram selecionados como segue:

[0215] Conforme mostrado abaixo na Tabela 4, a formulação de tratamento da invenção n° 1 resultou em folículos capilares passando do estado de repouso (fase telógena) para o estado de crescimento (fase anágena) em cerca de quatro dias mais rápido do que a formulação de tratamento comparativa n° 2. Tabela 4 - Registro do início da fase anágena

[0216] A Tabela 5 mostra o início da fase anágena para a formulação de tratamento comparativo n° 2 não tratado e a formulação de tratamento da invenção n° 1 não tratado, conforme registrado no registro da fase anágena. Tabela 5

[0217] Os dados na Tabela 5 demonstram que o início da fase anágena ocorreu 4 dias mais cedo no Grupo C (fórmula de teste 2) do que no Grupo B (fórmula de teste 1). O Grupo C está 39 dias mais adiantado do que o Grupo A de não tratados.

[0218] O grau médio de cobertura de pelos terminais em camundongos em cada Grupo foi determinado através de inspeção visual das imagens tomadas semanalmente. Um índice de cobertura de cabelo ou pelo foi usado para documentar os estágios de crescimento de pelos em camundongos. A expressão "grau de cobertura de cabelo ou pelo terminal", significa a porcentagem média estimada observada do local tratado que está coberto com cabelos ou pelos terminais.

[0219] A expressão "grau mais rápido de cobertura de cabelo ou pelo terminal" significa que um grau de cobertura de cabelo terminal é obtido em tempo mais rápido. O termo "média" significa a média entre os camundongos em cada grupo. O termo "observado" ou "observações visuais" significa inspeção visual.

[0220] Os grupos foram então classificados na ordem do grau mais alto de cobertura de cabelos ou pelos terminais ao grau mais baixo de cobertura de cabelos ou pelos terminais, de acordo com o seguinte sistema de pontuação de cobertura de cabelos ou pelos. Sistema de pontuação de cobertura de cabelos Classificação Descrição 0 Ausência total de cabelos ou pelos 1 Algumas porções de crescimento de cabelos ou pelos, menos que % da área dorsal 2 Crescimento de cabelos ou pelos cobrindo cerca de % da área dorsal 3 Crescimento de cabelos ou pelos cobrindo cerca de ^ da área dorsal 4 Crescimento de cabelos ou pelos cobrindo mais de % da área dorsal 5 Crescimento de cabelos ou pelos cobrindo completamente a área de tratamento

[0221] A Tabela 6 é uma classificação do grau de cobertura de cabelos ou pelos terminais para a formulação de teste 1, fórmula de teste 2 e não tratados, com base em imagens tomadas em diferentes instantes de tempo.

[0222] A observação visual de imagens tomadas na semana 0 (dia em que os camundongos foram raspados) demonstrou que, nesse estágio do estudo, todos os camundongos de grupos de teste tiveram todos os pelos terminais removidos. Tabela 6 - Tabela de Pontuação de Cobertura de Cabelos/Pelos para Cabelos/Pelos Raspados de camundongos (n=5 por célula no início do estudo)

* Dois camundongos de teste foram sacrificados após a avaliação da Semana 5 para Histologia do tecido

[0223] A classificação na Tabela 6 demonstra que a pele dos camundongos tratados com a formulação de tratamento da invenção n° 1 contendo o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico (isto é, lactato de cetila), apresentou um grau muito mais rápido de cobertura de cabelo terminal do que a formulação de tratamento comparativa n° 2. Exemplo 4

[0224] As composições (por exemplo, emulsão de óleo em água) ou géis que incorporam a composição de crescimento de cabelo da presente invenção foram preparados com o uso de tecnologia de mistura convencional e são ilustrados como formulação comparativa A (sem o éster de álcool_C8-C24 de um ácido carboxílico) e Formulação de Tratamento da Invenção B (com o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico) na Tabela 7. Tabela 7

[0225] A formu ação comparativa A e a formulação de tratamento da invenção B foram preparadas de acordo com o procedimento exposto a seguir: (1) O álcool etílico é adicionado a um primeiro recipiente de vidro de tamanho adequado com um misturador suspenso. (2) O pentileno glicol, a glicerina, o ácido cítrico e o ácido lático são adicionados ao recipiente e a mistura é misturada por cerca de 2 minutos. (3) O minoxidil e BHT são adicionados ao béquer e misturados durante cerca de 10 minutos, ou até que estejam dissolvidos. (4) A água é adicionada lentamente e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (5) Em um segundo béquer separado, equipado com uma placa de aquecimento e um agitador magnético, o estearet-10 e o lactato de cetila são pré-misturados. (6) A pré-mistura é aquecida a cerca de 60°C e é agitada com a barra de agitação magnética até ficar completamente fundida e até que uma fase oleosa uniforme seja formada. (7) A pré-mistura é adicionada com misturação à fase aquosa contendo minoxidil no primeiro recipiente e é mexida durante cerca de 5 minutos. (9) O poliquatérnio-37 é adicionado ao primeiro recipiente e a mistura no primeiro recipiente é homogeneizada a 7.000 rpm usando um homogeneizador Silverson L4RT (Silverson, Birmingham, Reino Unido) por cerca de 5 minutos. Exemplo 5

[0226] Permeação cutânea in vitro de composições de minoxidil a 5% através da pele de cadáver humano.

[0227] O estudo de penetração cutânea descrito no Exemplo 2 foi usado para avaliar a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a formulação de tratamento da invenção B versus a formulação comparativa A.

[0228] Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecidos comercial (Allosource, Centenia, CO, EUA, dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 0, 2, 4 e 6 horas.

[0229] No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com um chumaço de algodão de receptor líquido (PBS). Após a lavagem, a extração da pele foi realizada sobre toda a pele ou sobre camadas separadas da pele da epiderme e derme. As amostras coletadas do compartimento receptor e da extração da pele foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de Walters segundo o procedimento descrito abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 8. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (μg) para 3 réplicas diferentes. O estudo de equilíbrio de massa de minoxidil foi também realizado e a % de recuperação de minoxidil foi melhor que 95% tanto para a formulação de controle quanto para a formulação da invenção. Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0230] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorção de UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 μM C18(2) 250 x 4,6mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito do minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da superfície, de remoção da fita, pele (epiderme e derme), e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura isocrática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3,3): metanol 20%. Tabela 8

[0231] Visto que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil são os folículos capilares (ou "raízes" dos cabelos/pelos) que estão na parte profunda da derme, somente o minoxidil que penetrou em e através da camada cutânea pode atingir os folículos capilares e, portanto, é de significado prático. O lactato de cetila (ou éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico) contendo formulação de tratamento da invenção B proporcionou liberação significativamente aumentada de minoxidil em um nível mais profundo da pele humana em relação à formulação comparativa A (isto é, em cerca de 206% nos tecidos cutâneos), conforme demonstrado pelos resultados da Tabela 8. Exemplo 6

[0232] Composições para a formulação comparativa X (sem o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico) e a formulação da invenção Y (com o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico).

[0233] Composições que incorporam a composição da presente invenção podem ser preparadas usando tecnologia de mistura convencional e são ilustradas como exemplo comparativo X e exemplo da invenção Y na Tabela 9. Tabela 9

[0234] A formulação comparativa X e a formulação da invenção Y foram preparadas de acordo com o seguinte procedimento: (1) o álcool etílico é adicionado a um recipiente de vidro de tamanho adequado com um misturador suspenso. (2) O pentileno glicol, a glicerina, o ácido cítrico e o ácido lático ao recipiente na etapa (1) e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (3) O minoxidil e o BHT são adicionados ao recipiente e agitados por cerca de 10 minutos, ou até que estejam completamente dissolvidos. Para a fórmula comparativa, pular o processo (5) e (6). (4) Água é adicionada ao recipiente de mistura acima. Em seguida, o poliquatérnio-37 foi adicionado lentamente ao recipiente de mistura e misturado até ser completamente dissolvido. (5) Em um segundo recipiente de vidro separado, equipado com uma placa aquecida e agitador magnético, a pré-mistura de lactato de cetila é pesada e aquecida a cerca de 45°C e é agitada com uma barra de agitação magnética até ficar completamente fundida. (6) A pré-mistura é adicionada com agitação à fase aquosa contendo minoxidil no primeiro recipiente e é misturada durante cerca de 5 minutos. Exemplo 7

[0235] Permeação cutânea in vitro de composições de minoxidil a 5% através da pele de cadáver humano.

[0236] Um estudo de penetração cutânea avaliou a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a formulação comparativa X e formulação da invenção Y.

[0237] O estudo de penetração cutânea descrito no Exemplo 2 foi usado para avaliar a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a formulação comparativa X e formulação da invenção Y.

[0238] Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecidos comercial (Allosource, Centenia, CO, EUA, dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 0, 6 e 24 horas.

[0239] No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com um chumaço de algodão de receptor líquido (PBS). Após a lavagem, a extração da pele foi realizada sobre toda a pele ou sobre camadas separadas da pele da epiderme e derme. As amostras coletadas do compartimento receptor e da extração da pele foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de Waters segundo o procedimento descrito abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 10. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (μg) para 3 réplicas diferentes. O estudo de equilíbrio de massa de minoxidil foi também realizado e a porcentagem de recuperação de minoxidil foi melhor que 92,5% tanto para a formulação comparativa quanto para a formulação da invenção. Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0240] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorção de UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 μM C18(2) 250 x 4,6mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da superfície, de remoção da fita, de extração da epiderme e da derme, e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura isocrática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3,3): metanol 20%. Tabela 10

[0241] Visto que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil são os folículos capilares (ou "raízes" dos cabelos/pelos) que estão na parte profunda da derme, somente a porção de minoxidil que penetrou em e através da camada cutânea pode atingir os folículos capilares e, portanto, é de significado prático. O lactato de cetila (ou éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico) contendo a formulação da invenção Y proporcionou liberação significativamente aumentada de minoxidil na pele humana em relação à formulação comparativa X (isto é, em cerca de 470% na derme), conforme demonstrado pelos resultados da Tabela 10. Exemplo 8

[0242] Uma composição que incorpora a composição da presente invenção pode ser preparada usando tecnologia de mistura convencional e é ilustrada na Tabela 11. Tabela 11

Exemplo 9

[0243] A Formulação de Tratamento Comparativa A" e a Formulação de Tratamento da Invenção B" (Tabela 15) são preparadas conforme descrito abaixo, usando tecnologia de mistura convencional. Tabela 12

1 Hydrolite 5, disponível junto à Symrise, Teterboro, NJ, EUA 2 Cosmedia Ultra 300 disponível junto à BASF, Florham Park, N.J, EUA

[0244] A Formulação de Tratamento Comparativa A" e a Formulação de Tratamento da Invenção B" são preparadas de acordo com o procedimento exposto a seguir: (1) O etanol é adicionado a um primeiro béquer de tamanho adequado com um misturador suspenso. (2) O pentileno glicol, a glicerina, o ácido cítrico e o ácido lático, minoxidil e BHT são adicionados ao béquer e a mistura é misturada durante cerca de 10 minutos ou até que esteja dissolvida. (3) A água é adicionada lentamente e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (4) Em um segundo béquer separado, equipado com uma placa aquecida e agitador magnético, o estearet-10, estearet-2, acetato de tocoferol, óleos vegetais e/ou lactato de cetila são pré-misturados para formar uma fase oleosa com um aquecimento a cerca de 60°C e são agitados com a barra de agitação magnética até ficarem dissolvidos ou fundidos e até que uma fase oleosa esteja uniforme. (5) A pré-mistura é adicionada com misturação à fase aquosa que contém o minoxidil no primeiro béquer e é mexida por cerca de 5 minutos. (6) O piruvato de sódio é adicionado ao primeiro béquer e misturado por cerca de 3 minutos. (7) O poliquatérnio-37 é adicionado ao primeiro béquer e a mistura no primeiro béquer é homogeneizada a 7.000 rpm usando um homogeneizador (Silverson, Birmingham, Reino Unido) por cerca de 5 minutos. Exemplo 10

[0245] Permeação cutânea in vitro de composições de minoxidil a 5% através da pele de cadáver humano.

[0246] O estudo de penetração cutânea descrito no Exemplo 5 foi usado para avaliar a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a Formulação de Tratamento da Invenção B" versus a Formulação Comparativa A".

[0247] Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecidos comercial (Allosource, Centenia, CO, EUA, dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 6 e 24 horas.

[0248] No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com um chumaço de algodão de receptor líquido (PBS). Após a lavagem, a extração da pele foi realizada sobre toda a pele ou sobre camadas separadas da pele da epiderme e derme. As amostras coletadas do compartimento receptor e da extração da pele foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de Walters segundo o procedimento descrito abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 13. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (μg) para 3 réplicas diferentes. O estudo de equilíbrio de massa de minoxidil foi também realizado e a % de recuperação de minoxidil foi melhor que 95% tanto para a formulação de controle quanto para a formulação da invenção. Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0249] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorção de UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 μM C18(2) 250 x 4,6-mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da superfície, de remoção da fita/de extração da epiderme e da derme, e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura isocrática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3,3): metanol 20%. Tabela 13

[0250] Visto que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil são os folículos capilares (ou "raízes" dos cabelos/pelos) que estão na parte profunda da derme, somente o minoxidil que penetrou em e através da camada cutânea pode atingir os folículos capilares e, portanto, é de significado prático. O lactato de cetila (ou éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico) contendo a Formulação de Tratamento da Invenção B" proporcionou liberação significativamente aumentada de minoxidil na pele humana em relação à Formulação de Tratamento Comparativa A" (isto é, em cerca de 150% na derme), conforme demonstrado pelos resultados da Tabela 13. Exemplo 11

[0251] Uma composição que incorpora a composição da presente invenção pode ser preparado usando tecnologia de mistura convencional e é ilustrada na Tabela 14. Tabela 14

1 Hydrolite 5, disponível junto à Symrise, Teterboro, NJ, EUA 2 Cosmedia Ultra 300 disponível junto à BASF, Florham Park, N.J, EUA 3 disponível junto à Croda, Edison, NJ, EUA 4 fornecido pela Ashland Inc., Covington, KY, EUA

[0252] A formulação acima é preparada de acordo com o procedimento a seguir: (1) O etanol é adicionado a um primeiro béquer de tamanho adequado com um misturador suspenso. (2) O pentileno glicol, glicerina e ácido lático são adicionados ao béquer e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (3) O minoxidil e o BHT são adicionados ao béquer e agitados durante cerca de 10 minutos, ou até que estejam dissolvidos. (4) A água é adicionada lentamente e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (5) Em um segundo béquer separado, equipado com uma placa de aquecimento e um agitador magnético, o estearet-2, lactato de cetila e acetato de tocoferal são pré-misturados para formar uma fase oleosa. (6) A pré-mistura é aquecida a cerca de 60°C e é agitada com a barra de agitação magnética até ser dissolvida ou fundida e até que a fase oleosa esteja uniforme. (7) A pré-mistura é adicionada com misturação à fase aquosa que contém o minoxidil no primeiro béquer e é mexida por cerca de 5 minutos. (8) O piruvato de sódio é adicionado ao primeiro béquer e misturado por cerca de 3 minutos. (9) O poliquatérnio-37 é adicionado ao primeiro béquer e a mistura no primeiro béquer é homogeneizada a 7.000 rpm usando um homogeneizador (Silverson, Birmingham, Reino Unido) por cerca de 5 minutos. Exemplo 12

[0253] A formulação de tratamento comparativa P e a formulação de tratamento da invenção Q (Tabela 15) são preparadas conforme descrito abaixo, usando tecnologia de mistura convencional. Tabela 15

[0254] As formulações P e Q são preparadas de acordo com o procedimento a seguir: (1) O etanol é adicionado a um primeiro béquer de tamanho adequado com um misturador suspenso. (2) O pentileno glicol, a glicerina, o ácido cítrico (se aplicável) e o ácido lático são adicionados ao béquer e a mistura é misturada por cerca de 2 minutos. (3) O minoxidil e o BHT são adicionados ao béquer e agitados durante cerca de 10 minutos, ou até que estejam dissolvidos. (4) A água é adicionada lentamente e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (5) Em um segundo béquer separado, equipado com uma placa de aquecimento e um agitador magnético, estearet-10, estearet-2 (se aplicável), lactato de cetila (se aplicável) e acetato de tocoferal são pré-misturados para formar uma fase oleosa. (6) A pré-mistura é aquecida a cerca de 60°C e é agitada com a barra de agitação magnética até ser dissolvida ou fundida e até que a fase oleosa esteja uniforme. (7) A pré-mistura é adicionada com misturação à fase aquosa que contém o minoxidil no primeiro béquer e é mexida por cerca de 5 minutos. (8) O piruvato de sódio é adicionado ao primeiro béquer e misturado por cerca de 3 minutos. (9) O poliquatérnio-37 é adicionado ao primeiro béquer e a mistura no primeiro béquer é homogeneizada a 7.000 rpm usando um homogeneizador (Silverson, Birmingham, Reino Unido) por cerca de 5 minutos. Exemplo 13

[0255] Permeação cutânea in vitro de composições de minoxidil a 5% através da pele de cadáver humano.

[0256] O estudo de penetração cutânea conforme descrito no Exemplo 10 foi usado para avaliar a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a formulação de tratamento da invenção Q do Exemplo 12 em relação uma solução de minoxidil para uso tópico a 5% disponível comercialmente junto à Walgreens que foi usada como formulação de tratamento comparativa R. O pH evidente da solução de minoxidil para uso tópico a 5% da Walgreens foi medido em 8,1. Um estudo separado, conforme descrito no Exemplo 10, comparou a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a formulação de tratamento comparativa P do Exemplo 12 em comparação com a solução de minoxidil para uso tópico a 5% disponível comercialmente junto à Walgreens (formulação de tratamento comparativa R).

[0257] Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecidos comercial (Allosourec, Centennial, CO, EUA, dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 0, 3, 6 e 24 horas.

[0258] No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com um chumaço de algodão de receptor líquido (PBS). Após a lavagem, a extração da pele foi realizada sobre toda a pele ou sobre camadas separadas da pele da epiderme e derme. As amostras coletadas do compartimento receptor e da extração da pele foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de Walters segundo o procedimento descrito abaixo.

[0259] Conforme observado acima, o teste foi feito, comparando a formulação de tratamento da invenção Q versus a formulação de tratamento comparativo R, e o teste foi realizado novamente, com o uso de um cadáver diferente do mesmo banco de tecidos comercial - (Allosourec, Centennial, CO, dermatomado até aproximadamente 0,4 mm) - para comparar a formulação de tratamento comparativa P versus a formulação de tratamento comparativa R. Uma comparação da formulação de tratamento da invenção Q versus a formulação de tratamento comparativa P é extrapolada dos resultados dos testes descritos.

[0260] Os resultados dos testes e a comparação de extrapolação são mostrados nas Tabelas 16 e 17. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (μg) para 3 réplicas diferentes. Um estudo de equilíbrio de massa de minoxidil foi também realizado e a % de recuperação de minoxidil foi melhor que 95% tanto para os controles quanto para a formulação da invenção. Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0261] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorção de UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 μM C18(2) 250 x 4,6mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da superfície, de remoção da fita, de extração da epiderme e da derme, e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura isocrática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3,3): metanol 20%. Tabela 16

Tabela 17 Resultados de testes de penetração cutânea de minoxidil comparando a formulação de tratamento da invenção Q versus a formulação de tratamento comparativa R e a formulação de tratamento comparativa P versus a formulação de tratamento comparativa R

[0262] Visto que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil são os folículos capilares (ou "raízes" dos cabelos) que estão na parte profunda da derme, somente o minoxidil que penetrou em e através da camada da derme pode atingir os folículos capilares e, portanto, é de significado prático. A formulação de tratamento comparativa P e as formulações de tratamento da invenção Q da invenção proporcionaram liberação aumentada de minoxidil no nível mais profundo da pele humana em relação à formulação de tratamento comparativa R (isto é, em cerca de 480% [para formulações de tratamento da invenção Q] e 160% [para a formulação de tratamento comparativa P] na derme que é onde o bulbo capilar está localizado), especialmente em tecidos cutâneos, conforme demonstrado pelos resultados da Tabela 17. Adicionalmente, a razão de resultados de teste (microgramas) entre a formulação de tratamento da invenção Q e a formulação de tratamento comparativa P (microgramas) demonstra, por extrapolação, maior penetração de minoxidil na derme e epiderme, com o uso de um éster de álcool C8 a C24, de um ácido carboxílico (isto é, o lactato de cetila). Exemplo 14

[0263] Um estudo de crescimento de pelos em camundongos foi realizado usando as composições de crescimento de cabelos ou pelos da presente invenção, conforme detalhado abaixo. Procedimento:

[0264] Um estudo de crescimento de cabelos ou pelos in vivo foi conduzido em um modelo de camundongo semelhante ao descrito no Exemplo 3. Cinco camundongos fêmea (camundongos C3H, Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, EUA) foram incluídos para cada artigo de teste.

[0265] Para determinar a aceleração no início da fase anágena nos camundongos C3H, camundongos fêmea C3H de 6 a 7 semanas de vida foram adquiridos de Taconic Farms (Germantown, N.Y., EUA). Os ciclos de crescimento de pelos em camundongos C3H têm fases anágena, catágena e telógena similares. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, volume 10, número 1, julho 1995, págs. 99 - 99 (1). Os ciclos de crescimento de cabelos ou pelos são mostrados na Tabela 18. Tabela 18

[0266] Cada fase é mais curta que sua fase correspondente em seres humanos e sincronizada. Isto faz dos camundongos C3H um modelo útil para estudo da atividade de indução de recrescimento de cabelos ou pelos através de substâncias ativas. Os camundongos têm uma janela telógena longa da semana 7 até a semana 15. Portanto, os estudos de recrescimento de cabelos começam na semana 7 e terminam na semana 15, isto é, a duração de um estudo é de cerca de 8 semanas.

[0267] Os ratos foram alojados em gaiolas adequadamente dimensionadas em uma sala ambientalmente controlada com um fotoperíodo de 12 horas luz 12 horas escuro e suprido com alimento e água ad libitum. Os cuidados animais foram conduzidos com base no "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", Publicação NIH n° 85-23. Quando todos os ratos entraram em sua fase telógena/descanso prolongada do ciclo capilar, eles tiveram a área dorsal aparada em cerca de 1,5 x 5 cm (Aparador de cabelos Wahl 8900 Series, lâmina n° 1086). Cinco camundongos fêmea por grupo foram aparados enquanto sedados com isoflurano a 2% para indução e manutenção e 0,5 L de oxigênio. O número real de camundongos representados nos dados pode variar devido à morte inesperada de um ou mais ratos durante estudo. Determinação de início acelerado de fase anágena

[0268] Os camundongos foram depilados com um cortador de cabelos curto para ficarem sem pelos nas costas, conforme determinado através de inspeção visual (área de 2 x 5 cm2) no início do estudo. Artigos de teste foram preparados como nos procedimentos descritos acima. Os artigos de teste foram aplicados às áreas raspadas dos camundongos diariamente a 0,2 mL por dose. Tanto a fase anágena do pelo quanto a cobertura de pelo foi observada através de inspeção visual e registrada 5 dias por semana para a condição de pelo de cada camundongo (fase telógena: fase de descanso no ciclo de crescimento capilar - a pele raspada não mostra raízes/bulbos capilares escuros; Fase Anágena: folículos anágenos, isto é, folículos no estado de crescimento do ciclo de crescimento de cabelo ou pelo - a pele depilada mostra bulbos/raízes de cabelo ou pelo escuro). Foi feito um registro de estudo (ou diário da fase anágena) documentando as observações diárias de camundongos ingressando na fase anágena (pele cinza (lanugem), o primeiro sinal visual de crescimento de novos pelos). Tratamentos continuados durante 8 semanas.

[0269] Os grupos e formulações de tratamento foram selecionados como segue:

[0270] Conforme mostrado na Tabela 19 abaixo, a Fórmula da Composição da Invenção Q resultou em folículos capilares passando do estado de repouso (fase telógena) para o estado de crescimento (fase anágena) cerca de três dias mais rápido do que a Formulação de Tratamento Comparativa R. A Fórmula da Composição da Invenção Q resultou em folículos capilares passando de um estado de repouso (fase telógena) para o estado de crescimento (fase anágena) cerca de quatro dias mais rápido do que a Formulação de Tratamento Comparativa R. Tabela 19 Registro de início da fase anágena

[0271] A Tabela 20 mostra os tempos de início da fase anágena para não tratados, para a formulação de tratamento comparativa R, formulação de tratamento comparativa P e formulação de tratamento da invenção Q. conforme registrado no diário de fase anágena. Tabela 20

[0272] Os dados na tabela 20 demonstram que o início da fase anágena ocorreu 3 dias mais cedo no Grupo C (formulação de tratamento comparativa P) e quatro dias mais cedo no Grupo D (formulação de tratamento da invenção Q) do que no grupo B (formulação de tratamento comparativa R). No Grupo C, a fase anágena ocorreu 38 dias enquanto no Grupo D a ocorrência foi 39 dias mais cedo do que no grupo A de não tratados.

[0273] O grau médio de cobertura de pelos terminais em camundongos em cada Grupo foi determinado através de inspeção visual das imagens tomadas semanalmente. Um índice de cobertura de cabelo ou pelo foi usado para documentar os estágios de crescimento de pelos em camundongos. A expressão "grau de cobertura de cabelo ou pelo terminal", significa a porcentagem média estimada observada do local tratado que está coberto com cabelos ou pelos terminais.

[0274] A expressão "grau mais rápido de cobertura de cabelo ou pelo terminal" significa que um grau de cobertura de cabelo terminal é obtido em tempo mais rápido. O termo "média" significa a média entre os camundongos em cada grupo. O termo "observado" ou "observações visuais" significa inspeção visual.

[0275] Os grupos foram então classificados na ordem do grau mais alto de cobertura de cabelos ou pelos terminais ao grau mais baixo de cobertura de cabelos ou pelos terminais, de acordo com o seguinte sistema de pontuação de cobertura de cabelos ou pelos. Sistema de pontuação de cobertura de cabelos

[0276] A Tabela 21 é uma classificação do grau de cobertura de cabelo ou pelo terminal para a formulação de tratamento comparativo P, formulação de tratamento comparativo R, formulação de tratamento da invenção Q e para não tratados, com base em imagens tomadas em diferentes momentos de tempo.

[0277] A observação visual de imagens tomadas na semana 0 (dia em que os camundongos foram raspados) demonstrou que, nesse estágio do estudo, todos os camundongos de grupos de teste tiveram todos os pelos terminais removidos. Tabela 21 Tabela de pontuação de cobertura de pelos para camundongos com pelos raspados (n=5 por célula no início do estudo)

* Um camundongo de teste foi sacrificado após a avaliação da semana 4 para histologia tecidual

[0278] A classificação na Tabela 6 demonstra que a pele de camundongos tratados com a Formulação de Tratamento da Invenção Q, contendo o lipídio não iônico (estearet-10) e o éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico (isto é, o lactato de cetila), demonstrou um grau muito mais rápido de cobertura de pelo terminal do que a Formulação de Tratamento Comparativa R contendo o lipídio não iônico (estearet- 10) e sem éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico (isto é, o lactato de cetila). Entretanto, foi surpreendente o fato de que o pelo começou a cair em áreas de crescimento recentes com o tratamento usando a formulação de tratamento comparativa R. A formulação de tratamento da invenção Q contendo o éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico (isto é, o lactato de cetila) além do lipídio não iônico (estearet-10) não mostraram este efeito de queda de pelos, sendo esta a formulação que fez o pelo dos camundongos crescer mais rápido. Exemplo 15

[0279] As composições que incorporam a composição de crescimento de cabelos ou pelos da presente invenção foram preparadas usando a tecnologia de mistura convencional, sendo as fórmulas I e II do Exemplo ilustradas na Tabela 22. Tabela 22 - Formulação comparativa I e formulação de tratamento da invenção II

[0280] A formulação comparativa I e a formulação de tratamento da invenção II foram preparadas de acordo com o seguinte procedimento: (1) O álcool etílico é adicionado a um primeiro recipiente de vidro de tamanho adequado com um misturador suspenso. (2) O pentileno glicol, a glicerina, o ácido cítrico e o ácido lático são adicionados ao recipiente e a mistura é misturada por cerca de 2 minutos. (3) O minoxidil e BHT são adicionados ao béquer e misturados durante cerca de 10 minutos, ou até que estejam dissolvidos. (4) A água é adicionada lentamente e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (5) Em um segundo béquer separado, equipado com uma placa de aquecimento e um agitador magnético, o estearet-10 e o lactato de cetila são pré-misturados. (6) A pré-mistura é aquecida a cerca de 60°C e é agitada com a barra de agitação magnética até ficar completamente fundida e até que uma fase oleosa uniforme seja formada. (7) A pré-mistura é adicionada com misturação à fase aquosa contendo minoxidil no primeiro recipiente e é mexida durante cerca de 5 minutos. (9) O poliquatérnio-37 é adicionado ao primeiro recipiente e a mistura no primeiro recipiente é homogeneizada a 7.000 rpm usando um homogeneizador Silverson L4RT (Silverson, Birmingham, Reino Unido) por cerca de 5 minutos. Exemplo 16

[0281] Permeação cutânea in vitro de composições de minoxidil a 5% através da pele de cadáver humano.

[0282] O estudo de penetração cutânea descrito no Exemplo 5 foi usado para avaliar a penetração de minoxidil em diferentes camadas cutâneas para a formulação de tratamento da invenção II versus a formulação comparativa I.

[0283] Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecidos comercial (Allosource, Centenia, CO, EUA, dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 0, 2, 4 e 6 horas.

[0284] No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com um chumaço de algodão de receptor líquido (PBS). Após a lavagem, a extração da pele foi realizada sobre toda a pele ou sobre camadas separadas da pele da epiderme e derme. As amostras coletadas do compartimento receptor e da extração da pele foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de Walters segundo o procedimento descrito abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 23. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (μg) para 3 réplicas diferentes. O estudo de equilíbrio de massa de minoxidil foi também realizado e a % de recuperação de minoxidil foi melhor que 95% tanto para a formulação de controle quanto para a formulação da invenção. Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0285] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorção de UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 μM C18(2) 250 x 4,6mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito do minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da superfície, de remoção da fita, pele (epiderme e derme), e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura isocrática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3,3): metanol 20%. Tabela 23

[0286] Visto que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil são os folículos capilares (ou "raízes" dos cabelos/pelos) que estão na parte profunda da derme, somente o minoxidil que penetrou em e através da camada cutânea pode atingir os folículos capilares e, portanto, é de significado prático. O lactato de cetila (ou éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico) contendo a formulação de tratamento da invenção II proporcionou liberação significativamente aumentada de minoxidil em um nível mais profundo da pele humana em relação à formulação comparativa I (isto é, em cerca de 206% nos tecidos cutâneos), conforme demonstrado pelos resultados da Tabela 23. Exemplo 17

[0287] Composições adicionais que incorporam a composição da presente invenção podem ser preparadas usando a tecnologia de mistura convencional (ou, conforme descrito no Exemplo 1) e são ilustradas nos Exemplos J-O da Tabela 24. Tabela 24

1 fornecido pela Ashland (NJ, EUA)

[0288] Os Exemplos j e k da Tabela 24 mostram que as composições que compreendem carboximetilcelulose e a mistura de lactato de alquila C12-15 demonstram estabilidade física (ou seja, ausência de separação de fase) em temperaturas abaixo de 4°C e acima de 40°C após 1 semana de armazenamento em cada dita temperatura conforme descrito acima. Exemplo 18

[0289] As composições para crescimento de cabelos ou pelos da presente invenção, que incorporam razões selecionadas entre hidróxi propil metil celulose não iônica (HPMC) e carboximetilcelulose de alto peso molecular (CMC), foram preparadas utilizando tecnologia de mistura convencional. Essas composições demonstraram estabilidade após 1 semana de armazenamento (a 4°C e 40°C) conforme descrito acima e são detalhadas como as Formulações de Tratamento da Invenção QQ, RR e SS na Tabela 25. Tabela 25 - Formulações de Tratamento da Invenção QQ, RR e SS

[0290] As Formulações de Tratamento da Invenção QQ, RR e SS foram, cada uma, preparadas de acordo com o procedimento a seguir: (1) O álcool etílico é adicionado a um primeiro recipiente de vidro de tamanho adequado com um misturador suspenso. (2) O propileno glicol, a glicerina, o ácido cítrico e o ácido lático são adicionados ao recipiente e a mistura é misturada por cerca de 2 minutos. (3) O minoxidil e BHT são adicionados ao béquer e misturados durante cerca de 10 minutos, ou até que estejam dissolvidos. (4) A água é adicionada lentamente e a mistura é misturada durante cerca de 2 minutos. (5) Em um segundo béquer separado, equipado com uma placa de aquecimento e um agitador magnético, o esteat-2, o estearet- 10 e o acetato lactato de miristila são pré-misturados. (6) A pré-mistura é aquecida a cerca de 60°C e é agitada com a barra de agitação magnética até ficar completamente fundida e até que uma fase oleosa uniforme seja formada. (7) A pré-mistura é adicionada com misturação à fase aquosa contendo minoxidil no primeiro recipiente e é mexida durante cerca de 5 minutos. (9) A CMC e a HPMC são adicionadas ao primeiro recipiente e a mistura no primeiro recipiente é homogeneizada a 7.000 rpm usando um homogeneizador Silverson L4RT (Silverson, Birmingham, Reino Unido) por cerca de 5 minutos. Exemplo 19

[0291] Um estudo de crescimento de pelos em camundongos foi realizado utilizando as composições para crescimento de cabelos ou pelos da presente invenção. Como Formulação Comparativa TT, utilizou-se as Formulações de Tratamento da Invenção QQ, RR e SS em comparação a uma Solução Tópica de Minoxidil 5% comercialmente disponível na Walgreens. (O pH da solução de minoxidil para uso tópico a 5% da Walgreens foi medido em 8,1.) Procedimento:

[0292] Um estudo de crescimento de cabelos ou pelos in vivo foi conduzido em um modelo de camundongo semelhante ao descrito no documento US6419913 B1, cuja patente está aqui incorporada, por referência. Cinco camundongos fêmea (camundongos C3H, Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, EUA) foram incluídos em cada artigo de teste (isto é, formulações de teste da invenção e comparativas dos Exemplos 1 e 2).

[0293] Para determinar a aceleração no início da fase anágena nos camundongos C3H, camundongos fêmea C3H de 6 a 7 semanas de vida foram adquiridos de Taconic Farms (Germantown, N.Y., EUA). Os ciclos de crescimento de pelos em camundongos C3H têm fases anágena, catágena e telógena similares. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, volume 10, número 1, julho 1995, págs. 99 - 99 (1). Os ciclos de crescimento de cabelos ou pelos são mostrados na Tabela 26. Tabela 26

[0294] Cada fase é mais curta que sua fase correspondente em seres humanos e sincronizada. Isto faz dos camundongos C3H um modelo útil para estudo da atividade de indução de recrescimento de cabelos ou pelos através de substâncias ativas. Os camundongos têm uma janela telógena longa da semana 7 até a semana 15. Portanto, os estudos de recrescimento de cabelos começam na semana 7 e terminam na semana 15, isto é, a duração de um estudo é de cerca de 8 semanas.

[0295] Os ratos foram alojados em gaiolas adequadamente dimensionadas em uma sala ambientalmente controlada com um fotoperíodo de 12 horas luz 12 horas escuro e suprido com alimento e água ad libitum. Os cuidados animais foram conduzidos com base no "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", Publicação NIH n° 85-23. Quando todos os ratos entraram em sua fase telógena/descanso prolongada do ciclo capilar, eles tiveram a área dorsal aparada em cerca de 1,5 x 5 cm (Aparador de cabelos Wahl 8900 Series, lâmina n° 1086). Cinco camundongos fêmea por grupo foram aparados enquanto sedados com isoflurano a 2% para indução e manutenção e 0,5 L de oxigênio. O número real de camundongos representados nos dados pode variar devido à morte inesperada de um ou mais ratos durante estudo. Determinação de início acelerado de fase anágena

[0296] Os camundongos foram depilados com um cortador de cabelos curto para ficarem sem pelos nas costas, conforme determinado através de inspeção visual (área de 2 x 5 cm2) no início do estudo. Os artigos de teste foram preparados como descrito acima. Os artigos de teste foram aplicados às áreas raspadas dos camundongos diariamente a 0,2 mL por dose. Tanto a fase anágena do pelo quanto a cobertura de pelo foi observada através de inspeção visual e registrada 5 dias por semana para a condição de pelo de cada camundongo (fase telógena: fase de descanso no ciclo de crescimento capilar - a pele raspada não mostra raízes/bulbos capilares escuros; Fase Anágena: folículos anágenos, isto é, folículos no estado de crescimento do ciclo de crescimento de cabelo ou pelo - a pele depilada mostra bulbos/raízes de cabelo ou pelo escuro). Foi feito um registro de estudo (ou diário da fase anágena) documentando as observações diárias de camundongos ingressando na fase anágena (pele cinza (lanugem), o primeiro sinal visual de crescimento de novos pelos). Tratamentos continuados durante 8 semanas.

[0297] Os grupos e formulações de tratamento foram selecionados como segue:

[0298] Conforme mostrado abaixo na Tabela 27, as Formulações de Tratamento da Invenção QQ, RR e SS, cada uma, resultaram em folículos capilares passando do estado de repouso (fase telógena) para o estado de crescimento (fase anágena) em cerca de quatro dias mais rápido do que a Formulação de Tratamento Comparativa TT. Tabela 27 - Registro do início da fase anágena

[0299] A Tabela 28 mostra o início da fase anágena para a Formulação de Tratamento Comparativo TT não tratado e para as Formulações de Tratamento da Invenção QQ, RR e SS, conforme registrado no registro da fase anágena. Tabela 28 Início da fase anágena

[0300] Os d ados na Tabela 28 demonstram que o início da fase anágena ocorreu 4 dias mais cedo no Grupo C (Fórmula de Teste 2) do que no Grupo B (Fórmula de Teste 1). O Grupo C está 40 dias mais adiantado do que o Grupo A de não tratados.

[0301] O grau médio de cobertura de pelos terminais em camundongos em cada Grupo foi determinado através de inspeção visual das imagens tomadas semanalmente. Um índice de cobertura de cabelo ou pelo foi usado para documentar os estágios de crescimento de pelos em camundongos. A expressão "grau de cobertura de cabelo ou pelo terminal", significa a porcentagem média estimada observada do local tratado que está coberto com cabelos ou pelos terminais.

[0302] A expressão "grau mais rápido de cobertura de cabelo ou pelo terminal" significa que um grau de cobertura de cabelo terminal é obtido em tempo mais rápido. O termo "média" significa a média entre os camundongos em cada grupo. O termo "observado" ou "observações visuais" significa inspeção visual.

[0303] Os grupos foram então classificados na ordem do grau mais alto de cobertura de cabelos ou pelos terminais ao grau mais baixo de cobertura de cabelos ou pelos terminais, de acordo com o seguinte sistema de pontuação de cobertura de cabelos ou pelos. Sistema de pontuação de cobertura de cabelos

[0304] A Tabela 29 é uma classificação do grau de cobertura de cabelos ou pelos terminais para a Formulação de Teste 1, para a Fórmula de Teste 2 e para os não tratados, com base em imagens tomadas em diferentes instantes de tempo.

[0305] A observação visual de imagens tomadas na semana 0 (dia em que os camundongos foram raspados) demonstrou que, nesse estágio do estudo, todos os camundongos de grupos de teste tiveram todos os pelos terminais removidos. Tabela 29 - Tabela de Pontuação de Cobertura de Cabelos ou Pelos para Cabelos ou Pelos Raspados de Camundongos (n=5 por célula no início do estudo)

[0306] A classificação na 1 Fabela 29 demonstra que a pele dos camundongos tratados com as Formulações de Tratamento da Invenção QQ, RR e SS contendo lactato de miristila, apresentaram um grau muito mais rápido de cobertura de cabelo terminal do que a Formulação Comparativa TT. Exemplo 20

[0307] Os Exemplos de formulação p-v são composições que incorporam a composição da presente invenção. As composições dos Exemplos p-v compreendem razões selecionadas entre hidróxi propil metil celulose não iônica (HPMC) e carboximetilcelulose de alto peso molecular (CMC) e podem ser preparadas utilizando tecnologia de mistura convencional (ou, conforme descrito no Exemplo 18) e são ilustradas na Tabela 30 mostrando a avaliação de estabilidade após 1 semana de armazenamento (a 4°C e 40°C) conforme descrito acima na definição de estabilidade em armazenamento. Tabela 30 - Avaliação de estabilidade à temperatura após 1 semana de armazenamento

** Medida usando um Viscosímetro Brookfield RV (Fuso 4, velocidade 6 rpm, 1 minuto após o equilíbrio da temperatura a 25°C ± 1°C) 1 Aqualon CMC 7HF PH, Ashland, Wilmington, DE, EUA 2 Methocel E 10M, Dow Chemical, Miland, MC, EUA

[0308] A Tabela 30 mostra que os Exemplos p até r e v, tendo razões entre HPMC e CMC de 3:1, 2:1 e 1:1, respectivamente, fornecem composições que são fisicamente estáveis (ou seja, sem separação de fase) em temperaturas abaixo de 4°C e acima de 40°C após 1 semana de armazenamento em cada dita temperatura conforme descrito acima. A Tabela 30 demonstra, ainda, que razões entre HPMC e CMC abaixo de 1:1 ou maiores que 10:1, como nos Exemplos s-u (razões entre HPMC e CMC de 1:2, 0:1 e 1:0, respectivamente), não fornecem a estabilidade física tanto a 4°C quanto a 40°C após 1 semana de armazenamento. Exemplo 21

[0309] A estabilidade das composições dos Exemplos de Formulação p-v do Exemplo 20 foi reavaliada após 7 semanas de armazenamento. As formulações dos Exemplos p-v do Exemplo 20 são reproduzidas na Tabela 31, incluindo a avaliação de estabilidade após 7 semanas de armazenamento (a 4°C e 40°C), conforme descrito acima na definição de estabilidade em armazenamento. Tabela 31 - Avaliação da estabilidade à temperatura após 7 semanas de armazenamento

* Medida usando um Viscosímetro Brookfield RV (Fuso 4, velocidade 6 rpm, 1 minuto após o equilíbrio da temperatura a 25°C ± 1°C) 1 Aqualon CMC 7HF PH, Ashland, Wilmington, DE, EUA 2 Methocel E 10M, Dow Chemical, Miland, MC, EUA

[0310] A Tabela 31 mostra que o Exemplo p, tendo uma razão entre HPMC e CMC de 3:1, fornece composições que são fisicamente estáveis (ou seja, sem separação de fase) em temperaturas abaixo de 4°C e acima de 40°C após 7 semanas de armazenamento em cada dita temperatura conforme descrito acima. A Tabela 31 demonstra, ainda, que razões entre HPMC e CMC abaixo de 3:1 ou acima de 10:1 (como nos Exemplos q-v) não fornecem estabilidade tanto a 4°C quanto a 40°C após 7 semanas.

[0311] Exemplo 22 Os exemplos de formulação i-ix do Exemplo 22 são composições que incorporam a composição da presente invenção. Esses Exemplos i-ix compreendem álcoois mono-hídricos e di-hídricos em uma concentração total maior que 36% (p/p) da composição total (devido às maiores concentrações de lactato de alquila [por exemplo, maiores que 1% em peso da composição total]) e podem ser preparados utilizando tecnologia de mistura convencional (ou, conforme descrito no Exemplo 1). Esses Exemplos i-ix são detalhados nas Tabelas 32 e 33. Tabela 32

1 Fornecido pela Ashland (NJ, EUA) Tabela 33

[0312] A Tabela 32 mostra que os Exemplos i-iv são "transparentes" e "estáveis". A Tabela 32 mostra, ainda, que os Exemplos i-iv têm turbidezes menores que 6 UNT. Para o Exemplo v, a Tabela 32 mostra resultados misturados - ou seja, para uma turbidez maior que 6, temos leve turvação e estabilidade a 4°C e 25°C, separação física a 40°C. A Tabela 33 mostra que os Exemplos vi-viii são não estáveis e turvos, em que, em cada caso, a turbidez está acima de 10 UNT. O Exemplo ix era estável e transparente, com uma turbidez menor que 6 UNT. A Tabela 33 mostra, ainda, que a composição tendo uma RI (conforme definida acima) maior que 0,15 (ou seja, Exemplo ix [RI = 0,178], ao contrário dos Exemplos vi-viii [RI igual a 0,112, 0,138 e 0,118, respectivamente]), é observada como sendo uma composição "transparente".

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: a. vesículas de líquido que compreendem: i. um ou mais dentre um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos, representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, sendo que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, e C3-C6 cicloalquila, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo que cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixada como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos C1-C6 alquila, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcoxialquila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, C6-C14 arila substituída com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alcoxi, e C1-C6 alquila substituída com C6C14 arila substituída ainda com F, Cl, Br e I; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; e ii. de 2% a 7,5% em peso de uma fase oleosa compreendendo um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico e estearet-10; b. um agente modificador de viscosidade, que são polímeros aniônicos, catiônicos e não iônicos, compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1; e c. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solubilizante(s), um ou mais ácido(s) solubilizante(s) ou misturas dos mesmos sendo que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total e sendo que as vesículas de líquido são suspensas dentro do veículo tópico farmaceuticamente aceitável.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compreende um ou mais álcoois C1 a C3, um ou mais álcoois poli-ídricos ou misturas dos mesmos.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais dentre um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos, representado pelas Fórmulas I ou II é minoxidil e compreende ainda de 0,1 a 15% de minoxidil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 10% de minoxidil ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende minoxidil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool cetílico.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito éster de álcool C8 a C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool lático.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é lactato de cetila.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é lactato de miristila.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é uma mistura de lactatos de alquila C12-C15.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1% a 15%, em peso, do éter graxo de polioxietileno C4-C26.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão entre a hidróxi propil metil celulose não iônica e a carboximetilcelulose de alto peso molecular é maior que 3:1.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão entre a hidróxi propil metil celulose não iônica e a carboximetilcelulose de alto peso molecular não é maior que 10:1.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que tem uma viscosidade de 50 cps a 3.0000 cps, conforme medida através de um Viscosímetro Brookfield RV, fuso 4, velocidade 6 rpm.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que tem uma viscosidade de 100 cps a 10000 cps, conforme medida através de um Viscosímetro Brookfield RV, fuso 4, velocidade 6 rpm.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição tem um valor de limite elástico de 0,01 Pa.s a 5 Pa.s, como medido utilizando um Reômetro ARES G2 da TA Instruments em que os valores de limite elástico foram medidos realizando-se varreduras de esforço a 1 rad/s, e considerando o valor de limite elástico como o ponto em que o módulo viscoso G" fica maior do que o módulo de armazenamento G’ ao se aumentar o estresse oscilatório e em que foram realizadas varreduras de frequência de 100 a 0,1 rad/s a uma deformação no regime viscoelástico linear e ainda em que as etapas de curva de fluxo foram realizadas aumentando-se a taxa de cisalhamento de 0,1 para 1000 s1 e permitindo que o torque atingisse um valor estável para cada ponto.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que tem um índice de diminuição da viscosidade sob cisalhamento de 10 ou mais.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 40%, em peso, de um ou mais álcoois C1 a C3.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o um ou mais álcoois C1-C3 compreendem etanol.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a vesícula de líquido é uma vesícula de líquido sem fosfolipídio.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as vesículas de líquido têm um diâmetro médio de 0,05 μm a 20 μm.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o grau de substituição de carbóxi metila da carboximetilcelulose é de 0,6 a 0,9.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o grau de substituição de carbóxi metila da carboximetilcelulose é de 0,7.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o grau médio de polimerização da carboximetilcelulose é de 2500 a 3500.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o grau médio de polimerização da carboximetilcelulose é de 3200.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peso molecular ponderal médio da carboximetilcelulose varia de 650.000 a 750.000.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o peso molecular ponderal médio da carboximetilcelulose varia de 675.000 a 730.000.

28. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a. um ou mais dentre um composto para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos, representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, sendo que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4) e cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, e C3-C6 cicloalquila, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo que cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixada como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos C1-C6 alquila, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcoxialquila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, C6-C14 arila substituída com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alcoxi, e C1-C6 alquila substituída com C6C14 arila substituída ainda com F, Cl, Br e I; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de 2% a 7,5% em peso de uma fase oleosa compreendendo um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico e estearet-10; e c. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1; e d. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos, em que a composição compreende vesículas multicamadas e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total.

29. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de 2% a 7,5% em peso de uma fase oleosa compreendendo lactato de cetila, lactato de miristila ou misturas dos mesmos e estearet-10; c. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1; e d. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo: i. etanol; ii. ácido lático; iii. pentilenoglicol; e iv. glicerina, em que a composição compreende vesículas multicamadas e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total.

30. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende vesículas de líquido suspensas em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, sendo que as vesículas de líquido compreendem: a. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; e b. de 2% a 7,5% em peso de uma fase oleosa compreendendo um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool cetílico, opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de ácido lático, ou opcionalmente, em que o dito éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico é um éster de álcool miristílico; e em que o veículo líquido farmaceuticamente aceitável compreende: i. um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou mistura dos mesmos; e ii. um agente modificador de viscosidade que compreende uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1, sendo que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total.

31. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de 2% a 7,5% em peso de uma fase oleosa compreendendo um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico e estearet-10; c. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1; e d. um veículo líquido farmaceuticamente aceitável que compreende um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou mistura dos mesmos; sendo que a composição compreende vesículas de líquido e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total.

32. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a. minoxidil ou sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de 2% a 7,5% em peso de uma fase oleosa compreendendo lactato de cetila, lactato de miristila ou misturas dos mesmos e estearet-10; c. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior 1:1; e d. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo: i. etanol; ii. ácido lático; iii. pentilenoglicol ou propilenoglicol; e iv. glicerina, sendo que a composição compreende vesículas de líquido e, adicionalmente, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total.

33. Composição para crescimento de cabelos ou pelos ou recrescimento de cabelos ou pelos de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a. de 0,1% a 20% de um ou mais sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de um composto representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, e C3-C6 cicloalquila, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixadas como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos C1-C6 alquila, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2C6 alquenila, C1-C6 alcoxialquila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, C1C6 alquila substituída com C6-C14 arila, C6-C14 arila substituída com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alcoxi, e C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com F, Cl, Br e I; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de 2% a 7,5%, em peso, de uma fase oleosa compreendendo lactato de miristila e estearet-10 ; c. de 0 a 25% de um álcool C2-C4 e d. um agente modificador de viscosidade compreendendo uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1 a 10:1, em que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total sendo que a composição tem um pH de 3 a 5 e, adicionalmente, sendo que a composição é estável em armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana.

34. Método para crescimento de cabelos ou pelos em um indivíduo precisando de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação tópica da composição, como definida na reivindicação 1, no indivíduo em uma área em que é desejado o crescimento de cabelos ou pelos.

35. Método para melhorar a estabilidade em armazenamento de uma composição, como definida na reivindicação 1, para retardar a queda de cabelos ou pelos ou facilitar o crescimento ou recrescimento de cabelos ou pelos, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de adicionar, à composição, um agente modificador de viscosidade que compreende uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1 a 10:1, sendo que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total, sendo que a composição compreende: a. uma ou mais vesículas multicamadas, sendo que as vesículas compreendem: i. um composto para crescimento de cabelos ou pelos, representado pelas fórmulas I ou II: Fórmula I

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, e C3-C6 cicloalquila, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixadas como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos C1-C6 alquila, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2C6 alquenila, C1-C6 alcoxialquila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, C6-C14 arila substituída com C1C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alcoxi, e C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com F, Cl, Br e I; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; ii. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico; e b. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos. sendo que a composição é estável em armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana.

36. Método para melhorar a estabilidade em armazenamento de uma composição, como definida na reivindicação 1, para retardar a queda de cabelos ou pelos ou facilitar o crescimento ou recrescimento de cabelos ou pelos de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de adicionar, à composição, um agente modificador de viscosidade que compreende uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1 a 10:1, sendo que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total, sendo que a composição compreende: a. de 0,1% a 20% de um ou mais sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de um composto representado pelas Fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, e C3-C6 cicloalquila, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo que cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixada como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos C1-C6 alquila, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcoxialquila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, C6-C14 arila substituída com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alcoxi, e C1-C6 alquila substituída com C6C14 arila substituída ainda com F, Cl, Br e I; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; b. de 0,5% a 10%, em peso, de uma fase oleosa; e c. de 0 a 25% de um álcool C2-C4 sendo que a composição tem um pH de 3 a 5 e, adicionalmente, sendo que a composição é estável em armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana.

37. Método para melhorar a estabilidade em armazenamento de uma composição, como definida na reivindicação 1, para retardar a queda de cabelos ou pelos ou facilitar o crescimento ou recrescimento de cabelos ou pelos de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de adicionar, à composição, um agente modificador de viscosidade que compreende uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular em uma razão entre uma hidróxi propil metil celulose não iônica e uma carboximetilcelulose de alto peso molecular maior que 1:1 a 10:1, sendo que a concentração total da hidróxi propil metil celulose não iônica e da carboximetilcelulose de alto peso molecular varia de 0,5% a 3% em peso da composição total, sendo que a composição compreende: a. uma ou mais vesículas multicamadas, sendo que as vesículas compreendem: i. um composto para crescimento de cabelos ou pelos, representado pelas fórmulas I ou II:

e misturas dos mesmos, em que R1 é hidrogênio ou — N(R3)(R4), cada R3 e R4 é individualmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, e C3-C6 cicloalquila, e R3 e R4 tomados em conjunto, podem ser uma porção heterocíclica selecionada do grupo que consiste em aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, hexa-hidroazepinila, heptametilenimino, octametilenimino, morfolino, e 4-alquilpiperazinila inferior, sendo cada uma das ditas porções heterocíclicas tem fixadas como substituintes sobre os átomos de carbono 0 a 3 grupos C1-C6 alquila, hidróxi ou alcóxi, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcoxialquila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila, C6-C14 arila substituída com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída com C6-C14 arila substituída ainda com C1-C6 alcoxi, e C1-C6 alquila substituída com C6C14 arila substituída ainda com F, Cl, Br e I; tautômeros dos mesmos e sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos; ii. um éster de álcool C8-C24 de um ácido carboxílico; e b. um veículo tópico farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solubilizantes, um ou mais ácidos solubilizantes ou misturas dos mesmos. sendo que a composição não se separa em duas ou mais fases distintas após armazenamento a 40°C e a 5°C durante ao menos 1 semana.