TW201733588A

TW201733588A - 毛髮生長組成物及方法（一）

Info

Publication number: TW201733588A
Application number: TW105143168A
Authority: TW
Inventors: 旻吳
Original assignee: 壯生和壯生消費者公司
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2016-12-26
Publication date: 2017-10-01
Also published as: BR112018013104A2; BR112018013174B1; JP7341663B2; AU2016381081A1; KR20180095701A; ZA201805064B; TWI797071B; JP2019505577A; CN108472513B; IL259697A; WO2017116938A1; CN108472512A; US20200397682A1; CA3006578C; BR112018013192B1; WO2017116937A1; US11039996B2; RU2018126629A; MX2018008012A; RU2018127471A3

Abstract

本發明係關於一種用於延緩毛髮掉落或促進毛髮生長之組成物及方法，該組成物包含毛髮生長活性劑、羧酸之C8-C24醇酯、及黏度改質劑，該黏度改質劑包含：非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例大於約1：1。

Description

毛髮生長組成物及方法(一)

本發明係關於一種延緩毛髮掉落或促進毛髮生長之組成物及方法，該組成物包含毛髮生長活性劑、羧酸之C₈-C₂₄醇酯、及黏度改質劑，該黏度改質劑包含：非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例大於約1：1。

脫髮(alopecia)又稱毛髮掉落，不論為何種形式，皆是人類與動物永待解決的問題。男人、女人、及孩童皆可能遭遇脫髮問題，其可為包括遺傳因素、荷爾蒙因素、手術、外傷、化療、老化、某些藥物副作用、及壓力等因素之單獨或組合作用的結果。脫髮的普遍發生使得人類歷史中不度斷努力研發各種組成物，以求刺激毛髮生長與預防毛髮掉落。

目前已有多種純粹以草藥或植物萃取物為基礎的「天然」脫髮治療產品。然而，已在臨床上證實該等化合物的效果十分有限。

因此，本發明之一個態樣係提供一種用於減少毛髮掉落並促進毛髮生長之方法及/或一種用於提供增厚、增濃、或豐富毛髮覆蓋之方法。

本揭露之另一態樣係涉及使用包含至少一種毛髮生長刺激劑及至少一種羧酸之C₈-C₂₄醇酯之組成物之方法。

本發明之另一態樣係改良溶液或凝膠組成物之溫度穩定性，該溶液或凝膠組成物含有以重量計約0.1%至約20%的毛髮生長或毛髮再生長化合物(諸如米諾地爾(minoxidil)或其醫藥上可接受的加成鹽)；以重量計約0.5%至約10%的油相或油性化合物；約0%至約60%的二元醇(諸如丙二醇)；及以重量計約0至約65%的C₂-C₄醇(諸如乙醇)。

本發明之另一態樣係提供澄清(或減少濁度(turbidity)或混濁度(cloudiness))溶液或凝膠組成物，其pH小於5，且含有以重量計約0.1%至約20%的毛髮生長或毛髮再生長化合物(諸如米諾地爾或其醫藥上可接受的加成鹽)；以重量計約0.5%至約10%的油相或油性化合物；約0%至約60%的二元醇(諸如丙二醇)；及以重量計約0至約65%的C₂-C₄醇(諸如乙醇)。

本發明之另一態樣係涉及利用本發明所揭露之組成物加速起始哺乳動物毛髮生長之生長期(anagen phase)。

本發明之又一態樣係涉及利用本發明所揭露之組成物提高終毛顯現在哺乳動物皮膚上之速率。

本發明之另一態樣係提供一種減少或預防毛髮稀疏與毛髮掉落之方法。

熟悉該項技術者藉由以下詳細說明，更加了解本發明之其他態樣與優點，其中僅於較佳實施例中敘述及顯示，僅以最佳模式說明。當實施本發明時，可有其他以及不同之實施例，且其多處細節可在各種顯而易見之方面進行修飾，而未悖離本發明之精神。因此，該說明本質上係視為描述之用，而非作為限制本發明範圍。

在某些實施例中，本發明係關於組成物，其包含：a.一或多個多層囊泡，該囊泡包含：i.一或多種由式I或II代表之毛髮生長或毛髮再生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)。各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基(aziridinyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯啶基、N-六氫吡啶基(piperidino)、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；及ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為鯨蠟醇之酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸酯，或視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為肉豆蔻醇之酯；b.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及c.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。

在某些實施例中，本發明係關於組成物，其包含：a.一或多種由式I或II代表之毛髮生長或毛髮再生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)。各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；b.羧酸之C₈-C₂₄醇酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為鯨蠟醇之酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸酯，或視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為肉豆蔻醇之酯；及c.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及 d.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物包含多層囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。

在某些實施例中，本發明係關於組成物，其包含：a.米諾地爾(minoxidil)或其藥學上可接受的酸加成鹽；b.乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、或其混合物；c.硬脂醇醚(steareth)-10；d.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及e.醫藥上可接受的局部載劑，其包含：i.乙醇；ii.乳酸；iii.戊二醇或丙二醇；及iv.甘油，其中該組成物包含多層囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。

在某些實施例中，本發明係關於組成物，其包含液體囊泡，該液體囊泡包含：i.米諾地爾或其藥學上可接受的酸加成鹽；及ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為鯨蠟醇之酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸酯，或視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為肉豆蔻醇之酯；及其中該醫藥上可接受的液體載劑包含：i.一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物；及ii.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。

在某些實施例中，本發明係關於組成物，其包含：a.米諾地爾或其藥學上可接受的酸加成鹽；b.羧酸之C₈-C₂₄醇酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為鯨蠟醇之酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸酯，或視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為肉豆蔻醇之酯；c.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及d.醫藥上可接受的液體載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物包含液體囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。

在某些實施例中，本發明係關於組成物，其包含：a.米諾地爾或其藥學上可接受的酸加成鹽；b.乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、或其混合物，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為鯨蠟醇之酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸酯，或視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為肉豆蔻醇之酯；c.硬脂醇醚-10；d.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及e.醫藥上可接受的局部載劑，其包含：i.乙醇；ii.乳酸；iii.戊二醇或丙二醇；及 iv.甘油，其中該組成物包含液體囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。

在某些實施例中，本發明係關於毛髮生長或毛髮再生長組成物，其包含：a.約0.1%至約20%的一或多種由式I或II代表之化合物之醫藥上可接受的加成鹽：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；b.以重量計約0.5%至約10%的油相； c.約0至約25%的C₂-C₄醇；及d.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，其中該組成物具有3至5的pH，且進一步其中該組成物在40℃及在5℃下可穩定儲存至少1週，視情況地至少7週。

在某些實施例中，本發明係關於一種用於改良組成物之儲存穩定性之方法，該組成物係用於延緩毛髮掉落或促進毛髮生長或再生長，該方法包含在該組成物中添加黏度改質劑之步驟，該黏度改質劑包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，該組成物包含：a.一或多個多層囊泡，該囊泡包含：i.由式I或II代表之毛髮生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；及b.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物在40℃及在5℃下可穩定儲存至少1週，視情況地至少7週。

在某些實施例中，本發明係關於一種用於改良組成物之儲存穩定性之方法，該組成物係用於延緩毛髮掉落或促進毛髮生長或再生長，該方法包含在該組成物中添加黏度改質劑之步驟，該黏度改質劑包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，該組成物包含：a.約0.1%至約20%的一或多種由式I或II代表之化合物之醫藥上可接受的加成鹽：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；b.以重量計約0.5%至約10%的油相；及c.約0至約25%的C₂-C₄醇，其中該組成物具有約3至約5的pH，且進一步其中該組成物在40℃及在5℃下可穩定儲存至少1週，視情況地至少7週。

在某些實施例中，本發明係關於一種用於改良組成物之儲存穩定性之方法，該組成物係用於延緩毛髮掉落或促進毛髮生長或再生長，該方法包含在該組成物中添加黏度改質劑之步驟，該黏度改質劑包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，該組成物包含：a.一或多個多層囊泡，該囊泡包含：i.由式I或II代表之毛髮生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；及b.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物在40℃及在5℃下儲存至少1週後，不會分離成兩個或更多個獨立相。

在某些實施例中，本發明係關於一種組成物，其包含：a.液體囊泡，其包含：i.一或多種由式I或II代表之毛髮生長或毛髮再生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³與R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；及ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；b.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及c.醫藥上可接受的局部(視情況地為液體)載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，且其中該液體囊泡係懸浮在該醫藥上可接受的局部載劑中。

在某些實施例中，本發明係關於一種使需要治療之個體長出毛髮之方法，其包括：向該個體在欲毛髮生長之區域上局部施用上述任一組成物。

圖1為如下文所述使用Olympus Bx51顯微鏡所得到之顯微鏡視野之圖像。

圖2為實例I之組成物(見下文)中所含其中一個液體囊泡之部份剖面之冰凍斷裂SEM(掃瞄式電子顯微鏡)圖像。

本發明之組成物可包含下列、由下列所組成、或基本上由下列所組成：本文中所述之發明的要素、步驟、及限制，以及任何本文中所述之額外或可選用之成分、組分、或限制。

本文中所用之用語「包含(comprising)」(以及其文法上之變化型)係以「具有(having)」或「包括(including)」之涵括性意義而非以「僅由...所組成(consisting only of)」之排他性意義來使用。本文中所用之用語「一(a)」及「該(the)」係理解為涵蓋複數以及單數。

以引用方式完整併入本文中的所有文件，僅在該等文件與本說明書無不一致的情況下併入本文中。

除非另外說明，否則所有百分比、份、及比例係依本發明之組成物的總重量為準。所有有關列出之成分的重量，係依活性水平為準，因此，除非另外說明，否則並不包括市售可得的材料中可能包括之載劑或副產品。

本文在述及毛髮時所用之用語「生長(grow或 growth)」意指毛髮之生長或再生長。因此，在述及毛髮生長或述及毛髮生長之活性時，用語「生長(growth)」與「再生長(regrowth)」可交換使用。

本文中所用之用語「安全且有效量(safe and effective amount)」意指化合物或組成物量，諸如足以顯著地誘發正面效益(例如毛髮生長)之局部或全身活性，但足夠低以避免嚴重副作用，即在熟習技藝者完善判斷範圍內提供合理效益/危險比例。

本文中所用之用語「目測(visual inspection或visually inspected)」意指人類觀測者可目視辨別下列之存在：i)溶液中之固體或液滴粒子；或ii)毛髮或毛髮生長，在各例中，係以肉眼(經適配以補償近視、遠視、或散光的標準矯正鏡片，或其他經矯正之視力除外)在至少等於標準75瓦白光白熾燈泡之照度的照明中，距離約0.25公尺下。

用語「醫藥上可接受的加成鹽(pharmaceutically acceptable addition salt)」意指醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽。上文所提及的醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽意指包含式(I及II)之化合物可形成的醫療活性無毒性酸及無毒性鹼加成鹽形式。具有鹼性性質的式(I及II)之化合物可藉由以適當的酸處理該鹼形式，轉化成其醫藥上可接受的酸加成鹽。適當的酸包含：例如無機酸，諸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸、及類似酸；或有機酸類，諸如，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、及類似酸。

具有酸性性質的式(I及II)化合物可藉由以合適的有機或無機鹼處理該酸形式，轉化成其醫藥上可接受的鹼加成鹽。適當的鹼鹽形式包含，例如，銨鹽、鹼金屬及鹼土金鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽、及類似物)、與有機鹼之鹽(例如苯札辛(benzathine)、N-甲基-D-還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)鹽)、及與胺基酸之鹽(諸如，例如，精胺酸、離胺酸、及類似物)。

用語酸或鹼加成鹽亦包括式(I及II)之化合物可形成的水合物及溶劑加成形式。此等形式實例為例如水合物、醇鹽、及類似物。

醫療用的式(I及II)之化合物之鹽為彼等其中相對離子(counterion)為醫藥上可接受者之鹽。

在某些實施例中，如本文中所揭露之本發明可於本文中未具體揭露之任何化合物或元素(或者化合物或元素之群組)不存在下實施。

本發明之組成物係適用於使毛髮生長。該組成物包含毛髮生長活性劑及羧酸之C₈-C₂₄醇酯。

本發明之組成物亦適用於防止毛髮掉落及毛髮稀疏。

毛髮生長化合物

本發明之組成物進一步包含一或多種由式I或II代表之毛髮生長或毛髮再生長化合物：及其混合物。

R¹為氫或-N(R³)(R⁴)。各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽(諸如其硫酸鹽)。

上述式I及/或II之化合物之量係促進毛髮生長之安全且有效量。在某些實施例中，式I及/或II之化合物濃度係佔製劑的0.1%(或約0.1%)至15%(或約20.0%)，或視情況地為組成物之以重量計0.5%(或約0.5%)至10%(或約10%)，或視情況地為0.5%(或約0.5%)至5%(或約5%)。

以下列出用於敘述式I及/或II之化合物的各種用語之定義。

用語「低級烷基(lower alkyl)」係指通常含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基團，更常為1至3個碳原子。

合適的低級烷基例子包括甲基、乙基、及丙基。分支烷基之實例包括異丙基及三級丁基。合適的烷氧基例子為甲氧基、乙氧基、及丙氧基。

「低級環烷基(lower cycloalkyl)」通常含有3至6個碳原子且包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。

「低級烯基(lower alkenyl)」通常含有2至6個碳原子且包括乙烯基、丙烯基、及丁烯基。「低級環烯基(lower cycloalkenyl)」通常含有3-6個碳原子且包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、及環己烯基。

「低級芳基(lower aryl)」係指單環或多環芳烴基，通常在環的部分含有6至14個碳原子，例如苯基、2-萘基、1-萘基、4-聯苯基、3-聯苯基、2-聯苯基、及二苯基。

鹵基之例子為Cl、F、Br、及I。

羧酸之C ₈ -C ₂₄ 醇酯

本發明之組成物亦包括一或多種羧酸之C₈-C₂₄醇酯，視情況地為一或多種羧酸之C₁₀-C₂₂醇酯，或視情況地為一或多種羧酸之C₁₀-C₁₈醇酯。以下係羧酸之C₈-C₂₄醇酯之非限制性實例：乳酸C₈-C₂₄(視情況地C₁₀-C₁₈)烷基酯，諸如乳酸C₁₂-C₁₈烷基酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸硬脂酸甘油酯(glyceryl stearate lactate)、乳酸C₁₂-C₁₅烷基酯之混合物、及類似物；液態脂肪醇(例如油醇)、芳族醇，諸如化學結構為C₆H₅-R(OH)之苯基醇，其中R為脂族自由基，諸如苯甲醇及苯乙醇；芳族二醇醚，諸如乙二醇苯基醚；基於環氧丙烷或環氧丁烷之二醇醚，諸如丙二醇甲基醚及彼等揭示於美國專利第5,133,967號中者，其以引用方式完整併入本文中。在某些實施例中，本發明之羧酸之C₈-C₂₄醇酯係選自由乳酸C₁₂-C₁₈烷基酯所組成之群組。在某些實施例中，C₈-C₂₄醇為肉豆蔻醇或鯨蠟醇。在某些實施例中，羧酸為乳酸。在某些實施例中，本發明之羧酸之C₈-C₂₄醇酯係選自由下列所組成之群組：乳酸肉豆蔻酯、乳酸鯨蠟酯、及其混合物。在某些實施例中，羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸鯨蠟酯。在某些實施例中，羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸肉豆蔻酯。在某些實施例中，羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸C₁₂-C₁₅烷基酯之混合物。

在某些實施例中，該羧酸之C₈-C₂₄醇酯存在於組成物中的量為組成物之以重量計0.5%(或約0.5%)至10%(或約10%)、視情況地1.0%(或約1.0%)至5%(或約5%)、或視情況地1.5%(或約1.5%)至3%(或約3%)。

在本發明之一實施例中，毛髮生長活性劑與羧酸之C₈-C₂₄醇酯之比例為10：1(或約10：1)至1：1(或約1：1)、視情況地5：1(或約5：1)至1：1(或約1：1)、視情況地3：1(或約3：1)至1：1(或約1：1)、或視情況地2：1(或約2：1)；及視情況地為1：2(或約1：2)至1：10(或約1：10)、視情況地5：2(或約5：2)至1：5(或約1：5)、視情況地3：2(或約3：2)至1：3(或約1：3)、或視情況地1：2(或約1：2)。

黏度改質劑

在某些實施例中，本發明之組成物進一步包含黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1，視情況地大於約1：1至10：1。

更具體而言，在某些實施例中，其中該組成物包含以重量計約5%至約65%、視情況地約10%至約60%、或視情況地約15%至約35%的醇(如本文所述，及在某些實施例中，為乙醇)；以重量計約0至約40%、視情況地約5%至約30%、或視情況地約10%至約20%的二醇(諸如丙二醇或戊二醇)；以重量計約0.1至約10%、視情況地約0.5%至約5%、或視情況地約1%至約3%的羧酸之C₈-C₂₄醇酯(如本文所述，且在某些實施例中，為乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、或其混合物)；及以重量計約1%至約15%、視情況地約2%至約10%、或視情況地約2%至約5%的米諾地爾(minoxidil)(或其藥學上可接受的酸加成鹽)，可藉由加入黏度改質劑，達成該組成物在高於30℃及在低於5℃兩種溫度下之儲存穩定性，該黏度改質劑包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於1：1(或約1：1)，視情況地3：1(或約3：1)。在某些實施例中，非離子性羥丙基甲基纖維素與高分子量羧甲基纖維素之比例不大於10：1(或約10：1)，其中非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之0.5%(或約0.5%)至3%(或約3%)、視情況地為0.85%(或約0.85%)至1.25%(或約1.25%)。

用語「高分子量羧甲基纖維素(high molecular weight carboxymethyl cellulose)」意指羧甲基纖維素具有：i.)羧甲基取代度(C.M.D.S.)(其係每個纖維素分子之重覆脫水葡萄糖鏈單元的可離子化羧甲基醚基團之平均數目)為0.4(或約0.4)至1.5(或約1.5)、視情況地0.6(或約0.6)至0.9(或約0.9)、或視情況地0.7(或約0.7)；ii.)平均聚合度為約2000至約4000、視情況地約2500至約3500、或視情況地3200(或約3200)；及iii)重量平均分子量為約600,000至約800,000、視情況地約650,000至約750,000、或視情況地約675,000至約730,000。合適的高分子量羧甲基纖維素係由Ashland(Wilmington,De)供應的商品名稱為Aqualon® CMC 7HF、Aqualon® CMC-7H4、Aqualon® CMC-7H3S、Aqualon® CMC-7HOF、及Aqualon® CMC-7H。在某些實施例中，該高分子量羧甲基纖維素為Aqualon® CMC 7HF。

在不受理論限制下，咸信本發明組成物之實施例，其包含：以重量計約0.1%至約20%(視情況地約0.5%至約15%、或視情況地約1%至約10%)的式I或II之毛髮生長或毛髮再生長化合物之醫藥上可接受的加成鹽(在某些實施例中，為米諾地爾之醫藥上可接受的加成鹽)；以重量計約0.5%至約10%(視情況地約2%至約7.5%)的油相或油性化合物；及以重量計約0至約25%(視情況地約1%至約25%、或視情況地約5%至約20%)的C₂-C₄醇(視情況地乙醇)時，整體而言，會提高達到儲存穩定性之困難度。本發明者已發現，可藉由加入包含選定比例及佔總組成物以重量計之總濃度的選定非離子性聚合物及選定離子性聚合物之黏度改質劑來促進達成儲存穩定性。

用語「油相(oil phase)」或「油性相(oily phase)」意指不可與水性液體混溶(或非水溶性)之任何非極性液體相。在某些實施例中，油相包含至少一種油性化合物，諸如羧酸之C₈-C₂₄醇酯(例如乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯)及視情況地長鏈脂肪酸，諸如硬脂醇醚(steareth)-10。其他可包含在油相中之組份為揮發性油及非揮發性油。本文中所用之用語「油性(oily)」意指疏水性及水不可混溶性。

當提到本發明組成物，用語「儲存穩定(storage stable)」或「儲存穩定性(storage stability)」意指均勻及均質之組成物(諸如溶液、乳化液、或微乳化液)，且該組成物儲存在封閉氣密玻璃容器中，在標準實驗室烘箱(例如Fisher Scientific Isotemp Oven，機型655F，Wadesboro,North Carolina,USA)中，在恆溫40℃下至少1週(視情況地至少7週)，及在標準實驗室冰箱(例如VWR冰箱機型R411GA16，製造商Kendro Laboratory Products,Asheville,NC,USA)中，在恆溫5℃下至少3天之後，當目測時，不會出現兩個或更多個獨立相。上述之組成物在40℃及在5℃下之儲存可分開或依序發生。此等儲存期間不會控制相對濕度，因為係在密閉玻璃容器中儲存，玻璃容器之壁及封口會阻止水氣通過。

依據ICH三方協調指南(ICH Harmonized Tripartite Guideline)「新藥物及產品之穩定性試驗Q1A(R2)(Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2))」，在25℃下儲存一段時間所表示之配方或醫療劑之穩定性為在5℃下儲存兩倍此段時間時之穩定性。亦參見「Drug Stability,Principles and Practices，第3版，Jens T.Cartensen,Chris T.Rhodes，出版商Marcel Dekker」。假設依降解動力學之阿瑞尼斯相關性(Arrhenius dependence)，提高10℃時，可使有效儲存期加速約2倍。故，ICH指南估計，在40℃下13週等同於在室溫(或25℃)下2年。因此，此換算法使得在40℃及60%相對濕度下儲存13週類似於配方在25℃下之儲放期限為2年。

除了以上提及的黏度改質劑外，可進一步添加其他黏度改質劑，以便為本發明之組成物賦與黏度及/或剪切稀化性質。合適的其他黏度加強劑包括，但不限於：(a)離子性聚合物，包括陽離子性聚合物，諸如四級銨化合物、聚季銨鹽(polyquaternium)化合物、及聚矽氧烷季銨鹽(quaternium silicone)化合物，及陰離子性聚合物，諸如羧甲基纖維素(CMC)(與以上提到的相同或不同)。

合適的四級銨化合物之實例包括，但不限於：聚季銨鹽化合物；二硬脂基二甲基氯化銨(distearyldimonium chloride)；二棕櫚醯基乙基羥基乙基甲基氯化銨(dipalmitoylethylhydroxyethylmonium chloride)；二油醯基乙基二甲基銨甲基硫酸鹽(dioleoylethyl dimethyl ammonium methosulfate)；二油醯基乙基羥基乙基銨甲基硫酸鹽(dioleoylethyl hydroxyethylmonium methosulfate)；二亞麻醯胺基丙基二甲基氯化銨(dilinolamidopropyldimonium chloride)；二油醯基乙基羥基乙基氯化銨(dioleylethyl hydroxyethylmonium chloride)；二棕櫚醯基乙基二甲基氯化銨(dipalmitoylethyldimonium chloride)；椰油基二甲基銨羥基丙基氧乙基纖維素(cocodimonium hydroxypropyloxyethyl cellulose)；月桂基二甲基銨羥基丙基氧乙基纖維素(lauryldimonium hydroxypropyloxyethyl cellulose)；硬脂基二甲基銨羥基乙基纖維素；硬脂基二甲基銨羥基丙基氧乙基纖維素；季銨鹽蛋白質，諸如羥基丙基三甲基銨(hydroxypropyltrimonium)水解膠原蛋白、月桂基二甲基銨羥基丙基水解膠原蛋白、椰油基二甲基銨羥基丙基水解膠原蛋白、硬脂基三甲基銨羥基乙基水解膠原蛋白、硬脂基二甲基銨羥基丙基水解膠原蛋白、羥基丙基三甲基銨水解角蛋白、椰油基二甲基銨羥基丙基水解毛髮角蛋白、椰油基二甲基銨羥基丙基水解角蛋白、羥基丙基三甲基銨明膠、羥基丙基三甲基銨水解酪蛋白；四級澱粉(quaternary starch)，諸如羥基丙基三甲基銨水解小麥澱粉、羥基丙基三甲基銨水解玉米(corn或maize)澱粉、羥基丙基三甲基銨水解馬鈴薯澱粉、羥基丙基三甲基銨水解支鏈澱粉；季銨鹽-33(四級羊毛脂(quaternary lanolin))；四級瓜爾膠衍生物，諸如瓜爾膠羥基丙基三甲基氯化銨、羥基丙基瓜爾膠羥基丙基三甲基氯化銨(hydroxypropyl guar hydroxypropyltrimonium chloride)；四級天然與植物活性劑(糖衍生物)，諸如膽鹼；及其混合物。

合適的聚季銨鹽化合物之實例包括，但不限於：聚季銨鹽6、聚季銨鹽7(二烯丙基甲基氯化銨之共聚物)、聚季銨鹽10(四級化羥基乙基纖維素聚合物)、聚季銨鹽11、聚季銨鹽16、聚季銨鹽22、聚季銨鹽28、聚季銨鹽29(四級幾丁聚醣)、聚季銨鹽37、聚季銨鹽42、聚季銨鹽44、聚季銨鹽50、及其混合物。商業上實例包括來自Amerchol之JR型聚合物(諸如聚季銨鹽10)、來自BASF之Cosmedia Ultra 300或Cosmedia SP(聚季銨鹽37)、或陽離子性瓜爾膠(稱為瓜爾膠羥基丙基三甲基氯化銨，來自Ashland，商品名稱為N-Hance及AquatCat)。

陽離子性聚合物亦可包括自有機聚矽氧烷與聚乙基唑啉之接枝聚合物之四級化產物，其敘述於US5472689及US5747016中，此二份專利案均以引用方式併入本文中。

除了羧甲基纖維素外，陰離子性聚合物可包括羧甲基單體之均聚物及共聚物，且尤其是(甲基)丙烯酸之均聚物及共聚物，諸如：聚丙烯酸、丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸/聚烯丙基蔗糖共聚物、及其混合物。

(b)非離子性聚合物，諸如多醣或多醣衍生物，且尤其是：纖維素及其衍生物，諸如羥基烷基纖維素聚合物及烷基羥基烷基纖維素聚合物，諸如羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、鯨蠟基羥基乙基纖維素；甲基纖維素及其衍生物，諸如羥基甲基纖維素衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及羥基丁基甲基纖維素(與以上提到的相同或不同)；天然或合成膠及其衍生物，且尤其是黃原膠(xanthan gum)、瓜爾膠、及果膠；澱粉及澱粉衍生物；幾丁質，諸如幾丁聚醣；木葡聚糖；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯啶酮；或其衍生物。

非離子性聚合物亦包括具有下式之泊洛沙姆(poloxamer)：其中「x」代表PEO單元之平均數，且為約80至約140之整數、視情況地約90至約120、或視情況地約95至約110；「y」代表PPO單元之平均數，且為約40至80之整數、視情況地約50至約70，且「x」與「y」之比例不大於4：1(或約4：1)、視情況地3：1(或約3：1)、視情況地2.8：1(或約2.8：1)、視情況地2：1(或約2：1)、或視情況地1：1(或約1：1)，又「x」與「y」之比例為至少2：1(或約2：1)、或視情況地3：1(或約3：1)。此等泊洛沙姆之合適的實例敘述如下：

在某些實施例中，該黏度改質劑為陽離子性聚合物，諸如聚季銨鹽-37。此等黏度改質劑為例如以Ultragel 300之商標名稱商購自Cognis及以Salcare之商標名稱商購自Ciba。

在某些實施例中，該黏度改質劑為陰離子性聚合物，諸如羧甲基纖維素。此等黏度改質劑為例如以FinnFix之商標名稱商購自CP Kelco或以Walocel^TM之商標名稱商購自Dow Chemical。

在某些實施例中，該黏度改質劑為非離子性聚合物，諸如泊洛沙姆。此等黏度改質劑為例如以Pluronic之商標名稱商購自BASF。

在某些實施例中，該黏度改質劑為非離子性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素。此等黏度改質劑為例如以Methocel E10M premium CR HPMC之商標名稱商購自Dow Chemical。

在某些實施例中，黏度改質劑係選自(或由下列所組成之群組)，但不限於：陽離子性聚合物，諸如聚季銨鹽37、聚季銨鹽7、聚季銨鹽4、聚季銨鹽10；陰離子性聚合物，諸如羧甲基纖維素；非離子性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素及泊洛沙姆407；或其混合物。

在某些實施例中，黏度改質劑為本文所述之非離子性聚合物與本文所述之離子性聚合物(包括陽離子性及陰離子性聚合物)之混合物。

在某些實施例中，黏度改質劑為兩種或更多種選自(或由下列所組成之群組)之聚合物之混合物，但不限於：陽離子性聚合物，諸如聚季銨鹽37、聚季銨鹽7、聚季銨鹽4、聚季銨鹽10；陰離子性聚合物，諸如羧甲基纖維素；非離子性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素及泊洛沙姆407；或其混合物。

在某些實施例中，該黏度改質劑為羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及泊洛沙姆407中兩種或更多種之混合物。

所採用之黏度改質劑之量係足以為本發明組成物提供黏度，使得當將組成物施用於頭皮及/或毛髮時，該組成物不容易以流體狀的方式從頭皮或毛髮纖維滴落下來，並可在處理或施用期間保持纖維聚在一起。

同時，本發明組成物之黏度係使其容易以均勻方式塗抹或施用在毛髮纖維，並且讓毛髮容易梳理。

黏度改質劑之使用濃度的範圍可為以總組成物重量計之約0.1%至約10.0%，視情況地以重量計約0.5%至約5.0%，或視情況地以重量計約1.0%至5.0%。

在某些實施例中，本發明之組成物使用Brookfield RV(轉軸4、轉速6RPM，在25℃±1℃下溫度平衡1分鐘)測得之黏度為約50cps至約30000cps、視情況地約100cps至約15000cps、或視情況地約500cps至約10000cps。

在某些實施例中，本發明之組成物使用Brookfield RV(轉軸4、轉速6RPM，在25℃±1℃下溫度平衡1分鐘)測得之黏度為小於約10000cps、或視情況地約50cps至約8000cps、視情況地約100cps至約6000。

或者，其中該組成物包含以重量計約5%至約30%、視情況地約10%至約25%、或視情況地約15%至約25%的醇(如本文所述，及在某些實施例中，為乙醇)；以重量計約0至約40%、視情況地約5%至約30%、或視情況地約10%至約20%的二醇(諸如丙二醇或戊二醇)；以重量計約0.1至約10%、視情況地約0.5%至約5%、或視情況地約1%至約3%的羧酸之C₈-C₂₄醇酯(如本文所述)；及以重量計約1%至約15%、視情況地約2%至約10%、或視情況地約2%至約5%的米諾地爾(或其藥學上可接受的酸加成鹽)，可藉由加入乳酸C₁₂-C₁₅烷基酯(作為羧酸之C₈-C₂₄醇酯)與至少一種纖維素衍生物(包括以上提及的陰離子性羧甲基纖維素及非離子性纖維素)組合之混合物，達成該組成物在高於30℃及在低於5℃兩種溫度下之儲存穩定性。在某些實施例中，將佔組成物之以重量計0.1%(或約0.1%)至20%(或約20%)、視情況地0.5%(或約0.5%)至15%(或約15%)、或視情況地1%(或約1%)至5%(或約5%)的乳酸C₁₂-C₁₅烷基酯之混合物加入佔組成物之以重量計0.01%(或約 0.01%)至5%(或約5%)、視情況地0.1%(或約0.1%)至4%(或約4%)、視情況地1%(或約1%)至3%(或約3%)、或視情況地0.5%(或約0.5%)至2%(或約2%)的至少一種纖維素或纖維素衍生物(包括以上提及的陰離子性羧甲基纖維素及非離子性纖維素)。

在某些實施例中，該黏度改質劑亦賦與本發明之組成物剪切稀化性質。剪切稀化性為流變學用語，以敘述非牛頓流體(non-Newtonian fluids)，當其受到剪切應變(shear strain)時黏度會降低。如本文中所用，本發明之組成物之「剪切稀化黏度(shear-thinning viscosity)」係指組成物之類塑膠(plastic-like)性質，使得組成物在受到剪切應力(例如泵壓或傾倒、組成物之製造或分配/施用期間的配送)會改變黏度，且變得較不濃稠，並更像水的流動。如本文中所用，「降伏應力值(yield stress value)」係指組成物在開始流動之前所需要之最小量的剪切應力(諸如藉由泵壓、傾倒、或其他分配/施用法施用組成物之結果)，或者組成物之黏性模數G”變得大於儲存模數G’時之點。在某些實施中，本發明之組成物之剪切稀化黏度及降伏應力值會使得當將組成物施用至哺乳動物皮膚(例如頭皮)時，由施用動作(例如由手指或施用器，諸如滾輪或滴藥器、或刷子)產生之剪切力會讓組成物變稀薄，及均勻塗覆在處理表面上。一旦施用組成物，即恢復其較高黏度，避免滴落及在頭皮或臉部上流動。

本發明之組成物之剪切稀化性質亦可以用語組成物之剪切稀化性指數(如下所述)敘述。

剪切稀化性測量程序

進行流變測量法(TA Instruments ARES G2流變儀)。降伏應力值係藉由應變掃描(strain sweeps)，在1rad/s下測量，並在振盪應力提高時，由該黏性模數G”變得大於儲存模數G’時的點取降伏應力值。頻率掃描係在線性黏彈性區內之應變下，從100至0.1rad/s進行。流動曲線步驟係藉由剪切速率由0.1步進至1000s^-1下進行，並在各點讓力矩達到平穩值。

其中該第一黏度係由第一剪切速率1s^-1測得，且該第二黏度係由第二剪切速率450s^-1測得。

以上提及的實例1組成物之流變性質經判定如下：

在某些實施例中，本發明之組成物在剪切速率1s^-1下之黏度為約0.1Pa.s至約15Pa.s，或視情況地為約1Pa.s至約10Pa.s。

在某些實施例中，本發明之組成物在剪切速率450s^-1下之黏度為約0.01Pa.s至約1Pa.s，或視情況地為約0.1Pa.s至約0.5Pa.s。

在某些實施例中，本發明之組成物之降伏應力值為約0.01Pa.s至約5Pa.s，視情況地為約0.1Pa.s至約2.0Pa.s，或視情況地為約0.1Pa.s至約0.95Pa.s。

在某些實施例中，本發明之組成物之剪切稀化性指數為10或更高，視情況地為20或更高，視情況地為約10至約500，視情況地為約20至約100，或視情況地為約20至約50。

醫藥上可接受的局部載劑

可用於本發明之局部組成物含有適於局部施用於皮膚和頭皮之配方。本文中所採用之用語「局部(topical)」係關於組成物與合適的醫藥載劑一起使用，並依據本發明之方法施用在毛髮掉落、毛髮減少生長、或禿髮之部位，以發揮局部作用。因此，適用於本發明方法之此等局部組成物包括彼等醫藥上可接受的型式，其中化合物係藉由與待治療之皮膚表面直接接觸來外部施用。

本發明之組成物含有在醫藥上可接受的局部載劑中的羧酸之C₈-C₂₄醇酯及毛髮生長化合物。本文中所用之片語「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」意謂可與本文所設想之活性劑(包括毛髮生長活性劑)相容。該醫藥上可接受的局部載劑亦可與皮膚、頭皮、及任何角蛋白受質相容。

因此，調配該醫藥上可接受的局部載劑，使得當與羧酸之C₈-C₂₄醇酯混合時，該合併之混合物為多相混合物，其中羧酸之C₈-C₂₄醇酯形成一相，且該醫藥上可接受的局部載劑形成另一相。在某些實施例中，該多相混合物為雙相混合物。

在某些實施例中，本發明之醫藥上可接受的局部載劑包括針對毛髮生長化合物的一或多種增溶劑。合適的增溶劑包括，但不限於：一元醇或多元簡單醇，包括，但不限於，水、C₁-C₃醇(諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇)、正丁醇(諸如1-丁醇)、正己醇、2-乙基-1-己醇、多元醇(諸如乙二醇、丙二醇、聚丙二醇[例如聚乙二醇200(PEG 200)、聚乙二醇400(PEG 400)]、戊二醇、丁二醇異構物、1,5-戊二醇、1,2,6-三羥基己烷、1 2-乙基-1,3-己二醇、1,7-庚二醇、或甘油)；醚醇，諸如，例如1-甲氧基-2-丙醇、3-乙基-3-羥基甲基氧雜環丁烷、四氫糠醇、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丁基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚、二乙二醇、或二丙二醇；增溶劑，諸如二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙二醇二甲基醚、二丙二醇二甲基醚、乙二醇單甲基或單乙基醚乙酸酯、二乙二醇乙基及丁基醚乙酸酯、丙二醇單甲基醚乙酸酯、1-甲氧基丙基-2-乙酸酯、3-甲氧基-正丁基乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、N-甲基吡咯啶酮及N-甲基己內醯胺、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、辛基-己醯基聚乙二醇8-甘油酯(capryl-caproyl macrogol 8-glyceride,Labrasol)、或任何以上提及的增溶劑之混合物。

在某些實施例中，本發明之增溶劑係選自：一或多種C₁-C₃醇，諸如乙醇、正丙醇、異丙醇；一或多種多元醇，諸如丙二醇、聚丙二醇、戊二醇、甘油；乙酸乙酯、及其混合物。在某些實施例中，本發明之增溶劑包含乙醇、異丙醇、戊二醇、丙二醇、乙酸乙酯、聚乙二醇、及其混合物。

在某些實施例中，該一或多種增溶劑存在於組成物中的量為以總組成物重量計之約0.1%至約60%、視情況地約0.1%至約50%、或視情況地為約0.1%至約40%。

在某些實施例中，該一或多種C₁-C₃醇存在於組成物中的量為以總組成物重量計之約0.1%至約40%、視情況地約1%至約30%、或視情況地約10%至約25%。

在某些實施例中，該一或多種多元醇存在於組成物中的量為以總組成物重量計之約0.1%至約40%、視情況地約1%至約30%、或視情況地約5%至約25%。

在某些實施例中，本發明之組成物進一步包含水，其量為以總組成物重量計之約5%至約60%、視情況地約10%至約50%、或視情況地約20%至約40%。

在某些實施例中，為了得到「澄清」組成物，加入一元醇(諸如乙醇、丙醇、異丙醇、及其混合物)及二元醇(諸如丙二醇、丁二醇、戊二醇、及其混合物)增溶劑，其總濃度為以總組成物重量計之約20%至約90%、視情況地約30%至約80%、視情況地約35%至約80%、視情況地約40%至約75%、或視情況地約50%至約70%。

本文中所用之用語「澄清(clear)」意指沒有或實質上沒有大於2微米(視情況地1微米)之粒子或液滴的溶液或凝膠組成物。在述及大於2微米(視情況地1微米)之粒子或液滴時所用之用語「實質上沒有(substantially free)」意指當以高倍率顯微鏡(諸如配備MXB-5000REZ鏡頭之Hirox RH-2000E)觀測時，每0.5mm²視野中溶液或凝膠組成物具有小於20個、視情況地10個、或視情況地5個大於2微米(視情況地1微米)之粒子或液滴。

該用語澄清亦意指當目測時，該溶液或凝膠組成物沒有或實質上沒有濁度。本文中所用之用語「濁度(turbidity)」意指一般肉眼無法看見之個別粒子(懸浮固體或液體)所造成的流體之混濁度或朦朧(haziness)。流體可含有由不同粒子大小組成之懸浮固體或液體物質。雖然有些懸浮材料會夠大夠重，足以快速沉降至容器底部(或分成獨立一層)，但若將液體樣本靜置時，仍有極小粒子僅會極緩慢沉降(或分離)，或若規律攪動或粒子呈膠體狀時，則完全不會沉降。此等小固體或液體粒子造成液體呈濁狀。

此等固體或液體粒子之一性質為其等會使聚焦在其上之光束散射。此光散射效應被認為是水濁度之良好量度。依此方式測量濁度時使用之儀器稱為濁度計，其在光束側設置一個偵測器。越多粒子浮在水中，越多光被散射導向偵測器，且所偵測光之數值越高。所偵測光之數值越低表示較澄清或較不混濁的溶液。經校正之濁度計(諸如Laboratory Turbidimeter HACH機型2100N，在環境溫度[20℃]下操作)之濁度單位稱為比濁法濁度單位(Nephelometric Turbidity Units,NTU)。澄清配方之定義為配方之NTU小於10(或約10)、視情況地小於8(或約8)、或視情況地小於6(或約6)。

在某些實施例中，其中組成物包含乳酸C₁₂-C₁₈烷基酯，該組成物之澄清度係依乳酸C₁₂-C₁₈烷基酯之濃度而定。其相關性可按照下列「相對介電常數指數(relative dielectric constant index)」(RI)方程式定義：RI=(D1/D2)/乳酸C₁₂-C₁₈烷基酯之濃度%(佔總組成物之百分比)其中：D1=所有非水性溶劑之總介電常數D2=水性溶劑之總介電常數/濃度。

本發明者已發現該具有RI值大於0.15的組成物即判定為澄清組成物。

在某些實施例中，毛髮生長化合物係溶解於或含有作為輔助組份之一或多種可溶解米諾地爾(及其他式I及II之化合物)的增溶酸，諸如檸檬酸、乙酸、琥珀酸、順丁烯二酸、苯甲酸、乳酸、酒石酸、巴比妥酸、原兒茶酸、沒食子酸、5-硝基-2-糠酸、α-酮酸、及其混合物。在某些實施例中，增溶酸可選自檸檬酸、乳酸、α-酮酸類、或其混合物。

當使用時，乳酸或乳酸鹽可選自由下列所組成之群組：乳酸、乳酸之鹽、乳酸之前藥、及其混合物。該乳酸之鹽可包括但不限於鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽。在某些實施例中，該乳酸鹽係選自由下列所組成之群組：乳酸、乳酸鋰、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鎂、乳酸鈣、乳酸鋅、乳酸錳、及其類似物、及其混合物。在其他實施例中，該乳酸鹽係選自由下列所組成之群組：乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鎂、乳酸鈣、乳酸鋅、乳酸錳、及其混合物。在更進一步實施例中，該乳酸鹽係乳酸。此外或或者，可使用α-酮酸作為輔助組份酸。在某些實施例中，該α-酮酸為丙酮酸，其係選自由下列所組成之群組：丙酮酸、丙酮酸鋰、丙酮酸鈉、丙酮酸鉀、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙酮酸錳、丙酮酸甲酯、其鹽、其前藥、及其混合物。

當本發明之組成物中存在一或多種增溶酸時，其係以適於溶解該毛髮生長化合物的量存在。在某些實施例中，該一或多種增溶酸存在於組成物中的量為組成物之以重量計約0.1%至約10%、視情況地約0.5%至約7.5%、或視情況地約1.0%至約5.0%。

在某些實施例中，本發明之醫藥上可接受的局部載劑包括一或多種乳化劑。乳化劑可為非離子性、陰離子性、陽離子性、及/或聚合性。合適的乳化劑實例包括，但不限於：在個人保養及化妝品配方領域中通常認定者，例如：陽離子性乳化劑(諸如二硬脂基二甲基氯化銨)、非離子性乳化劑，諸如硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-21、硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、卵磷脂、硬脂酸乙二醇酯(glycol stearate)、硬脂酸乙二醇酯SE、二硬脂酸乙二醇酯(glycol distearate)、山梨醇酐酯(諸如三油酸山梨醇酐酯、油酸山梨醇酐酯、硬脂酸山梨醇酐酯)、鯨蠟醇聚醚(ceteth)-2、PEG-30二聚羥基硬脂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、月桂醇聚醚(Laureth)-4、PEG-7椰油酸甘油酯、聚山梨醇酯85、PEG-100硬脂酸酯、PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、鯨蠟硬脂基葡糖苷、油醇聚醚(Oleth)-20、鯨蠟醇聚醚(Ceteth)-20、PEG-25氫化蓖麻油、硬脂醯胺MEA、硬脂醇、鯨蠟醇；陰離子性乳化劑，諸如鯨蠟磷酸鉀；聚合性乳化劑，諸如丙烯醯基二甲基牛磺酸酯/VP共聚物、及類似物、及任何上述乳化劑之混合物。

在某些實施例中，本發明之乳化劑係選自由下列所組成之群組：硬脂醇醚-2、硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、硬脂醇、鯨蠟醇、及其混合物。在某些實施例中，本發明之乳化劑係硬脂醇醚-2、聚山梨醇酯60、及其混合物。

在某些實施例中，該一或多種乳化劑存在於組成物中的量為以總組成物重量計之約0.1%至約15%、視情況地約0.1%至約10%、或視情況地約0.1%至約5%。

在某些實施例中，醫藥上可接受的局部載劑可呈任何產物型式，包括軟膏、糊劑、凝膠、凍膠、漿劑(serum)、氣溶膠及非氣溶膠噴劑、泡沫、乳霜、乳液、溶液、化妝水、懸浮液、留置式(leave-on)調理劑、及類似物。用語「軟膏(ointment)」含括具有油性、吸收性、水溶性、及乳化液型基料(例如石蠟脂、羊毛脂、聚乙二醇、以及其等之混合物)之配方(包括乳霜)。該特定載劑之更詳細討論及可用於本發明組成物之其他組分可於Bruning等人之美國專利公開案2008/0145331，其以引用方式完整併入本文中。在一實施例中，該醫藥上可接受的局部載劑占組成物之以重量計約50%至約99.99%，或視情況地占組成物之以重量計約80%至約95%。

或者，亦可使用洗清載劑型，諸如洗髮精、潤絲乳霜、潤絲精、清潔劑、及清潔乳液。

囊泡

本發明之組成物亦包含一或多個囊泡。在某些實施例中，囊泡為液體囊泡。在某些實施例中，囊泡為非磷脂囊泡。圖1為使用Olympus BX51顯微鏡(如下文所述)所得到之顯微視野圖像，其顯示含在實例1組成物(下文)中之液體囊泡。

在某些實施例中，囊泡之平均直徑為約0.05μm至約20μm、視情況地約0.1μm至約15μm、或視情況地約0.3至約10 μm。本發明囊泡之平均直徑之測量係於下文中更詳細敘述。在某些實施例中，囊泡為多層(即具有至少兩層)，其中該等層之層厚度為約0.01μm至約2μm，較佳為約0.05μm至約1μm。

圖1所示之顯微鏡視野中囊泡之平均直徑可使用下列程序判定：使用裝備常用之CCD相機技術的穿透式顯微鏡(即Olympus BX51顯微鏡，放大倍率100X)來得到放大之視野，以取得囊泡之顯微鏡影像。偵測顯微鏡放大視野內之囊泡，並以隨附之顯微鏡之影像分析軟體(即analySIS image software,Olympus Soft Imaging Solutions GmbH)測量其對應之直徑。

使用上述影像分析得到之圖1放大視野的統計分析輸出信息係顯示於下表A。已發現該圖1放大視野中的囊泡之平均直徑為約0.7μm±0.83μm。

圖1所示之囊泡之平均直徑為0.7μm，最小直徑為0.13μm，且最大直徑為10.8μm。

圖2顯示實例I組成物(見下文)中所含其中一個液體囊泡之部份剖面之冰凍斷裂SEM(掃瞄式電子顯微鏡)圖像。

圖2亦繪示液體囊泡之多層，其顯示層厚度「a」及「b」。層厚度「a」為約0.4μm，且層厚度「b」為約0.2μm，其係使用如圖2之圖像底部所示之「2μm」測量比例尺測量。

羧酸之C₈-C₂₄醇酯及/或毛髮生長化合物可存在於囊泡或醫藥上可接受的局部載劑中，或於囊泡及醫藥上可接受的局部載劑兩者中。

可選用之成份

其他活性劑

在某些實施例中，本發明之組成物視情況地進一步包括活性劑，其係選自由下列所組成之群組：其他毛髮生長活性劑、抗痤瘡劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抗生素或防腐劑、抗乾癬劑、抗病毒劑、抗皮脂漏劑、抗頭皮屑劑、治療毛囊角化症(keratosis pilaris)之活性劑、抗發炎劑、血管舒張劑、UV吸收劑、及抗癌劑。

在某些實施例中，本發明之組成物包括其他毛髮生長活性劑。在某些實施例中，該其他毛髮生長活性劑係選自由已知促進毛髮生長且可自上市藥物取得之化合物群組，例如二氮(diazoxide)、吡拉地爾(pinacidil)、比馬前列素(bimatoprost)、非那雄安(finasteride，2型5-α還原酶抑制劑)、及度他雄胺(dutasteride，1型及2型5-α還原酶抑制劑)、以及弗如醯胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、孕烷(pregnane)衍生物、黃體素(progesterone)衍生物、實驗劑(諸如FCE 28260)、及類似物。在一些案例中，螺固內酯(spironolactone)及其他利尿劑亦可利用作為女性治療用(又稱為安達通(aldactone)：一種醛固酮受體拮抗劑)。亦適用為毛髮生長劑者為以下提及的唑類抗真菌劑。合適的唑類抗真菌劑之實例包括，但不限於：咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、亦可那唑(econazole)、伊曲康唑(itraconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、氯碘喹啉(clioquinol)、比福康唑(bifoconazole)、特康唑(terconazole)、布康唑(butoconazole)、噻康唑(tioconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、硫康唑(sulconazole)、沙康唑(saperconazole)、克黴挫(clotrimazole)、十一碳烯酸(undecylenic acid)、鹵苯炔醚(haloprogin)、布替萘芬(butenafine)、托萘酯(tolnaftate)、制黴菌素(nystatin)、環匹羅司胺(ciclopirox olamine)、特比奈芬(terbinafine)、阿莫羅芬(amorolfine)、萘替芬(naftifine)、新康唑(elubiol)、灰黃黴素(griseofulvin)、其醫藥上可接受的鹽、及其組合。

在某些實施例中亦適用作為其他的毛髮生長活性劑係草藥，其可具有5-α-還原酶抑制作用或對二氫睪固酮(DHT)具有抑制活性或用別的方法誘發毛髮生長，包括：鋸棕櫚(saw palmetto)、β植物固醇(sitosterol)、及非洲刺李(Pygeum africanum)。其他可能具有此種活性之毛髮生長活性劑為β-穀固醇(beta-sisterol)、賽皮控制劑(sepicontrol)及甘草、γ-次亞麻油酸及其他不飽和脂肪酸、鋅、銅、及其鹽、黃櫨(Cotinus coggygria)萃取物、綠茶兒茶素(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)、及其他多酚、及類似物。葡萄籽、蘋果籽、蘋果汁、黑莓、粟米籽、海洋萃取物(marine extract)、半胱胺酸、側柏(Thuja orientalis)萃取物、何首烏(Polygonum multiflorum thunberg)萃取物、墨西哥辣椒(Espinosilla)萃取物、朱僅花(Hibiscus rosa sinensis flower)、可因氏月橘(murraya koenigii)、檜木醇(hinokitiol)、及大麥萃取物亦可為潛在的其他毛髮生長活性劑，雖然其等不被認為是非常常用的或無法達成令人滿意之毛髮生長結果。

其他毛髮生長活性亦可包括可活化或抑制Wnt或β-鏈蛋白(beta-catenin)途徑之製劑或天然萃取物，諸如丙戊酸(VPA)、鋰鹽、二氫槲皮素(dihydroquercetin)-葡糖苷(DHQG)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)-葡糖苷，可加速毛囊生長之製劑或天然萃取物，諸如胎盤生長因子(P1GF)、大花菟絲子(C.Reflexa)等等，表皮生長因子(EGF)、血管表皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)，諸如FGF 5或FGF9，BMP(骨形態發生蛋白)抑制劑，諸如6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，道莫吩(dorsomorphin)、或其混合物。亦可使用TGF-β抑制劑，諸如原花青素(proanthocyanidines)，如來自類黃酮之原矢車菊素(procyanidine B)。

其他毛髮生長活性劑亦可包括前列腺素(Prostaglandin)D₂抑制劑，或具有抗雄激素性質之製劑(脫氧皮甾醇(Cortexolone)17a-丙酸酯)。

其他毛髮生長活性劑包括前列腺素類似物，如米索前列醇(misoprostol)、或拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素、或其衍生物、紅鹿鹿茸萃取物、鐵線蕨(Adiantum capillus-veneris Linn.)(A.Capillus-veneris)、人蔘皂苷F2、及其混合物。

亦可使用任何上述其他毛髮生長活性劑之混合物。

抗痤瘡劑為一種已由美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)核准用於局部治療痤瘡之化合物。合適的抗痤瘡劑之實例包括，但不限於：水楊酸、過氧化苯甲醯、硫、視黃酸、龐必可拉假絲酵母菌(Candida bombicola)/葡萄糖/菜籽油酸甲酯發酵產物、泥煤水、間苯二酚、泥灰(silt)、泥煤(peat)、百滅寧(permethin)、壬二酸(azelaic acid)、克林達黴素(clindamycin)、阿達帕林(adapalene)、紅黴素(erythromycin)、乙醯磺胺鈉、米諾環素(minocycline)、四環素(tetracycline)、土黴素(oxycycline)、乙醯磺胺鈉、達普頌(dapsone)、類視色素，諸如異維A酸(isotretinoin)、維A酸(tretinoin)、乙炔雌二醇、諾孕酯(norgestimate)、菸鹼醯胺、及其衍生物、及其組合。

抗微生物劑為殺死微生物或防止或抑制其生長或繁殖之化合物。合適的抗微生物劑之實例包括，但不限於：乙醇、丙醇、甜菜鹼、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、月桂醯精胺酸酯(lauric arginate)、四級銨醣(sugarquat)、氯化甲苯索寧(methyl benzethonium chloride)、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、2,4,4'-三氯-2-羥基二苯基醚(三氯沙(Triclosan))、對氯間二甲苯酚(parachlorometa xylenol,PCMX)、丁基胺甲酸碘丙炔基酯(iodopropynyl butylcarbamate)、重氮烷基咪唑脲(diazolidinyl urea)、氯己定二葡糖酸鹽(chlorhexidene digluconate)、氯己定乙酸鹽、氯己定羥乙磺酸鹽、氯己定鹽酸鹽、海克替啶(hexetidine)、季銨鹽15、三氯卡班(triclocarbon)、聚六亞甲基雙胍、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridium chloride)、咪唑烷基脲(imidazolidinyl urea)、重氮烷基咪唑脲、3-碘-2-丙炔基-N-丁基胺甲酸酯、2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、二甲基二甲基乙內醯脲、(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚、單月桂酸甘油酯(monolaurin)、月桂酸甘油酯、茶樹(camellia sinensis)、龐必可拉假絲酵母菌(candida bombicola)/葡萄糖/菜籽油酸甲酯發酵產物、過氧化氫、苯酚、泊洛沙姆188、PVP-碘、硫脲、天然抗微生物劑(諸如桂皮油、桂皮醛、檸檬草油、丁香油、鋸棕櫚萃取物、白色百里香油、紅色百里香油、百里酚、茶樹油、海岸松(pinus pinaster)樹皮萃取物、迷迭香葉子萃取物、葡萄籽萃取物、及檳榔油)、含銀化合物(諸如硝酸銀、乳酸銀、檸檬酸銀、及銀沸石)、抗微生物之多元醇之脂肪酸酯、多元醇之脂肪醚、及其烷氧基化衍生物、及其組合。

抗微生物劑包括抗真菌劑，諸如唑類。實例包括，但不限於：咪康唑、酮康唑、亦可那唑、伊曲康唑、舍他康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘喹啉、比福康唑、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、克黴挫、十一碳烯酸、鹵苯炔醚、布替萘芬、托萘酯、制黴菌素、環匹羅司胺、特比奈芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃黴素、其醫藥上可接受的鹽、及其組合。

抗微生物劑包括抗生素或防腐劑。此等實例包括，但不限於：莫匹羅星(mupirocin)、硫酸新黴素枯草菌素、多黏菌素B、1-氧氟沙星(1-ofloxacin)、四環黴素(諸如氯四環黴素鹽酸鹽、氧四環黴素-10鹽酸鹽(oxytetracycline-10 hydrochloride)、及四環黴素鹽酸鹽)、克林達黴素磷酸鹽(clindamycin phsphate)、建它黴素硫酸鹽(gentamicin sulfate)、甲硝唑(metronidazole)、己雷瑣辛(hexylresorcinol)、氯化甲苯索寧(methylbenzethonium chloride)、苯酚、四級銨化合物、茶樹油、及其組合。

抗乾癬劑之實例包括，但不限於：皮質類固醇(例如二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、去炎松(triamcinonide)、地塞米松(dexamethasone)、氟欣諾能(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、哈西奈德(halcinonide)、乙酸曲安西龍(triamcinolone acetate)、氫化皮質酮(hydrocortisone)、戊酸氫化皮質酮、丁酸氫化皮質酮、二丙酸安氯皮質醇(aclometasone dipropionate)、氟蘭諾萊(flurandrenolide)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、及乙酸甲基潑尼松龍(methylprednisolone acetate))、胺甲喋呤(methotrexate)、環孢素、鈣泊三醇(calcipotriene)、蒽三酚(anthraline)、頁岩油、新康唑、酮康唑、煤焦油、水楊酸、吡啶硫酮鋅(zinc pyrithione)、硫化硒、氫化皮質酮、硫、2,2'-硫烷二基雙(4,6-二氯苯酚)(硫雙二氯酚(bithionol))、6-羥基-1,3-苯唑硫醇-2-酮(噻克索酮(tioxolone))、2,7-二甲基噻蒽(甲硫酚(mesulfen))、薄荷醇、及鹽酸普莫卡因(pramoxine hydrochloride)、及其組合。

抗病毒劑之實例包括，但不限於：咪喹莫特(imiquimod)、鬼臼毒素(podofilox)、鬼臼樹脂(podophyllin)、干擾素α、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famcyclovir)、伐昔洛韋(valcyclovir)、瑞堤克斯(reticulos)、及西多福韋(cidofovir)。

抗皮脂漏劑或皮脂抑制劑，諸如新康唑。

抗頭皮屑劑之實例包括，但不限於：吡啶硫酮鋅、新康唑、煤焦油、水楊酸、或硫化硒、硫、酮康唑、皮質類固醇，諸如丙酮化氟新龍、咖啡因、及其組合。

治療毛囊角化症之活性劑。治療毛囊角化症之活性劑之實例包括，但不限於：氟尿嘧啶(fluoracil)、咪喹莫特、胺基酮戊酸(aminolevulinic acid)、及其組合。

抗發炎劑之實例包括，但不限於：非類固醇及類固醇抗發炎劑，諸如皮質類固醇，諸如氫化皮質酮、羥曲安西龍阿伐甲基地塞米松(hydroxyltriamcinolone alphamethyl dexamethasone)、磷酸地塞米松(dexamethasone-phosphate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、戊酸氯倍他索(clobetasol valerate)、地奈德(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、乙酸去氧皮質酮(desoxycorticosterone acetate)、地塞米松、二氯松(dichlorisone)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸二氟可龍(diflucortolone valerate)、氟安諾龍(fluadrenolone)、丙酮化氟拉洛龍(fluclarolone acetonide)、氟氫可體松(fludrocortisone)、特戊酸氟美松 (flumethasone pivalate)、丙酮化氟新諾龍(fluosinolone acetonide)、氟新諾奈(fluocinonide)、氟可亭丁酯(flucortine butylester)、氟可龍(fluocortolone)、乙酸氟潑尼定(氟潑亭尼定)(fluprednidene (fluprednylidene)acetate)、氟雷瑞諾龍(flurandrenolone)、哈西奈德(halcinonide)、乙酸氫化皮質酮(hydrocortisone acetate)、丁酸氫化皮質酮(hydrocortisone butyrate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、丙酮化曲安西龍(triamcinolone acetonide)、皮質酮、可托多松(cortodoxone)、氟西托奈德(flucetonide)、氟氫可體松、二乙酸二氟松(difluorosone diacetate)、丙酮化氟拉瑞龍(fluradrenalone acetonide)、甲羥松(medrysone)、安西弗(amciafel)、安西納菲(amcinafide)、貝他米松(betamethasone)、氯普尼松(chlorprednisone)、乙酸氯普尼松(chlorprednisone acetate)、氯特龍(clocortelone)、雷新諾龍(clescinolone)、二氯雷松(dichlorisone)、二氟潑尼鹽(difluprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟美沙龍(fluoromethalone)、氟波洛龍(fluperolone)、氟皮梭龍(fluprednisolone)、戊酸氫化皮質酮(hydrocortisone valerate)、環戊基丙酸氫化皮質酮(hydrocortisone cyclopentylproprionate)、氫可他酯(hydrocortamate)、甲潑尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、二丙酸貝他米松鹽(betamethasone dipropionate)、及曲安西龍(triamcinolone)、及其組合。非類固醇抗發炎劑之實例包括，但不限於：COX抑制劑、LOX抑制劑、及p38激酶抑制劑、免疫抑制(immunosuppresant)劑(諸如環孢素、及細胞介素合成抑制劑)。其他天然抗發炎劑包括，但不限於：小白菊、乳香屬(boswellia)、蘆薈、洋甘菊、薰衣草、大豆、或燕麥、β-葡聚糖、及桃柘酚(totarol)之萃取物。其他活性劑包括，但不限於：促進傷口癒合劑，諸如藻酸鈣、膠原蛋白、重組人類血小板衍生生長因子(PDGF)及其他生長因子、酮色林(ketanserin)、依洛前列素(iloprost)、前列腺素E₁、及玻尿酸(包括交聯玻尿酸)；疤痕減少劑，諸如甘露糖-6-磷酸；止痛劑；清創劑，諸如木瓜蛋白酶、及酵素性清創劑；及麻醉劑，諸如利多卡因(lidocaine)及苯佐卡因(benzocaine)。在一實施例中，該組成物包含一或多種薄荷醇、樟腦、抗組織胺、或局部麻醉劑(諸如四卡因(tetracaine)、利多卡因、丙胺卡因(prilocaine)、苯佐卡因、丁胍卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、待布卡因(dibucaine)、依替卡因(etidocaine)、布他卡因(butacaine)、環甲卡因(cyclomethycaine)、己卡因(hexylcaine)、丙美卡因(proparacaine)、及諾哌卡因(lopivacaine))、辣椒素(capsaicin)、或燕麥粉。

血管舒張劑之實例包括：菸鹼酸甲酯、精胺酸、菸鹼酸己酯、罌粟鹼(papaverine)、妥拉唑啉(tolazoline)、乙醯膽鹼、硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝化甘油、腺苷、或其組合。

合適的UV吸收劑之實例包括：二苯基酮、波尼酮(bornelone)、對胺基苯甲酸丁酯(butyl paba)、肉桂醯胺丙基三甲基氯化銨、二苯乙烯基聯苯基二磺酸二鈉(disodium distyrylbiphenyl disulfonate)、對胺基苯甲酸酯(paba)、甲氧基肉桂酸鉀、及其混合物。

抗癌劑之實例包括：AG-490；阿地白介素(aldesleukin)；阿來組單抗(alemtuzumab)；阿利維甲酸(alitretinoin)；別嘌呤醇(allopurinol)；六甲蜜胺(altretamine)；胺磷汀(amifostine)；An-238；安美達錠(anastrozole)；三氧化二砷；天冬醯胺酸酶；BCG Live(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))；貝伐單抗(bevazizumab)；貝沙羅汀(bexarotene)；博來黴素(bleomycin)；白消安(busulfan)；卡普睾酮(calusterone)；卡培他濱(capecitabine)；卡培他濱；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；塞来昔布(celecoxib)；西妥昔單抗(cetuximab)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；順氯氨鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；環磷醯胺；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；放線菌素D(dactinomycin)；達貝泊汀α(darbepoetin alfa)；達沙替尼(dasatinib)；道諾黴素(daunorubicin)；道諾黴素、道紅鏈絲菌素(daunomycin)；地尼白介素(denileukin diftitox)；右雷佐生(dexrazoxane)；歐洲紫杉醇(docetaxel)；多柔比星 (doxorubicin)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；埃利奥B溶液(Elliott’s B Solution)；內皮抑素(endostatin)；表柔比星(epirubicin)；依伯汀α(epoetin alfa)；雌莫司汀(estramustine)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依托泊苷(etoposide)、VP-16；依西美坦(exemestane)；非格司亭(filgrastim)；氟尿苷(floxuridine)；氟達拉濱(fludarabine)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；FTI-2777；氟維司群(fulvestrant)；吉非替尼(gefitinib)；吉西他濱(gemcitabine)；吉西他濱；吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)；GGTI-298；乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)；棉子酚(gossypol)；羥基脲；替伊莫單抗(ibritumomab)；艾達黴素(idarubicin)；艾達黴素；異環磷醯胺(ifosfamide)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)；干擾素α-2a；干擾素α-2b；IL-2；IL-12；愛萊諾迪肯(irinotecan)；來曲唑(letrozole)；若克瘤(leucovorin)；左旋咪唑(levamisole)；洛莫司汀(lomustine)；雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)；氮芥(nitrogen mustard)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；美法侖(melphalan)、L-PAM；巰嘌呤(mercaptopurine)、6-MP；美司鈉(mesna)；胺甲蝶呤(methotrexate)；甲氧沙林(methoxsalen)；絲裂黴素(mitomycin C)；米托坦(mitotane)；邁杜蔥酮(mitoxantrone)；苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)；諾莫單抗(nofetumomab)；奥普瑞白介素(oprelvekin)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；裴米卓耐特(pamidronate)；培加酶(pegademase)；培門冬酶(pegaspargase)；培非格司亭(pegfilgrastim)；噴司他汀(pentostatin)；噴司他汀；哌泊溴烷(pipobroman)；普卡黴素(plicamycin)；光輝黴素(mithramycin)；卜吩姆鈉(porfimer sodium)；PP2；丙卡巴肼(procarbazine)；奎納克林(quinacrine)；拉布立酶(rasburicase)；RC3095；利妥昔單抗(rituximab)；沙格司亭(sargramostim)；鏈脲黴素(streptozocin)；滑石；他莫昔芬(tamoxifen)；替莫唑胺(temozolomide)；坦尼坡賽(teniposide)、VM-26；睾內酯(testolactone)；硫鳥嘌呤、6-TG；噻替哌(thiotepa)；拓撲替康(topotecan)；托瑞米芬(toremifene)；托西莫單抗(tositumomab)；曲妥珠單抗(trastuzumab)；維A酸(tretinoin)、ATRA；UO126；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；戊柔比星(valrubicin)；長春花鹼(vinblastine)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；渥曼青黴素(wortmanin)；及唑來磷酸(zoledronate)。

在某些實施例中，該活性劑為水溶性活性劑。合適的實例包括，但不限於：磺酸化分子，諸如，例如硫酸鈉，水溶性維生素(或其衍生物)，諸如硫胺素、核黃素(B2)、菸鹼酸、菸鹼、生物素(B7)、葉酸(B9)、鈷銨素、泛醇、泛酸、膽鹼、抗壞血酸；水溶性蛋白質，諸如角蛋白、膠原蛋白、彈性蛋白、小麥胚芽蛋白質、小麥蛋白質、大豆蛋白質、蛋白酶、血清蛋白質、毛髮蛋白質；水溶性肽及多肽，諸如衍生自蛋白質水解的胺基酸，諸如彼等敘述於US 6,419,913中者，其以引用方式併入本文中；採用水萃取法得到的植物萃取物，諸如：小白菊萃取物及大豆萃取物；乙醇可溶性之此等活性劑包括脫毛劑，諸如硫代乙醇酸鈣、硫代乙醇酸鉀、及外用止痛劑及局部麻醉劑，諸如苯佐卡因。

在某些實施例中，該活性劑為油溶性。合適的實例包括，但不限於：維生素或其衍生物，諸如維生素E、維生素D₃、維生素A、視網醇、類視色素、或褪黑激素。

亦可使用上述其他活性劑之混合物。

本發明有些實施例進一步包括顏色穩定劑。合適的顏色穩定劑包括，但不限於：丁基化羥基甲苯或IRGANOX® 1010，係一種受阻酚，可購自Ciba-Geigy,Hawthorne,N.Y.,U.S.A.。IRGANOX® 1010為肆[亞甲基(3,5-二-三級丁基-4-羥基氫化肉桂酸酯)]甲烷。在某些實施例中，該顏色穩定劑之用量為基於本發明組成物之總重量的以重量計約0.05至約1.0%。

非離子性脂質

在某些實施例中，本發明之組成物進一步包括非離子性脂質。該非離子性脂質可於任何類型之乳化液中形成微米或奈米囊泡，諸如：水包油(o/w)、油包水(w/o)、聚矽氧包水包油(oil in water in silicone)。

在某些實施例中，該非離子性脂質包括非離子性脂質，諸如具有含有約3至約50個碳原子、及視情況地約10至約18個碳原子之脂肪酸鏈的單酸甘油酯；具有含有約5個碳原子至約25個碳原子、及視情況地約10個碳原子至約18個碳原子之脂肪酸鏈的二酸甘油酯；烷氧基化醇類；烷氧基化烷基酚類；烷氧基化酸類；烷氧基化醯胺類；烷氧基化糖衍生物；天然油類或蠟類之烷氧基化衍生物；聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；具有含有約10個碳原子至約18個碳原子之脂肪酸鏈的聚氧乙烯醚脂肪酸類；類固醇；醇類之脂肪酸酯，其中該脂肪酸為具有約10個碳原子至約20個碳原子之直鏈或支鏈，且該醇為具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈；及其混合物，其中烷氧基化脂質視情況地經環氧乙烷或環氧丙烷、或視情況地經環氧乙烷烷氧基化。

合適的單酸甘油酯之非限制性實例包括，但不限於：癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、椰油酸甘油酯、芥酸甘油酯、羥基硬脂酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、羊毛脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亞麻油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、油酸甘油酯、PABA甘油酯、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硫乙醇酸甘油酯、及其混合物，視情況地為月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、及其混合物。

合適的二酸甘油酯之非限制性實例包括，但不限於：二月桂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、倍半油酸甘油酯(glyceryl sesuioleate)、乳酸硬脂酸甘油酯、及其混合物，視情況地為二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、及其混合物。

合適的聚氧乙烯脂肪醚類之非限制性實例包括，但不限於：聚氧乙烯鯨蠟基/硬脂基醚、聚氧乙烯膽固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基或硬脂基醚、及其混合物，其中聚氧乙烯頭端基範圍為約2至約100個基團。在某些實施例中，該聚氧乙烯脂肪醚類包括具有約3至約10個氧乙烯單元的聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、聚氧乙烯月桂基醚，及其混合物。

合適的類固醇之非限制性實例包括，但不限於膽固醇、β-植物固醇(betasitosterol)、甜沒藥醇(bisabolol)、及其混合物。

合適的醇類之脂肪酸酯之非限制性實例包括：肉豆蔻酸異丙酯、脂肪族正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、及其混合物。

在某些實施例中，本發明組成物中之非離子性脂質具有如下式I所示之結構：R₅--(OCH₂CH₂)y-OH 式I其中R₅為具有約6至約22個碳原子的分支或未分支烷基，且y係介於約4至約100之間，較佳係介於約10至約100之間。較佳的烷氧基化醇為其中R₅為月桂基，且y具有平均值23之種類，已知其CTFA名稱為「Laureth 23」，並可以「BRIJ 35」之商標名稱購自ICI Americas,Inc.of Wilmington,Del.。

在其他實施例中，該烷氧基化醇為羊毛脂醇之乙氧基化衍生物。羊毛脂醇為有機醇之混合物，其係得自羊毛脂之水解。羊毛脂醇之乙氧基化衍生物之實例為羊毛脂醇聚醚(laneth)-10，其係羊毛脂醇之聚乙二醇醚，其平均乙氧基化值為10。

在一實施例中，該烷氧基化醇為聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚，其結構係以式II示意性顯示如下：其中x：q為約2：2至約38：37。此類材料之示例性成員為已知CTFA名稱為「PPG-12-Buteth-16」之材料，其係符合上述結構II，其中R為丁基，x具有平均值12，且y具有平均值16。此材料可以「UCON Fluid 50-HB-660」之商標名稱購自Amerchol Corp.of Edison,N.J.。

另一型的非離子性脂質包括烷氧基化烷基酚，其一般係符合式III之結構：其中R₆為具有約6至約22個碳原子的分支或未分支烷基，且z係介於約7至120之間，較佳係介於約10至約120之間。此類材料之特別佳的成員為其中R₆為壬基，且z具有平均值約14的種類。此類材料已知其CTFA名稱為「nonoxynol-14」，且可以「MAKON 14」之商標名稱購自Stepan Company of Northfield,Ill。

另一型的非離子性脂質包括烷氧基化酸類，其為酸(最常為脂肪酸)與聚烯烴基二醇之酯。此類之示例性材料之CTFA名稱為「PEG-8 laurate」，且具有式IV所示之以下結構：

另一型的非離子性脂質包括可符合以下所示之結構V或VI之一或二者的烷氧基化醯胺類：其中n為約8至約100，且m加b之總和為約8至約100。此類之示例性成員已知其CTFA名稱為「PEG-6 Cocoamide」，其一般係符合結構V，其中R’CO代表衍生自椰子油的脂肪酸，且n具有平均值約6。

另一型的非離子性脂質包括該烷氧基化糖衍生物。此類之示例性成員(已知其CTFA名稱為「Polysorbate 20」)為山梨醇與山梨醇酐之月桂酸酯之混合物，其主要由單酯組成，與約20莫耳的環氧乙烷縮合。此材料可以「TWEEN 20」之商標名稱購自ICI Americas of Wilmington,Del.。

另一種適用於本發明組成物之烷氧基化糖衍生物之實例為PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，其係甲基葡萄糖與硬脂酸之倍半酯之聚乙二醇醚，其含有平均20莫耳的環氧乙烷，並可以「Glucamate SSE-20」之商標名稱購自Amerchol Corp.of Edison,N.J.。

另一型的非離子性脂質包括天然油類及蠟類之烷氧基化衍生物。此類材料之實例包括PEG-40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、及PEG-40氫化蓖麻油。

另一型的非離子性脂質包括聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。此等材料一般已知其CTFA名稱為「Poloxamer」，且係符合結構VII：其中a：d：e為約2：16：2至約98：67：98。適用於本發明組成物的此類材料之示例性成員為「Poloxamer 101」及「Poloxamer 182」，其中a、d、及e分別具有平均值2、16、及2，以及8、30、及8。

在某些實施例中，該非離子性脂質包括聚氧乙烯C₄-C₂₆脂肪醚類、二酸甘油酯類、及其混合物。視情況地，非離子性脂質包括聚氧乙烯C₁₀-C₁₈脂肪醚類，諸如聚氧乙烯硬脂基醚(硬脂醇醚-10)、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、及聚氧乙烯月桂基醚、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、及其混合物，其中各醚視情況地具有約5至約10個氧乙烯單元。視情況地，非離子性脂質為聚氧乙烯硬脂基醚(硬脂醇醚-10)。

在某些實施例中，該非離子性脂質存在於組成物中的量為組成物之以重量計約0.1%至約20%、視情況地約0.2%至約15%、或視情況地約0.5%至約10%。

當存在聚氧乙烯C₄-C₂₆脂肪醚時，其濃度可為組成物之以重量計約0.1%至約15%、視情況地約0.2%至約10%、或視情況地約0.3%至約5%。

摻合物

在某些實施例中，本發明之組成物進一步包括掺合物，其包含：1)酸，其係選自由下列所組成之群組：克氏循環(Kreb cycle)中間物、非克氏循環中間物α-酮酸、其衍生物、及其混合物；及/或2)抗氧化劑；及3)飽和及不飽和脂肪酸之混合物或此等飽和及不飽和脂肪酸之混合物之來源。

在某些實施例中，該掺合物存在於組成物中的濃度為以掺合物之重量計0.1%(或約0.1%)至20%(或約20%)、視情況地0.1%(或約0.1%)至30%(或約30%)、視情況地0.5%(或約0.5%)至20%(或約20%)、或視情況地0.5%(或約0.5%)至10%(或約10%)。

掺合物之酸組份

在某些實施例中，本發明之摻合物之酸組份係選自由下列所組成之群組：克氏循環中間物、非克氏循環α-酮酸、其衍生物、及其混合物。

適用於本發明的克氏循環(或檸檬酸循環)中間物包括，但不限於：2-側氧戊二酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸、草醯乙酸、檸檬酸、順烏頭酸、異檸檬酸、草醯琥珀酸、α-酮戊二酸、L-蘋果酸、其酯類、其醚類或其鹽類、及其混合物。

在其他實施例中，該酸組份係非克氏循環中間物α-酮酸(或2-含氧酸)。該α-酮酸(或2-含氧酸)具有鄰接羧酸之酮基。就如本文中所用之「非克氏循環中間物(non-Kreb cycle intermediate)」而言，意指非克氏循環或檸檬酸循環產生之化學藥品、化合物、或中間物。在某些實施例中，合適的非克氏循環α-酮酸包括，但不限於：丙酮酸(α-酮丙酸)、α-酮異戊酸、α-酮異己酸、其鹽類、及其混合物。然而，應理解的是，除了該等α-酮酸外，未限制性用語「α-酮酸」進一步包括，但不限於，α-酮戊二酸。

在某些實施例中，可用作為酸組份的α-酮酸為丙酮酸。適用於本發明的丙酮酸可選自由下列所組成之群組：丙酮酸、丙酮酸之鹽、丙酮酸之前藥、及其混合物。在某些實施例中，該丙酮酸之鹽可為鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽。在某些實施例中，該丙酮酸係選自由下列所組成之群組：丙酮酸、丙酮酸鋰、丙酮酸鈉、丙酮酸鉀、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙酮酸錳、丙酮酸甲酯、及其混合物。

在其他實施例中，該丙酮酸係選自由下列鹽所組成之群組：丙酮酸鈉、丙酮酸鉀、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙酮酸錳、及其類似物、及其混合物。在另外其他實施例中，該丙酮酸係丙酮酸鈉。

在不受理論限制下，咸信該酸組份係作為摻合物之能量來源組分。在某些實施例中，該酸存在於組成物中的量為摻合物之以重量計0.01%(或約0.01%)至99.98%(或約99.98%)、或視情況地10%(或約10%)至90%(或約90%)、或視情況地20%(或約 20%)至70%(或約70%)、或視情況地25%(或約25%)至50%(或約50%)、或視情況地30%(或約30%)至40%(或約40%)、或視情況地約33%。

掺合物之抗氧化劑組份

抗氧化劑如以上所提及，亦存在作為本發明摻合物之組分。一般而言，抗氧化劑係抑制氧化作用或抑制藉由氧或過氧化物促進之反應的物質。在不受理論限制下，咸信抗氧化劑或視情況地為脂溶性抗氧化劑可被吸收至細胞膜中，以中和氧自由基，並藉此保護毛囊免於氧化損傷。在某些實施例中，該抗氧化劑組份可選自由下列所組成之群組：所有形式之維生素A，包括茄紅素、黃體素、視網醛、及3,4-二去氫視網醛，所有形式之胡蘿蔔素，諸如α-胡蘿蔔素(alpha-carotene)、β-胡蘿蔔素(beta-carotene)、β,β-胡蘿蔔素(beta,beta-carotene)、γ-胡蘿蔔素(gamma-carotene)、δ-胡蘿蔔素(delta-carotene)，所有形式之維生素C(D-抗壞血酸、L-抗壞血酸)，所有形式之生育酚，諸如維生素E(α-生育酚(alpha-tocopherol)、3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸基)-2H-1-苯并哌喃-6-醇)、β-生育酚(beta-tocopherol)、γ-生育酚(gamma-tocopherol)、δ-生育酚(delta-tocopherol)、生育醌(tocoquinone)、生育三烯醇(tocotrienol)，及迅速進行水解為維生素E之維生素E酯類，諸如維生素E乙酸酯及維生素E琥珀酸酯，及維生素E鹽(諸如維生素E磷酸鹽)，維生素A、胡蘿蔔素、維生素C、及維生素E之前藥，維生素A、胡蘿蔔素、維生素C、及維生素E之鹽類、及其類似物、類黃酮、及其混合物。可用於本發明之類黃酮可在Bissett的美國專利第6,051,602號中搜得，其以引用方式併入本文中。在其他實施例中，該抗氧化劑係選自由下列脂溶性抗氧化劑所組成之群組：維生素A、β-胡蘿蔔素、生育酚、及其混合物。在另外其他實施例中，該抗氧化劑係生育酚維生素E或維生素E醋酸酯。在又一其他實施例中，該抗氧化劑為多酚，諸如白藜蘆醇或表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)。

在某些實施例中，該抗氧化劑組份存在於組成物中之含量為掺合物之以重量計0.01%(或約0.01%)至99.98%(或約99.98%)、或視情況地10%(或約10%)至90%(或約90%)、或視情況地20%(或約20%)至70%(或約70%)、或視情況地25%(或約25%)至50%(或約50%)、或視情況地30%(或約30%)至40%(或約40%)、或視情況地約33%。

掺合物之脂肪酸混合物組份或脂肪酸混合物來源組份

本發明之摻合物亦含有游離或結合型之飽和及不飽和脂肪酸混合物，或此等飽和及不飽和脂肪酸之來源作為可用於提供毛囊容易取得之營養素來源之組份。

合適的飽和及不飽和脂肪酸混合物可源自於動物和植物脂質及蠟質、哺乳動物或魚卵材料、可用於本組成物之飽和及不飽和脂肪酸前藥及其混合物。在該脂肪酸混合物中的脂肪酸可為單、二或三酸甘油酯、或游離脂肪酸或其混合物之形式。

在一實施例中，該飽和及不飽和脂肪酸之脂肪酸混合物具有與人類脂質相似之組成，且包含下列脂肪酸：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生酸、雙同亞麻油酸(dihomolinoleic acid)、花生油酸、二十二酸、二十四酸、及鱈油酸。通常，丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生酸、及鱈油酸分別以大約以下之重量百分比存在於混合物中：約0.2%至0.4%丁酸、約0.1%己酸、約0.3%至0.8%辛酸、約2.2%至3.5%癸酸、約0.9%至5.5%月桂酸、約2.8%至8.5%肉豆蔻酸、約0.1%至0.6%肉豆蔻油酸、約23.2%至24.6%棕櫚酸、約1.8%至3.0%棕櫚油酸、約6.9%至9.9%硬脂酸、約36.0%至36.5%油酸、約20%至20.6%亞麻油酸、約7.5至7.8%次亞麻油酸、約1.1%至4.9%花生酸、約2%至3%雙同亞麻油酸、約7%至9%花生油酸、約3%至4%二十二酸、約11%至13%二十四酸、及約3.3%至6.4%鱈油酸。

在另一實施例中，該飽和及不飽和脂肪酸之脂肪酸混合物具有與雞脂肪相似之組成，且包含下列脂肪酸：月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、十五酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、十七酸、十七碳一烯酸(margaroleic acid)、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生酸、及鱈油酸。視情況地，月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、十五酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、十七酸、十七碳一烯酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生酸及鱈油酸分別以大約以下之重量百分比存在於混合物中：約0.1%月桂酸、約0.8%肉豆蔻酸、約0.2%肉豆蔻油酸、約0.1%十五酸、約25.3%十六酸、約7.2%棕櫚油酸、約0.1%十七酸、約0.1%十七碳一烯酸、約6.5%硬脂酸、約37.7%油酸、約20.6%亞麻油酸、約0.8%次亞麻油酸、約0.2%花生酸，及約0.3%鱈油酸。

在某些其他實施例中，該飽和及不飽和脂肪酸之脂肪酸混合物具有與卵磷脂相似之組成。卵磷脂(磷脂醯膽鹼)係一見於所有生命有機體(植物及動物)之磷脂質，且為神經組織及腦物質之重要組成。卵磷脂為硬脂酸、棕櫚酸、及油酸之二酸甘油酯之混合物，其連接至磷酸之膽鹼酯。商業產品主要為大豆卵磷脂，係製造大豆油副產品而獲得。大豆卵磷脂含有以重量計：棕櫚酸11.7%、硬脂酸4.0%、棕櫚油酸8.6%、油酸9.8%、亞麻油酸55.0%、次亞麻油酸4.0%、C₂₀至C₂₂酸類(包括花生油酸)5.5%。卵磷脂可由式：C₈H₁₇O₅NR⁹R¹⁰代表，其中R⁹及R¹⁰之各者係獨立地選自由硬脂酸、棕櫚酸、及油酸所組成之群組。

在某些其他實施例中，該飽和及不飽和脂肪酸之脂肪酸混合物具有與蛋黃相似之組成物。蛋黃中最常見的脂肪酸混合物組成(按重量)按重量可分為：A.不飽和脂肪酸，諸如油酸(約47%)、亞麻油酸(約16%)、棕櫚油酸(約5%)、及次亞麻油酸(約2%)；及B.飽和脂肪酸：諸如棕櫚酸(約23%)、硬脂酸(約4%)、及肉豆蔻酸(約1%)。

蛋黃亦為卵磷脂的來源。

上述脂肪酸混合物(或脂肪酸混合物來源)及存在於各種脂肪酸混合物(或其來源)之脂肪酸百分比係提供作為例子。可變化存在於脂肪酸混合物(或混合物來源)的確切脂肪酸類型以及脂肪酸混合物(或混合物來源)所採用之確切脂肪酸量，以獲得終產物中所欲之結果，且此種變化係目前熟悉該技藝者不需過度實驗之能力範圍內。

在本發明某些實施例中，該脂肪酸混合物或脂肪酸混合物來源包含至少7種、視情況地至少14種、及視情況地至少22種不飽和或飽和脂肪酸，其係選自但不限於由下列所組成之群組：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生酸、鱈油酸、十五酸、十七酸、十七碳一烯酸(margaroleic acid)、二十二酸、雙同亞麻油酸、花生油酸、及二十四酸。其他可用的脂肪酸可於Adachi等人的美國專利第4,874,794號中搜得，其以引用方式併入本文中。

在某些實施例中，該摻合物中的脂肪酸混合物係取自於或源自於油混合物。舉例而言，棉籽油多不飽和與飽和脂肪酸比例為2：1。其脂肪酸分佈一般係由70%不飽和脂肪酸(包括18%單不飽和(油酸)、52%多不飽和(亞麻油酸))及26%飽和(首要為棕櫚酸及硬脂酸)所組成。更具體而言，存在於該混合物中之棉籽油所具有脂肪酸的大約重量百分比分別如下：約0.52.0%肉豆蔻酸、約17.0至29.0%棕櫚酸、小於約1.5%棕櫚油酸、約1.0至4.0%硬脂酸、約13.0至44.0%油酸、約40.0至63.0%亞麻油酸、及約0.1至2.1%次亞麻油酸。

存在於混合物中之可可脂所具有脂肪酸的大約重量百分比分別如下：至少約0.1%肉豆蔻酸、約0.5至26.3%棕櫚酸、至少約0.4%棕櫚油酸、約0.5至33.8%硬脂酸、約0.5至34.4%油酸、及約0.5至3.1%亞麻油酸。

於一研究中判定存在於混合物中之橄欖油所具有脂肪酸的大約重量百分比分別如下：約0.5至9.0%棕櫚酸、至少約0.4%棕櫚油酸、約0.5至2.7%的硬脂酸、約0.5至80.3%油酸、約0.5至 6.3%的亞麻油酸、及約0.5至0.7%次亞麻油酸。

適用為脂肪酸混合物來源之油類包括，但不限於：猴麵包樹(Adansonla digitata)油；杏桃(Prunus armeniaca)核仁油；摩洛哥堅果(Argania spinosa)油；薊罌粟(Argemone mexicana)油；酪梨(Persea gratissima)油；巴巴蘇(Orbignya olelfera)油；香蜂草(Melissa officinalis)籽油；苦杏仁(Prunus amygdalus amara)油；苦櫻桃(Prunus cerasus)油；黑醋栗(Ribes nigrum)油；琉璃苣(Borago officinalis)籽油；巴西(Bertholletia excelsa)堅果油；牛蒡(Arctium lappa)籽油；奶油；洋胡桐(calophyllum tacamahaca)油；落瓣油茶(camellia kissi)油；油茶(camellia oleifera)籽油；芥花油；香芹(Carum carvi)籽油；胡蘿蔔(Daucus carota sativa)油；腰果(Anacardium occidentale)油；蓖麻油苯甲酸鹽；蓖麻(Ricinus communis)油；腦磷脂；大風子(Taraktogenos kurzii)油、奇亞子(Salvia hispanica)油；可可(Theobrama cocao)脂；椰子(Cocos nucifera)油；鱈魚肝油；咖啡(Coffea arabica)油；玉米(Zea mays)胚芽油；玉米(Zea mays)油；棉籽(Gossypium)油；小黃瓜(Cucumis sativus)油；狗薔薇(Rosa canina)果油；卵油；鴯鶓油；環氧化大豆油；月見草(Oenothera biennis)油；魚肝油；智利榛(gevuina avellana)油；山羊脂；葡萄(Vitis vinifera)籽油；榛(Croylus americana)堅果油；榛(Corylus aveilana)堅果油；人類胎盤脂質；雜交種紅花(Carthamus tinctorius)油；雜交種紅花(Helianthus annuus)籽油；菘藍(isatis tinctoria)油；薏仁(job's tears,Coix lacryma-jobi)油；荷荷芭油；奇異果(Actinidia chinensis)籽油；石栗(Aleurites moluccana)堅果油；豬油；亞麻籽(Linum usitatissiumum)油；羽扇豆(Lupinus albus)油；夏威夷豆堅果油；澳洲胡桃(macadamia ternifolia)籽油；澳洲胡桃(macadamia integrifolia)籽油；順丁烯二酸化大豆油；芒果(Mangifera indica)籽油；土撥鼠油；白芒花(Limnanthes fragraalba)籽油；鯡魚油；乳脂；貂(mink)油；辣木(moringa pterygosperma)油；被孢黴(mortierella)油；麝香玫瑰(Rosa moschata)籽油；牛角(neatsfoot)油；印度苦楝(Melia azadirachta)籽油；燕麥(Avena sativa)核仁油；橄欖(Olea europaea)果殼油；橄欖(Olea europaea)油；網膜類脂質(omental lipids)；大西洋胸棘鯛(orange roughy)油；鴕鳥油；氧化玉米油；棕櫚(Elaeis guineensis)核仁油；棕櫚(Elaeis guineensis)油；西番蓮(Passiflora edulis)油；桃(Prunus persica)核仁油；花生(Arachis hypogaea)油；胡桃(Caiya illinoensis)油；金狗毛蕨(Cibotium barometz)油；開心果(Pistacia vera)堅果油；胎盤脂質；鬼罌粟(Papaver orientale)油；南瓜(Cucurbita pepo)籽油；藜麥(Chenopodium quinoa)油；菜籽(Brassica campestris)油；米(Oryza sativa)糠油；米(Oryza sativa)胚芽油；紅花Carthamus tinctorius)油；鮭魚油；檀香木(Santalum album)籽油；沙棘(Hippophae rhamnoides)油；芝麻(Sesamum indicum)油；鯊魚肝油；乳油木果脂(Butyrospermum parkii)；蠶脂質；皮膚脂質；大豆(Glycine soja)油；大豆脂質；神經鞘脂質；葵花(Helianthus annuus)籽油；甜杏仁(Prunus amygdalus dulcis)油；甜櫻桃(Prunus avium)核油；妥爾油(tali oil)；牛脂；茶樹(Melaleuca alternifolia)油；牡蠣堅果(telphairia pedata)油；番茄(Solanum lycopersicum)油；斯里蘭碧果草(trichodesma zeylanicum)油；鮪魚油；蔬菜油；核桃(Juglans regia)油；小麥麩皮脂質；及小麥(Triticum vulgare)胚芽油及其混合物。

在某些實施例中，該油存在於本發明組成物中的總量為掺合物之以重量計0.01%(或約0.01%)至99.98%(或約99.98%)、或視情況地10%(或約10%)至90%(或約90%)、或視情況地20%(或約20%)至70%(或約70%)、或視情況地25%(或約25%)至50%(或約50%)、或視情況地30%(或約30%)至40%(或約40%)、或視情況地約33%。

在某些實施例中，用以作為脂肪酸混合物來源之油混合物係由選擇以提供下列脂肪酸組成物之油所形成：0.3%(或約0.3%)肉豆蔻酸、19%(或約19%)棕櫚酸、0.5%(或約0.5%)棕櫚油酸、13%(或約13%)硬脂酸、44.4%(或約44.4%)油酸、21.3%(或約21.3%)亞麻油酸、及0.5%(或約0.5%)次亞麻油酸。在某些實施例中，用以作為脂肪酸混合物來源之油混合物係由選自於由可可脂、橄欖油、棉籽油、及其混合物所組成之群組的油形成。

在某些實施例中，該脂肪酸混合物或脂肪酸混合物之來源存在於本發明組成物中的量為摻合物之以重量計0.01%(或約0.01%)至99.98%(或約99.98%)、或視情況地10%(或約10%)至90%(或約90%)、或視情況地20%(或約20%)至70%(或約70%)、或視情況地25%(或約25%)至50%(或約50%)、或視情況地30%(或約30%)至40%(或約40%)、或視情況地約33%。

在某些實施例中，酸組份與脂肪酸酸混合物組份以重量/重量為準的比例為0.01：1(或約0.01：1)至1：0.01(或約1：0.01)、視情況地1：1(或約1：1)至1：0.1(或約1：0.1)、視情況地1：1(或約1：1)至1：0.5(或約1：0.5)、或視情況地1：1(或約1：1)。

在某些實施例中，脂肪酸混合物組分與抗氧化劑組分以重量/重量為準的比例為0.01：1(或約0.01：1)至1：0.01(或約1：0.01)、視情況地1：1(或約1：1)至1：0.1(或約1：0.1)、視情況地1：1(或約1：1)至1：0.5(或約1：0.5)。

在某些實施例中，該丙酮酸組分或該脂肪酸混合物組分與該抗氧化劑組分在重量/重量為準的比例為1：1(或約1：1)至1：0.01(或約1：0.01)。

其他材料：

各種其他材料亦可存在於可用於本發明之組成物中。該些包括保濕劑、蛋白質及多肽、防腐劑、鹼性劑及其混合物。本發明之組成物亦可包含螯合劑(例如EDTA、檸檬酸、植酸)及防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯(parabens))。此外，可用於本發明之該局部組成物可含有習知化妝品佐劑，例如染料、防曬劑(例如：二氧化鈦)、色素及芳香劑。該些及其他材料更詳細討論可於前述之Bruning等人美國專利公開案2008/0145331中以及Martin等人美國專利案第5,658,956號中搜得，該專利案以引用方式完整併入本文中。

亦可使用上述之防腐劑混合物。

在某些實施例中，本發明之組成物之表觀pH為4.0(或約4.0)至7.0(或約7.0)，視情況地為4.0(或約4.0)至6.0 (或約6.0)，視情況地為4.5(或約4.5)至5.5(或約5.5)。在某些洗清或洗淨實施例中，本發明之組成物之表觀pH為3.0(或約3.0)至8.0(或約8.0)，視情況地為4.0(或約4.0)至6.0(或約6.0)。

使用方法

藉由局部施用本組成物，將本發明組成物用於加速哺乳動物毛髮生長的生長期之開始及/或提高皮膚出現終毛(terminal hair)的速率上之用法係以下述小鼠研究判定。

在某些實施例中，本發明之組成物應局部施用於哺乳動物或人類身體欲治療區域至少每日一次，持續至少11週，視情況地至少9週，或視情況地至少7週。藉由本發明組成物之慢性給藥，本發明之毛髮生長效益可無限期維持。

實例

下述之本發明之組成物的實例說明本發明之組成物的特定實施例，並非用於縮限本發明之組成物。熟習技藝者可於未悖離本發明之精神及範圍下進行其他修飾。

實例1

使用傳統混合技術如下所述製備治療配方# 1(表1)。

依據下列程序製備治療配方# 1：

(1)添加乙醇至裝備頂置式混合器(overhead mixer)之合適大小的第一燒杯中。

(2)添加戊二醇、甘油、檸檬酸(若適用時)、及乳酸至燒杯中，並混合該混合物約2分鐘。

(3)添加米諾地爾及BHT至燒杯中，並攪拌約10分鐘或直到溶解為止。

(4)慢慢加水，並混合該混合物約2分鐘。

(5)在另一個裝備加熱板及磁攪拌器之第二燒杯中，預先混合硬脂醇醚-10、硬脂醇醚-2、乳酸鯨蠟酯、及乙酸生育酚酯，以形成油相。

(6)加熱預混合物至約60℃，並使用磁攪拌子攪拌直到溶解或熔解為止，且油相呈均勻相。

(7)在攪拌下添加該預混合物至第一燒杯中含米諾地爾的水相中，並混合約5分鐘。

(8)添加丙酮酸鈉至第一燒杯中，並混合約3分鐘。

(9)添加聚季銨鹽37至第一燒杯中，並使用Silverson L4RT均質器(Silverson,Birmingham,UK)，於7,000rpm下均質化第一燒杯中之混合物約5分鐘。

實例2

5%米諾地爾組成物通過人類屍皮之體外皮膚滲透性。

針對本發明實例1之治療配方# 1相對於市售可得的Walgreen之5%米諾地爾局部溶液(用為比較性治療配方# 2)，以皮膚穿透性研究評估米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。測得Walgreen之5%米諾地爾局部溶液之pH為8.1。

使用習知之法蘭茲擴散槽(Franz diffusion cell)方法(如教示於US20020006418 A1，該公開案以引用方式併入本文中)。法蘭茲槽之直徑為0.5cm²，且液體接收槽之體積為5ml。在供體室中添加磁攪拌子。在液體接收槽中填充磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液。移除供體室中之空氣泡。實驗期間，在磁攪拌器上維持該系統37℃恆溫，以確保液體接收槽之均質性。將來自商業性組織銀行之屍皮樣本(Ohio Valley Tissue and Skin Center,Cincinnati,OH，以取皮刀切至約0.4mm)切割以配合玻璃擴散槽，並將皮膚架在法蘭茲槽上。將20微升的試驗樣本施用於在皮膚表面上。定期在0、1、3、及6小時之時點，自接收室收集樣本。

研究結束時，使用液體接收槽(PBS)之棉花棒洗滌皮膚表面。洗滌後，於全層皮膚上或於表皮及真皮之分層皮膚上進行皮膚萃取。採用Waters高效液相層析(HPLC)系統，依下列程序分析自接收室及自皮膚萃取所收集之樣本之米諾地爾水平。結果示於表2。不同皮膚層之3次不同重覆的最終平均米諾地爾水平係以微克(μg)記述。亦執行米諾地爾質量平衡研究，且對照組及本發明配方之米諾地爾回收%均優於95%。

米諾地爾定量之HPLC程序

使用HPLC系統(Waters Alliance® HPLC system)，測量米諾地爾於286nm下之UV吸收反應。使用Luna 5μM C18(2)250×4.6-mm HPLC管柱(Phenomenex)，使表面洗液、剝下之膠帶、表皮、真皮、及接收槽溶液之萃取樣本中的米諾地爾分析物與其他雜質分離。流動相為等度的80%(70：29：1的水/甲醇/乙酸-pH 3.3)： 20%甲醇。

由於米諾地爾局部傳送之目標組織為處於真皮深處之毛囊(或髮「根」)，僅有穿透並通過真皮層之米諾地爾才能到達毛囊，並因而具有實際重要性。相對於比較性治療配方# 2，含有乳酸鯨蠟酯(或羧酸之C₈-C₂₄醇酯)之本發明治療配方# 1顯著加強傳送米諾地爾進入更深處之人類皮膚(即加強約400%進入毛球(hair bulb)所在之真皮中)，特別是皮膚組織中，如表2中結果所證實。此外，儘管比較性治療配方# 2含有顯著量的兩種習知皮膚滲透性加強劑，亦即乙醇(30%)及丙二醇(50%)(參見Williams AC1,Barry BW,「Penetration enhancers」Adv Drug Deliv Rev.2004 Mar 27；56(5)：603-18)，上述本發明治療配方# 1仍提供較高穿透性。對比之下，本發明治療配方# 1僅含有20%的乙醇及4%二醇。

實例3

依下文詳細說明，使用本發明之毛髮生長組成物進行小鼠毛髮生長研究。

程序；

在類似US6419913 B1中敘述之小鼠模式中(該專利案以引用方式併入本文中)執行體內毛髮生長研究。針對各個試驗物(即實例1及2之本發明及比較性試驗配方)包括五隻雌性小鼠(C3H小鼠，Charles River Breeding Laboratories,Kingston,NY)。

為了判定C3H小鼠之生長期開始的加速，自Taconic Farms(Germantown,N.Y.)購得年齡6至7週之C3H雌性小鼠。C3H小鼠之毛髮生長週期具有類似之生長期、退化期、及靜止期。(Miyamoto I.；Hamada K.,Journal of Dermatological Science,Volume 10,Number 1,July 1995,pp.99-99(1))。毛髮生長週期係顯示於表3。

各期係比人類之對應期短，且同步。這使C3H小鼠成為可用於研究藉由活性物質誘發毛髮再生長活性之模式。C3H小鼠於第7週至第15週具有長期靜止期空窗。因此，毛髮再生長研究通常於第7週開始，於第15週結束，即為期約8週的研究。

小鼠飼於適當大小之飼養籠，飼於12小時光照-12小時黑暗之光照週期環境控制室中，且食物及水任飼供給。動物照護係以「Guide for the Care and Use of Laboratory Animals」,NIH Publication No.85-23為基準。一旦所有小鼠毛髮周期進入其延長靜止期/休止期，則將其背部區域毛髮剃除約1.5×5cm(Wahl Clippers 8900 Series,Blade #1086)。每組五隻雌鼠在以誘發及維持用之2%異氟醚及0.5L氧麻醉時剃毛。呈現在數據中的實際小鼠數目因研究期間一或數隻小鼠未注意之死亡而有所變化。

生長期加速開始之判定

研究開始時，使用短毛剪毛器在小鼠背部剃毛，直到目測判定無毛為止(面積2×5cm²)。如上所述製備試驗物。每天施加試驗物至小鼠之剃毛區域，每劑0.2ml。目測觀察毛髮生長期及毛髮覆蓋率，並一週5天記錄各小鼠之毛髮狀況(靜止期：毛髮生長週期之休止期-剃毛之皮膚顯示沒有深色毛球/髮根；生長期：毛囊生長，即毛囊處於毛髮生長週期之生長狀態-剃毛之皮膚顯示深色毛球/髮根)。研究日誌(或生長期日誌)記錄小鼠進入生長期之逐日觀察記實(灰色皮膚，新的毛髮生長之第一個視覺提示)。治療維持8週。

治療組及治療配方選擇如下：

如下表4所示，本發明治療配方# 1較比較性治療配方# 2提早約四天導致毛囊從休止狀態(靜止期)轉換成生長狀態(生長期)。

表5顯示未處理組、比較性治療配方# 2、及本發明治療配方# 1之生長期開始，如生長期日誌所記錄。

表5中之數據證實C組(試驗配方2)之生長期較B組(試驗配方1)早4天開始發生。C組較未處理之A組早39天。

各組小鼠之平均終毛覆蓋程度係由目測每週拍攝之影像判定。使用毛髮覆蓋指數來記載小鼠毛髮生長階段。片語「終毛覆蓋程度(degree of terminal hair coverage)」意指觀察之治療部位被終毛覆蓋的平均估計百分比。

片語「較快終毛覆蓋程度(faster degree of terminal hair coverage)」意指於時間上較快速達成終毛覆蓋之程度。用語「平均(average)」意指各組小鼠之間的平均。用語「觀察(observe)」或「目視觀察(visual observation)」意指目測。

接著，依據下列毛髮覆蓋評分系統，將各組按最高終毛覆蓋度至最低終毛覆蓋度之順序排名。

毛髮覆蓋評分系統

表6為試驗配方1、試驗配方2、及未處理組基於不同時間點所拍攝之影像的終毛覆蓋程度之排名。

在第0週(小鼠剃毛當天)拍攝的影像之目視觀察證實，在此研究階段，所有試驗組小鼠之所有終毛均已移除。

表6中之排名證實，接受本發明治療配方# 1(其含有羧酸之C₈-C₂₄醇酯(即乳酸鯨蠟酯))處理之小鼠皮膚證實其終毛覆蓋程度遠較比較性治療配方# 2快。

實例4

使用傳統混合技術製備併入本發明之毛髮生長組成物的組成物(例如水包油性乳化液)或凝膠，並以比較性配方A(不含羧酸之C₈-C₂₄醇酯)及本發明治療配方B(含羧酸之C₈-C₂₄醇酯)說明於表7。

依據下列程序製備比較性配方A及本發明治療配方B：

(1)添加乙醇至具有頂置式混合器之合適大小的第一玻璃容器中。

(2)添加戊二醇、甘油、檸檬酸、及乳酸至容器中，並混合該混合物約2分鐘。

(4)慢慢加水，並混合該混合物約2分鐘。

(5)在另一個裝備加熱板及磁攪拌器之第二燒杯中，預先混合硬脂醇醚-10及乳酸乙酸鯨蠟酯。

(6)加熱預混合物至約60℃，並使用磁攪拌子攪拌直到完全熔解為止，且形成均勻油相。

(7)在攪拌下添加該預混合物至第一容器中含米諾地爾的水相中，並混合約5分鐘。

(9)添加聚季銨鹽37至第一容器中，並使用Silverson L4RT均質器(Silverson,Birmingham,UK)，於7,000rpm下均質化第一容器中之混合物約5分鐘。

實例5

5%米諾地爾組成物通過人類屍皮之體外皮膚滲透性。

使用如實例2所述之皮膚穿透研究，評估本發明治療配方B相對於比較性配方A使米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。

將來自商業性組織銀行之屍皮樣本(Allosource,Centenia,CO，以取皮刀切至約0.4mm)切割以配合玻璃擴散槽，並將皮膚架在法蘭茲槽上。將20微升的試驗樣本施用於在皮膚表面上。定期在0、2、4、及6小時之時點，自接收室收集樣本。

研究結束時，使用液體接收槽(PBS)之棉花棒洗滌皮膚表面。洗滌後，於全層皮膚上或於表皮及真皮之分層皮膚上進行皮膚萃取。採用Waters高效液相層析(HPLC)系統，依下列程序分析自接收室及自皮膚萃取所收集之樣本之米諾地爾水平。結果示於表8。不同皮膚層之3次不同重覆的最終平均米諾地爾水平係以微克(μg)記述。亦執行米諾地爾質量平衡研究，且對照組及本發明配方之米諾地爾回收%均優於95%。

米諾地爾定量之HPLC程序

使用HPLC系統(Waters Alliance® HPLC system)，測量米諾地爾於286nm下之UV吸收反應。使用Luna 5μM C18(2)250 x 4.6-mm HPLC管柱(Phenomenex)，使表面洗液、剝下之膠帶、皮膚(表皮/真皮)、及接收槽溶液之萃取樣本中的米諾地爾分析物與其他雜質分離。流動相為等度的80%(70：29：1的水/甲醇/乙酸-pH 3.3)：20%甲醇。

由於米諾地爾局部傳送之目標組織為處於真皮深處之毛囊(或髮「根」)，僅有穿透並通過皮膚層之米諾地爾才能到達毛囊，並因而具有實際重要性。相對於比較性配方A，含有乳酸鯨蠟酯(或羧酸之C₈-C₂₄醇酯)之本發明治療配方B顯著加強傳送米諾地爾進入更深處之人類皮膚(即加強約206%進入皮膚組織中)，如表8中結果所證實。

實例6

比較性配方X(不含羧酸之C₈-C₂₄醇酯)及本發明配方Y(含羧酸之C₈-C₂₄醇酯)之組成物。併入本發明組成物的組成物可使用傳統混合技術製備，並以比較性實例X及本發明實例Y說明於表9。

依據下列程序製備比較性配方X及本發明配方Y：

(1)添加乙醇至具有頂置式混合器之合適大小的玻璃容器中。

(2)添加戊二醇、甘油、檸檬酸、及乳酸至步驟(1)之容器中，並混合該混合物約2分鐘。

(3)添加米諾地爾及BHT至容器中，並攪拌約10分鐘或直到完全溶解為止。比較性配方則略過工序(5)及(6)。

(4)加水至上述混合容器中。隨後慢慢添加聚季銨鹽-37至混合容器中，並混合直到完全溶解為止。

(5)在另一個裝備加熱板及磁攪拌器之第二玻璃容器中，稱取乳酸鯨蠟酯之預混合物加入，並加熱至約45℃，且以磁攪拌子攪拌直到完全熔解為止。

(6)在攪拌下添加該預混合物至第一容器中含米諾地爾的水性相中，並混合約5分鐘。

實例7

5%米諾地爾組成物通過人類屍皮之體外皮膚滲透性。

以皮膚穿透性研究評估比較性配方X及本發明配方Y使米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。

使用如實例2所述之皮膚穿透研究，評估比較性配方X及本發明配方Y使米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。

將來自商業性組織銀行之屍皮樣本(Allosource,Centenia,CO，以取皮刀切至約0.4mm)切割以配合玻璃擴散槽，並將皮膚架在法蘭茲槽上。將20微升的試驗樣本施用於在皮膚表面上。定期在0、6、及24小時之時點，自接收室收集樣本。

研究結束時，使用液體接收槽(PBS)之棉花棒洗滌皮膚表面。洗滌後，於全層皮膚上或於表皮及真皮之分層皮膚上進行皮膚萃取。採用Waters高效液相層析(HPLC)系統，依下列程序分析自接收室及自皮膚萃取所收集之樣本之米諾地爾水平。結果示於表10。不同皮膚層之3次不同重覆的最終平均米諾地爾水平係以微克(μg)記述。亦執行米諾地爾質量平衡研究，且比較組及本發明配方之米諾地爾回收%均優於92.5%。

米諾地爾定量之HPLC程序

使用HPLC系統(Waters Alliance® HPLC system)，測量米諾地爾於286nm下之UV吸收反應。使用Luna 5μM C18(2)250×4.6-mm HPLC管柱(Phenomenex)，使表面洗液、剝下之膠帶、表皮、真皮、及接收槽溶液之萃取樣本中的米諾地爾分析物與其他雜質分離。流動相為等度的80%(70：29：1的水/甲醇/乙酸-pH 3.3)：20%甲醇。

由於米諾地爾局部傳送之目標組織為處於真皮深處之毛囊(或髮「根」)，僅有穿透並通過皮膚層的米諾地爾之部份才能到達毛囊，因而具有實際重要性。相對於比較性配方X，含有乳酸鯨蠟酯(或羧酸之C₈-C₂₄醇酯)之本發明配方Y顯著加強傳送米諾地爾深入人類皮膚(即加強約470%進入真皮中)，如表10中結果所證實。

實例8

併入本發明組成物的組成物可使用傳統混合技術製備，並說明於表11。

實例9

比較性治療配方A”及本發明治療配方B”(表15)係如下所述使用傳統混合技術製備。

依據下列程序製備比較性治療配方A”及本發明治療配方B”：

(1)添加乙醇至具有頂置式混合器之合適大小的第一燒杯中。

(2)添加戊二醇、甘油、檸檬酸、及乳酸、米諾地爾、及BHT至燒杯中，並混合該混合物約10分鐘或直到溶解為止。

(3)慢慢加水，並混合該混合物約2分鐘。

(4)在另一個裝備加熱板及磁攪拌器之第二燒杯中，預先混合硬脂醇醚-10、硬脂醇醚-2、乙酸生育酚酯、蔬菜油、及/或乳酸鯨蠟酯，在加熱至約60℃下形成油相，並使用磁攪拌子攪拌直到溶解或熔解為止，且油相呈均勻相。

(5)在攪拌下添加該預混合物至第一燒杯中含米諾地爾的水相中，並混合約5分鐘。

(6)添加丙酮酸鈉至第一燒杯中，並混合約3分鐘。

(7)添加聚季銨鹽37至第一燒杯中，並使用Silverson L4RT均質器(Silverson,Birmingham,UK)，於7,000rpm下均質化第一燒杯中之混合物約5分鐘。

實例10

5%米諾地爾組成物通過人類屍皮之體外皮膚滲透性。

使用實例5所述之皮膚穿透研究，評估本發明治療配方B”相對於照配方A”使米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。

將來自商業性組織銀行之屍皮樣本(Allosource,Centenia,CO，以取皮刀切至約0.4mm)切割以配合玻璃擴散槽，並將皮膚架在法蘭茲槽上。將20微升的試驗樣本施用於在皮膚表面上。定期在6及24小時之時點，自接收室收集樣本。

研究結束時，使用液體接收槽(PBS)之棉花棒洗滌皮膚表面。洗滌後，於全層皮膚上或於表皮及真皮之分層皮膚上進行皮膚萃取。採用Waters高效液相層析(HPLC)系統，依下列程序分析自接收室及自皮膚萃取所收集之樣本之米諾地爾水平。結果示於表13。不同皮膚層之3次不同重覆的最終平均米諾地爾水平係以微克(μg)記述。亦執行米諾地爾質量平衡研究，且對照組及本發明配方之米諾地爾回收%均優於95%。

米諾地爾定量之HPLC程序

使用HPLC系統(Waters Alliance® HPLC system)，測量米諾地爾於286nm下之UV吸收反應。使用Luna 5μM C18(2)250×4.6-mm HPLC管柱(Phenomenex)，使表面洗液、剝下之膠帶/表皮、真皮、及接收槽溶液之萃取樣本中的米諾地爾分析物與其他雜質分離。流動相為等度的80%(70：29：1的水/甲醇/乙酸-pH 3.3)：20%甲醇。

由於米諾地爾局部傳送之目標組織為處於真皮深處之毛囊(或髮「根」)，僅有穿透並通過皮膚層之米諾地爾才能到達毛囊，並因而具有實際重要性。相對於比較性配方A”，含有乳酸鯨蠟酯(或羧酸之C₈-C₂₄醇酯)之本發明治療配方B”顯著加強傳送米諾地爾深入人類皮膚(即加強約150%進入真皮中)，如表13中結果所證實。

實例11

併入本發明組成物的組成物可使用傳統混合技術製備，並說明於表14。

依據下列程序製備上述配方：

(1)添加乙醇至具有頂置式混合器之合適大小的第一燒杯中。

(2)添加戊二醇、甘油、及乳酸至燒杯中，並混合該混合物約2分鐘。

(4)慢慢加水，並混合該混合物約2分鐘。

(5)在另一個裝備加熱板及磁攪拌器之第二燒杯中，預先混合硬脂醇醚-2、乳酸鯨蠟酯、及乙酸生育酚酯，以形成油相。

(8)添加丙酮酸鈉至第一燒杯中，並混合約3分鐘。

實例12

比較性治療配方P及本發明治療配方Q(表15)係如下所述使用傳統混合技術製備。

係依據下列程序製備配方P及Q：

(1)添加乙醇至具有頂置式混合器之合適大小的第一燒杯中。

(4)慢慢加水，並混合該混合物約2分鐘。

(5)在另一個裝備加熱板及磁攪拌器之第二燒杯中，預先混合硬脂醇醚-10、硬脂醇醚-2(若適用時)、乳酸鯨蠟酯(若適用時)、及乙酸生育酚酯，以形成油相。

(8)添加丙酮酸鈉至第一燒杯中，並混合約3分鐘。

實例13

5%米諾地爾組成物通過人類屍皮之體外皮膚滲透性。

使用如實例10所述之皮膚穿透研究，針對實例12之本發明治療配方Q相對於市售可得的Walgreen之5%米諾地爾局部溶液(用為比較性治療配方R)，評估米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。測得Walgreen之5%米諾地爾局部溶液之表觀pH為8.1。另一項研究，如實例10之所述，比較實例12之比較性治療配方P相對於市售可得的Walgreen之5%米諾地爾局部溶液(比較性治療配方R)使米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。

將來自商業性組織銀行之屍皮樣本(Allosource,Centenia,CO，以取皮刀切至約0.4mm)切割以配合玻璃擴散槽，並將皮膚架在法蘭茲槽上。將20微升的試驗樣本施用於在皮膚表面上。定期在0、3、6、及24小時之時點，自接收室收集樣本。

研究結束時，使用液體接收槽(PBS)之棉花棒洗滌皮膚表面。洗滌後，於全層皮膚上或於表皮及真皮之分層皮膚上進行皮膚萃取。採用Waters高效液相層析(HPLC)系統，依下列程序分析自接收室及自皮膚萃取所收集之樣本之米諾地爾水平。

如上所指明進行試驗，比較本發明治療配方Q相對於比較性治療配方R，並使用來自相同商業性組織銀行之不同屍皮(Allosource,Centenia,CO，以取皮刀切至約0.4mm)再次進行試驗，以比較比較性治療配方P相對於比較性治療配方R。從所述試驗之結果外插得到本發明治療配方Q相對於比較性治療配方P之比較結果。

試驗結果及外插比較結果係顯示於表16及17。不同皮膚層之3次不同重覆的最終平均米諾地爾水平係以微克(μg)記述。亦執行米諾地爾質量平衡研究，且對照組及本發明配方之米諾地爾回收%均優於95%。

米諾地爾定量之HPLC程序

由於米諾地爾局部傳送之目標組織為處於真皮深處之毛囊(或髮「根」)，僅有穿透並通過真皮層之米諾地爾才能到達毛囊，並因而具有實際重要性。相對於比較性治療配方R，比較性治療配方P及本發明治療配方Q加強傳送米諾地爾深入人類皮膚(即加強約480%[針對本發明治療配方Q]及160%[針對比較性治療配方P]進入毛球所在之真皮中)，特別是至皮膚組織中，如表17中結果所證實。此外，採用外插法，本發明治療配方Q與比較性治療配方P(微克)之試驗結果(微克)之比例證實，使用羧酸之C₈-C₂₄醇酯(即乳酸鯨蠟酯)時，米諾地爾以較高穿透性進入真皮與表皮中。

實例14

程序：

在類似實例3所述之小鼠模式中執行體內毛髮生長研究。針對各個試驗物包括五隻雌性小鼠(C3H小鼠，Charles River Breeding Laboratories,Kingston,NY)。

為了判定C3H小鼠之生長期開始的加速，自Taconic Farms(Germantown,N.Y.)購得年齡6-7週之C3H雌性小鼠。C3H小鼠之毛髮生長週期具有類似之生長期、退化期、及靜止期。(Miyamoto I.；Hamada K.,Journal of Dermatological Science,Volume 10,Number 1,July 1995,pp.99-99(1))。毛髮生長週期係顯示於表18。

各期係比人類之對應期短，且同步。這使C3H小鼠成為可用於研究藉由活性物質誘發毛髮再生長活性之模式。C3H小鼠於第7週至第15週具有一長期靜止期空窗。因此，毛髮再生長研究通常於第7週開始，於第15週結束，即為期約8週的研究。

生長期加速開始之判定

研究開始時，使用短毛剪毛器在小鼠背部剃毛，直到目測判定無毛為止(面積2×5cm²)。如上所述之程序準備試驗物。每天施加試驗物至小鼠之剃毛區域，每劑0.2ml。目測觀察毛髮生長期及毛髮覆蓋率，並一週5天記錄各小鼠之毛髮狀況(靜止期：毛髮生長週期之休止期-剃毛之皮膚顯示沒有深色毛球/髮根；生長期：毛囊生長，即毛囊處於毛髮生長週期之生長狀態-剃毛之皮膚顯示深色毛球/髮根)。研究日誌(或生長期日誌)記錄小鼠進入生長期之逐日觀察記實(灰色皮膚，新的毛髮生長之第一個視覺提示)。治療維持8週。

治療組及治療配方選擇如下：

如下表19所示，本發明組成物配方Q較比較性治療配方R提早約三天導致毛囊從休止狀態(靜止期)轉換成生長狀態(生長期)。本發明組成物配方Q較比較性治療配方R提早約四天導致毛囊從休止狀態(靜止期)轉換成生長狀態(生長期)。

表20顯示未處理組、比較性治療配方R、比較性治療配方P、及本發明治療配方Q之生長期開始時間，如生長期日誌所記錄。

表20之數據證實，C組(比較性治療配方P)之生長期較B組(比較性治療配方R)早3天開始發生，而D組(本發明治療配方Q)則早四天。C組較未處理之A組早38天，而D組則早39天。

各組小鼠之平均終毛覆蓋程度係由目測每週拍攝之影像判定。使用毛髮覆蓋指數來記載小鼠毛髮生長階段。片語「終毛覆蓋程度」意指觀察之治療部位被終毛覆蓋的平均估計百分比。

片語「較快終毛覆蓋程度」意指於時間上較快速達成終毛覆蓋之程度。用語「平均」意指各組小鼠之間的平均。用語「觀察」或「目視觀察」意指目測。

毛髮覆蓋評分系統

表21為比較性治療配方P、比較性治療配方R、本發明治療配方Q、及未處理組基於不同時間點所拍攝之影像的終毛覆蓋程度之排名。

表6中之排名證實，接受本發明治療配方Q(含有非離子性脂質(硬脂醇醚-10)及羧酸之C₈-C₂₄醇酯(即乳酸鯨蠟酯))處理之小鼠皮膚證實其終毛覆蓋程度遠較比較性治療配方R(含有非離子性脂質(硬脂醇醚-10)且不含羧酸之C₈-C₂₄醇酯(即乳酸鯨蠟酯))快。然而，已驚人地發現，接受比較性治療配方R治療之新生長區域的毛髮開始掉落。而除了非離子性脂質(硬脂醇醚-10)外，尚含有羧酸之C₈-C₂₄醇酯(即乳酸鯨蠟酯)之本發明治療配方Q則未顯示這種毛髮掉落的效應，並使小鼠毛髮生長最快。

實例15

併入本發明毛髮生長組成物之組成物係使用傳統混合技術製備，且實例配方I及II係說明於表22。

依據下列程序製備比較性配方I及本發明治療配方II：

(4)慢慢加水，並混合該混合物約2分鐘。

實例16

5%米諾地爾組成物通過人類屍皮之體外皮膚滲透性。

使用如實例5所述之皮膚穿透研究，評估本發明治療配方II相對於比較性配方I使米諾地爾進入不同皮膚層之穿透性。

研究結束時，使用液體接收槽(PBS)之棉花棒洗滌皮膚表面。洗滌後，於全層皮膚上或於表皮及真皮之分層皮膚上進行皮膚萃取。採用Waters高效液相層析(HPLC)系統，依下列程序分析自接收室及自皮膚萃取所收集之樣本之米諾地爾水平。結果示於表23。不同皮膚層之3次不同重覆的最終平均米諾地爾水平係以微克(μg)記述。亦執行米諾地爾質量平衡研究，且對照組及本發明配方之米諾地爾回收%均優於95%。

米諾地爾定量之HPLC程序

使用HPLC系統(Waters Alliance® HPLC system)，測量米諾地爾於286nm下之UV吸收反應。使用Luna 5μM C18(2)250×4.6-mm HPLC管柱(Phenomenex)，使表面洗液、剝下之膠帶、皮膚(表皮/真皮)、及接收槽溶液之萃取樣本中的米諾地爾分析物與其他雜質分離。流動相為等度的80%(70：29：1的水/甲醇/乙酸-pH 3.3)：20%甲醇。

由於米諾地爾局部傳送之目標組織為處於真皮深處之毛囊(或髮「根」)，僅有穿透並通過皮膚層之米諾地爾才能到達毛囊，並因而具有實際重要性。相對於比較性配方I，含有乳酸鯨蠟酯(或羧酸之C₈-C₂₄醇酯)之本發明治療配方II顯著加強傳送米諾地爾進入更深處之人類皮膚(即加強約206%進入皮膚組織中)，如表23中結果所證實。

實例17

併入本發明組成物之其他組成物可使用傳統混合技術(或如實例1所述)製備，並說明於表24之實例j至o。

表24之實例j及k顯示該包含羧甲基纖維素及乳酸C₁₂-₁₅烷基酯之混合物的組成物在如上述之各此等溫度下儲存1週後，在低達4℃及高達40℃之溫度下顯示物理穩定性(即沒有相分離)。

實例18

使用傳統混合技術，製備具有所選定的非離子性羥丙基甲基纖維素(HPMC)與高分子量羧甲基纖維素(CMC)之比例的本發明毛髮生長組成物。如上所述，此等組成物在儲存1週後顯示穩定性(在4℃及40℃下)，並作為本發明治療配方QQ、RR、及SS在表25中詳細說明。

依據下列程序各自製備本發明治療配方QQ、RR、及SS：

(2)添加丙二醇、甘油、檸檬酸、及乳酸至容器中，並混合該混合物約2分鐘。

(4)慢慢加水，並混合該混合物約2分鐘。

(5)在另一個裝備加熱板及磁攪拌器之第二燒杯中，預先混合硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-10、及乳酸乙酸肉豆蔻酯。

(9)添加CMC及HPMC至第一容器中，並使用Silverson L4RT 均質器(Silverson,Birmingham,UK)，於7,000rpm下均質化第一容器中之混合物約5分鐘。

實例19

使用本發明之毛髮生長組成物：本發明治療配方QQ、RR、及SS，相對於市售可得的Walgreen之5%米諾地爾局部溶液作為比較性配方TT，進行小鼠毛髮生長研究。(測得Walgreen之5%米諾地爾局部溶液之pH為8.1)。

程序：

為了判定C3H小鼠之生長期開始的加速，自Taconic Farms(Germantown,N.Y.)購得年齡6至7週之C3H雌性小鼠。C3H小鼠之毛髮生長週期具有類似之生長期、退化期、及靜止期。(Miyamoto I.；Hamada K.,Journal of Dermatological Science,Volume 10,Number 1,July 1995,pp.99-99(1))。毛髮生長週期係顯示於表26。

生長期加速開始之判定

治療組及治療配方選擇如下：

如下表27所示，本發明治療配方QQ、RR、及SS各自較比較性治療配方TT提早約四天導致毛囊從休止狀態(靜止期)轉換成生長狀態(生長期)。

表28顯示未處理組、比較性治療配方TT、及本發明治療配方QQ、RR、及SS之生長期開始，如生長期日誌所記錄。

表28中之數據證實C組(試驗配方2)之生長期較B組(試驗配方1)早4天開始發生。C組較未處理之A組早40天。

毛髮覆蓋評分系統

表29為試驗配方1、試驗配方2、及未處理組基於不同時間點所拍攝之影像的終毛覆蓋程度之排名。

表29中之排名證實，接受本發明治療配方QQ、RR、及SS(含有乳酸肉豆蔻酯)處理之小鼠皮膚證實其終毛覆蓋度遠較比較性配方TT快。

實例20

配方實例p至v為併入本發明組成物之組成物。實例p至v之組成物包含選定比例的非離子性羥丙基甲基纖維素(HPMC)及高分子量羧甲基纖維素(CMC)，並可使用傳統混合技術(或如實例18所述)製備，並說明於表30，且依上述儲存穩定性之定義，顯示儲存1週後之穩定性分析(在4℃及40℃下)。

* 使用Brookfield RV測量(轉軸4、轉速6RPM，在25℃±1℃下溫度平衡1分鐘)

¹ Aqualon CMC 7HF PH,Ashland,Wilmington,DE,USA

² Methocel E 10M,Dow Chemical,Miland,MC,USA

表30顯示實例p至r及v，其具有之HPMC與CMC之比例分別為3：1、2：1、及1：1，其所提供之組成物在如上述之各此等溫度下儲存1週後，在低達4℃及高達40℃之溫度下具有物理穩定性(即沒有相分離)。表30進一步證實HPMC與CMC之比例低於1：1或大於10：1時，如實例s至u(HPMC與CMC之比例分別為1：2、0：1、及1：0)，儲存1週後，在4℃及40℃下皆無法提供物理穩定性。

實例21

實例20之配方實例p至v之組成物於儲存7週後再分析穩定性。實例20之實例p至v之配方係重現於表31中，包括依上述儲存穩定性之定義儲存7週後之穩定性分析(在4℃及40℃下)。

表31顯示實例p，其具有之HPMC與CMC之比例為3：1，其所提供之組成物在如上述之各此等溫度下儲存7週後，在低達4℃及高達40℃之溫度下具有物理穩定性(即沒有相分離)。表31進一步證實HPMC與CMC之比例低於3：1或大於10：1時(如實例q至v)，儲存7週後，在4℃及40℃下皆無法提供穩定性。

實例22實例22之配方實例i至ix為併入本發明組成物之組成物。此等實例i至ix包含一元醇及二元醇，其總濃度大於總組成物之36%(w/w)(由於乳酸烷基酯濃度較高〔即大於以總組成物重量計之1%〕)，並可使用傳統混合技術(或如實例1所述)製備。此等實例i至ix係詳細說明於表32及33中。

表32顯示實例i至iv為「澄清(clear)」及「穩定(stable)」。表32進一步顯示實例i至iv具有之濁度小於6 NTU。至於實例v，表32顯示混合結果-即濁度大於6時，吾等在4℃及25℃下得到輕微朦朧及穩定，在40℃下得到物理性分離。表33顯示實例vi至viii係不穩定且朦朧，其中在各例中，濁度係高於10 NTU。實例ix為穩定且澄清，其濁度低於6 NTU。表33進一步顯示具有RI(如上述定義)大於0.15之組成物(即實例ix〔RI=0.178］，與實例vi至viii〔RI分別等於0.112、0.138、及0.118〕相反)觀察到為「澄清」組成物。

Claims

一種組成物，其包含：a.液體囊泡，其包含：i.一或多種由式I或II代表之毛髮生長或毛髮再生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基(aziridinyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯啶基、N-六氫吡啶基(piperidino)、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；及ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；b.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及 c.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，且其中該液體囊泡係懸浮在該醫藥上可接受的局部載劑中。
如請求項1之組成物，其中該增溶劑包含一或多種C₁-C₃醇、一或多種多元醇、或其混合物。
如請求項1之組成物，其中該組成物包含以重量計約0.1%至約15%的米諾地爾(minoxidil)或其醫藥上可接受的鹽。
如請求項3之組成物，其中該組成物包含以重量計約0.5%至約10%的米諾地爾或其醫藥上可接受的鹽。
如請求項1之組成物，其中該醫藥上可接受的載劑包含米諾地爾或其醫藥上可接受的鹽。
如請求項1之組成物，其中該組成物包含以重量計約0.1%至約15%的羧酸之C₈-C₂₄醇酯。
如請求項6之組成物，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為鯨蠟醇之酯。
如請求項6之組成物，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸酯。
如請求項8之組成物，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸鯨蠟酯。
如請求項8之組成物，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸肉豆蔻酯。
如請求項8之組成物，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸C₁₂-C₁₅烷基酯之混合物。
如請求項1之組成物，其中該組成物進一步包含聚氧乙烯C₄-C₂₆脂肪醚。
如請求項1之組成物，其中該組成物進一步包含聚氧乙烯C₁₀-C₁₈脂肪醚。
如請求項13之組成物，其中該組成物包含以重量計約0.1%至約15%的該聚氧乙烯C₄-C₂₆脂肪醚。
如請求項1之組成物，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例大於約3：1。
如請求項1之組成物，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例不大於約10：1。
如請求項15之組成物，其中該組成物由Brookfield RV、於轉軸4、轉速6RPM下測得之黏度為約50cps至約30000cps。
如請求項17之組成物，其中該組成物由Brookfield RV、於轉軸4、轉速6RPM下測得之黏度為約100cps至約10000cps。
如請求項15之組成物，其中該組成物具有約0.01Pa.s至約5Pa.s的降伏應力值，其係使用TA Instruments ARES G2流變儀，依據本說明書中所述之方法測得。
如請求項15之組成物，其中該組成物具有10或更高的剪切稀化性指數。
如請求項1之組成物，其中該組成物包含以重量計約0.1%至約40%的該一或多種C₁-C₃醇。
如請求項21之組成物，其中該一或多種C₁-C₃醇包含乙醇。
如請求項1之組成物，其中該液體囊泡為非磷脂質液體囊泡。
如請求項1之組成物，其中該液體囊泡具有約0.05μm至約20μm的平均直徑。
如請求項1之組成物，其中該羧甲基纖維素之羧甲基取代度為約0.6至約0.9。
如請求項25之組成物，其中該羧甲基纖維素之羧甲基取代度為約0.7。
如請求項1之組成物，其中該羧甲基纖維素之平均聚合度為約2500至約3500。
如請求項27之組成物，其中該羧甲基纖維素之平均聚合度為約3200。
如請求項1之組成物，其中該羧甲基纖維素之重量平均分子量為約650,000至約750,000。
如請求項29之組成物，其中該羧甲基纖維素之重量平均分子量為約675,000至約730,000。
如請求項1之組成物，其中該組成物係可穩定儲存的。
一種組成物，其包含：a.一或多種由式I或II代表之毛髮生長或毛髮再生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；b.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；及c.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及d.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物包含多層囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。
一種組成物，其包含：a.米諾地爾或其藥學上可接受的酸加成鹽；b.乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、或其混合物；c.硬脂醇醚-10；d.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及e.醫藥上可接受的局部載劑，其包含：i.乙醇；ii.乳酸；iii.戊二醇；及iv.甘油，其中該組成物包含多層囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。
一種組成物，其包含懸浮在醫藥上可接受的液體載劑中之液體囊泡，其中該液體囊泡包含：a.米諾地爾或其藥學上可接受的酸加成鹽；及b.羧酸之C₈-C₂₄醇酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為鯨蠟醇之酯，視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為乳酸酯，或視情況地，其中該羧酸之C₈-C₂₄醇酯為肉豆蔻醇之酯；及其中該醫藥上可接受的液體載劑包含：i.一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物；及ii.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。
一種組成物，其包含：a.米諾地爾或其藥學上可接受的酸加成鹽；b.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；c.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及d.醫藥上可接受的液體載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物包含液體囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。
一種組成物，其包含：a.米諾地爾或其藥學上可接受的酸加成鹽；b.乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、或其混合物；c.硬脂醇醚-10；d.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1；及e.醫藥上可接受的局部載劑，其包含：i.乙醇；ii.乳酸；iii.戊二醇或丙二醇；及iv.甘油，其中該組成物包含液體囊泡，且進一步其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%。
一種使需要治療之個體長出毛髮之方法，其包含向該個體在欲毛髮生長之區域上局部施用如請求項1之組成物。
一種用於改良組成物之儲存穩定性之方法，該組成物係用於延緩毛髮掉落或促進毛髮生長或再生長，該方法包含在該組成物中添加黏度改質劑之步驟，該黏度改質劑包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，該組成物包含：a.一或多個多層囊泡，該囊泡包含：i.由式I或II代表之毛髮生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；及b.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物在40℃及在5℃下可穩定儲存至少1週。
一種用於改良組成物之儲存穩定性之方法，該組成物係用於延緩毛髮掉落或促進毛髮生長或再生長，該方法包含在該組成物中添加黏度改質劑之步驟，該黏度改質劑包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，該組成物包含：a.約0.1%至約20%的一或多種由式I或II代表之化合物之醫藥上可接受的加成鹽：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；b.以重量計約0.5%至約10%的油相；及c.約0至約25%的C₂-C₄醇，其中該組成物具有約3至約5的pH，且進一步其中該組成物在40℃及在5℃下可穩定儲存至少1週。
一種毛髮生長或毛髮再生長組成物：a.約0.1%至約20%的一或多種由式I或II代表之化合物之醫藥上可接受的加成鹽：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；b.以重量計約0.5%至約10%的油相；c.約0至約25%的C₂-C₄醇；及d.黏度改質劑，其包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，其中該組成物具有約3至約5的pH，且進一步其中該組成物在40℃及在5℃下可穩定儲存至少1週。
一種用於改良組成物之儲存穩定性之方法，該組成物係用於延緩毛髮掉落或促進毛髮生長或再生長，該方法包含在該組成物中添加黏度改質劑之步驟，該黏度改質劑包含非離子性羥丙基甲基纖維素及高分子量羧甲基纖維素，且該非離子性羥丙基甲基纖維素與該高分子量羧甲基纖維素之比例為大於約1：1至10：1，其中該非離子性羥丙基甲基纖維素及該高分子量羧甲基纖維素之總濃度為以總組成物重量計之約0.5%至約3%，該組成物包含：a.一或多個多層囊泡，該囊泡包含：i.由式I或II代表之毛髮生長化合物：及其混合物，其中R¹為氫或-N(R³)(R⁴)，各R³及R⁴係個別選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級芳烷基、及低級環烷基，且R³及R⁴一起可為雜環部份，其係選自由下列所組成之群組：氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六氫吖呯基、七亞甲基亞胺基、八亞甲基亞胺基、嗎啉基、及4-低級烷基哌基，各該雜環部份在碳原子上附接0至3個低級烷基、羥基、或烷氧基之取代基，且其中R²係選自由下列所組成之群組：氫、低級烷基、低級烯基、低級烷氧烷基、低級環烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級烷芳基、低級烷芳烷基、低級烷氧芳烷基、及低級鹵芳烷基；其互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽；ii.羧酸之C₈-C₂₄醇酯；及b.醫藥上可接受的局部載劑，其包含一或多種增溶劑、一或多種增溶酸、或其混合物，其中該組成物在40℃下及在5℃下儲存至少1週後，不會分離成兩個或更多個獨立相。