KR102475943B1 - 미녹시딜-함유 모발 성장 조성물 - Google Patents

미녹시딜-함유 모발 성장 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102475943B1
KR102475943B1 KR1020177002584A KR20177002584A KR102475943B1 KR 102475943 B1 KR102475943 B1 KR 102475943B1 KR 1020177002584 A KR1020177002584 A KR 1020177002584A KR 20177002584 A KR20177002584 A KR 20177002584A KR 102475943 B1 KR102475943 B1 KR 102475943B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hair growth
acid
growth composition
minoxidil
oil
Prior art date
Application number
KR1020177002584A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170018967A (ko
Inventor
제프리 엠. 우
Original Assignee
존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 filed Critical 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드
Publication of KR20170018967A publication Critical patent/KR20170018967A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102475943B1 publication Critical patent/KR102475943B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0291—Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/044—Suspensions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/062—Oil-in-water emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/342—Alcohols having more than seven atoms in an unbroken chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/39—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/49—Solubiliser, Solubilising system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/596—Mixtures of surface active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은, 모발 성장 활성제 및 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 포함하는, 모발 손실을 지연시키거나 모발 성장을 촉진시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

미녹시딜-함유 모발 성장 조성물{MINOXIDIL-CONTAINING HAIR GROWTH COMPOSITION}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2014년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/019,163호, 및 2014년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/019,151호, 및 2014년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/019,141호, 및 2014년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/019,176호, 및 2014년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/019,169호의 이익을 주장하며, 이로써 이들 출원의 전체 내용은 이들이 본 출원과 불일치하지 않는 한에 있어서 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은, 모발 성장 활성제 및 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 포함하는, 모발 손실을 지연시키거나 모발 성장을 촉진시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
다양한 형태의 탈모증 또는 모발 손실은 사람 및 동물들을 괴롭히는 진행 중인 문제이다. 남성, 여성 및 어린이는 모두 탈모증을 앓을 수 있는데, 탈모증은 유전자적 인자, 호르몬 인자, 수술, 외상, 화학요법, 노화, 소정의 약물 부작용 및 스트레스를 포함한 인자들 중 하나, 또는 이들의 조합의 결과일 수 있다. 탈모증 발생의 보편성은 역사를 통틀어 모발 성장을 자극하고 모발 손실을 예방하기 위한 조성물을 찾아내기 위한 끊임없는 노력으로 이어져 왔다.
오로지 허브 및 식물 추출물에 기반한 탈모증을 위한 다수의 "천연" 요법이 제안되어 있다. 그러나, 그러한 화합물은 만약 효과가 있다 하더라도 거의 없는 것으로 임상적으로 입증되어 있다.
따라서, 본 발명의 일 태양은 모발 손실을 감소시키고 모발 성질을 촉진시키기 위한 그리고/또는 더 두껍거나, 더 농밀하거나 또는 더 풍부한 모발 코트를 제공하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 태양은 적어도 하나의 모발 성장 자극제, 및 적어도 하나의 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 포함하는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양은 포유동물에서 모발 성장의 성장기(anagen phase)의 개시를 가속시키기 위해 개시된 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 종모(terminal hair)가 포유동물의 피부 상에 출현하는 속도를 증가시키기 위해 개시된 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양은 가는(thinning) 모발 및 모발 손실을 감소 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양 및 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에 의해 용이하게 명백해질 것인데, 여기서 그것은, 단순히 최상의 양태의 예시로서, 단지 바람직한 실시 형태로만 제시되고 설명되어 있다. 인식되는 바와 같이, 본 발명은 다른 그리고 상이한 실시 형태들이 가능하고, 그의 몇몇 세부사항은 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 다양한 명백한 측면에 있어서 변형이 가능하다. 따라서, 상세한 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하고 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 조성물에 관한 것으로, 본 조성물은
a. 하나 이상의 다층 소낭으로서, 소낭이
i. 화학식 I 또는 화학식 II로 나타낸 모발 성장 화합물:
[화학식 I]
Figure 112017009572386-pct00001
및
[화학식 II]
Figure 112017009572386-pct00002
및 이들의 혼합물 - 여기서, R1은 화학식 -N(R3)(R4)의 모이어티(moiety)들로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이다. 각각의 R3 및 R4는 개별적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 아르알킬, 및 저급 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3과 R4가 함께 결합하여, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사하이드로아제피닐, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 모르폴리노, 및 4-저급-알킬피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 모이어티일 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 모이어티들 각각은 0 내지 3개의 저급 알킬 기, 하이드록시 또는 알콕시의 탄소 원자 상에 치환체로서 부착되어 있고, R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 알크아릴, 저급 알크아르알킬, 저급 알콕시아르알킬, 및 저급 할로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨 -, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염; 및
ii. 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르 - 선택적으로, 상기 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르는 세틸 알코올의 에스테르이거나, 또는 선택적으로, 상기 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르는 락트산 에스테르임 - 를 포함하는, 상기 하나 이상의 다층 소낭;
및
b. 하나 이상의 가용화제, 하나 이상의 가용화 산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 국소 담체를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 조성물에 관한 것으로, 본 조성물은
a. 화학식 I 또는 화학식 II로 나타낸 모발 성장 화합물:
[화학식 I]
Figure 112017009572386-pct00003
및
[화학식 II]
Figure 112017009572386-pct00004
및 이들의 혼합물 - 여기서, R1은 화학식 -N(R3)(R4)의 모이어티들로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이다. 각각의 R3 및 R4는 개별적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 아르알킬, 및 저급 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3과 R4가 함께 결합하여, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사하이드로아제피닐, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 모르폴리노, 및 4-저급-알킬피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 모이어티일 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 모이어티들 각각은 0 내지 3개의 저급 알킬 기, 하이드록시 또는 알콕시의 탄소 원자 상에 치환체로서 부착되어 있고, R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 알크아릴, 저급 알크아르알킬, 저급 알콕시아르알킬, 및 저급 할로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨 -, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염;
b. 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르; 및
c. 하나 이상의 가용화제, 하나 이상의 가용화 산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 국소 담체를 포함하며,
조성물은 다층 소낭을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 조성물에 관한 것으로, 본 조성물은
a. 미녹시딜;
b. 세틸 락테이트, 미리스틸 락테이트 또는 이들의 혼합물;
c. 스테아레스(Steareth)-10;
d.
i) 폴리쿼터늄(Polyquaternium)-37, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11, 폴리쿼터늄-86 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체 4차 암모늄 염;
ii) 다당류 또는 다당류 유도체, 특히 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 하이드록시알킬 셀룰로스 중합체 및 알킬 하이드록시알킬 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 세틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스; 4차화 셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스; 천연 또는 합성 검 및 이들의 유도체, 특히 잔탄 검, 구아 검, 및 구아 하이드록시프로필 트라이모늄 클로라이드; 전분 및 전분 유도체;
iii) 카르복시메틸 단량체의 단일중합체 및 공중합체, 특히 (메트) 아크릴산의 단일중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리아크릴산, 아크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴산/폴리알릴 수크로스 공중합체; 및
iv) 폴록사머, 예컨대 폴록사머 407, 폴록사머 338 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 점도 조절제 -
선택적으로, 점도 조절제는 폴리쿼터늄 37, 카르복시메틸셀룰로스, 폴록사머 407 또는 혼합물로부터 선택됨 -;
및
e.
i. 에탄올;
ii. 락트산;
iii. 펜틸렌 글리콜; 및
iv. 글리세린을 포함하는 약제학적으로 허용되는 국소 담체를 포함하며,
조성물은 다층 소낭을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 액체 담체 중에 현탁된 액체 소낭을 포함하는 조성물에 관한 것으로,
액체 소낭은
i. 미녹시딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
ii. 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 포함하고;
약제학적으로 허용되는 액체 담체는 하나 이상의 가용화제, 하나 이상의 가용화 산 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 조성물에 관한 것으로, 본 조성물은
a. 미녹시딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b. 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르; 및
c. 하나 이상의 가용화제, 하나 이상의 가용화 산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 포함하며,
조성물은 액체 소낭을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 조성물에 관한 것으로, 본 조성물은
a. 미녹시딜;
b. 세틸 락테이트, 미리스틸 락테이트 또는 이들의 혼합물;
c. 스테아레스-10;
d.
(i) 폴리쿼터늄-37, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11, 폴리쿼터늄-86 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체 4차 암모늄 염;
(ii) 다당류 또는 다당류 유도체, 특히 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 하이드록시알킬 셀룰로스 중합체 및 알킬 하이드록시알킬 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 세틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스; 4차화 셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스; 천연 또는 합성 검 및 이들의 유도체, 특히 잔탄 검, 구아 검, 및 구아 하이드록시프로필 트라이모늄 클로라이드; 전분 및 전분 유도체;
(iii) 카르복시메틸 단량체의 단일중합체 및 공중합체, 특히 (메트) 아크릴산의 단일중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리아크릴산, 아크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴산/폴리알릴 수크로스 공중합체; 및
(iv) 폴록사머, 예컨대 폴록사머 407, 폴록사머 338 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 점도 조절제 -
선택적으로, 점도 조절제는 폴리쿼터늄 37, 카르복시메틸셀룰로스, 폴록사머 407 또는 혼합물로부터 선택됨 -;
및
e.
i. 에탄올;
ii. 락트산;
iii. 펜틸렌 글리콜; 및
iv. 글리세린을 포함하는 약제학적으로 허용되는 국소 담체를 포함하며,
조성물은 액체 소낭을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 모발 성장 치료를 필요로 하는 대상체에서 모발을 성장시키는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 대상체에게 모발 성장이 요구되는 영역 상에 전술된 조성물들 중 임의의 것을 국소 도포하는 것을 포함한다.
도 1은 하기에 기재된 바와 같이 올림푸스(Olympus) BX51 현미경을 사용하여 획득된 바와 같은 현미경 시야의 사진이다.
도 2는 실시예 I(하기)의 조성물 내에 함유된 액체 소낭(vesicle)들 중 하나의 부분 단면의 동결-파단(freeze-fractured) SEM(주사 전자 현미경법) 사진이다.
본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 본 발명의 본질적 요소, 단계 및 제한뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 추가적인 또는 선택적인 성분, 구성요소, 또는 제한 중 임의의 것도 마찬가지로 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" (및 이의 문법적 변형)은 "갖는" 또는 "함유하는"이라는 포괄적 의미로 사용되고, "로 단지 이루어진"이라는 배타적 의미로 사용되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형 용어("a" 및 "the")는 단수뿐만 아니라 복수도 포함하는 것으로 이해된다.
전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 모든 문서는 단지 이들이 본 명세서와 불일치하지 않는 한에 있어서 본 명세서에 포함된다.
모든 백분율, 부(part) 및 비는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 열거된 성분들에 관여하는 그러한 모든 중량은 활성제 수준을 기준으로 하며, 이에 따라, 달리 명시되지 않는 한, 구매가능한 재료 내에 포함될 수 있는 부산물 또는 담체를 포함하지 않는다.
모발에 관하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "성장하다" 또는 "성장"은 모발의 성장 또는 재성장을 의미한다. 따라서, 용어 "성장" 및 "재성장"은 모발 성장에 대하여 또는 모발을 성장시키기 위한 활성제에 대하여 상호교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안전하고 유효한 양"은, 당업자의 올바른 판단의 범주 내에서 긍정적인 이익, 예를 들어 모발 성장을 유의하게 유도하기에는 충분하지만 심각한 부작용을 피하기에, 즉 합리적인 이익 대 위험 비를 제공하기에 충분히 낮은, 국소 또는 전신 활성제와 같은 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "시각적 검사"는 약 0.25 미터의 거리에서 표준 75 와트 백열등(incandescent white light bulb)의 조도와 적어도 동일한 조명 하에서 관찰자가 (근시, 원시, 또는 정시, 또는 다른 교정 시력을 위해 보상하도록 구성된 표준 교정 렌즈를 뺀 상태에서) 육안으로 모발 또는 모발 성장의 존재를 시각적으로 식별할 수 있음을 의미한다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 화합물 또는 요소(또는 화합물들 또는 요소들의 군)의 부재 하에서 실시될 수 있다.
본 발명의 조성물은 모발을 성장시키는 데 유용하다. 본 조성물은 모발 성장 활성제 및 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 모발 손실 및 가는 모발을 예방하는 데 유용하다.
모발 성장 화합물
본 발명의 조성물은 추가로 화학식 I 또는 화학식 II로 나타낸 모발 성장 화합물:
[화학식 I]
Figure 112017009572386-pct00005
및
[화학식 II]
Figure 112017009572386-pct00006
및 이들의 혼합물, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염(예컨대, 이들의 설페이트 염)을 적어도 포함한다.
R1은 화학식 -N(R3)(R4)의 모이어티들로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이다. 각각의 R3 및 R4는 개별적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 아르알킬, 및 저급 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3과 R4가 함께 결합하여, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 헥사하이드로아제피닐, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 모르폴리노, 및 4-저급-알킬피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 모이어티일 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 모이어티들 각각은 0 내지 3개의 저급 알킬 기, 하이드록시 또는 알콕시의 탄소 원자 상에 치환체로서 부착되어 있고, R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 알크아릴, 저급 알크아르알킬, 저급 알콕시아르알킬, 및 저급 할로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 양은 모발 성장을 촉진시키는 데 있어서 안전하고 유효한 양이다. 소정 실시 형태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물은 조성물의 중량을 기준으로 0.1%(또는 약 0.1%) 내지 15%(또는 약 20.0%)의 조제물, 또는 선택적으로 0.5%(또는 약 0.5%) 내지 10%(또는 약 10%), 또는 선택적으로 0.5%(또는 약 0.5%) 내지 5%(또는 약 5%)의 농도로 존재한다.
화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다.
용어 "저급 알킬"은, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 그리고 더 전형적으로는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다.
적합한 저급 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다. 분지형 알킬 기의 예에는 아이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이다.
"저급 사이클로알킬" 기는 전형적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"저급 알케닐" 기는 전형적으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다. "저급 사이클로알케닐" 기는 전형적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "저급 아릴"은, 고리 부분에 전형적으로 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 다환 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 4-바이페닐, 3-바이페닐, 2-바이페닐, 및 다이페닐 기를 지칭한다.
할로 기의 예는 Cl, F, Br 및 I이다.
카르복실산의 C 8 -C 24 알코올 에스테르
본 발명의 조성물은 또한 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르, 선택적으로 카르복실산의 C10-C22 알코올 에스테르, 또는 선택적으로 카르복실산의 C10-C18 알코올 에스테르를 포함한다. 하기는 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르의 비제한적인 예이다: C8-C24 (선택적으로 C10-C18) 알킬 락테이트, 예컨대 C12-C18 알킬 락테이트, 세틸 락테이트, 미리스틸 락테이트, 글리세릴 스테아레이트 락테이트 등; 액체 지방 알코올(예를 들어, 올레일 알코올), 방향족 알코올, 예컨대 C6H5-R(OH)의 화학 구조(여기서, R은 지방족 라디칼임)를 갖는 페닐 알코올, 예컨대 벤질 알코올 및 페네틸 알코올; 방향족 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 페닐 에테르; 프로필렌 또는 부틸렌 옥사이드계 글리콜 에테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 및 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제5,133,967호에 개시된 것들. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르는 C12-C18 알킬 락테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, C8-C24 알코올은 미리스틸 알코올 또는 세틸 알코올이다. 소정 실시 형태에서, 카르복실산은 락트산이다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르는 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르는 세틸 락테이트이다.
소정 실시 형태에서, 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르는 조성물의 중량을 기준으로 0.5%(또는 약 0.5%) 내지 5%(또는 약 5%), 선택적으로 1.0%(또는 약 1.0%) 내지 4%(또는 약 4%), 또는 선택적으로 1.5%(또는 약 1.5%) 내지 3%(또는 약 3%)의 농도로 존재한다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 모발 성장 활성제 대 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르의 비는 10 : 1(또는 약 10 : 1) 내지 1 : 1(또는 약 1 : 1), 선택적으로 5 : 1(또는 약 5 : 1) 내지 1 : 1(또는 약 1 : 1), 선택적으로 3 : 1(또는 약 3 : 1) 내지 1 : 1(또는 약 1 : 1), 또는 선택적으로 2 : 1(또는 약 2 : 1)이다.
약제학적으로 허용되는 국소 담체
본 발명에 유용한 국소 조성물은 피부 및 두피에 대한 국소 도포에 적합한 제형을 함유한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "국소"는, 적합한 약제학적 담체와 함께, 국소 작용의 발휘를 위하여 모발 손실, 감소된 모발 성장 또는 대머리(baldness)의 부위에 본 발명의 방법에 따라 도포되는 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 유용한 그러한 국소 조성물은, 치료하고자 하는 피부 표면과의 직접 접촉에 의해 화합물이 외부에 도포되는 약제학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 국소 담체 중에 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르 및 모발 성장 화합물을 함유한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용되는"은 모발 성장 활성제를 포함한 본 명세서에서 고려되는 활성제와의 상용성을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 국소 담체는 또한 피부, 두피 및 임의의 각질 기질에 적합하다.
따라서, 약제학적으로 허용되는 국소 담체는, 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르와의 혼합 시에, 배합된 혼합물이 다상 혼합물이 되도록 제형화되는데, 이때 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르는 하나의 상을 형성하고 약제학적으로 허용되는 국소 담체는 별개의 상을 형성한다. 소정 실시 형태에서, 다상 혼합물은 2상 혼합물이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 국소 담체는 모발 성장 화합물을 위한 하나 이상의 가용화제를 포함한다. 적합한 가용화제는 1가 또는 다가 단순 알코올, 예컨대 제한 없이, 물, C1-C3 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올), n-부탄올, 예컨대 1-부탄올, n-헥산올, 2-에틸-1-헥산올, 다가 알코올(예컨대, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜[예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG 200), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)], 펜틸렌 글리콜, 부탄다이올 이성질체, 1,5 펜탄 다이올, 1,2,6―트라이하이드록시헥산, 1 2-에틸-1,3-헥산다이올, 1,7-헵탄다이올, 또는 글리세린); 에테르 알코올, 예컨대 1-메톡시-2-프로판올, 3-에틸-3-하이드록시메틸옥세탄, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 또는 다이프로필렌 글리콜; 가용화제, 예컨대 자일렌, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 다이프로필렌 글리콜 다이메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 아세테이트, 다이에틸렌 글리콜 에틸 및 부틸 에테르 아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 아세테이트, 1-메톡시프로필-2-아세테이트, 3-메톡시-n-부틸아세테이트, 프로필렌 글리콜 다이아세테이트, N-메틸피롤리돈 및 N-메틸카프로락탐, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS), 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMA), 카프릴-카프로일 마크로골 8-글리세라이드(라브라솔(Labrasol)) 또는 상기 언급된 가용화제들 중 임의의 것의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 가용화제는 하나 이상의 C1-C3 알코올(들), 예컨대 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올; 하나 이상의 다가 알코올(들), 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 글리세린; 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 가용화제는 에탄올, 아이소프로판올, 펜틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 가용화제(들)는 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 60%, 선택적으로 약 0.1% 내지 약 50%, 또는 선택적으로 약 0.1% 내지 약 40%의 양으로 조성물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 C1-C3 알코올(들)은 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 60%, 선택적으로 약 1% 내지 약 30%, 또는 선택적으로 약 10% 내지 약 25%의 양으로 조성물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 다가 알코올(들)은 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 60%, 선택적으로 약 1% 내지 약 30%, 또는 선택적으로 약 5% 내지 약 25%의 양으로 조성물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 모발 성장 화합물은 하나 이상의 가용화 산(들) 중에 용해되거나 보조 성분으로서 이를 함유한다. 적합한 가용화 산의 예에는, 무기 산, 예컨대 인산; 또는 유기 산 시트르산, 황산, 염산, 락트산, 알파-케토산, 석신산, 메틸석신산, 글리콜산, 다이글리콜산, 글루타르산(즉, 펜탄이산), 3,5,5-트라이메틸펜탄이산, 헥산이산, 3, 5,5-트라이메틸헥산이산, 2,4,4-트라이메틸헥산이산, 데칸이산, 운데칸이산, 도데칸이산, 1,4-사이클로헥산다이카르복실산, 사이클로헥산-1,4-다이아세트산, 말산, 아세트산, 말레산, 시트라콘산, 이타콘산, 푸마르산, 옥살산, 테레프탈산, 프탈산, 및 아이소프탈산, 하이드록시석신산, 말론산, 아디프산, 세바스산, 및 타르타르산, 아이소시트르산, 아코니트산, 트라이메스산, 프로판-1,2,3-트라이카르복실산(트라이카르발릴산 또는 카르발릴산으로도 알려짐), 이들의 염, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 가용화 산은 락트산, 시트르산, 말산, 이들의 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,652,274호에 개시된 바와 같은 모발 성장 화합물을 위한 가용화 산을 선택적으로 포함할 수 있다.
사용되는 경우, 락트산 또는 락테이트는 락트산, 락트산의 염, 락트산의 전구약물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 락트산의 염은 알칼리 염 및 알칼리 토류 염을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 락테이트는 락트산, 리튬 락테이트, 소듐 락테이트, 포타슘 락테이트, 마그네슘 락테이트, 칼슘 락테이트, 아연 락테이트, 망간 락테이트 등, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 락테이트는 락트산, 소듐 락테이트, 포타슘 락테이트, 마그네슘 락테이트, 칼슘 락테이트, 아연 락테이트, 망간 락테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 락테이트는 락트산이다. 추가적으로 또는 대안적으로, 알파-케토산이 보조 성분 산으로서 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 알파-케토산은 피루브산이며, 이는 피루브산, 리튬 피루베이트, 소듐 피루베이트, 포타슘 피루베이트, 마그네슘 피루베이트, 칼슘 피루베이트, 아연 피루베이트, 망간 피루베이트, 메틸 피루베이트, 이들의 염, 이들의 전구약물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 경우, 하나 이상의 가용화 산(들)은 모발 성장 화합물을 용해시키기에 적합한 양으로 존재한다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 가용화 산(들)은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%, 선택적으로 약 0.5% 내지 약 7.5%, 또는 선택적으로 약 1.0% 내지 약 5.0%의 양으로 조성물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 국소 담체는 하나 이상의 유화제(들)를 포함한다. 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 및/또는 중합체일 수 있다. 적합한 유화제의 예에는, 전형적으로 개인 케어 및 화장용 제형의 기술분야에서 그 자체로 확인된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 예를 들어 양이온성 유화제, 예컨대 다이스테아릴다이모늄 클로라이드, 비이온성 유화제, 예컨대 스테아레스-2, 스테아레스-21, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 레시틴, 글리콜 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 SE, 글리콜 다이스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 세테스(Ceteth)-2, PEG-30 다이폴리하이드록시스테아레이트, PEG-4 다이라우레이트, 라우레스(Laureth)-4, PEG-7 글리세릴 코코에이트, 폴리소르베이트 85, PEG-100 스테아레이트, PEG-8 라우레이트, PEG-8 올레에이트, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 세테아릴 글루코사이드, 올레스(Oleth)-20, 세테스-20, PEG-25 수소화 피마자유 스테아라미드 MEA, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올; 음이온성 유화제, 예컨대 포타슘 세틸 포스페이트; 중합체 유화제, 예컨대 아크릴로일다이메틸타우레이트/VP 공중합체 등 및 상기 유화제들 중 임의의 것의 혼합물이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 유화제는 스테아레스-2, 글리세릴 스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 유화제는 스테아레스-2, 폴리소르베이트 60 및 이들의 혼합물이다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 유화제(들)는 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 15%, 선택적으로 약 0.1% 내지 약 10%, 또는 선택적으로 약 0.1% 내지 약 5%의 양으로 조성물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 국소 담체는 연고, 페이스트, 겔, 젤리, 세럼, 에어로졸 및 비-에어로졸 스프레이, 폼(foam), 크림, 로션, 용액, 토너, 현탁액, 리브-온(leave-on) 컨디셔너 등을 포함한 임의의 제품 형태일 수 있다. 용어 "연고"는 유지성, 흡수, 수용성 및 에멀젼-유형 베이스를 갖는 제형(크림을 포함함), 예를 들어 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함한다. 본 발명의 조성물에 유용한 특정 담체 및 추가 성분에 대한 더 상세한 논의는 브루닝(Bruning) 등에게 허여된 미국 특허 출원 공개 제2008/0145331호에서 찾아볼 수 있으며, 이 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 일 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 국소 담체는, 중량 기준으로, 조성물의 약 50% 내지 약 99.99%, 또는 선택적으로, 중량 기준으로, 조성물의 약 80% 내지 약 95%를 구성한다.
대안적으로, 린스 오프(rinse off) 담체 형태, 예컨대 샴푸, 크림 린스, 컨디셔너, 클렌저 및 클렌징 로션이 또한 사용될 수 있다.
소낭
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 소낭을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 소낭은 액체 소낭이다. 소정 실시 형태에서, 소낭은 비-인지질 소낭이다. 도 1은 (하기에 기재된 바와 같이) 올림푸스 BX51 현미경을 사용하여 획득된 바와 같은 현미경 시야의 사진으로, 이 사진은 실시예 1(하기)의 조성물 내에 함유된 액체 소낭을 보여준다.
[도 1]
Figure 112017009572386-pct00007
소정 실시 형태에서, 소낭은 평균 직경이 약 0.05 μm 내지 약 20 μm, 선택적으로 약 0.1 μm 내지 약 15 μm, 또는 선택적으로 약 0.3 내지 약 10 μm이다. 본 발명의 소낭의 평균 직경의 측정은 하기에 더 상세히 기재되어 있다. 소정 실시 형태에서, 소낭은 다층이며(즉, 적어도 2개의 층을 가지며), 여기서 이들 층은 층 두께가 약 0.01 μm 내지 약 2 μm, 바람직하게는 약 0.05 μm 내지 약 1 μm이다.
도 1에 나타낸 바와 같은 현미경 시야 내의 소낭들의 평균 직경을 결정하기 위해 하기의 절차가 사용될 수 있다:
종래의 CCD 카메라 기술을 구비한 투과 현미경(즉, 올림푸스 BX51 현미경, 배율 100X)을 사용하여 확대 시야를 얻어서 소낭의 현미경 이미지를 획득하였다. 현미경의 확대 시야 내의 소낭들을 검출하고, 그들의 상응하는 직경을 현미경의 첨부된 이미지 분석 소프트웨어(즉, 어낼리시스(analySIS) 이미지 소프트웨어, 올림푸스 소프트 이미징 솔루션즈 게엠베하(Olympus Soft Imaging Solutions GmbH))에 의해 측정하였다.
전술된 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 획득된 도 1의 확대 시야에 대한 통계학적 분석 출력이 하기 표 A에 나타나 있다. 도 1의 확대 시야 내의 소낭들의 평균 직경은 약 0.7 μm ± 0.83 μm인 것으로 확인되었다.
[표 A]
Figure 112017009572386-pct00008
도 1에 도시된 소낭은 최소 직경 0.13 μm 및 최대 직경 10.8 μm에 의해 평균 직경이 0.7 μm이다.
도 2는 실시예 I(하기)의 조성물 내에 함유된 액체 소낭들 중 하나의 부분 단면의 동결-파단 SEM(주사 전자 현미경법) 사진을 나타낸다.
[도 2]
Figure 112017009572386-pct00009
도 2는 또한 액체 소낭의 다수의 층을 보여주며, 층 두께 "a" 및 "b"가 나타나 있다. 도 2의 사진의 하부에 나타낸 "2 μm" 측정 스케일을 사용하여 측정될 때, 층 두께 "a"는 약 0.4 μm이고, 층 두께 "b"는 약 0.2 μm이다.
카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르 및/또는 모발 성장 화합물은 소낭 또는 약제학적으로 허용되는 국소 담체 내에 또는 소낭 및 약제학적으로 허용되는 국소 담체 둘 모두 내에 존재할 수 있다.
선택적인 성분
추가 활성제
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 선택적으로, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제를 추가로 포함할 수 있다: 추가의 모발 성장 활성제, 항여드름제, 항미생물제, 항진균제, 항생제 또는 방부제, 항건선제, 항바이러스제, 항지루제, 항비듬제, 모공각화증을 치료하기 위한 활성제, 항염증제, 혈관확장제, UV 흡수제 및 항암제.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 추가의 모발 성장 활성제를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 추가의 모발 성장 활성제는 모발 성장을 촉진시키는 것으로 알려져 있고 약물로서 입수가능한 화합물들의 군으로부터 선택되며, 예를 들어 다이아족사이드, 피나시딜, 비마토프로스트, 제2형 5-알파-리덕타제 억제제인 피나스테라이드, 및 제1형 및 제2형 5-알파-리덕타제 억제제인 두타스테라이드뿐만 아니라, 플루타미드, 바이칼루타미드, 프레그난 유도체, 프로게스테론 유도체, 실험 작용제, 예컨대 FCE 28260 등이다. 일부 경우에 여성용으로 지시되는 바와 같이, 스피로노락톤 및 다른 이뇨제가 또한 이용될 수 있다(알닥톤(aldactone)으로도 알려짐: 알도스테론 수용체 길항제). 하기에 언급된 바와 같은 아졸 항진균제가 모발 성장제로서 또한 유용하다. 적합한 아졸 항진균제의 예에는 미코나졸, 케토코나졸, 에코나졸, 이트라코나졸, 세르타코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 클리오퀴놀, 비포코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 티오코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 사페르코나졸, 클로트리마졸, 운데실렌산, 할로프로진, 부테나핀, 톨나프테이트, 니스타틴, 시클로피록스 올라민, 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 엘루비올, 그리세오풀빈, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
소정 실시 형태에서는, 추가의 모발 성장 활성제로서, 5-알파-리덕타제 억제 작용을 가질 수 있는 식물성 생약(herbal remedy) 또는 다이하이드로테스토스테론(DHT)에 대해 억제 활성을 갖거나 아니면 모발 성장을 유도하는 활성제가 또한 유용하며, 이에는 소 팔메토(saw palmetto), β-시토스테롤 및 피게움 아프리카눔(Pygeum africanum)이 포함될 수 있다. 그러한 활성을 가질 수 있는 다른 추가의 모발 성장 활성제는 베타-시스테롤, 세피콘트롤 및 리코라이스, 감마-리놀렌산 및 다른 불포화 지방산, 아연, 구리 및 이들의 염, 코티누스 코그기그리아(Cotinus coggygria) 추출물, 녹차 카테킨 (―)-에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 다른 폴리페놀 등이다. 포도씨, 사과씨, 사과 주스, 블랙베리, 수수 종자, 해양 추출물, 시스테인, 투자 오리엔탈리스(Thuja orientalis) 추출물, 폴리고눔 물티플로룸 툰베르그(Polygonum multiflorum Thunberg) 추출물, 에스피노실라(Espinosilla) 추출물, 히비스쿠스 로사 시넨시스(Hibiscus rosa sinensis) 플로워, 무르라야 코에니기이(Murraya koenigii), 히노키티올, 및 보리 추출물이 또한 잠재적인 추가의 모발 성장 활성제일 수 있지만, 이들은 만족스러운 모발 성장 결과를 달성하는 데 그다지 일반적이거나 만족스러운 것으로 여겨지지 않는다.
추가의 모발 성장 활성제는 또한 Wnt 또는 베타-카테킨 경로를 활성화하거나 억제하는 작용제 또는 천연 추출물, 예컨대 발프로산(VPA), 리튬 염, 다이하이드로쿼세틴-글루코사이드(DHQG), 에피갈로카테킨 갈레이트-글루코사이드, 모낭 성장을 가속시킬 수 있는 작용제 또는 천연 추출물, 예컨대 태반 성장 인자(PlGF), 레플렉사(C. 레플렉사(C. reflexa)) 등, 표피 성장 인자(EGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 예컨대 FGF 5, 또는 FGF9, BMP(골 형성 단백질) 억제제, 예컨대 6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-3-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 도르소모르핀 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. TGF-β에 대한 억제제, 예컨대, 플라보노이드로부터 유래하는 프로시아니딘 B와 같은 프로안토시아니딘이 또한 사용될 수 있다.
추가의 모발 성장 활성제는 또한 프로스타글란딘 D2 억제제, 또는 항안드로겐 특성을 갖는 작용제인 코르텍솔론 17a-프로피오네이트를 포함할 수 있다.
다른 추가의 모발 성장 활성제는 프로스타글란딘 유사체, 예컨대 브스프로스톨, 또는 란타노프로스트, 비마토프로스트 또는 이들의 유도체, 붉은사슴뿔 추출물, 아디안툼 카필루스-베네리스 린(Adiantum capillus-veneris Linn.)(A. 카필루스-베네리스), 진세노사이드 F2 및 이들의 혼합물을 포함한다.
전술된 추가의 모발 성장 활성제들 중 임의의 것의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
항여드름제는 미국 식품의약국에 의해 여드름의 국소 치료용으로 승인된 화합물이다. 적합한 항여드름제의 예에는 살리실산, 벤조일 퍼옥사이드, 황, 레틴산, 칸디다 봄비콜라(Candida bombicola)/글루코스/메틸 레이프시데이트(methyl rapeseedate) 발효물, 토탄수(peat water), 레조르시놀, 실트(silt), 토탄, 퍼메틴, 아젤라산, 클린다마이신, 아다팔렌, 에리트로마이신, 소듐 설파세타미드, 미노사이클린, 테트라사이클린, 옥시사이클린, 소듐 설파세타미드, 댑손, 레티노이드, 예컨대 아이소트레티노인, 트레티노인, 에티닐 에스트라다이올, 노르게스티메이트, 니코틴아미드 및 이들의 유도체, 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
항미생물제는, 미생물을 사멸하거나 그의 성장 또는 증식을 방지 또는 억제하는 화합물이다. 적합한 항미생물제의 예에는 에탄올, 프로판올, 베타인, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 라우릭 아르기네이트, 슈가쿼트(sugarquat), 메틸 벤즈에토늄 클로라이드, 세티피리디늄 클로라이드, 2,4,4'-트라이클로로-2-하이드록시 다이페닐 에테르(트리클로산), 파라클로로메타 자일레놀(PCMX), 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, 다이아졸리디닐 우레아, 클로르헥시덴 다이글루코네이트, 클로르헥시덴 아세테이트, 클로르헥시덴 이세티오네이트, 클로르헥시덴 하이드로클로라이드, 헥세티딘, 쿼터늄 15, 트리클로카본, 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드, 세틸피리듐 클로라이드, 이미다졸리디닐 우레아, 다이아졸리디닐 우레아, 3-요오도-2-프로피닐-N-부틸카르바메이트, 2-메틸-4-아이소티아졸린-3-온, 다이메틸 다이메틸 하이단토인, (5-클로로-2-(2,4-다이클로로페녹시)페놀, 모노라우린 글리세릴 라우레이트, 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 칸디다 봄비콜라(Candida bombicola)/글루코스/메틸 레이프시데이트 발효물, 과산화수소, 페놀, 폴록사머 188, PVP-요오드, 티오우레아, 천연 항미생물제, 예컨대 계피유, 신남알데하이드, 레몬그라스 오일(lemongrass oil), 클로브 오일(clove oil), 소 팔메토 추출물, 타임 오일 화이트(thyme oil white), 타임 오일 레드, 티몰, 티트리 오일, 피누스 피나스테르(Pinus pinaster) 껍질 추출물, 로즈마리 잎 추출물, 포도씨 추출물 및 베텔 오일(betel oil), 은 함유 화합물, 예컨대 질산은, 은 락테이트, 은 시트레이트 및 은 제올라이트, 다가 알코올의 항미생물성 지방산 에스테르, 다가 알코올의 지방 에테르 및 이들의 알콕실화 유도체, 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
항미생물제는 아졸과 같은 항진균제를 포함한다. 예에는 미코나졸, 케토코나졸, 에코나졸, 이트라코나졸, 세르타코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 클리오퀴놀, 비포코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 티오코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 사페르코나졸, 클로트리마졸, 운데실렌산, 할로프로진, 부테나핀, 톨나프테이트, 니스타틴, 시클로피록스 올라민, 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 엘루비올, 그리세오풀빈, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
항미생물제는 항생제 또는 방부제를 포함한다. 예에는 무피로신, 네오마이신 설페이트 바시트라신, 폴리믹신 B, 1-오플록사신, 테트라사이클린, 예를 들어 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 옥시테트라사이클린-10 하이드로클로라이드 및 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 클린다마이신 포스페이트, 젠타마이신 설페이트, 메트로니다졸, 헥실레소르시놀, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 페놀, 4차 암모늄 화합물, 티트리 오일 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
항건선제의 예에는 코르티코스테로이드(예를 들어, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타졸 프로피오네이트, 다이플로라손 다이아세테이트, 할로베타졸 프로피오네이트, 트라이암시노나이드, 덱사메타손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 할시노나이드, 트라이암시놀론 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 베네레이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 아클로메타손 다이프로피오네이트, 플루란드레놀라이드, 모메타손 푸로에이트 및 메틸프레드니솔론 아세테이트), 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 칼시포트라이엔, 안트랄린, 셰일유(shale oil), 엘루비올, 케토코나졸, 콜타르, 살리실산, 아연 피리티온, 황화셀레늄, 하이드로코르티손, 황, 2,2'-설판다이일비스(4,6-다이클로로페놀) (바이티오놀), 6-하이드록시-1,3-벤족사티올-2-온(티옥솔론), 2,7-다이메틸티안트렌(메설펜), 멘솔, 및 프라목신 하이드로클로라이드 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
항바이러스제의 예에는 이미퀴모드, 포도필록스, 포도필린, 인터페론 알파, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발시클로비르, 레티큘로스(reticulos) 및 시도포비르가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
항지루제 또는 피지 억제제의 예는 엘루비올이다.
항비듬제의 예에는 아연 피리티온, 엘루비올, 콜타르, 살리실산 또는 황화셀레늄, 황, 케토코나졸, 코르티코스테로이드, 예컨대 플루오시놀론 아세토니드, 카페인 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
모공각화증을 치료하기 위한 활성제. 모공각화증 치료용 활성제의 예에는 플루오라실, 이미퀴모드, 아미노레불린산 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
항염증제의 예에는 비-스테로이드계 및 스테로이드계 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, 예컨대 하이드로코르티손, 하이드록실트라이암시놀론 알파메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 클로베타졸 발레레이트, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 다이클로리손, 다이플로라손 다이아세테이트, 다이플루코르톨론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클라롤론 아세토니드, 플루드로코르티손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시노론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르틴 부틸에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 (플루프레드닐리덴)아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트라이암시놀론 아세토니드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 다이플루오로손 다이아세테이트, 플루라드레날론 아세토니드, 메드리손, 암시아펠, 암시나피드, 베타메타손, 클로르프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 다이클로리손, 다이플루프레드네이트, 플루클로로니드, 플루니솔리드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 발레레이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로프리오네이트, 하이드로코르타메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 다이프로피오네이트 및 트라이암시놀론, 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 비-스테로이드계 항염증제의 예에는 COX 억제제, LOX 억제제 및 p38 키나아제 억제제, 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린 및 사이토카인 합성 억제제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 천연 항염증제에는 피버퓨(feverfew), 보스웰리아(boswellia), 알로에 베라, 카모마일, 라벤더, 콩 또는 귀리 추출물, 베타-글루칸 및 토타롤이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 활성제에는 상처 치유 향상제, 예컨대 칼슘 알기네이트, 콜라겐, 재조합 인간 혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 및 다른 성장 인자, 케탄세린, 일로프로스트, 프로스타글란딘 E1 및 히알루론산(가교결합된 히알루론산을 포함함); 흉터 감소제, 예컨대 만노스-6-포스페이트; 진통제; 괴사조직 제거제(debriding agent), 예컨대 파파인, 및 효소적 괴사조직 제거제; 및 마취제, 예컨대 리도카인 및 벤조카인이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 조성물은 멘솔, 캄포르, 항히스타민 또는 국소 마취제, 예컨대 테트라카인, 리도카인, 프릴로카인, 벤조카인, 부피바카인, 메피바카인, 다이부카인, 에티도카인, 부타카인, 사이클로메티카인, 헥실카인, 프로파라카인 및 로피바카인, 캅사이신 또는 오트밀 중 하나 이상을 포함한다.
혈관확장제의 예에는 메틸니코티네이트, 아르기닌, 헥실니코티네이트, 파파베린, 톨라졸린, 아세틸콜린, 소듐 니트로프루사이드, 니트로글리세린, 아데노신 또는 이들의 조합이 포함된다.
적합한 UV 흡수제의 예에는 벤조페논, 보르넬론, 부틸 파바, 신나미도프로필 트라이메틸 암모늄 클로라이드, 다이소듐 다이스티릴바이페닐 다이설포네이트, 파바, 포타슘 메톡시신나메이트, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
항암제의 예에는 하기가 포함된다: AG-490; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민; 아미포스틴; An-238; 아나스트로졸; 삼산화비소; 아스파라기나제; BCG 라이브(Live)(바실루스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin)); 베바지주맙; 벡사로텐; 블레오마이신; 부설판; 칼루스테론; 카페시타빈; 카페시타빈; 카르보플라틴; 카르무스틴; 셀레콕십; 세툭시맙; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 사이클로포스파미드; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 다사티닙; 다우노루비신; 다우노루비신, 다우노마이신; 데닐류킨 디프티톡스; 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 엘리오트 B 용액(Elliott's B Solution); 엔도스타틴; 에피루비신; 에포에틴 알파; 에스트라무스틴; 에토포사이드 포스페이트; 에토포사이드, VP-16; 엑세메스탄; 필그라스팀; 플록수리딘; 플루다라빈; 플루오로우라실; FTI-2777; 풀베스트란트; 게피티닙; 겜시타빈; 겜시타빈; 겜투주맙 오조가미신; GGTI-298; 고세렐린 아세테이트; 고시폴; 하이드록시 우레아; 이브리투모맙; 이다루비신; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; IL-2; IL-12; 이리노테칸; 레트로졸; 류코보린; 레바미솔; 로무스틴; 메클로레타민; 질소 머스타드; 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란, L-PAM; 메르캅토푸린, 6-MP; 메스나; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 노페투모 맙; 오프렐베킨; 옥살리플라틴; 파클리탁셀; 파미드로네이트; 페가데마세; 페가스파르가세; 페그필그라스팀; 펜토스타틴; 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신; 미트라마이신; 포르피머 소듐; PP2; 프로카르바진; 퀴나크린; 라스부리카세; RC3095; 리툭시맙; 사르그라모스팀; 스트렙토조신; 활석; 타목시펜; 테모졸로마이드; 테니포사이드, VM-26; 테스토락톤; 티오구아닌, 6-TG; 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인, ATRA; UO126; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 워트마닌; 및 졸레드로네이트.
소정 실시 형태에서, 활성제는 수용성 활성제이다. 적합한 예에는 설폰화 분자, 예컨대 황산나트륨, 수용성 비타민(또는 이의 유도체), 예컨대 티아민, 리보플라빈(B2), 니코틴산, 니아신, 비오틴(B7), 엽산(B9), 코발라민, 판테놀, 판토텐산, 콜린, 아스코르브산; 수용성 단백질, 예컨대 케라틴, 콜라겐, 엘라스틴, 밀 배아 단백질, 밀 단백질, 대두 단백질, 프로테아제, 혈청 단백질, 모발 단백질; 수용성 펩티드 및 폴리펩티드, 예컨대 단백질 가수 분해로부터 유도된 아미노산, 예컨대 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,419,913호에 기재된 것들; 물 추출 공정으로부터 얻어진 식물 추출물, 예컨대 피버퓨 추출물 및 대두 추출물; 에탄올 가용성인 그러한 활성제, 예를 들어, 탈모제, 예컨대 칼슘 티오글리콜레이트, 포타슘 티오글리콜레이트 및 외용 진통제 및 국소 마취제, 예컨대 벤조카인이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
소정 실시 형태에서, 활성제는 유용성이다. 적합한 예에는 비타민 또는 이의 유도체, 예컨대 비타민 E, 비타민 D3, 비타민 A, 레티놀, 레티노이드 또는 멜라토닌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
상기 추가 활성제들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태는 색상 안정제를 추가로 포함한다. 적합한 색상 안정제는 부틸화 하이드록시톨루엔 또는 미국 뉴욕주 호손 소재의 시바-가이기(Ciba-Geigy)로부터 입수가능한 장애 페놀(hindered phenol)인 이르가녹스(IRGANOX)® 1010을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이르가녹스® 1010은 테트라키스[메틸렌(3, 5-다이-tert-부틸-4-하이드록시하이드로신나메이트)] 메탄이다. 소정 실시 형태에서, 색상 안정제는 본 발명의 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 1.0 중량%의 양으로 사용된다.
비이온성 지질
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 비이온성 지질을 추가로 포함한다. 비이온성 지질은 수중유(o/w), 유중수(w/o), 실리콘 중 물 중 오일과 같은 임의의 유형의 에멀젼 내에 마이크로- 또는 나노- 소낭을 형성할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 비이온성 지질은 비이온성 지질, 예컨대 약 3 내지 약 50개의 탄소 원자, 및 선택적으로는 약 10 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 사슬을 갖는 글리세릴 모노에스테르; 약 5개의 탄소 원자 내지 약 25개의 탄소 원자, 및 선택적으로는 약 10개의 탄소 원자 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 사슬을 갖는 글리세릴 다이에스테르; 알콕실화된 알코올; 알콕실화된 알킬 페놀; 알콕실화된 산; 알콕실화된 아미드; 알콕실화된 당 유도체; 천연 오일 또는 왁스의 알콕실화된 유도체; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 약 10개의 탄소 원자 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 사슬을 갖는 폴리옥시에틸렌 에테르 지방산; 스테로이드; 지방산이 약 10개의 탄소 원자 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄이고 알코올이 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄인, 알코올의 지방산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하며, 여기서, 선택적으로, 알콕실화된 지질은 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드로 알콕실화되거나, 또는 선택적으로는 에틸렌 옥사이드로 알콕실화된다.
적합한 글리세릴 모노에스테르의 비제한적인 예에는 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 코케이트, 글리세릴 에루케이트, 글리세릴 하이드록시스테아레이트, 글리세릴 아이소스테아레이트, 글리세릴 라놀레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 리놀레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 PABA, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 티글리콜레이트, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 선택적으로는 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 미리스테이트 및 이들의 혼합물이다.
적합한 글리세릴 다이에스테르의 비제한적인 예에는 글리세릴 다이라우레이트, 글리세릴 다이올레에이트, 글리세릴 다이미리스테이트, 글리세릴 다이스테레이트, 글리세릴 세스이올레에이트, 글리세릴 스테아레이트 락테이트, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 선택적으로는 글리세릴 다이라우레이트, 글리세릴 다이미리스테이트 및 이들의 혼합물이다.
적합한 폴리옥시에틸렌 지방 에테르의 비제한적인 예에는 폴리옥시에틸렌 세틸/스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 콜레스테롤 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우레이트 또는 다이라우레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 다이스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 또는 스테아릴 에테르, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 폴리옥시에틸렌 헤드 기는 약 2 내지 약 100개의 기의 범위이다. 소정 실시 형태에서, 폴리옥시에틸렌 지방 에테르는 약 3 내지 약 10개의 옥시에틸렌 단위를 갖는, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 스테로이드의 비제한적인 예에는 콜레스테롤, 베타시토스테롤, 비사볼롤, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한, 알코올의 지방산 에스테르의 비제한적인 예에는 아이소프로필 미리스테이트, 지방족-아이소프로필 n-부티레이트, 아이소프로필 n-헥사노에이트, 아이소프로필 n-데카노에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물 내의 비이온성 지질은 하기 화학식 I로 나타낸 구조를 갖는다:
[화학식 I]
R5--(OCH2CH2)y--OH
상기 식에서, R5는 약 6 내지 약 22개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기이고, y는 약 4 내지 약 100, 그리고 바람직하게는 약 10 내지 약 100이다. 바람직한 알콕실화된 알코올은, R5가 라우릴 기이고 y의 평균값이 23인 화학종으로, 이는 CTFA 명칭 "라우레스 23"으로 알려져 있고 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아이씨아이 아메리카스, 인크.(ICI Americas, Inc.)로부터 상표명 "브리즈(BRIJ) 35"로 입수가능하다.
다른 실시 형태에서, 알콕실화된 알코올은 라놀린 알코올의 에톡실화된 유도체이다. 라놀린 알코올은 라놀린의 가수분해로부터 얻어지는 유기 알코올들의 혼합물이다. 라놀린 알코올의 에톡실화된 유도체의 예는, 평균 에톡실화 값이 10인, 라놀린 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르인 라네스(Laneth)-10이다.
일 실시 형태에서, 알콕실화된 알코올은 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르이며, 이의 구조는 하기 화학식 II에 개략적으로 나타나 있다:
Figure 112017009572386-pct00010
상기 식에서, x:q는 약 2:2 내지 약 38:37이다. 이러한 재료 부류의 예시적인 구성원이 CTFA 명칭 "PPG-12-부테스(Buteth)-16"으로 알려진 재료인데, 이는 상기 구조 II에서, R이 부틸 기이고, x의 평균값이 12이고, y의 평균값이 16인 경우와 일치한다. 이러한 재료는 미국 뉴저지주 에디슨 소재의 아머콜 코포레이션(Amerchol Corp.)으로부터 상표명 "유콘 플루이드(UCON Fluid) 50-HB-660"으로 입수가능하다.
다른 유형의 비이온성 지질은 알콕실화된 알킬 페놀을 포함하는데, 이는 일반적으로 화학식 III의 구조와 일치한다:
Figure 112017009572386-pct00011
상기 식에서, R6은 약 6 내지 약 22개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기이고, z는 약 7 내지 120, 그리고 바람직하게는 약 10 내지 약 120이다. 이러한 재료 부류의 특히 바람직한 구성원은, R6이 노닐 기이고 z의 평균값이 약 14인 화학종이다. 이러한 재료는 CTFA 명칭 "노녹시놀(nonoxynol)-14"로 알려져 있고, 미국 일리노이주 노스필드 소재의 스테판 컴퍼니(Stepan Company)로부터 상표명 "마콘(MAKON) 14"로 입수가능하다.
다른 유형의 비이온성 지질은 알콕실화된 산을 포함하는데, 이는 산, 가장 통상적으로는 지방산과 폴리알킬렌 글리콜의 에스테르이다. 이러한 부류의 예시적인 재료는 CTFA 명칭 "PEG-8 라우레이트"를 갖고, 화학식 IV에 나타낸 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112017009572386-pct00012
다른 유형의 비이온성 지질은 하기에 나타낸 구조 V 또는 구조 VI 중 하나 또는 둘 모두와 일치할 수 있는 알콕실화된 아미드를 포함한다:
Figure 112017009572386-pct00013
상기 식에서, n은 약 8 내지 약 100이고, m과 b의 합은 약 8 내지 약 100이다. 이러한 부류의 예시적인 구성원은 CTFA 명칭 "PEG-6 코코아미드"로 알려져 있는데, 이는, R'CO가 코코넛 오일로부터 유도된 지방산을 나타내고 n의 평균값이 약 6인 구조 V와 대체로 일치한다.
다른 유형의 비이온성 지질은 알콕실화된 당 유도체를 포함한다. CTFA 명칭 "폴리소르베이트 20"으로 알려진 이러한 부류의 예시적인 구성원은, 약 20 몰의 에틸렌 옥사이드와 축합된, 모노에스테르로 주로 이루어진, 소르비톨 및 소르비톨 무수물의 라우레이트 에스테르의 혼합물이다. 이 재료는 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아이씨아이 아메리카스로부터 상표명 "트윈(TWEEN) 20"으로 입수가능하다.
본 발명의 조성물에 유용한 알콕실화된 당 유도체의 다른 예는 PEG-20 메틸글루코스 세스퀴스테아레이트이며, 이는 메틸 글루코스와 스테아르산의 세스퀴에스테르의 폴리에틸렌글리콜 에테르이며 평균 20몰의 에틸렌 옥사이드를 함유하고, 미국 뉴저지주 에디슨 소재의 아머콜 코포레이션으로부터 상표명 "글루카메이트(Glucamate) SSE-20"으로 입수가능하다.
다른 유형의 비이온성 지질에는 천연 오일 및 왁스의 알콕실화된 유도체가 포함된다. 이러한 재료 부류의 예에는 PEG-40 라놀린, PEG-40 피마자유 및 PEG-40 수소화 피마자유가 포함된다.
다른 유형의 비이온성 지질은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다. 이들 재료는 일반적으로 CTFA 명칭, "폴록사머(Poloxamer)"로 알려져 있고, 구조 VII과 일치한다:
Figure 112017009572386-pct00014
상기 식에서, a:d:e는 약 2:16:2 내지 약 98:67:98이다. 본 발명의 조성물에 유용한 이러한 재료 부류의 예시적인 구성원은 "폴록사머 101" 및 "폴록사머 182"인데, 여기서는 a, d, 및 e의 평균값이 각각 2, 16 및 2, 및 8, 30 및 8이다.
소정 실시 형태에서, 비이온성 지질은 폴리옥시에틸렌 C4-C26 지방 에테르, 글리세릴 다이에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 선택적으로, 비이온성 지질은 폴리옥시에틸렌 C10-C18 지방 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르(스테아레스-10), 폴리옥시에틸렌 미리스틸 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 글리세릴 다이라우레이트, 글리세릴 다이미리스테이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하며, 여기서, 선택적으로, 각각의 에테르는 약 5 내지 약 10개의 옥시에틸렌 단위를 갖는다. 선택적으로, 비이온성 지질은 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르(스테아레스-10)이다.
소정 실시 형태에서, 비이온성 지질은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 20%, 선택적으로 약 0.2% 내지 약 15%, 또는 선택적으로 약 0.5% 내지 약 10%의 양으로 조성물에 존재한다.
존재하는 경우, 폴리옥시에틸렌 C4-C26 지방 에테르의 농도는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 15%, 선택적으로 약 0.2% 내지 약 10%, 또는 선택적으로 약 0.3% 내지 약 5%이다.
혼화물(Admixture)
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 혼화물을 추가로 포함하며, 혼화물은 1) 크렙스 회로(Krebs cycle)의 중간체, 비-크렙스 회로 중간체 알파-케토산, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산; 및/또는 2) 산화방지제; 및 3) 포화 및 불포화 지방산의 혼합물 또는 포화 및 불포화 지방산의 그러한 혼합물의 공급원을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 혼화물은, 중량 기준으로, 0.1%(또는 약 0.1%) 내지 20%(또는 약 20%), 선택적으로 0.1%(또는 약 0.1%) 내지 30%(또는 약 30%), 선택적으로 0.5%(또는 약 0.5%) 내지 20%(또는 약 20%), 또는 선택적으로 0.5%(또는 약 0.5%) 내지 10%(또는 약 10%)의 혼화물의 농도로 조성물에 존재한다.
혼화물의 산 성분
소정 실시 형태에서, 본 발명의 혼화물의 산 성분은 크렙스 회로의 중간체, 비-크렙스 회로 알파-케토산, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 유용한 크렙스 회로(또는 시트르산 회로) 중간체는 2-옥소글루타레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 옥살로아세테이트, 시트레이트, 시스-아코니테이트, 아이소시트레이트, 옥살로석시네이트, 알파-케토글루타레이트, L-말레이트, 이들의 에스테르, 이들의 에테르 또는 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다른 실시 형태에서, 산 성분은 비-크렙스 회로 중간체 알파-케토산(또는 2-옥소산)이다. 알파-케토산(또는 2-옥소산)은 카르복실산에 인접한 케토 기를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비-크렙스 회로 중간체"는 크렙스 회로 또는 시트르산 회로에 의해 생성되지 않는 화학적인 화합물 또는 중간체를 의미한다. 소정 실시 형태에서, 적합한 비-크렙스 회로 알파-케토산은 피루브산(알파-케토프로피온산), 알파-케토아이소발레르산, 알파-케토아이소카프로산, 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 그러나, 이들 알파-케토산에 더하여, 무제한적인 용어 "알파-케토산"은 알파 케토글루타르산을 추가로 포함하지만 이로 한정되지 않음이 이해되어야 한다.
소정 실시 형태에서, 산 성분으로서 유용한 알파-케토산은 피루브산이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 피루브산은 피루브산, 피루브산의 염, 피루브산의 전구약물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 피루브산의 염은 알칼리 염 및 알칼리 토류 염일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 피루브산은 피루브산, 리튬 피루베이트, 소듐 피루베이트, 포타슘 피루베이트, 마그네슘 피루베이트, 칼슘 피루베이트, 아연 피루베이트, 망간 피루베이트, 메틸 피루베이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 피루브산은 소듐 피루베이트, 포타슘 피루베이트, 마그네슘 피루베이트, 칼슘 피루베이트, 아연 피루베이트, 망간 피루베이트 등, 및 이들의 혼합물로 이루어진 염들의 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 피루브산은 소듐 피루베이트이다.
이론에 의해 제한되지 않고서, 산 성분은 혼화물에 대한 에너지 공급원 성분으로서 작용하는 것으로 여겨진다. 소정 실시 형태에서, 산은, 중량 기준으로, 혼화물의 0.01%(또는 약 0.01%) 내지 99.98%(또는 약 99.98%), 또는 선택적으로 10%(또는 약 10%) 내지 90%(또는 약 90%), 또는 선택적으로 20%(또는 약 20%) 내지 70%(또는 약 70%), 또는 선택적으로 25%(또는 약 25%) 내지 50%(또는 약 50%), 또는 선택적으로 30%(또는 약 30%) 내지 40%(또는 약 40%), 또는 선택적으로 약 33%의 양으로 조성물에 존재한다.
혼화물의 산화방지제 성분
상기 언급된 바와 같이, 산화방지제가 또한 본 발명의 혼화물의 성분으로서 존재한다. 일반적으로, 산화방지제는 산소 또는 과산화물에 의해 촉진되는 반응을 억제하거나 산화를 저해하는 물질이다. 이론에 의해 제한되지 않고서, 산화방지제, 또는 선택적으로, 지용성 산화방지제가 세포막 내로 흡수되어 산소 라디칼을 중화시키고 그럼으로써 산화적 손상으로부터 모낭을 보호할 수 있는 것으로 여겨진다. 소정 실시 형태에서, 산화방지제 성분은 리코펜, 루테인, 레티날 및 3,4-다이데하이드로레티날을 포함한 모든 형태의 비타민 A, 모든 형태의 카로틴, 예컨대 알파-카로틴, 베타-카로틴(베타, 베타-카로틴), 감마-카로틴, 델타-카로틴, 모든 형태의 비타민 C(D-아스코르브산, L-아스코르브산), 모든 형태의 토코페롤, 예컨대 비타민 E(알파-토코페롤, 3,4-다이하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트라이메틸트라이데실)-2H-1-벤조피란-6-올), 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 토코퀴논, 토코트라이엔올, 및 비타민 E로의 가수분해를 용이하게 거칠 수 있는 비타민 E 에스테르, 예컨대 비타민 E 아세테이트 및 비타민 E 석시네이트, 및 비타민 E 염, 예컨대 비타민 E 포스페이트, 비타민 A, 카로틴, 비타민 C, 및 비타민 E의 전구약물, 비타민 A, 카로틴, 비타민 C, 및 비타민 E의 염 등, 플라보노이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 유용한 플라보노이드는 비셋(Bissett)에게 허여된 미국 특허 제6,051,602호에서 찾을 수 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다. 다른 실시 형태에서, 산화방지제는 비타민 A, 베타-카로틴, 토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 지용성 산화방지제들의 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 산화방지제는 토코페롤 비타민 E 또는 비타민 E 아세테이트이다. 또 다른 실시 형태에서, 산화방지제는 폴리페놀, 예컨대 레스베라트롤 또는 에피갈로카테킨 갈레이트이다.
소정 실시 형태에서, 산화방지제 성분은, 중량 기준으로, 혼화물의 0.01%(또는 약 0.01%) 내지 99.98%(또는 약 99.98%), 또는 선택적으로 10%(또는 약 10%) 내지 90%(또는 약 90%), 또는 선택적으로 20%(또는 약 20%) 내지 70%(또는 약 70%), 또는 선택적으로 25%(또는 약 25%) 내지 50%(또는 약 50%), 또는 선택적으로 30%(또는 약 30%) 내지 40%(또는 약 40%), 또는 선택적으로 약 33%의 양으로 조성물에 존재한다.
혼화물의 지방산 혼합물 성분 또는 지방산 혼합물 공급원 성분
본 발명의 혼화물은 또한, 이의 성분으로서, 용이하게 이용가능한 영양분 공급원을 모낭에 제공하는 데 유용한, 유리 상태이거나 결합된 포화 및 불포화 지방산의 혼합물, 또는 그러한 포화 및 불포화 지방산의 공급원을 또한 함유한다.
포화 및 불포화 지방산의 적합한 혼합물은 동물성 및 식물성 지방 및 왁스, 포유류 또는 어류의 알(egg) 재료, 본 조성물에 유용한 포화 및 불포화 지방산의 전구약물, 및 이들의 혼합물로부터 유래될 수 있다. 지방산 혼합물 내의 지방산은 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드, 또는 유리 지방산, 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다.
일 실시 형태에서, 포화 및 불포화 지방산의 지방산 혼합물은 인간의 지방과 유사한 조성을 갖고 하기 지방산을 포함한다: 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 미리스톨레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키드산, 다이호모리놀레산, 아라키돈산, 베헨산, 리그노세르산 및 가돌레산. 전형적으로, 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 미리스톨레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키드산, 및 가돌레산이 각각 대략적으로 하기의 중량 백분율로 혼합물에 존재한다: 약 0.2% 내지 0.4% 부티르산, 약 0.1% 카프로산, 약 0.3% 내지 0.8% 카프릴산, 약 2.2% 내지 3.5% 카프르산, 약 0.9% 내지 5.5% 라우르산, 약 2.8% 내지 8.5% 미리스트산, 약 0.1% 내지 0.6% 미리스톨레산, 약 23.2% 내지 24.6% 팔미트산, 약 1.8% 내지 3.0% 팔미톨레산, 약 6.9% 내지 9.9% 스테아르산, 약 36.0% 내지 36.5% 올레산, 약 20% 내지 20.6% 리놀레산, 약 7.5 내지 7.8% 리놀렌산, 약 1.1% 내지 4.9% 아라키드산, 약 2% 내지 3% 다이호모리놀레산, 약 7% 내지 9% 아라키돈산, 약 3% 내지 4% 베헨산, 약 11% 내지 13% 리그노세르산 및 약 3.3% 내지 6.4% 가돌레산.
다른 실시 형태에서, 포화 및 불포화 지방산의 지방산 혼합물은 닭의 지방과 유사한 조성을 갖고 하기 지방산을 포함한다: 라우르산, 미리스트산, 미리스톨레산, 펜타데칸산, 팔미트산, 팔미톨레산, 마르가르산, 마르가롤레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키드산, 및 가돌레산. 선택적으로, 라우르산, 미리스트산, 미리스톨레산, 펜타데칸산, 팔미트산, 팔미톨레산, 마르가르산, 마르가롤레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키드산, 및 가돌레산이 각각 대략적으로 하기의 중량 백분율로 혼합물에 존재한다: 약 0.1% 라우르산, 약 0.8% 미리스트산, 약 0.2% 미리스톨레산, 약 0.1% 펜타데칸산, 약 25.3% 팔미트산, 약 7.2% 팔미톨레산, 약 0.1% 마르가르산, 약 0.1% 헵타데센산, 약 6.5% 스테아르산, 약 37.7% 올레산, 약 20.6% 리놀레산, 약 0.8% 리놀렌산, 약 0.2% 아라키드산, 및 약 0.3% 가돌레산.
소정의 다른 실시 형태에서, 포화 및 불포화 지방산의 지방산 혼합물은 레시틴과 유사한 조성을 갖는다. 레시틴(포스파티딜콜린)은 모든 살아있는 유기체(식물 및 동물)에서 발견되는 포스파티드이고, 신경 조직 및 뇌 물질의 상당한 구성성분이다. 레시틴은, 인산의 콜린 에스테르에 연결되는, 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산의 다이글리세라이드들의 혼합물이다. 주로, 상업 제품은 대두유의 제조 시에 부산물로서 얻어진 대두 레시틴이다. 대두 레시틴은, 중량 기준으로, 팔미트산 11.7%, 스테아르산 4.0%, 팔미톨레산 8.6%, 올레산 9.8%, 리놀레산 55.0%, 리놀렌산 4.0%, C20 내지 C22 산(아라키돈산을 포함함) 5.5%를 함유한다. 레시틴은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다: C8H17O5NR9R10 (여기서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로, 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산으로 이루어진 군으로부터 선택된다).
소정의 다른 실시 형태에서, 포화 및 불포화 지방산의 지방산 혼합물은 난황과 유사한 조성을 갖는다. 난황에서의 가장 우세한 지방산 혼합물의 조성(중량 기준)은 중량 기준으로 하기와 같이 분해될 수 있다:
A. 불포화 지방산, 예컨대 올레산(약 47%), 리놀레산(약 16%), 팔미톨레산(약 5%), 및 리놀렌산(약 2%); 및
B. 포화 지방산, 예컨대 팔미트산(약 23%), 스테아르산(약 4%), 및 미리스트산(약 1%).
난황은 또한 레시틴의 공급원이다.
상기 지방산 혼합물(또는 지방산 혼합물 공급원) 및 다양한 지방산 혼합물(또는 이의 공급원)에 존재하는 지방산들의 백분율이 예로서 제공되어 있다. 지방산 혼합물(또는 혼합물 공급원) 내에 존재하는 지방산의 정확한 유형 및 지방산 혼합물(또는 혼합물 공급원)에 사용되는 지방산의 정확한 양은 최종 생성물에서 요구되는 결과를 얻기 위하여 변동될 수 있고, 지금 그러한 변동은 부당한 실험에 대한 필요성 없이 당업자의 능력 내에 있다.
본 발명의 소정 실시 형태에서, 지방산 혼합물 또는 지방산 혼합물 공급원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지만 이로 한정되지 않는 적어도 7개, 선택적으로 적어도 14개, 그리고 선택적으로 적어도 22개의 불포화 또는 포화 지방산을 포함한다: 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 미리스톨레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키드산, 가돌레산, 펜타데칸산, 마르가르산, 마르가롤레산, 베헨산, 다이호모리놀레산, 아라키돈산 및 리그노세르산. 다른 유용한 지방산은 아다치(Adachi) 등에게 허여된 미국 특허 제4,874,794호에서 찾을 수 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다.
소정 실시 형태에서, 혼화물 내의 지방산 혼합물은 오일 혼합물로부터 얻어지거나 공급된다. 예를 들어, 면실유는 2:1의 다가불포화 대 포화 지방산 비를 갖는다. 그의 지방산 프로파일은 대체로 70% 불포화 지방산 - 18% 1가불포화 지방산(올레산), 52% 다가불포화 지방산(리놀레산)을 포함함 - 과 26% 포화 지방산(주로 팔미트산 및 스테아르산)으로 이루어진다. 더 구체적으로는, 면실유는 대략적으로 하기의 중량 백분율로 혼합물 내에 각각 존재하는 지방산들을 갖는다: 약 0.5 내지 2.0% 미리스트산, 약 17.0 내지 29.0% 팔미트산, 약 1.5% 미만의 팔미톨레산, 약 1.0 내지 4.0% 스테아르산, 약 13.0 내지 44.0% 올레산, 약 40.0 내지 63.0% 리놀레산, 및 약 0.1 내지 2.1% 리놀렌산.
코코아 버터는 대략적으로 하기의 중량 백분율로 혼합물 내에 각각 존재하는 지방산들을 갖는다: 적어도 약 0.1% 미리스트산, 약 0.5 내지 26.3% 팔미트산, 적어도 약 0.4% 팔미톨레산, 약 0.5 내지 33.8% 스테아르산, 약 0.5 내지 34.4% 올레산, 및 약 0.5 내지 3.1% 리놀레산.
올리브유는 하나의 연구에서 대략적으로 하기의 중량 백분율로 혼합물 내에 각각 존재하는 지방산들을 갖는 것으로 결정되었다: 약 0.5 내지 9.0% 팔미트산, 적어도 약 0.4% 팔미톨레산, 약 0.5 내지 2.7% 스테아르산, 약 0.5 내지 80.3% 올레산, 약 0.5 내지 6.3% 리놀레산, 및 약 0.5 내지 0.7% 리놀렌산.
지방산 혼합물 공급원으로서 사용하기에 적합한 오일은 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 아단소니아 디기타타(Adansonia digitata) 오일; 살구(프루누스 아르메니아카(Prunus armeniaca)) 핵유; 아르가니아 스피노사(Argania spinosa) 오일; 아르게몬 멕시카나(Argemone mexicana) 오일; 아보카도(페르세아 그라티스시마(Persea gratissima)) 오일; 바바수(babassu)(오르비그냐 올레이페라(Orbignya oleifera)) 오일; 밤 민트(balm mint)(멜리스사 오피키날리스(Melissa officinalis)) 종자유; 비터 아몬드(프루누스 아미그달루스 아마라(Prunus amygdalus amara)) 오일; 비터 체리(프루누스 케라수스(Prunus cerasus)) 오일; 블랙 커런트(리베스 니그룸(Ribes nigrum)) 오일; 보리지(borage)(보라고 오피키날리스(Borago officinalis)) 종자유; 브라질(베르톨레티아 엑스켈사(Bertholletia excelsa)) 넛 오일; 우엉(아르크티움 랍파(Arctium lappa)) 종자유; 버터; 칼로필룸 타카마하카(Calophyllum tacamahaca) 오일; 카멜리아 키스시(Camellia kissi) 오일; 카멜리아 올레이페라(Camellia oleifera) 종자유; 카놀라유; 캐러웨이(카룸 카르비(Carum carvi)) 종자유; 당근(다우쿠스 카로타 사티바(Daucus carota sativa))유; 캐슈(아나카르디움 옥시덴탈레(Anacardium occidentale)) 넛 오일; 피마자유 벤조에이트; 피마자(리키누스 콤무니스(Ricinus communis))유; 세팔린(cephalin); 대풍수(chaulmoogra)(타라크토게노스 쿠르지이(Taraktogenos kurzii))유, 치아(chia)(살비아 히스파니카(Salvia hispanica)) 오일; 코코아(테오브라마 코카오(Theobrama cocao)) 버터; 코코넛(코코스 누키페라(Cocos nucifera)) 오일; 간유; 커피(코페아 아라비카(Coffea arabica)) 오일; 옥수수(제아 마이스(Zea mays)) 배아유; 옥수수(제아 마이스)유; 면실(고시피움(Gossypium))유; 오이(쿠쿠미스 사티부스(Cucumis sativus))유; 도그 로즈(dog rose)(로사 카니나(Rosa canina)) 힙 오일; 난유; 에뮤 오일(emu oil); 에폭시화된 대두유; 달맞이꽃(오에노테라 비엔니스(Oenothera biennis))유; 어간유; 게부니아 아벨라나(Gevuina avellana) 오일; 염소 버터; 포도(비티스 비니페라(Vitis vinifera)) 종자유; 헤이즐(크로일루스 아메리카나(Croylus americana)) 넛 오일; 헤이즐(크로일루스 아베일라나(Corylus aveilana)) 넛 오일; 인간 태반 지질; 혼종 잇꽃(카르타무스 틴크토리우스(Carthamus tinctorius))유; 혼종 해바라기(헬리안투스 안누우스(Helianthus annuus)) 종자유; 이사티스 틴크토리아(Isatis tinctoria) 오일; 율무(job's tears)(코익스 라크리마-조비(Coix lacryma-jobi))유; 호호바 오일; 키위(아크티니디아 키넨시스(Actinidia chinensis)) 종자유; 쿠쿠이(kukui)(알레우리테스 몰루크카나(Aleurites moluccana)) 넛 오일; 라드; 아마인(리눔 우시타티스시우뭄(Linum usitatissiumum))유; 루핀(루피누스 알부스(Lupinus albus)) 오일; 마카다미아(macadamia) 넛 오일; 마카다미아 테르니폴리아(Macadamia ternifolia) 종자유; 마카다미아 인테그리폴리아(Macadamia integrifolia) 종자유; 말레에이트화된 대두유; 망고(망기페라 인디카(Mangifera indica)) 종자유; 마르모트 오일; 메도우폼(meadowfoam)(림난테스 프라그라알바(Limnanthes fragraalba)) 종자유; 멘하덴 오일; 우유 지질; 밍크 오일; 모링가 프테리고스페르마(Moringa pterygosperma) 오일; 모르티에렐라(mortierella) 오일; 사향 장미(로사 모스카타(Rosa moschata)) 종자유; 우각유(neatsfoot oil); 님(neem)(멜리아 아자디라크타(Melia azadirachta)) 종자유; 귀리(아베나 사티바(Avena sativa)) 핵유; 올리브(올레아 에우로파이아(Olea europaea)) 껍질유(husk oil); 올리브(올레아 에우로파이아)유; 망 지질(omental lipid); 오렌지 러피 오일(orange roughy oil); 타조유; 산화 옥수수유; 팜(엘라이이스 귀닌시스(Elaeis guineensis)) 핵유; 팜(엘라이이스 귀닌시스) 오일; 시계초(passionflower)(파스시플로라 에둘리스(Passiflora edulis))유; 복숭아(프루누스 페르시카(Prunus persica)) 핵유; 땅콩(아라키스 히포가이아(Arachis hypogaea))유; 피칸(카이야 일리노엔시스(Caiya illinoensis)) 오일; 펭가와 잠비(pengawar djambi)(시보티움 바로메츠(Cibotium barometz)) 오일; 피스타치오(피스타키아 베라(Pistacia vera)) 넛 오일; 태반 지질; 양귀비(파파베르 오리엔탈레(Papaver orientale))유; 호박(쿠쿠르비타 페포(Cucurbita pepo)) 종자유; 퀴노아(quinoa)(케노포디움 퀴노아(Chenopodium quinoa)) 오일; 채종(브라스시카 캄페스트리스(Brassica campestris))유; 쌀(오리자 사티바(Oryza sativa))겨유, 쌀(오리자 사티바) 배아유; 잇꽃(카르타무스 틴크토리우스(Carthamus tinctorius))유; 연어유; 백단향(산탈룸 알붐(Santalum album)) 종자유; 시 버치톤(see buchthorn)(히포파이 람노이데스(Hippophae rhamnoides)) 오일; 세사미(세사뭄 인디쿰(Sesamum indicum)) 오일; 상어 간유; 시어 버터(부티로스페르뭄 파르키이(Butyrospermum parkii)); 누에 지질; 피부 지질; 대두(글리신 소자(Glycine soja))유; 대두 지질; 스핑고지질; 해바라기(헬리안투스 안누우스(Helianthus annuus)) 종자유; 스위트 아몬드(프루누스 아미그달루스 둘키스(Prunus amygdalus dulcis)) 오일; 스위트 체리(프루누스 아비움(Prunus avium)) 피트 오일(pit oil); 탈리(tali) 오일; 탤로우; 티 트리(tea tree)(멜랄레우카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia)) 오일; 텔파이리아 페다타(Telphairia pedata) 오일; 토마토(솔라눔 리코페르시쿰(Solanum lycopersicum)) 오일; 트리코데스마 제일라니쿰(Trichodesma zeylanicum) 오일; 참치유; 식물성 오일; 호두(주글란스 레기아(Juglans regia))유; 밀기울 지질; 및 밀(트리티쿰 불가레(Triticum vulgare)) 배아유 및 이들의 혼합물.
소정 실시 형태에서, 오일은 혼화물의 중량을 기준으로 0.01%(또는 약 0.01%) 내지 99.98%(또는 약 99.98%), 또는 선택적으로 10%(또는 약 10%) 내지 90%(또는 약 90%), 또는 선택적으로 20%(또는 약 20%) 내지 70%(또는 약 70%), 또는 선택적으로 25%(또는 약 25%) 내지 50%(또는 약 50%), 또는 선택적으로 30%(또는 약 30%) 내지 40%(또는 약 40%), 또는 선택적으로 약 33%의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 지방산 혼합물의 공급원으로서 사용되는 오일 혼합물은 하기의 지방산 조성을 제공하도록 선택된 오일로부터 형성된다: 0.3%(또는 약 0.3%) 미리스트산, 19%(또는 약 19%) 팔미트산, 0.5%(또는 약 0.5%) 팔미톨레산, 13%(또는 약 13%) 스테아르산, 44.4%(또는 약 44.4%) 올레산, 21.3%(또는 약 21.3%) 리놀레산, 및 0.5%(또는 약 0.5%) 리놀렌산. 소정 실시 형태에서, 지방산 혼합물의 공급원으로서 사용되는 오일 혼합물은 코코아 버터, 올리브유, 면실유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 오일로부터 형성된다.
소정 실시 형태에서, 지방산 혼합물 또는 지방산 혼합물의 공급원은 혼화물의 중량을 기준으로 0.01%(또는 약 0.01%) 내지 99.98%(또는 약 99.98%), 또는 선택적으로 10%(또는 약 10%) 내지 90%(또는 약 90%), 또는 선택적으로 20%(또는 약 20%) 내지 70%(또는 약 70%), 또는 선택적으로 25%(또는 약 25%) 내지 50%(또는 약 50%), 또는 선택적으로 30%(또는 약 30%) 내지 40%(또는 약 40%), 또는 선택적으로 약 33%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
소정 실시 형태에서, 중량/중량 기준으로 산 성분 대 지방산 혼합물 성분의 비는 0.01:1(또는 약 0.01:1) 내지 1:0.01(또는 약 1:0.01), 선택적으로 1:1(또는 약 1:1) 내지 1:0.1(또는 약 1:0.1), 선택적으로 1:1(또는 약 1:1) 내지 1:0.5(또는 약 1:0.5), 또는 선택적으로 1:1(또는 약 1:1)이다.
소정 실시 형태에서, 중량/중량 기준으로 지방산 혼합물 성분 대 산화방지제 성분의 비는 0.01:1(또는 약 0.01:1) 내지 1:0.01(또는 약 1:0.01), 선택적으로 1:1(또는 약 1:1) 내지 1:0.1(또는 약 1:0.1), 선택적으로 1:1(또는 약 1:1) 내지 1:0.5(또는 약 1:0.5)이다.
소정 실시 형태에서, 중량/중량 기준으로 피루브산 성분 또는 지방산 혼합물 성분 대 산화방지제 성분의 비는 1:1(또는 약 1:1) 내지 1:0.01(또는 약 1:0.01)이다.
점도 조절제
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 점도 조절제를 추가로 포함한다. 유용한 점도 조절제는 또한 본 발명의 조성물에 대해 전단 박화(shear thinning) 특성을 부여한다. 적합한 점도 향상제는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다:
(a) 폴리쿼터늄-37, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11, 폴리쿼터늄-86 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체 4차 암모늄 염;
(b) 다당류 또는 다당류 유도체, 특히 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 하이드록시알킬 셀룰로스 중합체 및 알킬 하이드록시알킬 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 세틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스; 4차화 셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스; 천연 또는 합성 검 및 이들의 유도체, 특히 잔탄 검, 구아 검, 및 구아 하이드록시프로필 트라이모늄 클로라이드; 전분 및 전분 유도체;
(c) 카르복시메틸 단량체의 단일중합체 및 공중합체, 특히 (메트) 아크릴산의 단일중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리아크릴산, 아크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴산/폴리알릴 수크로스 공중합체 및 이들의 혼합물; 및
(d) 하기 화학식을 갖는 폴록사머:
Figure 112017009572386-pct00015
상기 식에서, "x"는 PEO 단위의 평균수를 나타내고 약 80 내지 약 140, 선택적으로 약 90 내지 약 120, 또는 선택적으로 약 95 내지 약 110의 정수이고; "y"는 PPO 단위의 평균수를 나타내고 약 40 내지 80, 선택적으로 약 50 내지 약 70의 정수이고; "x" 대 "y"의 비는 4:1(또는 약 4:1), 선택적으로 3:1(또는 약 3:1), 선택적으로 2.8:1(또는 약 2.8:1), 선택적으로 2:1(또는 약 2:1), 또는 선택적으로 1:1(또는 약 1:1) 이하이며, 그러면서 "x" 대 "y"의 비는 적어도 2:1(또는 약 2:1), 또는 선택적으로 3:1(또는 약 3:1)이다. 그러한 폴록사머의 적합한 예가 하기에 기재되어 있다:
Figure 112017009572386-pct00016
소정 실시 형태에서, 점도 조절제는 폴리쿼터늄-37이다. 그러한 점도 조절제는, 예를 들어, 코그니스(Cognis)로부터 상표명 울트라겔(Ultragel) 300으로 그리고 시바(Ciba)로부터 상표명 살케어(Salcare)로 구매가능하다.
소정 실시 형태에서, 점도 조절제는 카르복시메틸 셀룰로스이다. 그러한 점도 조절제는, 예를 들어, 씨피 켈코(CP Kelco)로부터 상표명 핀픽스(FinnFix)로 또는 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터 상표명 왈로셀(Walocel)™로 구매가능하다.
소정 실시 형태에서, 점도 조절제는 폴록사머이다. 그러한 점도 조절제는, 예를 들어, 바스프로부터 상표명 플루로닉으로 구매가능하다.
소정 실시 형태에서, 점도 조절제는 폴리쿼터늄 37, 카르복시메틸셀룰로스, 폴록사머 407 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 점도 조절제는 폴리쿼터늄 37, 카르복시메틸셀룰로스 및 폴록사머 407 중 둘 이상의 혼합물이다.
점도 조절제(들)는, 본 발명의 조성물이 두피 및/또는 모발에 도포되는 경우, 본 조성물이 유체-유사 방식으로 두피 또는 모발 섬유 아래로 쉽게 적하되지 않고 처리 또는 도포 기간 동안 그것이 섬유들을 함께 유지할 수 있도록 하는 점도를 갖는 본 발명의 조성물을 제공하기에 충분한 양으로 사용된다.
동시에, 본 발명의 조성물의 점도는, 균일한 방식으로 모발 섬유 상에 펼치거나 도포하는 것이 용이할 뿐만 아니라 모발의 쉬운 빗질을 가능하게 하는 것을 용이하게 하는 그러한 것이다.
점도 조절제(들)는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 10.0% (중량 기준), 선택적으로 약 0.5% 내지 약 5.0% (중량 기준), 또는 선택적으로 약 1.0% 내지 5.0% (중량 기준) 범위의 농도로 사용될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은, 적절한 스핀들 및 속도의 선택에 있어서 첨부된 작동 매뉴얼 사용설명서(매뉴얼 번호 M/85-150-P700)에 따르면서 브룩필드(Brookfield) RV 점도계를 사용하여 25℃ ± 1℃에서 측정될 때, 점도가 약 50 cps(또는 센티푸아즈) 내지 약 30000 cps, 선택적으로 약 100 cps 내지 약 30000 cps, 선택적으로 약 500 cps 내지 약 30000 cps, 선택적으로 약 1000 cps 내지 약 30000 cps, 선택적으로 약 2000 cps 내지 약 30000 cps, 또는 선택적으로 약 2000 cps 내지 약 15000 cps이다. (브룩필드 RV를 사용하여) 점도가 2000 cps 내지 30,000 cps 범위인 조성물의 점도를 결정하기 위해서는, 스핀들 5가 (25℃ ± 1℃에서의 온도 평형을 이룬 후 1분째에) 속도 10 RPM으로 사용된다. (브룩필드 RV를 사용하여) 점도가 30 cps 내지 2000 cps 미만의 범위인 조성물의 점도를 결정하기 위해서는, 스핀들 4가 (25℃ ± 1℃에서의 온도 평형을 이룬 후 1분째에) 속도 150 RPM으로 사용된다.
소정 실시 형태에서, 점도 조절제는 또한 본 발명의 조성물에 대해 전단 박화 특성을 부여한다. 전단 박화는 전단 변형에 처해질 때 감소된 점도를 갖는 비-뉴톤 유체를 설명하기 위해 레올로지(rheology)에서 사용되는 용어이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 조성물의 "전단-박화 점도"는 (예를 들어, 조성물의 제조 또는 분포/도포 동안 펌핑 또는 주입, 분배로부터) 전단 응력의 인가 시에 조성물이 점도를 변화시켜 덜 농후해져서 더 물처럼 유동하도록 하는 조성물의 가성 소성-유사(pseudo plastic-like) 특성을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항복 응력 값"은, 조성물의 유동이 시작되기에 앞서 필요한 (예를 들어, 조성물의 펌핑, 주입 또는 다른 분포/도포에 의한 인가의 결과로서의) 전단 응력의 최소량, 또는 대안적으로, 조성물의 점성 탄성률 G"이 저장 탄성률 G'보다 더 커지게 되는 지점을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은, 조성물이 포유류 피부, 예를 들어 두피에 도포되는 경우, (예를 들어, 손가락(들) 또는 롤러 또는 드롭퍼와 같은 도포기, 또는 브러시에 의한) 도포 작용에 의해 생성되는 전단력이 조성물이 처리 표면에 걸쳐 균일하게 얇게 펼쳐질 수 있게 하도록 할 전단-박화 점도 및 항복 응력 값을 갖는다. 일단 도포되면, 조성물은 그의 높은 점도를 회복하게 되며, 이는 적하를 피하게 되어 두피 또는 얼굴 위에 흐르는 것을 피하게 된다.
본 발명의 조성물의 전단 박화 특성은 또한 (하기에 기재된 바와 같은) 조성물의 전단 박화 지수의 관점에서 설명될 수 있다.
전단 박화 측정 절차
레올로지 측정을 수행하였다(티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) ARES G2 레오미터). 1 rad/s로 변형 스윕(strain sweep)을 수행하고, 증가하는 진동 응력에 대해 점성 탄성률 G"가 저장 탄성률 G'보다 더 커지는 지점에서 항복 응력 값을 취함으로써, 항복 응력 값을 측정하였다. 선형 점탄성 계획(regime)에서 일정 변형으로 100 rad/s로부터 0.1 rad/s까지 주파수 스윕을 수행하였다. 0.1 s―1로부터 1000 s―1까지 전단율을 단계화하고 토크가 각각의 지점에 대해 안정한 값(steady value)에 도달할 수 있게 함으로써 유동 곡선 단계들을 수행하였다.
전단 박화 지수 = 제1 점도 / 제2 점도
상기 식에서, 제1 점도는 1 s-1의 제1 전단율로부터 얻어진 측정치이고, 제2 점도는 450 s-1의 제2 전단율로부터 얻어진 측정치이다.
실시예 1의 조성물에 대한 상기 언급된 레올로지 특성은 하기와 같은 것으로 결정되었다:
Figure 112017009572386-pct00017
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 1 s―1의 전단율에서의 점도가 약 0.1 Pa.s 내지 약 15 Pa.s, 또는 선택적으로 약 1 Pa.s 내지 약 10 Pa.s이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 450 s―1의 전단율에서의 점도가 약 0.01 Pa.s 내지 약 1 Pa.s, 또는 선택적으로 약 0.1 Pa.s 내지 약 0.5 Pa.s이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 항복 응력 값이 약 0.01 Pa.s 내지 약 5 Pa.s, 선택적으로 약 0.1 Pa.s 내지 약 2.0 Pa.s, 또는 선택적으로 약 0.1 Pa.s 내지 약 0.95 Pa.s이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 전단 박화 지수가 10 이상, 선택적으로 20 이상, 선택적으로 약 10 내지 약 500, 선택적으로 약 20 내지 약 100, 또는 선택적으로 약 20 내지 약 50이다.
다른 재료들:
다양한 다른 재료들이 또한 본 대상 발명에 유용한 조성물에 존재할 수 있다. 이들은 습윤제, 단백질 및 폴리펩티드, 보존제, 알칼리제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 킬레이트화제(예를 들어, EDTA, 시트르산, 피트산) 및 보존제(예를 들어, 파라벤)를 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명에 유용한 국소 조성물은 통상의 화장용 애쥬번트(cosmetic adjuvant), 예컨대 염료, 선스크린(sunscreen)(예를 들어, 이산화티타늄), 안료, 및 방향제를 함유할 수 있다. 이들 및 다른 재료에 대한 더 상세한 논의는 앞서 포함된, 브루닝 등에게 허여된 미국 특허 출원 공개 제2008/0145331호에서뿐만 아니라 마틴(Martin) 등에게 허여된 미국 특허 제5,658,956호에서도 찾아볼 수 있으며, 이 특허는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기 보존제들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 겉보기 pH가 4.0(또는 약 4.0) 내지 7.0(또는 약 7.0), 선택적으로 4.0(또는 약 4.0) 내지 6.0(또는 약 6.0), 선택적으로 4.5(또는 약 4.5) 내지 5.5(또는 약 5.5)이다. 소정의 린스 오프 또는 워시 오프 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 겉보기 pH가 3.0(또는 약 3.0) 내지 8.0(또는 약 8.0), 선택적으로 4.0(또는 약 4.0) 내지 6.0(또는 약 6.0)이다.
사용 방법
본 조성물의 국소 도포에 의해, 포유동물에서 모발 성장의 성장기의 개시를 가속시키고/시키거나 종모가 피부 상에 출현하는 속도를 증가시키기 위한 본 발명의 조성물의 사용을 하기에 기재된 마우스 연구에 의해 결정하였다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 11주, 선택적으로 적어도 9주, 또는 선택적으로 적어도 7주 동안 일일 1회 이상 포유류 또는 인간 몸체의 원하는 영역에 국소 도포되어야 한다. 본 발명의 모발 성장 이익은 본 발명의 조성물의 장기적 투여에 의해 무한히 유지될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 설명된 바와 같은 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물의 구체적인 실시 형태를 예시하지만, 그를 제한하고자 하지는 않는다. 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 당업자에 의해 다른 변형이 행해질 수 있다.
실시예 1
종래의 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이 처리 제형 # 1(표 1)을 제조한다.
[표 1]
Figure 112017009572386-pct00018
처리 제형 # 1은 하기 절차에 따라 제조한다:
(1) 오버헤드 믹서를 구비한 적합한 크기의 제1 비커에 에탄올을 첨가한다.
(2) 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 시트르산(적용가능하다면) 및 락트산을 비커에 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(3) 미녹시딜 및 BHT를 비커에 첨가하고, 약 10분 동안 또는 용해될 때까지 교반한다.
(4) 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(5) 핫플레이트 및 자석 교반기를 구비한 별도의 제2 비커에서, 스테아레스-10, 스테아레스-2, 세틸 락테이트 및 토코페랄 아세테이트를 예비혼합하여 오일 상(phase)을 형성한다.
(6) 예비혼합물을 약 60℃로 가열하고, 용해 또는 용융되어 오일 상이 균일해질 때까지 자석 교반 바로 교반한다.
(7) 예비혼합물을 교반하면서 제1 비커 내의 미녹시딜 함유 수상(water phase)에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합한다.
(8) 소듐 피루베이트를 제1 비커에 첨가하고, 약 3분 동안 혼합한다.
(9) 폴리쿼터늄 37을 제1 비커에 첨가하고, 제1 비커 내의 혼합물을 실버슨(Silverson) L4RT 균질화기(영국 버밍햄 소재의 실버슨)를 약 5분 동안 7,000 rpm으로 사용하여 균질화한다.
실시예 2
인간 시체 피부를 통한 5% 미녹시딜 조성물의 시험관내(in vitro) 피부 침투.
피부 침투 연구는, 비교 처리 제형 # 2로서 사용된 구매가능한 월그린(Walgreen)의 5% 미녹시딜 국소 용액 대비 실시예 1의 본 발명의 처리 제형 # 1에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 평가하였다. 월그린의 5% 미녹시딜 국소 용액의 pH는 8.1인 것으로 측정되었다.
(본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제20020006418 A1호에 교시된 바와 같은) 공지된 프란츠 확산 셀 방법(Franz diffusion cell method)을 사용하였다. 프란츠 셀은 0.5 ㎠의 직경 및 5 ml의 액체 수용기 부피를 가졌다. 자석 교반 바를 공여 구획(donor compartment)에 투입하였다. 액체 수용기를 인산-완충 식염수(PBS) 용액으로 채웠다. 공여 구획 내의 기포를 제거하였다. 시스템을 자석 교반기 위에서 37℃로 온도조절(thermostat)을 행하여 실험 동안 액체 수용기의 균질성을 확보하였다. 상업적인 조직 은행으로부터의 시체 피부 샘플(미국 오하이오주 신시내티 소재의 오하이오 밸리 티슈 앤 스킨 센터(Ohio Valley Tissue and Skin Center), 대략 0.4 mm로 채피됨)을 유리 확산 셀에 맞게 잘라서 피부를 프란츠 셀 위에 올려놓았다. 20 마이크로리터의 시험 샘플을 피부 표면에 도포하였다. 0, 1, 3 및 6시간의 계획된 시점에 수용 구획으로부터 샘플을 수집하였다.
연구 종료 시에, 피부 표면을 액체 수용기(PBS)의 면봉으로 세척하였다. 세척 후에, 표피 및 진피의 전 피부(full skin)에 대해 또는 분리된 피부 층들에 대해 피부 추출을 수행하였다. 수용 구획으로부터 그리고 피부 추출로부터 수집된 샘플들을 워터스(Waters) 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 하기에 열거된 절차에 따라 미녹시딜 수준에 대해 분석하였다. 결과가 표 2에 나타나 있다. 상이한 피부 층들에서의 최종 평균 미녹시딜 수준은 3개의 상이한 반복 실험들에 대해 마이크로그램(㎍)으로 기록되어 있다. 미녹시딜 물질 수지(mass balance) 연구를 또한 수행하였으며 미녹시딜의 회수율(%)은 대조군 및 본 발명의 제형 둘 모두에 대해 95%보다 더 우수하였다.
미녹시딜 정량화를 위한 HPLC 절차
HPLC 시스템(워터스 얼라이언스(Waters Alliance)® HPLC 시스템)을 사용하여 286 nm에서의 UV 흡수 반응으로 미녹시딜을 측정하였다. 루나(Luna) 5 μM C18(2) 250 × 4.6-mm HPLC 컬럼(페노메넥스(Phenomenex))을 사용하여 표면 헹굼, 스트리핑된 테이프, 표피, 진피, 및 수용기 용액에 대한 추출 샘플들 중의 다른 불순물로부터 미녹시딜 분석물을 분리하였다. 이동상은 등용매 80%(70:29:1 물/메탄올/아세트산 ― pH 3.3):20% 메탄올이었다.
[표 2]
Figure 112017009572386-pct00019
국소 미녹시딜 전달에 대한 표적 조직은 진피 내에 깊숙이 위치한 모낭(또는 모"근(root)")이기 때문에, 진피층 내로 그리고 이를 가로질러 침투한 미녹시딜만이 모낭에 도달할 수 있었으며, 이에 따라 이는 실질적으로 중요하다. 세틸 락테이트(또는 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르)를 함유하는 본 발명의 처리 제형 # 1은 비교 처리 제형 # 2와 대비하여 인간 피부 내로 더 깊숙이 상당히 향상된(즉, 모구가 위치되어 있는 장소인 진피 내로 약 400%로) - 특히, 피부 조직 내에서 - 미녹시딜 전달을 제공하였으며, 이는 표 2에서의 결과에 의해 입증된 바와 같다. 더욱이, 본 발명의 처리 제형 # 1은, 비교 처리 제형 # 2가 상당한 양의 2가지의 잘 알려진 피부 침투 향상제, 즉 에탄올(30%) 및 프로필렌 글리콜(50%)을 함유함에도 불구하고, 전술된 더 높은 침투를 제공하였다(문헌[Williams AC1, Barry BW, "Penetration enhancers" Adv Drug Deliv Rev. 2004 Mar 27;56(5):603-18] 참조). 대조적으로, 본 발명의 처리 제형 # 1은 단지 20% 에탄올 및 4% 글리콜만을 함유한다.
실시예 3
하기에 상술된 바와 같이 본 발명의 모발 성장 조성물을 사용하여 마우스 모발 성장 연구를 수행하였다.
절차:
미국 특허 제6419913 B1호에 기재된 것과 유사한 마우스 모델에서 생체내(in vivo) 모발 성장 연구를 수행하였으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다. 각각의 시험 대상물(즉, 실시예 1 및 실시예 2의 본 발명의 시험 제형 및 비교 시험 제형)에 대하여, 5 마리의 암컷 마우스(C3H 마우스, 미국 뉴욕주 킹스톤 소재의 찰스 리버 브리딩 래버러토리즈(Charles River Breeding Laboratories))를 포함시켰다.
C3H 마우스에서의 성장기의 개시에서의 가속을 결정하기 위하여, 6 내지 7주령된 C3H 암컷 마우스를 타코닉 팜즈(Taconic Farms)(미국 뉴욕주 저먼타운 소재)로부터 구매하였다. C3H 마우스의 모발 성장 사이클은 유사한 성장기, 퇴행기 및 휴지기를 갖는다. (문헌[Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, Volume 10, Number 1, July 1995, pp. 99-99 (1)]). 모발 성장 사이클은 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
Figure 112017009572386-pct00020
각각의 단계는 인간에서의 그의 상응하는 단계보다 더 짧고 동기화(synchronize)된다. 이에 의해, C3H 마우스는 활성 물질에 의한 모발 재성장의 유도 활성을 연구하기에 유용한 모델이 된다. C3H 마우스는 주수 7부터 주수 15까지의 긴 휴지기 범위(window)를 갖는다. 따라서, 모발 재성장 연구는 전형적으로 주수 7에서 시작하여 주수 15에서 종료되며, 즉 연구의 지속시간은 약 8주이다.
12시간 명기-12시간 암기 광주기(photoperiod)를 갖는 환경 제어실에서 적절한 크기의 케이지 내에 마우스를 수용하고, 음식과 물을 마음대로 이용하도록 공급하였다. 동물 관리는 문헌["Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", NIH Publication No. 85-23]을 기초로 하였다. 일단 모든 마우스가 그들의 모발 주기의 장기간 휴지기/휴식기(resting phase)에 진입하였으면, 약 1.5 × 5 cm의 배측 영역(dorsal area)에 걸쳐 이들의 털을 깎았다(왈 클립퍼즈(Wahl Clippers) 8900 시리즈, 블레이드 #1086). 그룹당 5 마리의 암컷 마우스를, 유도 및 유지용 2% 아이소플루란 및 0.5 L의 산소로 진정시키면서 털을 깎았다. 데이터에 나타낸 실제의 마우스 마리수는 연구 동안 한 마리 이상의 마우스의 뜻하지 않은 사망으로 인해 변동될 수 있다.
성장기의 가속된 개시의 결정
마우스를 연구 시작일에 쇼트 헤어 클립퍼로 면도하여, 시각적 검사에 의해 결정하였을 때 그들의 등에 모발이 없게 하였다(2 × 5 ㎠ 영역). 시험 대상물들을 전술된 바와 같이 제조하였다. 시험 대상물들을 용량당 0.2 ml로 매일 마우스의 면도된 영역에 매일 도포하였다. 모발 성장기 및 모발 커버리지(coverage) 둘 모두를 시각적 검사에 의해 관찰하였고, 각각의 마우스의 모발 상태에 대해 주 5일 기록하였다(휴지기: 모발 성장 사이클에서의 휴식기 - 면도된 피부는 어두운 모구/모근을 나타내지 않음; 성장기: 성장 모낭, 즉 모발 성장 사이클의 성장 상태에 있는 모낭 - 면도된 피부는 어두운 모구/모근을 나타냄). 성장기(회색 피부, 새로운 모발 성장에 대한 최초의 시각적 단서)에 진입하는 마우스의 연구 로그(log)(또는, 성장기 로그)를 기록하기 위한 일일(day-to-day) 관찰결과들을 기록하였다. 처리는 8주 동안 계속하였다.
처리 그룹 및 처리 제형은 하기와 같이 선택하였다:
Figure 112017009572386-pct00021
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 처리 제형 # 1은, 비교 처리 제형 # 2보다 약 4일 더 빨리 모낭이 휴식 상태(휴지기)로부터 성장 상태(성장기)로 변하게 하였다.
[표 4]
Figure 112017009572386-pct00022
표 5는, 성장기 로그에서 기록된 바와 같은, 미처리, 비교 처리 제형 # 2 및 본 발명의 처리 제형 # 1에 대한 성장기 개시를 나타낸다.
[표 5]
Figure 112017009572386-pct00023
표 5에서의 데이터는 성장기의 개시가 그룹 B(시험 제형 1)에서보다 그룹 C(시험 제형 2)에서 4일 더 일찍 일어났음을 입증한다. 그룹 C는 미처리된 그룹 A에서보다 39일 더 이르다.
매주 촬영된 이미지들의 시각적 검사에 의해, 각각의 그룹 내의 마우스에 걸친 평균 종모 커버리지도(average degree of terminal hair coverage)를 결정하였다. 마우스 모발 성장 단계들을 기록하는 데 모발 커버리지 지수를 사용하였다. 어구 "종모 커버리지도"는 종모에 의해 덮인 처리된 부위의 관찰된 평균 추산 백분율을 의미한다.
어구 "더 신속한 종모 커버리지도"는 종모 커버리지도가 제시간에 더 신속하게 달성됨을 의미한다. 용어 "평균"은 각각의 그룹 내의 마우스에 걸친 평균을 의미한다. 용어 "관찰된" 또는 "시각적 관찰"은 시각적 검사를 의미한다.
이어서, 하기의 모발 커버리지 스코어링 시스템에 따라 최고의 종모 커버리지도에서 최저의 종모 커버리지도의 순서대로 그룹들의 순위를 매겼다.
모발 커버리지 스코어링 시스템
Figure 112017009572386-pct00024
표 6은, 상이한 시점에서 촬영된 이미지들에 기초한, 시험 제형 1, 시험 제형 2 및 미처리에 대한 종모 커버리지도의 순위이다.
주수 0(마우스를 면도한 날)에서 촬영된 이미지들의 시각적 관찰은 연구의 이 단계에서 시험 그룹들의 모든 마우스가 모두 종모가 제거되었음을 보여주었다.
[표 6]
Figure 112017009572386-pct00025
표 6에서의 순위는 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르(즉, 세틸 락테이트)를 함유하는 본 발명의 처리 제형 # 1로 처리된 마우스 피부가 비교 처리 제형 # 2보다 훨씬 더 신속한 종모 커버리지도를 입증하였음을 보여준다.
실시예 4
본 발명의 모발 성장 조성물을 포함하는 세럼(예를 들어, 유중수 에멀젼) 또는 겔을 종래의 혼합 기술을 사용하여 제조하였으며, 이들은 표 7에 비교 제형 A(카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 함유하지 않음) 및 본 발명의 처리 제형 B(카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 함유함)로서 예시되어 있다.
[표 7]
Figure 112017009572386-pct00026
비교 제형 A 및 본 발명의 처리 제형 B를 하기 절차에 따라 제조하였다:
(1) 오버헤드 믹서를 구비한 적합한 크기의 제1 유리 용기에 에틸 알코올을 첨가한다.
(2) 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 시트르산, 및 락트산을 용기에 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(3) 미녹시딜 및 BHT를 비커에 첨가하고, 약 10분 동안 또는 용해될 때까지 교반한다.
(4) 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(5) 핫플레이트 및 자석 교반기를 구비한 별도의 제2 비커에서, 스테아레스-10 및 세틸 락테이트 아세테이트를 예비혼합한다.
(6) 예비혼합물을 약 60℃로 가열하고, 완전히 용융되어 균일한 오일 상이 형성될 때까지 자석 교반 바로 교반한다.
(7) 예비혼합물을 교반하면서 제1 용기 내의 미녹시딜 함유 수상에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합한다.
(9) 폴리쿼터늄 37을 제1 용기에 첨가하고, 제1 용기 내의 혼합물을 실버슨 L4RT 균질화기(영국 버밍햄 소재의 실버슨)를 약 5분 동안 7,000 rpm으로 사용하여 균질화한다.
실시예 5
인간 시체 피부를 통한 5% 미녹시딜 조성물의 시험관내 피부 침투.
실시예 2에 기재된 바와 같은 피부 침투 연구를 사용하여, 비교 제형 A 대비 본 발명의 처리 제형 B에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 평가하였다.
상업적인 조직 은행으로부터의 시체 피부 샘플(미국 콜로라도주 센테니얼 소재의 알로소스(Allosource), 대략 0.4 mm로 채피됨)을 유리 확산 셀에 맞게 잘라서 피부를 프란츠 셀 위에 올려놓았다. 20 마이크로리터의 시험 샘플을 피부 표면에 도포하였다. 0, 2, 4 및 6시간의 계획된 시점에 수용 구획으로부터 샘플을 수집하였다.
연구 종료 시에, 피부 표면을 액체 수용기(PBS)의 면봉으로 세척하였다. 세척 후에, 표피 및 진피의 전 피부에 대해 또는 분리된 피부 층들에 대해 피부 추출을 수행하였다. 수용 구획으로부터 그리고 피부 추출로부터 수집된 샘플들을 워터스 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 하기에 열거된 절차에 따라 미녹시딜 수준에 대해 분석하였다. 결과가 표 8에 나타나 있다. 상이한 피부 층들에서의 최종 평균 미녹시딜 수준은 3개의 상이한 반복 실험들에 대해 마이크로그램(㎍)으로 기록되어 있다. 미녹시딜 물질 수지 연구를 또한 수행하였으며 미녹시딜의 회수율(%)은 대조군 및 본 발명의 제형 둘 모두에 대해 95%보다 더 우수하였다.
미녹시딜 정량화를 위한 HPLC 절차
실시예 2의 미녹시딜 정량화에 대한 HPLC 절차를 사용하여 미녹시딜 정량화를 수행하였다.
[표 8]
Figure 112017009572386-pct00027
국소 미녹시딜 전달에 대한 표적 조직은 진피 내에 깊숙이 위치한 모낭(또는 모"근")이기 때문에, 피부 층 내로 그리고 이를 가로질러 침투한 미녹시딜만이 모낭에 도달할 수 있었으며, 이에 따라 이는 실질적으로 중요하다. 세틸 락테이트(또는 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르)를 함유하는 본 발명의 처리 제형 B는 비교 제형 A와 대비하여 인간 피부 내로 더 깊숙이 상당히 향상된(즉, 피부 조직 내로 약 206%로) 미녹시딜 전달을 제공하였으며, 이는 표 8에서의 결과에 의해 입증된 바와 같다.
실시예 6
비교 제형 X(카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 함유하지 않음) 및 본 발명의 제형 Y(카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르를 함유함)에 대한 조성
본 발명의 조성물을 포함하는 겔 또는 세럼(예를 들어, 수중유 에멀젼)을 종래의 혼합 기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 표 9에 비교예 X 및 발명예 Y로서 예시되어 있다.
[표 9]
Figure 112017009572386-pct00028
비교 제형 X 및 본 발명의 제형 Y를 하기 절차에 따라 제조하였다:
(1) 오버헤드 믹서를 구비한 적합한 크기의 유리 용기에 에틸 알코올을 첨가한다.
(2) 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 시트르산, 및 락트산을 단계 (1)에서의 용기에 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(3) 미녹시딜 및 BHT를 용기에 첨가하고, 약 10분 동안 또는 완전히 용해될 때까지 교반한다. 비교 제형의 경우, 공정 (5) 및 (6)을 생략한다.
(4) 물을 상기 혼합 용기에 첨가한다. 이후에, 폴리쿼터늄-37을 혼합 용기에 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
(5) 핫플레이트 및 자석 교반기를 구비한 별도의 제2 유리 용기 내에, 세틸 락테이트의 예비혼합물을 칭량하여 넣어서 약 45℃로 가열하고, 완전히 용융될 때까지 자석 교반 바로 교반한다.
(6) 예비혼합물을 교반하면서 제1 용기 내의 미녹시딜 함유 수성 상에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합한다.
실시예 7
인간 시체 피부를 통한 5% 미녹시딜 조성물의 시험관내 피부 침투.
피부 침투 연구는 비교 제형 X 및 본 발명의 제형 Y에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 평가하였다.
실시예 2에 기재된 바와 같은 피부 침투 연구를 사용하여, 비교 제형 X 및 본 발명의 제형 Y에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 평가하였다.
상업적인 조직 은행으로부터의 시체 피부 샘플(미국 콜로라도주 센테니얼 소재의 알로소스, 대략 0.4 mm로 채피됨)을 유리 확산 셀에 맞게 잘라서 피부를 프란츠 셀 위에 올려놓았다. 20 마이크로리터의 시험 샘플을 피부 표면에 도포하였다. 0, 6 및 24시간의 계획된 시점에 수용 구획으로부터 샘플을 수집하였다.
연구 종료 시에, 피부 표면을 액체 수용기(PBS)의 면봉으로 세척하였다. 세척 후에, 표피 및 진피의 전 피부에 대해 또는 분리된 피부 층들에 대해 피부 추출을 수행하였다. 수용 구획으로부터 그리고 피부 추출로부터 수집된 샘플들을 워터스 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 하기에 열거된 절차에 따라 미녹시딜 수준에 대해 분석하였다. 결과가 표 10에 나타나 있다. 상이한 피부 층들에서의 최종 평균 미녹시딜 수준은 3개의 상이한 반복 실험들에 대해 마이크로그램(㎍)으로 기록되어 있다. 미녹시딜 물질 수지 연구를 또한 수행하였으며 미녹시딜의 회수율(%)은 비교 제형 및 본 발명의 제형 둘 모두에 대해 92.5%보다 더 우수하였다.
미녹시딜 정량화를 위한 HPLC 절차
실시예 2의 미녹시딜 정량화에 대한 HPLC 절차를 사용하여 미녹시딜 정량화를 수행하였다.
[표 10]
Figure 112017009572386-pct00029
국소 미녹시딜 전달에 대한 표적 조직은 진피 내에 깊숙이 위치한 모낭(또는 모"근")이기 때문에, 피부 층 내로 침투하여 이를 가로지르는 미녹시딜의 그 부분만이 모낭에 도달할 수 있으며, 이에 따라 이는 실질적으로 중요하다. 세틸 락테이트(또는 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르)를 함유하는 본 발명의 제형 Y는 비교 제형 X와 대비하여 인간 피부 내로 깊숙이 상당히 향상된(즉, 진피 내로 약 470%로) 미녹시딜 전달을 제공하였으며, 이는 표 10에서의 결과에 의해 입증된 바와 같다.
실시예 8
본 발명의 조성물을 포함하는 세럼(예를 들어, 유중수 에멀젼)을 종래의 혼합 기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 표 11에 예시되어 있다.
[표 11]
Figure 112017009572386-pct00030
실시예 9
종래의 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이, 비교 처리 제형 A 및 본 발명의 처리 제형 B(표 15)를 제조한다.
[표 12]
Figure 112017009572386-pct00031
비교 처리 제형 A 및 본 발명의 처리 제형 B를 하기 절차에 따라 제조한다:
(1) 오버헤드 믹서를 구비한 적합한 크기의 제1 비커에 에탄올을 첨가한다.
(2) 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 시트르산, 및 락트산, 미녹시딜, 및 BHT를 비커에 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 또는 용해될 때까지 혼합한다.
(3) 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(4) 핫플레이트 및 자석 교반기를 구비한 별도의 제2 비커에서, 스테아레스-10, 스테아레스-2, 토코페랄 아세테이트, 식물성 오일 및/또는 세틸 락테이트를 약 60℃로 가열하면서 예비혼합하여 오일 상을 형성하고, 용해 또는 용융되어 오일 상이 균일해질 때까지 자석 교반 바로 교반한다.
(5) 예비혼합물을 교반하면서 제1 비커 내의 미녹시딜 함유 수상에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합한다.
(6) 소듐 피루베이트를 제1 비커에 첨가하고, 약 3분 동안 혼합한다.
(7) 폴리쿼터늄 37을 제1 비커에 첨가하고, 제1 비커 내의 혼합물을 실버슨 L4RT 균질화기(영국 버밍햄 소재의 실버슨)를 약 5분 동안 7,000 rpm으로 사용하여 균질화한다.
실시예 10
인간 시체 피부를 통한 5% 미녹시딜 조성물의 시험관내 피부 침투.
실시예 5에 기재된 바와 같은 피부 침투 연구를 사용하여, 비교 제형 A 대비 본 발명의 처리 제형 B에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 평가하였다.
상업적인 조직 은행으로부터의 시체 피부 샘플(미국 콜로라도주 센테니얼 소재의 알로소스, 대략 0.4 mm로 채피됨)을 유리 확산 셀에 맞게 잘라서 피부를 프란츠 셀 위에 올려놓았다. 20 마이크로리터의 시험 샘플을 피부 표면에 도포하였다. 6 및 24시간의 계획된 시점에 수용 구획으로부터 샘플을 수집하였다.
연구 종료 시에, 피부 표면을 액체 수용기(PBS)의 면봉으로 세척하였다. 세척 후에, 표피 및 진피의 전 피부에 대해 또는 분리된 피부 층들에 대해 피부 추출을 수행하였다. 수용 구획으로부터 그리고 피부 추출로부터 수집된 샘플들을 워터스 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 하기에 열거된 절차에 따라 미녹시딜 수준에 대해 분석하였다. 결과가 표 13에 나타나 있다. 상이한 피부 층들에서의 최종 평균 미녹시딜 수준은 3개의 상이한 반복 실험들에 대해 마이크로그램(㎍)으로 기록되어 있다. 미녹시딜 물질 수지 연구를 또한 수행하였으며 미녹시딜의 회수율(%)은 대조군 및 본 발명의 제형 둘 모두에 대해 95%보다 더 우수하였다.
미녹시딜 정량화를 위한 HPLC 절차
실시예 2의 미녹시딜 정량화에 대한 HPLC 절차를 사용하여 미녹시딜 정량화를 수행하였다.
[표 13]
Figure 112017009572386-pct00032
국소 미녹시딜 전달에 대한 표적 조직은 진피 내에 깊숙이 위치한 모낭(또는 모"근")이기 때문에, 피부 층 내로 그리고 이를 가로질러 침투한 미녹시딜만이 모낭에 도달할 수 있었으며, 이에 따라 이는 실질적으로 중요하다. 세틸 락테이트(또는 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르)를 함유하는 본 발명의 처리 제형 B는 비교 처리 제형 A와 대비하여 인간 피부 내로 깊숙이 상당히 향상된(즉, 진피 내로 약 150%로) 미녹시딜 전달을 제공하였으며, 이는 표 13에서의 결과에 의해 입증된 바와 같다.
실시예 11
본 발명의 조성물을 포함하는 세럼(예를 들어, 유중수 에멀젼)을 종래의 혼합 기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 표 14에 예시되어 있다.
[표 14]
Figure 112017009572386-pct00033
세럼 제형은 하기 절차에 따라 제조한다:
(1) 오버헤드 믹서를 구비한 적합한 크기의 제1 비커에 에탄올을 첨가한다.
(2) 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 및 락트산을 비커에 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(3) 미녹시딜 및 BHT를 비커에 첨가하고, 약 10분 동안 또는 용해될 때까지 교반한다.
(4) 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(5) 핫플레이트 및 자석 교반기를 구비한 별도의 제2 비커에서, 스테아레스-2, 세틸 락테이트 및 토코페랄 아세테이트를 예비혼합하여 오일 상을 형성한다.
(6) 예비혼합물을 약 60℃로 가열하고, 용해 또는 용융되어 오일 상이 균일해질 때까지 자석 교반 바로 교반한다.
(7) 예비혼합물을 교반하면서 제1 비커 내의 미녹시딜 함유 수상에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합한다.
(8) 소듐 피루베이트를 제1 비커에 첨가하고, 약 3분 동안 혼합한다.
(9) 폴리쿼터늄 37을 제1 비커에 첨가하고, 제1 비커 내의 혼합물을 실버슨 L4RT 균질화기(영국 버밍햄 소재의 실버슨)를 약 5분 동안 7,000 rpm으로 사용하여 균질화한다.
실시예 12
종래의 혼합 기술을 사용하여 하기에 기재된 바와 같이, 비교 처리 제형 P 및 본 발명의 처리 제형 Q(표 15)를 제조한다.
[표 15]
Figure 112017009572386-pct00034
제형 P 및 Q는 하기 절차에 따라 제조한다:
(1) 오버헤드 믹서를 구비한 적합한 크기의 제1 비커에 에탄올을 첨가한다.
(2) 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 시트르산(적용가능하다면) 및 락트산을 비커에 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(3) 미녹시딜 및 BHT를 비커에 첨가하고, 약 10분 동안 또는 용해될 때까지 교반한다.
(4) 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(5) 핫플레이트 및 자석 교반기를 구비한 별도의 제2 비커에서, 스테아레스-10, 스테아레스-2(적용가능하다면), 세틸 락테이트(적용가능하다면) 및 토코페랄 아세테이트를 예비혼합하여 오일 상을 형성한다.
(6) 예비혼합물을 약 60℃로 가열하고, 용해 또는 용융되어 오일 상이 균일해질 때까지 자석 교반 바로 교반한다.
(7) 예비혼합물을 교반하면서 제1 비커 내의 미녹시딜 함유 수상에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합한다.
(8) 소듐 피루베이트를 제1 비커에 첨가하고, 약 3분 동안 혼합한다.
(9) 폴리쿼터늄 37을 제1 비커에 첨가하고, 제1 비커 내의 혼합물을 실버슨 L4RT 균질화기(영국 버밍햄 소재의 실버슨)를 약 5분 동안 7,000 rpm으로 사용하여 균질화한다.
실시예 13
인간 시체 피부를 통한 5% 미녹시딜 조성물의 시험관내 피부 침투.
실시예 10에 기재된 바와 같은 피부 침투 연구를 사용하여, 비교 처리 제형 R로서 사용된 구매가능한 월그린의 5% 미녹시딜 국소 용액 대비 실시예 12의 본 발명의 처리 제형 Q에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 평가하였다. 월그린의 5% 미녹시딜 국소 용액의 겉보기 pH는 8.1인 것으로 측정되었다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 별도로 연구를 수행하여, 구매가능한 월그린의 5% 미녹시딜 국소 용액(비교 처리 제형 R) 대비 실시예 12의 비교 처리 제형 P에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 비교하였다.
상업적인 조직 은행으로부터의 시체 피부 샘플(미국 콜로라도주 센테니얼 소재의 알로소스, 대략 0.4 mm로 채피됨)을 유리 확산 셀에 맞게 잘라서 피부를 프란츠 셀 위에 올려놓았다. 20 마이크로리터의 시험 샘플을 피부 표면에 도포하였다. 0, 3, 6 및 24시간의 계획된 시점에 수용 구획으로부터 샘플을 수집하였다.
연구 종료 시에, 피부 표면을 액체 수용기(PBS)의 면봉으로 세척하였다. 세척 후에, 표피 및 진피의 전 피부에 대해 또는 분리된 피부 층들에 대해 피부 추출을 수행하였다. 수용 구획으로부터 그리고 피부 추출로부터 수집된 샘플들을 워터스 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 하기에 열거된 절차에 따라 미녹시딜 수준에 대해 분석하였다.
상기에 기재된 바와 같이, 시험을 수행하여, 본 발명의 처리 제형 Q 대 비교 처리 제형 R을 비교하였으며, 동일한 상업적인 피부 조직 은행으로부터의 상이한 시체 - (미국 콜로라도주 센테니얼 소재의 알로소스, 대략 0.4 mm로 채피됨) - 를 사용하여 시험을 다시 수행하여, 비교 처리 제형 P 대 비교 처리 제형 R을 비교하였다. 본 발명의 처리 제형 Q 대 비교 처리 제형 P의 비교를 기재된 시험의 결과로부터 외삽한다.
시험 및 외삽 비교의 결과가 표 16 및 표 17에 나타나 있다. 상이한 피부 층들에서의 최종 평균 미녹시딜 수준은 3개의 상이한 반복 실험들에 대해 마이크로그램(㎍)으로 기록되어 있다. 미녹시딜 물질 수지 연구를 또한 수행하였으며 미녹시딜의 회수율(%)은 대조군 및 본 발명의 제형 둘 모두에 대해 95%보다 더 우수하였다.
미녹시딜 정량화를 위한 HPLC 절차
실시예 2의 미녹시딜 정량화에 대한 HPLC 절차를 사용하여 미녹시딜 정량화를 수행하였다.
[표 16]
Figure 112017009572386-pct00035
[표 17]
Figure 112017009572386-pct00036
본 발명의 처리 제형 Q 대 비교 처리 제형 R과 비교 처리 제형 P 대 비교 처리 제형 R을 별도로 비교하는 시험으로부터의 미녹시딜 피부 침투 결과
국소 미녹시딜 전달에 대한 표적 조직은 진피 내에 깊숙이 위치한 모낭(또는 모"근")이기 때문에, 진피층 내로 그리고 이를 가로질러 침투한 미녹시딜만이 모낭에 도달할 수 있었으며, 이에 따라 이는 실질적으로 중요하다. 비교 처리 제형 P 및 본 발명의 처리 제형 Q는 비교 처리 제형 R 대비 인간 피부 내로 깊숙이 향상된(즉, 모구가 위치되어 있는 장소인 진피 내로 약 480%[본 발명의 처리 제형 Q의 경우] 및 160%[비교 처리 제형 P의 경우]로) - 특히, 피부 조직 내에서 - 미녹시딜 전달을 제공하였으며, 이는 표 17에서의 결과에 의해 입증된 바와 같다. 추가적으로, 본 발명의 처리 제형 Q(마이크로그램) 대 비교 처리 제형 P(마이크로그램)의 시험 결과의 비는, 외삽에 의해, 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르(즉, 세틸 락테이트)의 사용으로 인한 진피 및 표피 내로의 미녹시딜의 더 높은 침투를 입증한다.
실시예 14
하기에 상술된 바와 같이 본 발명의 모발 성장 조성물을 사용하여 마우스 모발 성장 연구를 수행하였다.
절차:
실시예 3에 기재된 것과 유사한 마우스 모델에서 생체내 모발 성장 연구를 수행하였다. 각각의 시험 대상물을 대하여, 5 마리의 암컷 마우스(C3H 마우스, 미국 뉴욕주 킹스톤 소재의 찰스 리버 브리딩 래버러토리즈)를 포함시켰다.
C3H 마우스에서의 성장기의 개시에서의 가속을 결정하기 위하여, 6 내지 7주령된 C3H 암컷 마우스를 타코닉 팜즈(미국 뉴욕주 저먼타운 소재)로부터 구매하였다. C3H 마우스의 모발 성장 사이클은 유사한 성장기, 퇴행기 및 휴지기를 갖는다. (문헌[Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, Volume 10, Number 1, July 1995, pp. 99-99 (1)]). 모발 성장 사이클은 표 18에 나타나 있다.
[표 18]
Figure 112017009572386-pct00037
각각의 단계는 인간에서의 그의 상응하는 단계보다 더 짧고 동기화된다. 이에 의해, C3H 마우스는 활성 물질에 의한 모발 재성장의 유도 활성을 연구하기에 유용한 모델이 된다. C3H 마우스는 주수 7부터 주수 15까지의 긴 휴지기 범위를 갖는다. 따라서, 모발 재성장 연구는 전형적으로 주수 7에서 시작하여 주수 15에서 종료되며, 즉 연구의 지속시간은 약 8주이다.
12시간 명기-12시간 암기 광주기를 갖는 환경 제어실에서 적절한 크기의 케이지 내에 마우스를 수용하고, 음식과 물을 마음대로 이용하도록 공급하였다. 동물 관리는 문헌["Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", NIH Publication No. 85-23]을 기초로 하였다. 일단 모든 마우스가 그들의 모발 주기의 장기간 휴지기/휴식기에 진입하였으면, 약 1.5 × 5 cm의 배측 영역에 걸쳐 이들의 털을 깎았다(왈 클립퍼즈 8900 시리즈, 블레이드 #1086). 그룹당 5 마리의 암컷 마우스를, 유도 및 유지용 2% 아이소플루란 및 0.5 L의 산소로 진정시키면서 털을 깎았다. 데이터에 나타낸 실제의 마우스 마리수는 연구 동안 한 마리 이상의 마우스의 뜻하지 않은 사망으로 인해 변동될 수 있다.
성장기의 가속된 개시의 결정
마우스를 연구 시작일에 쇼트 헤어 클립퍼로 면도하여, 시각적 검사에 의해 결정하였을 때 그들의 등에 털이 없게 하였다(2 × 5 ㎠ 영역). 시험 대상물들을 전술된 절차에서와 같이 제조하였다. 시험 대상물들을 용량당 0.2 ml로 매일 마우스의 면도된 영역에 매일 도포하였다. 모발 성장기 및 모발 커버리지 둘 모두를 시각적 검사에 의해 관찰하였고, 각각의 마우스의 모발 상태에 대해 주 5일 기록하였다(휴지기: 모발 성장 사이클에서의 휴식기 - 면도된 피부는 어두운 모구/모근을 나타내지 않음; 성장기: 성장 모낭, 즉 모발 성장 사이클의 성장 상태에 있는 모낭 - 면도된 피부는 어두운 모구/모근을 나타냄). 성장기(회색 피부, 새로운 모발 성장에 대한 최초의 시각적 단서)에 진입하는 마우스의 연구 로그(log)(또는, 성장기 로그)를 기록하기 위한 일일 관찰결과들을 기록하였다. 처리는 8주 동안 계속하였다.
처리 그룹 및 처리 제형은 하기와 같이 선택하였다:
Figure 112017009572386-pct00038
하기 표 19에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물 제형 Q는, 비교 처리 제형 R보다 약 3일 더 빨리 모낭이 휴식 상태(휴지기)로부터 성장 상태(성장기)로 변하게 하였다. 본 발명의 조성물 제형 Q는, 비교 처리 제형 R보다 약 4일 더 빨리 모낭이 휴식 상태(휴지기)로부터 성장 상태(성장기)로 변하게 하였다.
[표 19]
Figure 112017009572386-pct00039
표 20은, 성장기 로그에서 기록된 바와 같은, 미처리, 비교 처리 제형 R, 비교 처리 제형 P 및 본 발명의 처리 제형 Q에 대한 성장기 개시 시간을 나타낸다.
[표 20]
Figure 112017009572386-pct00040
표 20에서의 데이터는, 성장기의 개시가 그룹 B(비교 처리 제형 R)에서보다, 그룹 C(비교 처리 제형 P)에서는 3일 더 일찍, 그리고 그룹 D(본 발명의 처리 제형 Q)에서는 4일 더 일찍 일어났음을 입증한다. 그룹 C는 미처리된 그룹 A에서보다 38일 더 이르고, 한편 그룹 D는 39일 더 이르다.
매주 촬영된 이미지들의 시각적 검사에 의해, 각각의 그룹 내의 마우스에 걸친 평균 종모 커버리지도를 결정하였다. 마우스 모발 성장 단계들을 기록하는 데 모발 커버리지 지수를 사용하였다. 어구 "종모 커버리지도"는 종모에 의해 덮인 처리된 부위의 관찰된 평균 추산 백분율을 의미한다.
어구 "더 신속한 종모 커버리지도"는 종모 커버리지도가 제시간에 더 신속하게 달성됨을 의미한다. 용어 "평균"은 각각의 그룹 내의 마우스에 걸친 평균을 의미한다. 용어 "관찰된" 또는 "시각적 관찰"은 시각적 검사를 의미한다.
이어서, 하기의 모발 커버리지 스코어링 시스템에 따라 최고의 종모 커버리지도에서 최저의 종모 커버리지도의 순서대로 그룹들의 순위를 매겼다.
모발 커버리지 스코어링 시스템
Figure 112017009572386-pct00041
표 21은, 상이한 시점에서 촬영된 이미지들에 기초한, 비교 처리 제형 P, 비교 처리 제형 R, 본 발명의 처리 제형 Q 및 미처리에 대한 종모 커버리지도의 순위이다.
주수 0(마우스를 면도한 날)에서 촬영된 이미지들의 시각적 관찰은 연구의 이 단계에서 시험 그룹들의 모든 마우스가 모두 종모가 제거되었음을 보여주었다.
[표 21]
Figure 112017009572386-pct00042
표 6에서의 순위는, 비이온성 지질(스테아레스-10) 및 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르(즉, 세틸 락테이트)를 함유하는 본 발명의 처리 제형 Q로 처리된 마우스 피부가, 비이온성 지질(스테아레스-10)을 함유하고 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르(즉, 세틸 락테이트)를 함유하지 않는 비교 처리 제형 R보다 훨씬 더 신속한 종모 커버리지도를 입증하였음을 보여준다. 그러나, 비교 처리 제형 R로 처리되어 새롭게 성장하는 영역으로부터 모발이 빠져나가기 시작했음은 의외였다. 비이온성 지질(스테아레스-10)에 더하여 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르(즉, 세틸 락테이트)를 함유하는 본 발명의 처리 제형 Q는 모발 빠짐 효과를 나타내지 않았고 그것은 마우스 모발을 가장 신속하게 성장시켰다.
실시예 15
본 발명의 모발 성장 조성물을 포함하는 세럼(예를 들어, 유중수 에멀젼) 또는 겔을 종래의 혼합 기술을 사용하여 제조하였으며, 실시예 제형 I 및 II가 표 22에 예시되어 있다.
[표 22]
Figure 112017009572386-pct00043
비교 제형 I 및 본 발명의 처리 제형 II를 하기 절차에 따라 제조하였다:
(1) 오버헤드 믹서를 구비한 적합한 크기의 제1 유리 용기에 에틸 알코올을 첨가한다.
(2) 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 시트르산, 및 락트산을 용기에 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(3) 미녹시딜 및 BHT를 비커에 첨가하고, 약 10분 동안 또는 용해될 때까지 교반한다.
(4) 물을 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 2분 동안 혼합한다.
(5) 핫플레이트 및 자석 교반기를 구비한 별도의 제2 비커에서, 스테아레스-10 및 세틸 락테이트 아세테이트를 예비혼합한다.
(6) 예비혼합물을 약 60℃로 가열하고, 완전히 용융되어 균일한 오일 상이 형성될 때까지 자석 교반 바로 교반한다.
(7) 예비혼합물을 교반하면서 제1 용기 내의 미녹시딜 함유 수상에 첨가하고, 약 5분 동안 혼합한다.
(9) 폴리쿼터늄 37을 제1 용기에 첨가하고, 제1 용기 내의 혼합물을 실버슨 L4RT 균질화기(영국 버밍햄 소재의 실버슨)를 약 5분 동안 7,000 rpm으로 사용하여 균질화한다.
실시예 16
인간 시체 피부를 통한 5% 미녹시딜 조성물의 시험관내 피부 침투.
실시예 5에 기재된 바와 같은 피부 침투 연구를 사용하여, 비교 제형 I 대비 본 발명의 처리 제형 II에 대하여 상이한 피부 층들 내로의 미녹시딜의 침투를 평가하였다.
상업적인 조직 은행으로부터의 시체 피부 샘플(미국 콜로라도주 센테니얼 소재의 알로소스, 대략 0.4 mm로 채피됨)을 유리 확산 셀에 맞게 잘라서 피부를 프란츠 셀 위에 올려놓았다. 20 마이크로리터의 시험 샘플을 피부 표면에 도포하였다. 0, 2, 4 및 6시간의 계획된 시점에 수용 구획으로부터 샘플을 수집하였다.
연구 종료 시에, 피부 표면을 액체 수용기(PBS)의 면봉으로 세척하였다. 세척 후에, 표피 및 진피의 전 피부에 대해 또는 분리된 피부 층들에 대해 피부 추출을 수행하였다. 수용 구획으로부터 그리고 피부 추출로부터 수집된 샘플들을 워터스 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 하기에 열거된 절차에 따라 미녹시딜 수준에 대해 분석하였다. 결과가 표 23에 나타나 있다. 상이한 피부 층들에서의 최종 평균 미녹시딜 수준은 3개의 상이한 반복 실험들에 대해 마이크로그램(㎍)으로 기록되어 있다. 미녹시딜 물질 수지 연구를 또한 수행하였으며 미녹시딜의 회수율(%)은 대조군 및 본 발명의 제형 둘 모두에 대해 95%보다 더 우수하였다.
미녹시딜 정량화를 위한 HPLC 절차
실시예 2의 미녹시딜 정량화에 대한 HPLC 절차를 사용하여 미녹시딜 정량화를 수행하였다.
[표 23]
Figure 112017009572386-pct00044
국소 미녹시딜 전달에 대한 표적 조직은 진피 내에 깊숙이 위치한 모낭(또는 모"근")이기 때문에, 피부 층 내로 그리고 이를 가로질러 침투한 미녹시딜만이 모낭에 도달할 수 있었으며, 이에 따라 이는 실질적으로 중요하다. 세틸 락테이트(또는 카르복실산의 C8-C24 알코올 에스테르)를 함유하는 본 발명의 처리 제형 II는 비교 제형 I과 대비하여 인간 피부 내로 더 깊숙이 상당히 향상된(즉, 피부 조직 내로 약 206%로) 미녹시딜 전달을 제공하였으며, 이는 표 23에서의 결과에 의해 입증된 바와 같다.
실시예 17
본 발명의 조성물을 포함하는 추가의 세럼(예를 들어, 유중수 에멀젼)을 종래의 혼합 기술을 사용하여(또는, 실시예 1에 기재된 바와 같이) 제조할 수 있으며, 표 24의 실시예 L 내지 실시예 O에 예시되어 있다.
[표 24]
Figure 112017009572386-pct00045

Claims (24)

  1. 약제학적으로 허용되는 액체 담체 중에 현탁된 액체 소낭(vesicle)을 포함하는 모발 성장 조성물로서,
    a. 상기 액체 소낭은
    i. 미녹시딜(minoxidil) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    ii 세틸 락테이트를 포함하고;
    b. 상기 약제학적으로 허용되는 액체 담체는 하나 이상의 가용화제(들), 하나 이상의 가용화 산(solubilizing acid)(들) 또는 이들의 혼합물을 포함하고,
    상기 모발 성장 조성물은 폴리옥시에틸렌 C4-C26 지방 에테르 및 1.0 중량% 이상의 세틸 락테이트를 포함하는, 모발 성장 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가용화제는 하나 이상의 C1-C3 알코올(들), 하나 이상의 다가 알코올(들) 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 모발 성장 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 3 중량% 내지 15 중량%의 상기 미녹시딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 모발 성장 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 3 중량% 내지 10 중량%의 상기 미녹시딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 모발 성장 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 미녹시딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 모발 성장 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 1.5 중량% 내지 15 중량%의 세틸 락테이트를 포함하는, 모발 성장 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 0.3 중량% 내지 15 중량%의 폴리옥시에틸렌 C4-C26 지방 에테르를 포함하는, 모발 성장 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 C4-C26 지방 에테르는 폴리옥시에틸렌 C10-C18 지방 에테르인, 모발 성장 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 C4-C26 지방 에테르는 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르인, 모발 성장 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 폴리쿼터늄 37, 카르복시메틸셀룰로스, 폴록사머 407 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 점도 조절제를 추가로 포함하는, 모발 성장 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 스핀들 5, 속도 10 RPM으로 브룩필드(Brookfield) RV에 의해 측정될 때의 점도가 50 cps 내지 30000 cps인, 모발 성장 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 스핀들 5, 속도 10 RPM으로 브룩필드 RV에 의해 측정될 때의 점도가 100 cps 내지 15000 cps인, 모발 성장 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) ARES G2 레오미터(Rheometer)를 사용하여 측정될 때의 항복 응력 값이 0.01 Pa.s 내지 5 Pa.s인, 모발 성장 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 전단 박화 지수(shear thinning index)가 10 이상인, 모발 성장 조성물.
  15. 제7항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 0.1 중량% 내지 40 중량%의 상기 하나 이상의 C1-C3 알코올 및 3 중량% 이상의 세틸 락테이트를 포함하는, 모발 성장 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 C1-C3 알코올은 에탄올을 포함하는, 모발 성장 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 액체 소낭은 비-인지질 액체 소낭인, 모발 성장 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 액체 소낭은 평균 직경이 0.05 μm 내지 20 μm인, 모발 성장 조성물.
  19. 모발 성장 조성물로서,
    a. 미녹시딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    b. 1.0 중량% 이상의 세틸 락테이트;
    c. 물, 하나 이상의 C1-C3 알코올(들), 하나 이상의 다가 알코올(들) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 액체 담체;
    d. 폴리옥시에틸렌 C4-C26 지방 에테르를 포함하며,
    상기 모발 성장 조성물은 액체 소낭을 포함하는, 모발 성장 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 모발 성장 조성물은 대상체에게 모발 성장이 요구되는 영역 상에 국소 도포되는 것인, 모발 성장 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
KR1020177002584A 2014-06-30 2015-06-30 미녹시딜-함유 모발 성장 조성물 KR102475943B1 (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462019176P 2014-06-30 2014-06-30
US201462019151P 2014-06-30 2014-06-30
US201462019141P 2014-06-30 2014-06-30
US201462019169P 2014-06-30 2014-06-30
US201462019163P 2014-06-30 2014-06-30
US62/019,169 2014-06-30
US62/019,163 2014-06-30
US62/019,176 2014-06-30
US62/019,141 2014-06-30
US62/019,151 2014-06-30
PCT/US2015/038434 WO2016003970A1 (en) 2014-06-30 2015-06-30 Minoxidil-containing hair growth composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170018967A KR20170018967A (ko) 2017-02-20
KR102475943B1 true KR102475943B1 (ko) 2022-12-09

Family

ID=53611013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177002584A KR102475943B1 (ko) 2014-06-30 2015-06-30 미녹시딜-함유 모발 성장 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9675537B2 (ko)
EP (1) EP3160438B9 (ko)
JP (6) JP6605515B2 (ko)
KR (1) KR102475943B1 (ko)
CN (1) CN106659647B (ko)
AU (3) AU2015284348A1 (ko)
BR (1) BR112016030835B8 (ko)
CA (1) CA2953957C (ko)
ES (1) ES2975671T3 (ko)
IL (3) IL280568B2 (ko)
MX (2) MX362349B (ko)
RU (1) RU2769179C2 (ko)
WO (1) WO2016003970A1 (ko)
ZA (1) ZA201700696B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675537B2 (en) * 2014-06-30 2017-06-13 Johnson & Johnson Consumer Inc. Hair growth composition and method
US11666520B2 (en) 2015-12-28 2023-06-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Hair growth composition and method
JP6819275B2 (ja) * 2015-12-29 2021-01-27 大正製薬株式会社 外用液剤
JP6880871B2 (ja) * 2016-03-30 2021-06-02 大正製薬株式会社 エアゾール剤
US10420962B2 (en) * 2016-05-10 2019-09-24 Sarah Holmes Organic hair formulation and treatment
JP7198760B2 (ja) * 2017-08-28 2023-01-04 株式会社 資生堂 非水系用増粘剤及び増粘組成物
JP7059671B2 (ja) * 2018-02-08 2022-04-26 大正製薬株式会社 発毛剤
US11819504B2 (en) 2018-08-26 2023-11-21 Attain Health Inc. Methods and compositions to increase hair growth and/or prevent hair loss
CN113710795A (zh) * 2018-09-26 2021-11-26 株式会社器官再生工学 毛囊上皮干细胞的体外增殖方法
BR102020001836A2 (pt) * 2020-01-28 2021-08-03 Katia Solange Cardoso Rodrigues Dos Santos Geraldi Microemulsão livre de propilenoglicol à base de água para carreamento de minoxidil no tratamento da queda de cabelos e método de obtenção
JP2021143141A (ja) * 2020-03-11 2021-09-24 花王株式会社 制御性ｔ細胞誘導剤
CA3091554A1 (en) * 2020-08-28 2022-02-28 Triple Hair Inc. Formulations for reducing hair loss and/or increasing hair regrowth
CN112067737A (zh) * 2020-09-27 2020-12-11 江苏知原药业有限公司 一种米诺地尔泡沫剂中抗氧剂的检测方法
US11744788B2 (en) * 2021-10-27 2023-09-05 James D. Welch Method of encouraging growth and regrowth of hair in human males technical area
WO2023177427A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Fera Diagnostics And Biologicals Corp. Fatty acid compositions
CN116919898B (zh) * 2023-09-15 2023-12-19 北京星辉再生科技有限责任公司 米诺地尔纳晶混悬液组合物、米诺地尔纳晶混悬液及其制备方法和应用

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5067696U (ko) 1973-10-20 1975-06-17
JPS5392433U (ko) 1976-12-22 1978-07-28
US4693895A (en) 1984-10-26 1987-09-15 Alza Corporation Colon delivery system
WO1988001502A1 (en) 1986-09-05 1988-03-10 The Upjohn Company Sebum-dissolving nonaqueous minoxidil formulation
US6465514B1 (en) * 1986-12-29 2002-10-15 Kenneth M. Hallam Methods and compositions for the promotion of hair growth
US4983585A (en) 1987-05-04 1991-01-08 Mdr Group, Inc. Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same
US5705485A (en) 1987-09-18 1998-01-06 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
US4874794A (en) 1989-04-28 1989-10-17 Lidak Biopharmaceuticals Inflammatory disease treatment
JP2974715B2 (ja) 1990-02-15 1999-11-10 大日本印刷株式会社 通水性シート体およびその製造方法
JP2843116B2 (ja) 1990-06-06 1999-01-06 ユニ・チャーム株式会社 吸収性物品の表面シート
US5652274A (en) 1991-03-01 1997-07-29 Martin; Alain Therapeutic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5658956A (en) 1991-03-01 1997-08-19 Warner-Lambert Company Bioadhesive-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5133967A (en) 1991-06-24 1992-07-28 The Dow Chemical Company Toning composition and process of using
US5147345A (en) 1991-08-12 1992-09-15 The Procter & Gamble Company High efficiency absorbent articles for incontinence management
WO1994007478A1 (en) 1992-10-06 1994-04-14 The Upjohn Company Topical pharmaceutical compositions
DE69432354D1 (de) 1993-11-17 2003-04-30 Procter & Gamble Gewelltes kapillarsubstrat mit selektiv angeordneter feile aus osmotischem absorptionsmaterial
JP4048567B2 (ja) 1994-12-20 2008-02-20 三菱化学株式会社 長鎖カルボン酸乳酸エステル塩水溶液
US6372953B1 (en) 1995-01-10 2002-04-16 The Procter & Gamble Company Absorbent members comprising a high surface area material for absorbing body liquids
US5834014A (en) * 1995-10-06 1998-11-10 The Regents Of The University Of Michigan Stimulation of hair follicles
JPH10218736A (ja) 1997-02-10 1998-08-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 育毛剤
JPH1192378A (ja) * 1997-09-19 1999-04-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用育毛液剤
KR20010041935A (ko) 1998-03-16 2001-05-25 데이비드 엠 모이어 피부 외형을 조절하는 조성물
AUPP310798A0 (en) 1998-04-22 1998-05-14 Soltec Research Pty Ltd Vehicle system for a composition comprising a piperidinopyrimidine derivative
US6261679B1 (en) 1998-05-22 2001-07-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Fibrous absorbent material and methods of making the same
US6241713B1 (en) 1998-06-08 2001-06-05 Buckeye Technologies Inc. Absorbent structures coated with foamed superabsorbent polymer
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
JP3011695B1 (ja) 1998-10-01 2000-02-21 スリーランド株式会社 大人用紙おむつ
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
US20020094341A1 (en) * 1998-11-03 2002-07-18 Lise W. Jorgensen Skin moisturizer compositions containing a sebum control agent
SE514713C2 (sv) 1999-08-30 2001-04-09 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande struktur i ett absorberande alster, innefattande ett öppencelligt polymerskum innehållande hydrofila fibrer
US7442369B1 (en) * 2000-08-09 2008-10-28 Mcneil Ab Compositions of minoxidil
EP1393719A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-03 Munich Biotech AG Camptothecin-carboxylate formulations
WO2004041270A1 (ja) * 2002-11-05 2004-05-21 Lead Chemical Co.,Ltd. ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン含有経皮吸収製剤
JP4476616B2 (ja) 2003-12-25 2010-06-09 ライオン株式会社 貼付剤用突起付き支持体及びその製造方法と、貼付剤
US20060008538A1 (en) 2004-07-07 2006-01-12 Wu Jeffrey M Methods of treating the skin
JP4508857B2 (ja) 2004-12-22 2010-07-21 花王株式会社 吸収性物品
CA2610662A1 (en) * 2005-05-09 2007-05-18 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
KR20080038710A (ko) * 2006-10-31 2008-05-07 일양약품주식회사 미녹시딜과 트레티노인을 함유한 외용 에멀젼 발모용조성물
US7704533B2 (en) 2006-12-13 2010-04-27 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions and methods of inducing hair growth utilizing Continus coggygria
IT1398268B1 (it) * 2009-03-10 2013-02-22 Prigen Srl Glicerosomi e loro impiego in preparazioni farmaceutiche e cosmetiche per uso topico
US20110082216A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Wu Jeffrey M Benzoyl peroxide composition for treating skin
US8470833B2 (en) 2009-12-15 2013-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Hair growth and/or regrowth compositions
US20130149271A1 (en) 2010-09-02 2013-06-13 Kelly Van Gogh Compositions for repairing and restoring keratin-containing fibers
WO2012040342A2 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Conrex Pharmaceutical Corporation Restoration of hair
MX2015000997A (es) 2012-07-27 2015-04-09 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Composicion para un agente para uso externo.
BR102012022036B1 (pt) * 2012-08-31 2019-10-01 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Nanopartícula polimérica de finasterida e minoxidil, processo de sua preparação, suspensão aquosa contendo a mesma, composição farmacêutica, e seu uso
US20140010902A1 (en) * 2012-09-10 2014-01-09 Ad Lunam Labs Excipient system for topical delivery of pharmaceutical agents
CA2826708A1 (en) 2012-09-10 2014-03-10 Ad Lunam Labs Inc. Excipient system for topical delivery of pharmaceutical agents
US20140377210A1 (en) 2013-06-21 2014-12-25 Gnt, Llc Artificial tear compositions
US8597629B1 (en) 2013-06-21 2013-12-03 Premium Ocular Solutions LLC. Artificial tear compositions comprising a combination of nonionic surfactants
US9675537B2 (en) * 2014-06-30 2017-06-13 Johnson & Johnson Consumer Inc. Hair growth composition and method
US11666520B2 (en) * 2015-12-28 2023-06-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Hair growth composition and method

Also Published As

Publication number Publication date
US9956156B2 (en) 2018-05-01
CN106659647B (zh) 2021-04-02
US20150374603A1 (en) 2015-12-31
JP7362833B2 (ja) 2023-10-17
IL274366A (en) 2020-06-30
IL249478A0 (en) 2017-02-28
JP2020180165A (ja) 2020-11-05
CA2953957C (en) 2023-07-25
MX2016017365A (es) 2017-08-14
ES2975671T3 (es) 2024-07-11
US20170196793A1 (en) 2017-07-13
EP3160438B1 (en) 2024-02-28
JP2017524684A (ja) 2017-08-31
AU2015284348A1 (en) 2016-12-22
MX362349B (es) 2019-01-11
EP3160438B9 (en) 2024-07-17
JP6605515B2 (ja) 2019-11-13
CN106659647A (zh) 2017-05-10
JP6848018B2 (ja) 2021-03-24
US11000466B2 (en) 2021-05-11
RU2017102675A (ru) 2018-07-30
JP7354068B2 (ja) 2023-10-02
JP7341839B2 (ja) 2023-09-11
AU2020207882A1 (en) 2020-08-13
KR20170018967A (ko) 2017-02-20
JP2022093573A (ja) 2022-06-23
BR112016030835B8 (pt) 2022-07-26
MX366561B (es) 2019-07-11
CA2953957A1 (en) 2016-01-07
WO2016003970A1 (en) 2016-01-07
JP2020063243A (ja) 2020-04-23
JP7362565B2 (ja) 2023-10-17
EP3160438C0 (en) 2024-02-28
IL274366B (en) 2021-02-28
IL249478B (en) 2020-05-31
ZA201700696B (en) 2018-12-19
US20180221264A1 (en) 2018-08-09
EP3160438A1 (en) 2017-05-03
IL280568B2 (en) 2023-04-01
IL280568B (en) 2022-12-01
RU2769179C2 (ru) 2022-03-29
BR112016030835B1 (pt) 2021-03-16
JP2019178174A (ja) 2019-10-17
AU2022203096A1 (en) 2022-05-26
AU2022203096B2 (en) 2024-07-04
US9675537B2 (en) 2017-06-13
RU2017102675A3 (ko) 2019-01-30
IL280568A (en) 2021-03-25
JP2020180164A (ja) 2020-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102475943B1 (ko) 미녹시딜-함유 모발 성장 조성물
US11039996B2 (en) Hair growth composition and method

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant