BR112018007026B1 - Composto, composição farmacêutica, e usos do composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, MÉTODO DE MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE GABAAT, MÉTODO PARA A MODULAÇÃO DOS NÍVEIS DE DOPAMINA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIAS, MÉTODO DE MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE ORNITINA AMINOTRANSFERASE, MÉTODO DE REDUÇÃO DA ATIVIDADE DE UMA ORNITINA AMINOTRANSFERASE EXPRESSA POR UM CARCINOMA HEPATOCELULAR HUMANO E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS PSICOLÓGICOS E NEUROLÓGICOS. Compostos relacionados com o ácido ciclopenteno carboxílico como inibidores de GAB A-AT para o tratamento de várias dependências, distúrbios e estados de doença.
Description
[001] Esta invenção foi criada com o apoio do governo sob o R01 DA030604 concedido pelos Institutos Nacionais de Saúde. O governo detém certos direitos na invenção.
[002] O ácido Y-aminobutírico (GAB A) , o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central, é liberado dos neurônios inibitórios pré-sinápticos e ligado aos receptores de canais iônicos seletivos de cloro (GABAA e GAB Ac) e aos receptores acoplados à proteína G (GABAB) para hiperpolarizar a membrana pós-sináptica, controlando assim a atividade neuronal descendente. Baixos níveis de GABA estão relacionados a vários distúrbios neurológicos, o que inclui epilepsia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e dependência de cocaína.
[003] Drogas gabaérgicas são aquelas que melhoram a secreção ou a transmissão de GABA. Essas drogas, como uma família, têm sido usadas para o tratamento de uma ampla variedade de distúrbios do sistema nervoso, o que inclui fibromialgia, neuropatia, enxaquecas relacionadas à epilepsia, síndrome das pernas inquietas, e transtorno de estresse pós- traumático. As drogas gabaérgicas incluem ligantes dos receptores GABAA e GABAB, inibidores de recaptação de GABA, inibidores de GABA-aminotransferase, análogos de GABA, ou moléculas que contenham o próprio GABA.
[005] Em 1998, uma nova estratégia foi desenvolvida para o tratamento da dependência de cocaína por meio da inibição da atividade da aminotransferase do ácido y- aminobutírico (GAB A-AT), a enzima dependente de piridoxal 5'- fosfato (PLP) que degrada o GABA. A inibição de GABA-AT eleva os níveis de GABA, o que antagoniza a liberação rápida de dopamina no nucleus accumbens (NAcc), uma resposta neuroquímica à cocaína e outras drogas de abuso. Desde então, a vigabatrina - único inativador de GABA-AT aprovado pelo FDA que é usado atualmente como droga antiepiléptica- tem sido bem sucedida no tratamento da dependência em modelos animais de cocaína, nicotina, metanfetamina, heroína e álcool. A vigabatrina também foi eficaz no tratamento da dependência de cocaína em humanos, com até 28% dos pacientes atingindo a abstinência em um estudo duplo-cego de 9 semanas. O potencial da vigabatrina para uso terapêutico geral, no entanto, pode ser problemático porque foi relatado que a perda permanente da visão é decorrente de sua administração a longo prazo em 25 a 40% dos pacientes com epilepsia.
[006] Recentemente, o ácido (1S,3S)-3-amino-4- difluorometilenil-l-ciclopentanóico, agora denominado CPP- 115, foi criado, sintetizado e considerado como sendo 186 vezes mais eficiente na inativação de GAB A-AT do que a vigabatrina. (Pan, Y.; Qiu, J.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2003, 46 (25), 5292-5293.) Quando testado em um modelo de espasmos infantis em ratos com múltiplos acertos, CPP-115 suprimiu os espasmos em doses >100 vezes menores do que aquelas usadas com vigabatrina, e produziu uma supressão mais longa do espasmo. CPP-115 também teve uma margem de segurança muito maior e uma responsabilidade de toxicidade da retina consideravelmente menor do que a vigabatrina. Quando testada em ratos que se movimentam livremente após a administração de 20 mg/kg de cocaína, CPP-1 15 foi >300 vezes mais potente do que a vigabatrina na redução da liberação de dopamina no NAcc. (Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2012, 55 (2), 567-575; Pan, Y.; Gerasimov, M. R.; Kvist, T.; Wellendorph, P.; Madsen, K. K.; Pera, E.; Lee, H.; Schousboe, A.; Chebib, M.; Brauner- Osborne, H.; Craft, C. M.; Brodie, J. D.; Schiffer, W. K.; Dewey, S. L.; Miller, S. R.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2012, 55 (1), 357-366).
[007] Além disso, a administração de CPP-115 a 1 mg/kg com cocaína a ratos dependentes de cocaína mostrou um efeito semelhante na eliminação de seu comportamento viciante ao da vigabatrina a 300 mg/kg com cocaína.
[008] Originalmente, o CPP-115 foi criado para inativar o GAB A-AT através de um mecanismo de adição de Michael que levaria a um aduto covalente com a enzima. No entanto, foi posteriormente descoberto que CPP-115 inativa a enzima ao formar um complexo fortemente ligado com a enzima por meiode fortes interações eletrostáticas dos dois grupos carboxilato no metabolito resultante com Argl92 e Arg445 no sítio ativo (Esquema 1). (Lee, H.; Doud, E. H.; Wu, R.; Sanishvili, R.; Juncosa, J. I; Liu, D.; Kelleher, N. L.; Silverman, R. B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (7), 2628-2640). O metabolismo é iniciado pela formação de base de Schiff de CPP-115 com a PLP ligada à lisina, seguida pela remoção do y- próton e tautomerização, o que resulta em um aceptor de Michael. Contudo, antes que a Lys-329 possa atacar este aceptor de Michael, ocorre a hidrólise catalítica do grupo difluorometilenila, o que conduzo ao metabólito dicarboxilato ligado ao PLP que sofre uma alteração conformacional e se liga firmemente a Argl92 e Arg445 (Esquema 1). No entanto, a modelagem molecular indica um movimento do grupo difluorometilenil após a tautomerização, que se afasta da Lys- 329, deixando-a muito distante do ataque nucleofílico (Esquema 1). Em vez disso, a enzima presumivelmente catalisa a hidrólise do grupo difluorometilenila.
[009] Esquema 1. Mecanismo de inativação do GAB A-AT pelo CPP-115
[0010] Em vista do exposto, é um objetivo da presente invenção a provisão de compostos, composições e métodos de uso relacionados para a inibição seletiva de GAB A- AT, superando assim as várias deficiências e atalhos da técnica anterior, o que inclui as descritas acima. Os técnicos no assunto entenderão que um ou mais aspectos desta invenção podem satisfazer certos objetivos, enquanto um ou mais outros aspectos podem satisfazer outros objetivos. Cada objetivo pode não se aplicar igualmente, em todos os seus sentidos, a todos os aspectos desta invenção. Como tal, os seguintes objetos podem ser vistos em alternativa em relação a qualquer aspecto desta invenção.
[0011] Um objetivo da presente invenção pode ser a provisão de um ou mais compostos não peptídicos de molécula pequena que apresentem inibição seletiva da aminotransferase.
[0012] Pode ser outro objetivo da presente invenção a provisão de um ou mais desses compostos para utilização in vitro e estudo em condições indicativas de um ou mais estados de doença em mamíferos.
[0013] Alternativamente, também pode ser um objetivo da presente invenção a provisão de um ou mais desses compostos que permitem o tratamento in vivo dos ditos estados patológicos.
[0014] Também pode ser um objeto da presente invenção, isoladamente ou em conjunto com um ou mais dos objetos anteriores, a provisão de um composto ou composição para inativação, inibição ou modulação de GAB A-AT e/ou tratamento de uma dependência e indicações associadas.
[0015] Também pode ser um objeto da presente invenção, isoladamente ou em conjunto com um ou mais dos objetos anteriores, a provisão de um composto ou composição para inativação, inibição ou modulação de OAT de um distúrbio proliferativo patológico maligno, o que inclui, entre outros, o carcinoma hepatocelular.
[0016] Pode também ser um objetivo da presente invenção, isoladamente ou em conjunto com um ou mais dos objetos anteriores, a provisão de um composto ou composição para o tratamento de uma variedade de distúrbios neurológicos ou psicológicos, o que inclui, entre outros, aqueles aqui descritos em outro local.
[0017] Outros objetos, características, benefícios e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir deste resumo e das descrições a seguir de certas realizações de tais compostos, composições e/ou métodos, e serão facilmente evidentes para os técnicos no assunto que tenham conhecimento das técnicas sintética descritas aqui. Tais objetivos, características, benefícios e vantagens ficarão evidentes a partir do acima exposto, em conjunto com os exemplos, dados, figuras e referências aqui incluídos, com todas as inferências razoáveis a serem tiradas a partir daí.
[0018] Em parte, a presente invenção pode ser direcionada a um composto de uma fórmula
[0019] em que R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente de H, F, Cl, Br e I, em que pelo menos um entre R1 e R2 não é H ou um sal do dito composto. Sem limitação, em certas realizações, o estereocentro que compreende um substituinte amino pode ter uma configuração estereoquímica (S).
[0020] Em parte, a presente invenção pode ser direcionada a um composto de uma fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de H e F, e pelo menos um entre R1 e R2 pode ser F ou um sal do dito composto. Em certas realizações, R1 e R2 podem ser F. Sem limitação, em certas ditas realizações, o estereocentro que compreende um substituinte amino pode ter uma configuração estereoquímica (S).
[0021] Em parte, a presente invenção pode ser direcionada a um composto de uma fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de H e F, e pelo menos um entre R1 e R2 pode ser F ou um sal do dito composto. Em certas realizações não limitantes, R1 e R2 podem ser F.
[0022] Independente disso, os compostos desta invenção ou úteis em conjunção com ela são sem limitação estereoquímica ou configuracional. Como ilustrado e discutido abaixo, os ditos compostos e/ou seus intermediários estão disponíveis como enantiômeros individuais ou misturas racêmicas a partir das quais os isômeros podem ser resolvidos. Assim, qualquer estereocentro pode ser (S) ou (R). Como uma consideração separada, no que diz respeito às realizações de metilenila mono-substituídas, tais compostos podem ter uma configuração Z ou E. Como outra consideração separada, vários compostos podem estar presentes como um sal de ácido parcialmente ou totalmente protonado. Em certas das ditas realizações, em relação a um substituinte amônio, o contra-íon pode ser uma base conjugada de um ácido prótico. Em certas destas ou outras realizações em relação a um substituinte carboxilato, o contra-íon pode ser um cátion alcalino, alcalino-terroso ou amônio. Além disso, os técnicos no assunto devem entender que qualquer um ou mais dos compostos desta invenção podem ser providos como parte de uma composição farmacêutica que compreende um componente veículo farmaceuticamente aceitável para utilização em conjunto com um método de tratamento ou medicamento.
[0023] Em parte, a presente invenção pode ser direcionada a um método de redução, inibição, modulação ou outros que afete a atividade de GABA-AT. O dito método pode compreender a provisão de um composto de fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente de H, F, Cl, Br e I, em que pelo menos um entre R1 e R2 não é H ou um sal do dito composto; e o contato entre o dito composto e um meio que compreende uma aminotransferase de ácido y-aminobutírico, e o dito composto pode estar em uma quantidade suficiente para reduzir, inibir, modular ou afetar de outro modo a dita atividade da aminotransferase.
[0024] O dito método pode assim ligar um dito composto a essa aminotransferase e/ou inativá-la, e aumentar ou modular os níveis de ácido y-aminobutírico no dito meio. Esse contato pode ser in vitro ou in vivo. Alternativamente, esta invenção pode ser considerada como um método para o tratamento de níveis baixos de ácido y-aminobutírico em um indivíduo com necessidade dele. Independente disso, em certas realizações não limitantes, R1 e R2 podem ser F.
[0025] Em parte, a presente invenção também pode ser direcionada a um método para inibição, modulação, bloqueio ou outra afetação à liberação ou elevação da dopamina que responde à ingestão de uma substância aditiva. O dito método pode compreender a provisão de um composto de fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de H e F, e pelo menos um entre R1 e R2 pode ser F ou um sal do dito composto; e o contato entre o dito composto e um meio celular que compreende uma aminotransferase de ácido y-aminobutírico, e o dito composto em uma quantidade suficiente para modular ou inibir os níveis de dopamina responsivos à ingestão de uma dita substância aditiva ou a um comportamento aditivo. Assim, o dito método pode aumentar os níveis de ácido y-aminobutírico e modular e/ou controlar os níveis de dopamina. Alternativamente, esta invenção pode ser considerada como um método para o tratamento de liberação excessiva de dopamina em um indivíduo desafiado por dependência e/ou com necessidade dela. Independente disso, em certas realizações não limitantes, R1 e R2 podem ser F.
[0026] Em parte, a presente invenção também pode ser direcionada a um método para o tratamento da dependência de substâncias, por exemplo e sem limitação, dependência de cocaína, heroína, álcool, barbitúricos, anfetaminas, cannabis, metadona, opioides, estimulantes e nicotina e suas combinações, em um indivíduo mamífero com necessidade disso. O dito método pode compreender a administração a um indivíduo de um composto de fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de H e F, e pelo menos um entre R1 e R2 pode ser F ou um sal do dito composto; um dito composto pode estar em uma quantidade suficiente para aumentar os níveis de ácido y-aminobutírico e/ou modular/controlar os níveis de dopamina no hipocampo de um indivíduo que tenha ingerido, por exemplo, cocaína, heroína, álcool, barbitúricos, anfetaminas, cannabis, metadona, opioides, estimulantes e nicotina, e suas combinações. Assim, o dito método pode reduzir o metabolismo da glicose no hipocampo. Em certas realizações não limitantes, R1 e R2 podem ser F.
[0027] Em parte, a presente invenção pode ser direcionada a um método de redução, inibição, modulação ou outros que afete a atividade de OAT. Tal método pode compreender a provisão de um composto de fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente de H, F, Cl, Br e I, em que pelo menos um entre R1 e R2 não é H ou um sal do dito composto; e o contato entre o dito composto e um meio que compreende uma ornitina aminotransferase, e o dito composto pode estar em uma quantidade suficiente para reduzir, inibir, modular ou afetar de outro modo a dita atividade da aminotransferase. Esse contato pode ser in vitro ou in vivo. Independente disso, em certas realizações não limitantes, R1 e R2 podem ser F.
[0028] Em parte, a presente invenção também pode ser direcionada a um método de redução da atividade de uma ornitina aminotransferase expressa por um carcinoma hepatocelular humano. O dito método pode compreender a provisão de um composto de fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de H e F, e pelo menos um entre R1 e R2 pode ser F ou um sal do dito composto; e o contato entre o dito composto e um meio celular que compreende um carcinoma hepatocelular que expressa uma ornitina aminotransferase, e o dito composto pode estar em uma quantidade suficiente para modular ou reduzir a dita atividade da ornitina aminotransferase. Assim, o dito método pode reduzir a produção de glutamato no dito meio. Independente disso, em certas realizações não limitantes, R1 e R2 podem ser F.
[0029] Em parte, a presente invenção também pode ser direcionada a um método para o tratamento de distúrbios psicológicos e neurológicos. O dito método pode compreender a administração a um indivíduo mamífero em necessidade de um composto de fórmula
em que R1 e R2 podem ser selecionados de H e F, e pelo menos um entre R1 e R2 pode ser F ou um sal do dito composto; o dito composto pode estar em uma quantidade suficiente para aumentar os níveis de ácido y-aminobutírico no dito indivíduo. Sem limitação, distúrbios psicológicos e neurológicos podem ser selecionados daqueles discutidos em outros lugares aqui. Independente disso, em certas realizações não limitantes, R1 e R2 podem ser F.
[0030] Figura 1. Modelo em sílica do aduto PLP- CPP-115 (à direita) e do aduto PLP-1 (à esquerda) após tautomerização, bem como resíduos chave próximos.
[0031] Figuras 2A-B. (A) Inibição dependente do tempo e da concentração de GAB A-AT por 1. (B) Parcela secundária de valores de 1.
[0032] Figuras 3A-B. Reativação do GABA-AT inativado por CPP-115 após 24h de incubação (A), e 1 após 4h de incubação (B).
[0033] Figura 4. Inibição dependente da concentração de Asp-AT por 1.
[0034] Figura 5. Inibição dependente da concentração de Ala- AT por 1.
[0035] Figuras 6A-B. (A) Inibição dependente do tempo e da concentração de OAT por 1. O logaritmo natural da porcentagem de atividade restante de OAT foi plotado em relação ao tempo de pré-incubação em cada concentração de inibidor para a obtenção do valor de kobs (inclinação) para cada concentração. kobs é a constante de taxa que descreve a inativação em cada concentração de inibidor. (B) Gráficos de Michaelis-Menten para 1. Os valores de kobs foram ajustados com a utilização de uma análise de regressão não linear para a obtenção da constante de inibição (K) e da constante de taxa de inativação enzimática (kinact).
[0036] Figura 7. Inibição do canal hERG por 1 (linha celular hERG CHO-K1, método de detecção: patch-clamp automatizado): concentração de teste de 0E-7M, superior; 0E- 6M, meio; e 0E-5M, inferior.
[0037] Figura 8. Inibição de Citocromos Microssomais P450 por 1.
[0038] Figuras 9A-B. Perda dependente do tempo de (A) terfenadina e (B) 1 em microssomas hepáticos humanos (HLM).
[0039] Figuras 10A-C. Imagens digitais PET de controle (A); e efeitos de cocaína ou nicotina (B), e uma dose aguda de 1 e cocaína ou nicotina (C) na ingestão de uC- racloprida.
[0040] Figuras 11 A-B. Mapa paramétrico estatístico das imagens digitais PET que mostra os efeitos de (A) cocaína e (B) cocaína e 1 sobre aumento das demandas metabólicas no hipocampo.
[0041] No que se refere a determinadas realizações desta invenção, a modelagem computorizada com GAB A-AT indicou que, inesperadamente, o grupo difluorometilenila de CPP-115 ficaria mais perto da Lys-329 após tautomerização caso a conformação do anel ciclopentano fosse bloqueada pela instalação de uma ligação dupla endocíclica (5,4 A para 1 vs 7,0 A com CPP-115, Figura 1).
[0042] Consequentemente, a presente invenção é direcionada ao ácido (S)-3-amino-4- (difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico (1) e suas variações estruturais, sua avaliação biológica com não alvos GABA-AT e GABAérgicos, e sua atividade in vivo em ratos que se movimentam livremente com relação à liberação de dopamina no NAcc, bem como seu efeito sobre o metabolismo da glicose neuronal.
[0043] A síntese de 1 é mostrada no Esquema 2, partindo do cloridrato de CPP-115. Os grupos ácido carboxílico e amino foram primeiro protegidos, e depois o a-próton ao éster metílico foi desprotonado por KHMDS, seguido pela adição de cloreto de fenil-selenila, o que resulta em uma mistura inseparável de 7:3 de diastereômeros (4). Os grupos de proteção foram removidos para produzir 6. Verificou-se que a pureza de 6 era crucial para a pureza final de 1. A eliminação oxidativa do grupo fenilselenil em 6 sob condições suaves produziu uma mistura isomérica limpa de 10:6 de 1 e 2. Muitas tentativas de separar 1 de 2 por cromatografia não tiveram sucesso, mas descobriu-se no processo que 2 era menos estável que 1. Uma estratégia para modificar e remover seletivamente os 2 mais reativos com a utilização de um nucleófilo de tiol suave (ácido 2-mecaptobenzóico) foi desenvolvida com sucesso. Após a reação ter sido confirmada como completa por F MR, utilizou-se cromatografia em coluna de fase reversa C-18 para proporcionar 1 puro. Vários outros compostos desta invenção e/ou úteis em conjunto com ela podem ser preparados a partir dos correspondentes ácidos 3-amino-4-metilenilciclopentano-l- carboxílicos com a utilização de técnicas sintéticas do tipo provido no Esquema 2 ou suas variações lineares, como faria ser entendido pelos técnicos no assunto e cientes desta invenção. Esquema 2. Síntese de 1 do CPP-115.
[0044] Resultados preliminares in vitro mostraram que 1 era um inativador extremamente potente do GABA-AT. Devido à inativação ter ocorrido de forma tão rápida, a constante de inibição (Ki) e a constante de taxa de inativação enzimática (mct) para a inativação de GABA-AT por 1 não puderam ser determinadas com precisão com a utilização de um Kitz e Wilson convencional, mesmo sob condições não ótimas, como relatado originalmente para CPP-115. Em vez disso, um método de análise de curva de progresso desenvolvido recentemente foi usado para medir as constantes cinéticas (Figura 2), o que permitiu medições sob condições ideais. (Salminen, K. A.; Leppanen, J.; Venalainen, J. I.; Pasanen, M.; Auriola, S.; Juvonen, R. O.; Raunio, H. Drug Metab. Dispos. 2011, 39 (3), 412-418). O mesmo método foi usado para medir as constantes cinéticas do CPP-115 como referência. Os resultados mostraram que 1 tinha maior afinidade de ligação ao GABA-AT do que CPP-115 (valores de Ki de 1 e CPP-115 foram 9,7 μM e 59 μM, respectivamente), e 1 GABA-AT inativado em uma taxa maior que CPP-115 (valores kinact de 1 e CPP-115 foram 3,32 min-1 e 2,05 min-1, respectivamente). No geral, a constante de eficiência para 1 (Kinact/K1= 342 mM-1 min-1) é 9,8 vezes maior do que para CPP-115 (Kinact/K1= 342,9mM- 1 min-1). Portanto, 1 é 9,8 vezes mais eficiente como inativador do GABA-AT do que o CPP-115.
[0045] Como 1 foi criado para formar uma ligação covalente irreversível com Lys-329, foi conduzida uma reativação dependente do tempo de GABA-AT para testar se o mecanismo envolvia inibição irreversível e/ou reversível. Após o GABA-AT ter sido completamente inativado por 10 equiv de 1 com 4h de incubação, a enzima inativada foi dialisada e alíquotas foram coletadas em diferentes intervalos de tempo e analisadas quanto ao retorno da atividade da enzima. Após 72h de diálise, a atividade enzimática do GABA-AT 1 inativado retornou parcialmente e se estabilizou em 20% (Figura 3B). A mesma reativação dependente do tempo do GABA-AT foi previamente conduzida no CPP-115; quando GABA-AT foi completamente inativado por 100 equiv de CPP-115 com 24h de incubação e depois dialisado, a atividade da enzima retornou para 40% (Figura 3 A). Mesmo com 10 vezes a concentração e muito mais tempo de incubação, o CPP-115 foi muito menos eficiente do que 1 na inativação do GABA-AT. O retorno de uma pequena quantidade de atividade enzimática do GABA-AT 1 inativado indica que a inativação pode incluir tanto um componente irreversível quanto um componente reversível.
[0046] Ao contrário da vigabatrina, o CPP-115 foi relatado como não inativando ou inibindo enzimas indesejáveis como aspartato aminotransferase (Asp-AT) e alanina aminotransferase (Ala-AT), o que poderia ter contribuído para sua maior margem de segurança do que vigabatrina.
[0047] Portanto, a atividade de 1 foi testada nessas enzimas fora do alvo. Os resultados mostraram que 1 era um inibidor reversível muito fraco de Asp-AT e Ala-AT com IC50 > 4 mM (Figuras 4 e 5). Outra enzima off-target dependente de PLP importante é a ornitina aminotransferase (OAT). Altos níveis de OAT prejudicam a desintoxicação da amônia pela ornitina carbamoiltransferase através do ciclo da uréia. Foi relatado que CPP-115 é um inativador moderado de OAT com um valor K1 de 0,116 mM e um valor de kinact de 0,097 min-1. O Composto 1 também mostrou ser um inativador potente de OAT com um valor de K de 0,0033 mM e um valor de kinact de 0,025 min-1 (Figura 6). Por comparação entre o valor m Kinact/k1 de 1 (7,6 mM-1 min-1) e o de CPP-115 (0,84 mM-1 min-1), 1 é 9,0 vezes mais eficiente que um inativador de OAT do que CPP-115, consistente com sua maior eficiência como inativador do GABA-AT.
[0048] O hERG é um canal de íons de potássio que contribui para a atividade elétrica do coração que coordena o batimento cardíaco. Este canal é sensível à ligação de medicamentos, e quando sua capacidade de conduzir corrente elétrica através da membrana celular é comprometida, isso pode resultar em efeitos adversos cardíacos potencialmente fatais. Portanto, é importante evitar a inibição do hERG durante o desenvolvimento do medicamento. Assim como o CPP-115, 1 não inibe a atividade do canal hERG (Figura 7).
[0049] Os citocromos microssomais P450 (CYPs) são as principais enzimas envolvidas no metabolismo das drogas, responsáveis por aproximadamente 75% de todo o metabolismo das drogas. Assim, a estabilidade microssomal é frequentemente realizada para prever se uma droga será eliminada muito rapidamente durante o desenvolvimento da droga. Assim como o CPP-115, 1 não inibe ou induz as sete CYPs mais comuns (1A, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A) que estão envolvidas em aproximadamente 95% das reações no metabolismo de drogas (Figura 8). A ligação às proteínas plasmáticas é de apenas 27%, o que indica uma alta porcentagem de drogas livres no plasma.
[0050] O composto 1 também foi avaliado quanto a sua estabilidade metabólica em microssomas hepáticos humanos (HLM). Isto foi conseguido com a incubação de 1 com os microssomas e o monitoramento de seu desaparecimento ao longo do tempo com a utilização de LC-MS/MS. A terfenadina foi administrada em condições semelhantes às de um controle positivo. Os resultados mostraram que 1 foi estável em HLM por 90 min (Figura 9).
[0051] A dependência de drogas resulta da liberação de dopamina no NAcc quando uma substância aditiva é ingerida. O efeito de 1 na liberação de dopamina em ratos que se movem livremente foi determinado com a utilização de imagens de tomografia de emissão por micropositor in vivo (microPET) (Figura 10). (Dewey, S. L.; Morgan, A. E.; Ashby, C. R.; Horan, B.; Kushner, S. A.; Logan, J.; Volkow, N. D.; Fowler, J. S.; Gardner, E. L.; Brodie, J. D. Synapse 1998, 30 (2), 119-129). No sistema nervoso central, especialmente no corpo estriado, onde há uma alta concentração de receptores de dopamina D2 (como visto pelas duas manchas sombreadas em cinza no meio de cada imagem na Figura 10), a [11C]-racloprida compete com a dopamina pelos mesmos locais receptores localizados em terminais de dopamina pós-sinápticos. O MicroPET foi usado para medir a dissociação do rastreador [11C]-racloprida dos receptores da dopamina causada por aumentos induzidos por cocaína ou nicotina nos níveis de dopamina sináptica (as mesmas imagens foram obtidas com cocaína e nicotina). Quando os animais receberam cocaína (n = 8) ou nicotina (n = 6), os níveis de dopamina no estriado foram rapidamente elevados. (Dewey, S. L.; Chaurasia, C. S.; Chen, C. E.; Volkow, N. D.; Clarkson, F. A.; Porter, S. P.; Straughter-Moore, R. M.; Alexoff, D. L.; Tedeschi, D.; Russo, N. B.; Fowler, J. S.; Brodie, J. D. Synapse 1997, 25 (4), 393-398).
[0052] Essas elevações efetivamente deslocaram a [11C]-racloprida dos receptores, como visto na Figura 10B (quadro intermediário; as manchas são muito menos sombreadas em cinza). Caso os mesmos animais (em um dia diferente) recebessem 1 antes da cocaína ou nicotina, não havia mudança na ligação da [11C]-racloprida (Figura 10C, quadro inferior); o grau de sombreamento das manchas é igual ao dos controles (Figura 10A, quadro superior), o que indica que não houve aumento nos níveis de dopamina que competissem eficazmente com a ligação de [11C]-racloprida. Portanto, 1 bloqueia as elevações induzidas por cocaína e nicotina na dopamina.
[0053] Além dos estudos de racloprida marcados, foram também utilizados [18F] -2'-fluoro-2'-desoxi-D-glicose (18FDG) e microPET para examinar os efeitos regionais de 1 nos aumentos do metabolismo da glucose induzidos pela cocaína. O 18FDG é um análogo da glicose que é absorvido pelos neurônios (ou quaisquer células do corpo humano), assim como a glicose. No entanto, após a 18FDG ser fosforilada, o correspondente 6'- fosfato não pode ser metabolizado adicionalmente na via glicolítica e permanece nas células. Consequentemente, estudos com PET em humanos usaram o 18FDG por décadas para mapear o cérebro. Por exemplo, caso um indivíduo faça uma tarefa específica com uma mão em um PET enquanto o 18FDG é injetado por via intravenosa, os neurônios no cérebro subjacentes à capacidade da mão de realizar essa tarefa incorporam esse açúcar radiomarcado enquanto outros neurônios vizinhos não o fazem. Quando um humano ou um rato recebe um psicoestimulante como a cocaína, a dopamina inunda a sinapse, fazendo com que os neurônios pós-sinápticos disparem freneticamente. Como esse disparo neuronal requer energia na forma de glicose, o resultado é que o metabolismo da glicose no cérebro aumenta em regiões específicas do cérebro. O efeito de 1 no aumento do metabolismo da glicose induzido pela cocaína em ratos em movimento livre foi determinado com a utilização do mapeamento estatístico paramétrico no qual todas as imagens dos animais somente com cocaína foram adicionadas e então comparadas às imagens obtidas dos mesmos animais que receberam 1 e cocaína. Um limite estatístico (p <0,00001) foi estabelecido, e um mapa estatístico paramétrico, uma imagem que mostra todos os pixels que eram estatisticamente diferentes entre as duas condições, foi gerado e então sobreposto a uma ressonância magnética do cérebro de ratos (Figura 11). Nos animais somente com cocaína, uma enorme ativação no hipocampo, uma estrutura bilateral, foi observada com uma grande mancha cinza em cada lado (Figura 11 A, esquerda). Nos animais com cocaína/1, a ativação no hipocampo desapareceu (Figura 11B, direita). Esta é a maior atenuação por ingestão de um composto observado neste estudo e outros relacionados: Vigabatrina e CPP-115 passaram anteriormente por testes semelhantes; ambos bloquearam o aumento induzido pela cocaína na dopamina do estriado, mas não bloquearam completamente o metabolismo do hipocampo como 1 bloqueou.
[0054] É sabido que os aumentos induzidos pela cocaína e pela nicotina na dopamina do estriado produzem uma preferência condicionada de lugar (PCL), o que resulta na aprendizagem dos animais sobre associação de um ambiente específico à droga que recebem. Quando o estriado é ativado por uma elevação nos níveis de dopamina (subsequente a um desafio de cocaína ou nicotina), as projeções para o hipocampo fazem com que ele seja ativado. O hipocampo desempenha um papel fundamental na memória espacial. Portanto, é importante para codificar condições ambientais durante a exposição à droga.
[0055] Como 1 bloqueou o aumento induzido por cocaína da dopamina estriada, não é surpresa que ele também tenha inibido as demandas metabólicas aumentadas no hipocampo.
[0056] Uma vez que pode se relacionar a várias outras realizações desta invenção, a ornitina aminotransferase (OAT) pertence ao mesmo subgrupo evolutivo das enzimas dependentes de PLP como GABA-AT. Estas duas enzimas compartilham uma alta homologia estrutural e, como todas as aminotransferases, também apresentam mecanismos catalíticos muito semelhantes. Conforme discutido mais detalhadamente no pedido co-pendente de número de série 14/936, 153, o OAT é expresso em muitos tecidos, inclusive fígado, rim, intestino delgado, cérebro e olhos, e catalisa a conversão reversível de ornitina e a-cetoglutarato em semialdeo de L-glutamato que cicliza para Δ1-pirrolina-5-carboxilato e L-glutamato. O L- glutamato é então convertido pela glutamina sintetase em L- glutamina.
[0057] A glutamina é o aminoácido livre mais abundante no corpo; ela é essencial para o crescimento de células normais e neoplásicas. No entanto, as células tumorais absorvem glutamina mais eficientemente que as células normais, e o crescimento do tumor é intensificado pela glutamina. (See, e.g., Souba, W. W. Glutamine and cancer. Ann. Surgery 1993, 218, 715-728; Medina, M. A. Glutamine and Cancer. J. Nutr. 2001, 131 (9 Suppl), 2539S-2542S.)
[0058] Em relação à glutamina, as células cancerígenas se distinguem das células normais pelo fato de terem uma necessidade aumentada de glutamina para suportar os processos anabólicos que estimulam a proliferação. (O pedido ‘153 mencionado acima, apresentado em 9 de novembro de 2015, é incorporado aqui pela referência em sua totalidade.)
[0059] Devido às semelhanças estruturais entre o OAT e o GABA-AT, foi demonstrado que alguns inativadores do GABA-AT também inativam o OAT. Como demonstrado abaixo, os compostos desta invenção também podem ser utilizados para modular, reduzir e/ou inibir a atividade de OAT. Mais especificamente, as metodologias e os protocolos detalhados mencionados acima e incorporados no pedido ‘153 podem ser empregados para mostrar os ditos compostos como úteis no tratamento de distúrbios proliferativos patológicos malignos, o que inclui, entre outros, o carcinoma hepatocelular.
[0060] Como os inibidores de GABA-AT podem se relacionar com várias outras realizações desta invenção, eles mostraram ser eficazes para o tratamento de distúrbios psicológicos que incluem, entre outros, distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de jogo compulsivo ou patológico, compulsão alimentar (obesidade), distúrbio dismórfico corporal, hipocondria, condições de higiene patológica, cleptomania, piromania, distúrbios de hiperatividade e déficit de atenção e distúrbios de controle de impulsos e distúrbios neurológicos que incluem, entre outros, epilepsia, espasmos infantis, epilepsia, crises parciais, crises parciais complexas, convulsões secundárias generalizadas, convulsões tonicoclônicas, deficiência succínica de semialdeído desidrogenase (SSADHD), espasmos infantis na síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, esclerose tubular, síndrome de Tourette, distúrbios do movimento, fibromialgia, neuropatia, enxaquecas relacionadas à epilepsia, síndrome das pernas inquietas, distúrbio de estresse pós-traumático e doença de Alzheimer e suas combinações, tratamentos descritos na Patente Americana No. 8.969.413, cuja totalidade é incorporada aqui por referência. Assim, os compostos desta invenção também podem ser utilizados para tratar esses distúrbios. Mais especificamente, as metodologias e os protocolos detalhados e incorporados na patente '413 podem ser empregados para mostrar tais compostos como úteis no tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos que incluem, entre outros, os descritos acima.
[0061] Como seria entendido pelos peritos técnicos no assunto, os métodos da presente invenção também podem ser extensivos a ou incluir métodos que utilizem ou em conjunção com uma composição farmacêutica que compreende um composto do tipo descrito aqui e uma formulação adequada fisiologicamente ou de outro modo. Em algumas realizações, a presente invenção inclui um ou mais compostos inativadores de GABA-AT ou OAT, como exposto acima, formulados em composições com um ou mais diluentes, veículos, adjuvantes ou veículos fisiologicamente toleráveis ou aceitáveis que são coletivamente aqui referidos como veículos. As composições adequadas para tal contato ou administração podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas, estéreis, fisiologicamente aceitáveis. As composições resultantes podem ser, em conjunção com os vários métodos aqui descritos, para administração ou contato com um meio celular e/ou um GABA-AT ou OAT expresso ou de outro modo presente nele. Seja em conjunção com uma composição farmacêutica ou não, “estar em contato” significa que um GABA-AT ou OAT e um ou mais compostos inativadores são reunidos com o objetivo de ligar e/ou complexar esse composto inativador à enzima. As quantidades de um composto eficaz para uma dita aminotransferase podem ser determinadas empiricamente, e fazer tais determinações é responsabilidade do técnico no assunto.
[0062] A modulação, inibição ou outra forma de afetar a atividade de GABA-AT ou OAT inclui redução e/ou mitigação, bem como eliminação da atividade de GABA-AT e/ou liberação de dopamina ou, alternativamente, redução e/ou mitigação, bem como eliminação de atividade de OAT, produção de glutamato, proliferação celular e/ou crescimento tumoral.
[0063] É entendido pelos técnicos no assunto que a quantidade de dosagem variará com a atividade de um composto inativador em particular, estado de doença, via de administração, duração do tratamento, e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas e farmacêuticas. Em geral, uma dose adequada será uma quantidade que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico ou profilático. Se desejado, uma dose eficaz de um dito composto, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composição relacionada pode ser administrada em duas ou mais sub-doses, administradas separadamente ao longo de um período de tempo adequado.
[0064] Os métodos de preparação de formulações ou composições farmacêuticas incluem a etapa de colocar um ou mais compostos inativadores em associação com um veículo e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes ou ingredientes adicionais. Por exemplo, podem ser empregadas técnicas padrão de formulação farmacêutica, tais como as descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.
[0065] Independentemente da composição ou formulação, os técnicos no assunto vão reconhecer as viáras vias para administração de medicamento, com fatores e parâmetros correspondentes a serem considerados na preparação de um dito medicamento adequado para administração. Em conformidade, em relação a uma ou mais realizações não limitantes, a presente invenção provê a utilização de um ou mais compostos inativadores para a fabricação de um medicamento para uso terapêutico no tratamento de vários estados patológicos, em particular em relação ao GABA-AT, o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos, o que inclui dependências e dependências de substâncias, e indicações associadas ou em relação ao OAT, o tratamento do carcinoma hepatocelular ou a sua prevenção.
[0066] Os exemplos e dados não limitantes a seguir ilustram vários aspectos e características relacionados aos compostos/composições e/ou métodos da presente invenção, o que inclui vários compostos inativadores de GABA-AT e/ou OAT, como estão disponíveis através da metodologia sintética aqui descrita. Em comparação com a técnica anterior, os presentes compostos e métodos proveem resultados e dados que são surpreendentes, inesperados e contrários aos mesmos. Embora a utilidade desta invenção seja ilustrada através da utilização de diversos compostos e substituintes que podem ser incorporados nela, os técnicos no assunto entenderão que resultados comparáveis são obtidos com vários outros compostos e substituintes, como são proporcionais ao âmbito desta invenção.
[0067] Procedimentos Gerais. O CPP-115 foi sintetizado na IRIX Pharmaceuticals for Catalyst Pharmaceuticals, que generosamente o forneceu; outros produtos químicos foram obtidos da Sigma-Aldrich e usados como recebidos, a menos que especificado. Todas as sínteses foram conduzidas sob condições anidras em uma atmosfera de árgon, com a utilização de um aparelho seco ao fogo e o emprego de técnicas padrão na manipulação de materiais sensíveis ao ar, salvo indicação em contrário. Todos os solventes foram destilados e armazenados sob atmosfera de árgon ou nitrogênio antes do uso. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN foram tomados em um espectrômetro Bruker AVANCE III 500, um espectrômetro Agilent DDR2 400 MHz ou um espectrômetro Agilent DD2 500 MHz com uma sonda Agilent de 5 mm HFX a 26 °C com a utilização de DMSO-d6 ou D2O como solventes, registrados em δ (ppm) e referenciados para DMSO-d6 (2,50 ppm para 1H NMR e 39,52 ppm para 13C NMR) ou D2O (4,79 ppm para 1H NMR). Os espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram medidos com um espectrômetro de massa Agilent 6210 LC-TOF (ESI, APCI, APPI).
[0068] (1S,3S)-3-((tert-butoxicarbonil)amino)-4- (difluormetilenil)ciclopentano-l-carboxilato de metila (3). Para secar, o metanol (27 mL) foi adicionado ao cloreto de acetila (2,49 mL, 35 mmol) a 0 °C e agitado durante 10 min. Sal cloridrato de CPP-115 (1, 1,5 g, 7,0 mmol) foi adicionado à solução resultante e agitado durante 24h em temperatura ambiente. Adicionou-se então trietilamina (6,8 mL, 49 mmol) e dicarbonato de di-tert-butila (1,9 mL, 8,4 mmol), e a solução resultante foi agitada durante 20h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e redissolvida em acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com HCl 2N, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, seguida de filtração e evaporação para prover 3 (1.99 g, 6.83 mmol, 97%) como um branco sólido; 1H NMR (500 MHz, 60 °C, DMSO- -d6) δ 6,89 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,23 (ddt, J = 10,0, 7,1, 2,9 Hz, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,39 (s, 9H),; 13C NMR (126 MHz, 60 °C, DMSO-d6) δ 173,74, 154,78, 152,80, 150,54, 148,27, 92,12, 91,98, 91,84, 77,86, 51,72, 49,45, 40,31, 36,51, 28,31, 28,16,; F NMR (470 MHz, 60 °C, DMSO-d6) δ -89,49 (d, J= 55,9 Hz), -92,89 (d, J= 57,7 Hz); HRMS (M+Na+) calculado para Ci3Hi9F2NNa04314,1174, encontrado 314,1179.
[0069] [(3,S)-3-((tert-butoxicarbonil)amino]-4- (difluormetilenil)-1-(fenilsilanil)ciclopentano-1-carboxilato de metila (4). A uma solução de KHMDS (14,96 ml de solução 1M em THF, 14,96 mmol) e THF seco (10 ml) a -78 °C foi adicionada uma solução de 3 (1,98 g, 6,80 mmol) em THF seco (10 ml) lentamente via seringa. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 90 min. Adicionou-se uma solução de cloreto de fenilselenila (1,43 g, 7,48 mmol) em THF seco (2 mL) e a agitação continuou a -78 °C durante 75 minutos. A mistura de reação foi então deixada a aquecer até 0 °C, agitada a 0 °C durante 3h, aquecida até temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 2h. Cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e seca sobre Na2SO4. A filtração e a evaporação deram uma mistura bruta que foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/EtOAc) para dar uma mistura diastereômica 5:2 (4, 2,12 g, 4,75 mmol, 70%) como um xarope castanho pálido. 1H NMR (500 MHz, 60 °C, DMS0 ) δ 7,58-7,37 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 4,83 (s, 0,7H), 4,47 (s, 0,3H), 3,64 (s, 2,2H), 3,57 (s, 0,8H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 0,7H), 2,43-2,36 (m, 0,7H), 2,23-2,14 (m, 1,3H), 2,00-1,95 (m, 0,3H), 1,39 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 172,09, 171,96, 154,41, 153,76, 151,48, 150,64, 149,21, 136,79, 136,76, 129,48, 129,28, 128,91, 128,84, 126,53, 126,20, 91,00, 90,91, 90,85, 90,76, 90,70, 90,61, 77,88, 59,38, 52,11, 51,85, 51,84, 50,01, 48,64, 42,72, 40,67, 35,76, 34,17, 34,15, 27,90, 27,55,; 19F NMR (470 MHz, 60 °C, DMSO-d6) δ -88,29 (d, J= 51,2 Hz), -89,34 (d, J= 52,9 Hz), -91,00 (d, J= 54,8 Hz),; HRMS (M+Na+) calculado para Ci9H23F2NNa04Se 470,0654, encontrado 470,0660 (o isótopo de Se mais abundante foi escolhido).
[0070] Ácido (3,S)-3-((tert- butoxicarbonil)amino)-4-(difluorometilenil)-l- (fenilsilanil)ciclopentano-1-carboxílico (5). A uma solução de 4 (1,40 g, 3,13 mmol) em metanol (14 mL) e água (4 mL) a 0 °C adicionou-se hidróxido de lítio (225 mg, 9,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e foi agitada durante 20h. Foi adicionado acetato de etila, e a solução orgânica foi lavada com ácido cítrico a 10% e salmoura. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi submetida a cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etila) para prover 5 (1,25 g, 2,89 mmol, 92%) como um pó branco. 1H NMR (500 MHz, 60 °C, DMSO-d6) δ 12,61 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,81 (s, 0,7H), 4,48 (s, 0,3H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 0,7H), 2,35 (dd, J= 16,9, 2,7 Hz, 0,7H), 2,20-2,10 (m, 1,3H), 1,91 (dd, J= 12,9, 8,3 Hz, 0,3H), 1,42-1,35 (m, 9H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 5 173,76, 173,56, 154,71, 154,64, 153,93, 151,65, 150,69, 149,38, 136,87, 136,81, 129,60, 129,39, 129,20, 129,14, 127,06, 126,55, 91,67, 91,52, 91,40, 91,37, 91,26, 91,11, 78,06, 52,38, 49,99, 48,69, 48,42, 42,95, 40,68, 36,08, 34,26, 28,15,; 19F NMR (470 MHz, 60 °C, DMSO-d6) δ -88,52 (d, J= 52,9 Hz), -89,53 (d, J= 53,2 Hz), -91,25 (d, J= 53,2 Hz), -91,45 (d, J= 55,3 Hz),; HRMS (M+Na+) calculado para Ci8H2iF2NNa04Se 456,0502, encontrado 456,0498 (o isótopo de Se mais abundante foi selecionado).
[0071] Ácido (3,S)-3-amino-4- (difluorometilenil)-1-(fenil-selanil) -ciclopentano-1- carboxílico (6). A uma solução de 5 (1,31 g, 3,03 mmol) em CH2C12 (13 mL) a 0 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (3,2 mL) e a reação foi agitada durante 4h na mesma temperatura. A mistura foi concentrada e seca em vácuo. O resíduo bruto foi submetido a cromatografia em coluna de troca catiônica (Dowex 50W-X8, 5% de piridina aquosa como eluente) para proporcionar 6 (990 mg, 2,98 mmol, 98%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7,70-7,63 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 4,61 (t, J= 6,7 Hz, 0,7H), 4,44 (m, 0,3H), 3,02-2,84 (m, 1,3H), 2,71-2,57 (m, 1H), 2,49 (dd, J= 14,7, 7,8 Hz, 0,7H), 2,29 (dd, J= 14,7, 7,4 Hz, 0,7H), 2,09 (dd, J= 14,4, 5,3 Hz, 0,3H),; 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 182,36, 181,63, 158,52, 158,05, 156,23, 155,76, 153,93, 153,46, 140,18, 139,99, 132,61, 132,55, 132,25, 132,20, 129,96, 129,65, 91,48, 91,42, 91,33, 91,26, 91,22, 91,13, 91,07, 60,00, 58,39, 52,13, 52,09, 52,03, 44,28, 43,38, 38,91, 38,30,; 19F NMR (470 MHz, D2O) δ -84,06 (d, J= 42,6 Hz), -84,38 - -84,58 (m), -84,72 (ddd, J= 45,2, 4,5, 2,4 Hz), -85,08 (ddd, J= 44,6, 5,8, 2,7 Hz); HRMS (M+H+) calculado para Ci3Hi4F2N02Se 334,0158, encontrado 334,0155 (o isótopo de Se mais abundante foi selecionado).
[0072] Cloridrato de ácido (S)-3-amino-4- (difluorometilenil)ciclopent-l-en-l-carboxílico (1). À solução de 6 (100 mg, 0,30 mmol) e NaHC03 (55 mg, 0,66 mmol) em água (2 mL) em 0 °C adicionou-se periodato de sódio (71 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e foi agitada durante 6h. A mistura de reação foi aplicada diretamente a uma coluna de troca catiônica (Dowex 50W-X8, 2 N HC1 como eluente) para proporcionar uma mistura bruta. A mistura bruta foi submetida a cromatografia em coluna de fase reversa C-18 (água/metanol) para proporcionar uma mistura de 1 e 2 (62 mg, 0,29 mmol, 96%) como um pó branco (Nota: uma alíquota de HC1 2N foi adicionada ao concentrar a amostra para garantir que a solução fosse fortemente ácida). A uma solução da mistura de 1 e 2 (51 mg, 0,24 mmol) em metanol (2 mL) e água (0,5 mL) a 0 °C adicionou-se ácido tiossalicílico (112 mg, 0,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e foi agitada durante 5h. Após a reação ter sido confirmada completa por RMN 19F, a mistura de reação foi concentrada e água foi adicionada. A suspensão foi filtrada através de um tampão de algodão e o filtrado foi submetido a cromatografia em coluna de fase reversa C-18 (água/metanol) para proporcionar 1 (23 mg, 0,1 lmmol, 76% do conteúdo de 1 nas misturas isoméricas anteriores) como um pó branco; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 6,29 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,37 (m, 2H),; 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 174,42, 158,05, 155,76, 153,46, 150,08, 132,06, 89,80, 89,64, 89,59, 89,43, 57,84, 57,79, 34,85,; 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -83,86 (ddd, J= 42,8, 6,0, 3,2 Hz), -84,12 (ddd, J= 43,0 4,9, 2,7 Hz),; HRMS (M-H”) calculado para C7H6F2N02 174,0372, encontrado 174,0374; pureza de HPLC (100% por absorbância UV em 210 nm, 100% por ELSD).
[0073] Análise da Pureza da Amostra por HPLC. Foi utilizado um sistema de HPLC Infinity 1260 da Agilent, que consistia em um detector de comprimento de onda variável (G1314A), um compartimento de coluna termostatizado (G1316A), um amostrador automático (G1329B), um detector de dispersão de luz evaporativo (ELSD, G4261A), uma bomba quaternária (G131 IB), e uma coluna de fase reversa C-18 (Agilent Poroshell 120, 2,7 μπi, 4,6 mm x 50 mm) . Os experimentos foram realizados com injeções de 5 μE (0,5 mg/mL em água) e a eluição da amostra foi monitorada por absorbância UV a 210 nm e por ELSD em gradiente linear (água/acetonitrila com ácido trifluoroacético 0,05%, sistema gradiente: de acetonitrila 2% inicial a acetonitrila 100% em 7 min, em seguida acetonitrila 100% durante 3 min).
[0074] Modelagem Molecular. Todas as renderizações foram realizadas em PyMol. (Koo, Y. K.; Nandi, D.; Silverman, R. B. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 374 (2), 248 254.) As simulações computacionais foram realizadas conforme descrito anteriormente. (Silverman, R. B.; Bichler, K. A.; Leon, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (6), 1241 1252.) Em resumo, os ligantes (como adutos com o co-fator) foram preparados com a utilização do servidor R.E.D. e transformados em arquivos de topologia com a utilização do módulo Antechamber do programa AMBER. (Yuan, H.; Silverman, R. B. Bioorganic Med. Chem. 2006, 14 (5), 1331-1338.) As moléculas não tautomerizadas foram então ancoradas no sítio ativo de GABA-AT (preparado a partir de entrada pdb #10HW) com a utilização do Autodock 4.2, com Lys329 como uma cadeia lateral flexível. As melhores estruturas ancoradas foram então refinadas por mecânica molecular, com a utilização do GROMACS 4.5. A sequência envolveu minimização de energia, dinâmica molecular (4 ns) e uma minimização final de energia. Nesta fase, as estruturas foram tautomerizadas no local e a sequência da mecânica molecular foi realizada novamente. As estruturas de saída final foram usadas para avaliação sem refinamento adicional.
[0075] Enzima e Ensaios. O GABA-AT (1,48 mg/mL) foi purificado do cérebro de porco por um procedimento descrito anteriormente. (Koo, Y. K.; Nandi, D.; Silverman, R. B. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 374 (2), 248 254.) A semi-desidrogenase succínica (SSDH) foi purificada a partir de GABase, uma mistura comercialmente disponível de SSDH e GABA-AT, com a utilização de um procedimento conhecido. (Silverman, R. B.; Bichler, K. A.; Leon, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (6), 1241 1252.) A atividade de GABA-AT foi ensaiada com a utilização de um método publicado. (Scott, E. M.; Jakoby, W. B. J. Biol. Chem. 1959, 234 (4), 932-936.) A GABase (Pseudomonas fluorescens) e o semialdeído succínico foram adquiridos da Sigma-Aldrich. A solução final do ensaio consistiu em GABA 10 mM, NADP+ 1,2 mM, a-cetoglutarato 5 mM, β -mercaptoetanol 5 mM, e excesso de SSDH em tampão de pirofosfato de potássio 50 mM, pH 8,5. A alteração na absorvância de UV a 340 nm a 25 °C causada pela conversão de NADP+ em NADPH foi monitorada. Os ensaios enzimáticos para a determinação dos valores de Kinact e K1 foram registrados com um espectrofotômetro Shimadzu UV-1800 UV/Vis com a utilização de uma cuvete de 1 mm de largura de 1 mm de largura, comprimento de percurso de 10 mm. Os ensaios enzimáticos para a inativação de GABA-AT e o experimento de diálise foram registrados com um leitor de microplacas BioTek Synergy HI.
[0076] Determinação dos valores de kinact e k1 A atividade do GABA-AT foi medida nas condições descritas na seção Enzima e Ensaio, na presença de diferentes concentrações de inativadores que variam de 1 a 200 μM para 1 e de 50 a 1600 μM para CPP-115. As curvas de atividade de GABA-AT causadas por inativação foram ajustadas à equação (1) com a utilização do software GraphPad Prism 6 para fornecer os valores de kobs em cada concentração de inativador.
[0077] Equação (1): onde vi é a velocidade inicial, vs é a velocidade do estado estacionário, t é tempo, a0 é a absorbância inicial e kobs é a taxa de inativação observada. (Salminen, K. A.; Leppanen, J.; Venalainen, J. I.; Pasanen, M.; Auriola, S.; Juvonen, R. O.; Raunio, H. Drug Metab. Dispos. 2011, 39 (3), 412-418.) Os valores de kobs foram representados graficamente em relação às concentrações do composto, e a curva de melhor ajuste foi então ajustada na equação (2) para fornecer os valores de K1 e kinact.
[0078] Equação (2): ' em que [/] é a concentração de inativador, S é a concentração de substrato (GABA) aplicada, Km é a constante de Michaelis-Menten do substrato (GABA). O valor de Km de GABA com GAB A-AT usado para o cálculo foi de 1,3 mM. (Yuan, H.; Silverman, R. B. Bioorganic Med. Chem. 2006, 14 (5), 13311338.)
[0079] Inactivação do GABA-AT por 1, e Diálise da Enzima Inativada. O experimento de diálise foi conduzido seguindo um procedimento previamente relatado. (Lee, H.; Doud, E. H.; Wu, R.; Sanishvili, R.; Juncosa, J. I; Liu, D.; Kelleher, N. L.; Silverman, R. B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (7), 2628-2640.) Ao tampão GABA-AT (0,148 mg/mL, 30 L) foram adicionados 50 μE da solução tampão de inativador 16 μm (pirofosfato de potássio 50 mM, pH 8,5, a-cetoglutarato 5 mM, β-mercaptoetanol 5 mM) para que as concentrações finais de GABA-AT e do inativador fossem 1 e 10 μM, respectivamente. Em outro experimento como referência de controle, foi preparada a mesma quantidade da solução tampão de GABA-AT sem o inativador. As soluções da amostra foram incubadas durante 4 horas em temperatura ambiente no escuro. A atividade enzimática remanescente foi medida tomando 5 μL da solução. As soluções GABA-AT inativada e de controle foram transferidas para um D- Tube ™ Dialyzer Mini (MWCO 12-14 kDa) e dialisadas contra o tampão de diálise (350 mL, pirofosfato de potássio 50 mM, pH 8,5, a-cetoglutarato 0,1 mM, Piridoxal 5'-fosfato 0,1 mM) em 4 °C. O tampão de diálise foi trocado três vezes em 4, 8 e 24 h. A atividade enzimática foi medida em 4, 8, 24, 48 e 72 h.
[0080] Inibição do Aspartato Aminotransferase por 1. Os poços de placa de microtitulação foram carregados com 90 μl de uma mistura de ensaio contendo fosfato de potássio 100 mM a pH 7,4, cetoglutarato 5,55 mM, NADH 1,11 mM, J-aspartato 5,55 mM, 11,1 unidades de desidrogenase málica e várias concentrações de 1. Após a incubação da mistura em temperatura ambiente por alguns minutos, 10 μL de Asp-AT (3,0 unidades/mL em fosfato de potássio 100 mM a pH 7,4). A placa foi agitada em temperatura ambiente durante 1 min, e a absorbância foi medida em 340 nm a cada 6 s durante 90 min. Todos os ensaios foram realizados em duplicado (Figura 4).
[0081] Inibição da Alanina Aminotransferase por 1. O ensaio foi idêntico ao da aspartato aminotransferase, exceto que a J-alanina foi utilizada como substrato e a lactato desidrogenase foi a enzima (Figura 5).
[0082] Inibição dependente do tempo e da concentração de Ornitina
[0083] Aminotransferase por 1. Estes ensaios foram realizados com a utilização de uma modificação do procedimento por Juncosa, Lee e Silverman. OAT (0,25 μg) foi incubado com várias concentrações de 1 (0,5 μM, 2 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM) em tampão pirofosfato de potássio 100 mM, pH 8,0, contendo 1 mM de a-cetoglutarato em um volume total de 20 μL em temperatura ambiente. Em intervalos de tempo, 80 μL da solução de ensaio pré-incubada em 37 °C por 10 min contendo PYCR1 (0,5 μg), α-cetoglutarato 12,5 mM, NADH 1 mM, PLP 0,03 mM e J-ornitina 25 mM em tampão pirofosfato de potássio 100 mM pH 8,0 foram adicionados à mistura de incubação e testados quanto à atividade de OAT aem 37 °C durante 20 min. Todos os ensaios foram realizados em duplicado e a atividade OAT restante em cada tempo de pré-incubação em cada concentração de inibidor foi calculada em média. O logaritmo natural da porcentagem de atividade restante de OAT foi plotado em relação ao tempo de pré-incubação em cada concentração de inibidor para a obtenção do valor de kobs (inclinação) para cada concentração. kobs é a constante de taxa que descreve a inativação em cada concentração de inibidor. kobs é replotado contra a concentração do inibidor com a utilização de análise de regressão não linear (GraphPad Prism 6; GraphPad Software Inc.). K1 e kinact foram estimados a partir da equação (3):
[0084] Equação (3):
onde kinact é a taxa máxima de inativação, k1 é a concentração inibidora necessária para inativação meio-máxima, e [I] é a concentração de pré-incubação de 1 (Figura 6).
[0085] Inibição do canal hERG. Os experimentos foram realizados pela Eurofins Panlabs (Redmond, WA 98052, EUA). Foi utilizada a linha celular hERG CHO-Kl. As concentrações do teste foram de 0,1 μM, 1 μM e 10 μM. O tempo de incubação foi de 5 min em temperatura ambiente, cumulativamente. O método de detecção usou um patch clamp de célula inteira automatizado. Os experimentos foram duplicados, e a % de inibição da corrente de Tail foi calculada pela média (Figura 7).
[0086] Inibição de Citocromos Microssomais P450. Os experimentos foram realizados por Eurofins Panlabs (Redmond, WA 98052, EUA). A inibição do CYP1A (HLM, substrato de fenacetina), inibição do CYP2B6 (HLM, substrato de bupropiona), inibição do CYP2C8 (HLM, substrato de paclitaxel), inibição do CYP2C9 (HLM, substrato de diclofenaco), inibição do CYP2C19 (HLM, substrato de omeprazol), inibição do CYP2D6 (HLM, substrato de dextrometorfano), e inibição do CYP3 A (HLM, substratos midazolam e testosterona) foram testadas. A concentração do teste foi de 10 μM. O tempo de incubação foi de 10 min a 37 °C. O método de detecção foi por HPLC-MS/MS. Os experimentos foram duplicados, e a % de inibição dos valores de controle foi calculada pela média (Figura 8).
[0087] Imagem MicroPET. Ratos machos adultos (Sprague-Dawley, 200-250 gramas, n = 16) foram obtidos da Taconic Farms. Os animais foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12/12. A varredura foi realizada com a utilização de um Siemens Inveon. Todas as varreduras de emissão foram corrigidas para atenuação. Os animais receberam varreduras microPET de linha de base com a utilização de uC- racloprida ou 18FDG, como descrito anteriormente. (Patel, V. D.; Lee, D. E.; Alexoff, D. L.; Dewey, S. L.; Schiffer, W. K. Neuroimage 2008, 41 (3), 1051-1066.) A captação de ambos os radiomarcadores ocorreu enquanto os animais estavam acordados e em movimento livre. Imediatamente antes da varredura do microPET, todos os animais foram anestesiados e mantidos sob isoflurano.
[0088] Como demonstrado, a presente invenção provê potentes inativadores de GABA-AT. Os resultados in vitro mostram, em particular, que 1 é um inativador de GABA-AT 9,8 vezes mais eficiente do que CPP-115, atualmente o mais potente inativador de GABA-AT, que tem um alto potencial terapêutico como tratamento para a dependência de cocaína. Estudos in vivo em ratos que se movimentam livremente mostraram que 1 é superior ao CPP-115 na supressão da liberação de dopamina no NAcc após um desafio com cocaína ou nicotina. O composto 1 também atenuou aumentos induzidos pela dopamina na demanda metabólica dentro do hipocampo, uma região do cérebro previamente demonstrada como codificadora de condições espaciais do ambiente associadas aos aumentos induzidos pela droga na dopamina.
Claims (15)
1. COMPOSTO, de fórmula
caracterizado por R1 e R2 serem selecionados de forma independente a partir de H, F, Cl, Br e I, proporcionando pelo menos um entre R1 e R2 não seja H ou um sal dele.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito substituinte amino ter uma configuração estereoquímica (S).
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por pelo menos um entre R1 e R2 ser F.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito composto ser um sal que compreende um substituinte selecionado de um substituinte amônio, um substituinte carboxilato e uma combinação destes, em que preferencialmente o dito sal de amônio ter um contra-íon que é a base conjugada de um ácido prótico.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por cada R1 e R2 ser selecionado, de forma independente, a partir de H e F, em que, preferencialmente, cada um entre R1 e R2 é F.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um componente veículo farmaceuticamente aceitável.
7. USO DO COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por ser em um método de modulação da atividade GABA-AT, o referido método compreendendo o contato do referido composto, de preferência in vivo, com um meio compreendendo uma aminotransferase de ácido Y-aminobutírico, o dito composto em uma quantidade suficiente para modular a atividade da aminotransferase de ácido Y-aminobutírico.
8. USO DO COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser em um método de modular os níveis de dopamina responsivos à ingestão de uma substância aditiva, o método compreendendo o contato do dito composto com um meio celular que compreende uma aminotransferase de ácido Y-aminobutírico, o dito composto em uma quantidade suficiente para modular os níveis de dopamina responsivos à ingestão de uma dita substância aditiva, aumentando assim os níveis de ácido Y-aminobutírico no referido meio, em que o dito contato é preferencialmente com um indivíduo mamífero que compreende o referido meio celular e mais preferencialmente fornece o tratamento da liberação excessiva de dopamina a um indivíduo mamífero em necessidade.
9. USO DO COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento de dependência de substâncias compreendendo a administração a um indivíduo mamífero em necessidade do dito composto em uma quantidade suficiente para aumentar os níveis de ácido Y-aminobutírico e modular os níveis de dopamina no hipocampo do dito indivíduo, desse modo reduzindo o metabolismo da glicose no hipocampo.
10. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela dependência de substâncias ser pelo menos uma dentre: dependência de cocaína, heroína, álcool, barbitúricos, anfetaminas, cannabis, metadona, opioides, estimulantes e de nicotina.
11. USO DO COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que cada um de R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente de H, F, Cl, Br e I, caracterizado por ser em um método de modulação da atividade de ornitina aminotransferase, o referido método compreendendo contatar o dito composto com um meio que compreende uma ornitina aminotransferase, o dito composto estar em uma quantidade suficiente para modular a atividade da ornitina aminotransferase, em que o referido contato é preferencialmente in vivo.
12. USO DO COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser em um método de redução da atividade de uma ornitina aminotransferase expressa por um carcinoma hepatocelular humano, o dito método pode compreender contatar um meio celular compreendendo um carcinoma hepatocelular que expressa uma ornitina aminotransferase com uma quantidade do dito composto eficaz para reduzir a atividade da ornitina aminotransferase, reduzindo assim a produção de glutamato do dito meio celular, em que o referido contato é preferencialmente in vivo e mais preferencialmente com um indivíduo humano em necessidade desse.
13. USO DO COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 OU DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA conforme definida na reivindicação 6, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento de distúrbios psicológicos e neurológicos, em que o dito medicamento é administrado a um indivíduo mamífero em necessidade do mesmo, em que o referido composto ou a referida composição farmacêutica são administrados em uma quantidade suficiente para aumentar os níveis de ácido Y-aminobutírico no dito indivíduo.
14. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo referido distúrbio neurológico ser selecionado de epilepsia, crises parciais, crises parciais complexas, convulsões secundárias generalizadas, convulsões tônicoclônicas, deficiência succínica de semialdeído desidrogenase (SSADFID), espasmos infantis na síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, esclerose tubular, síndrome de Tourette, distúrbios de movimento, fibromialgia, dor neuropática, enxaquecas relacionadas a epilepsia, síndrome das pernas inquietas, distúrbio de estresse pós-traumático, vício, obesidade, distúrbios obsessivo-compulsivos e doença de Alzheimer e suas combinações.
15. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo dito distúrbio psicológico selecionado de distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de jogo compulsivo ou patológico, compulsão alimentar, distúrbio dismórfico corporal, hipocondria, condições de higiene patológica, cleptomania, piromania, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção e distúrbios de controle de impulso e suas combinações.
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