KR20180052782A - 간질, 중독 및 간세포암종의 치료를 위한 gaba 아미노트랜스페라제 불활성화제들로서 (s)-3-아미노-4-(디플루오로메틸레닐)사이클로펜트-1-엔-1-카르복실산, 및 관련된 화합물들, 및 관련된 화합물들 - Google Patents
간질, 중독 및 간세포암종의 치료를 위한 gaba 아미노트랜스페라제 불활성화제들로서 (s)-3-아미노-4-(디플루오로메틸레닐)사이클로펜트-1-엔-1-카르복실산, 및 관련된 화합물들, 및 관련된 화합물들 Download PDFInfo
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Abstract
여러가지 중독들, 장애들 및 질병 상태들의 치료를 위한 GABA-AT 억제제들로서 사이클로펜텐 카르복실산-관련된 화합물들.
Description
간질, 중독 및 간세포암종의 치료를 위한 GABA 아미노트랜스페라제 불활성화제들로서 (S)-3-아미노-4-(디플루오로메틸레닐)사이클로펜트-1-엔-1-카르복실산, 및 관련된 화합물들, 및 관련된 화합물들에 대한 것이다.
중추신경계의 주된 억제성 신경전달물질인 γ-아미노부티르산(aminobutyric acid) (GABA)는 시냅스 전 억제성 뉴런들로부터 방출되며, 염소(chloride)-선택적 이온 채널 수용체들 (GABAA 및 GABAC) 및 G-단백질 커플링된 수용체들 (GABAB)에 결합되어 시냅스 후 막을 과분극시켜, 이로써 뉴런 활성을 하향으로 통제한다. 낮은 수준들의 GABA는 간질, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅톤 병 및 코카인 중독을 포함하는 많은 뉴런성 장애들과 관련된다.
GABA작용성(gabaergic) 약물들은 GABA의 분비 또는 전달을 개선하는 것들이다. 패밀리로서 이들 약물들은 섬유근육통, 신경병, 간질과 관련된 편두통들, 하지불편증후군, 및 외상후(post traumatic) 곤란(distress) 장애를 포함하는 여러가지 신경계 장애들을 치료하는데 사용되어왔다. GABA작용성 약물들은 GABAA 및 GABAB 수용체 리간드들, GABA 재흡수 억제제들, GABA 아미노트랜스페라제(aminotransferase) 억제제들, GABA 유사체들(analogs), 또는 GABA 자체를 포함하는 분자들을 포함한다.
1998년, GABA를 분해하는 피리독살(pyridoxal) 5' 포스페이트(phosphate) (PLP)-의존적 효소인 γ-아미노부티르산 아미노트랜스페라제 (GABA-AT)의 활성을 억제함으로써 코카인 중독을 치료하는 방법을 위한 새로운 전략이 개발되었다. GABA-AT 억제는 GABA 레벨들을 증가시키는데, 이는 코카인 및 남용의 다른 약물들에 대한 신경화학적 반응인, 중경의지핵들(nucleus accumbens) (NAcc)에서 도파민의 급격한 방출을 중화한다(antagonize). 그때부터, 항간질 약물로 현재 사용되는 GABA-AT의 유일하게 FDA-승인된 불활성화제인 비가바트린(vigabatrin)이 코카인, 니코틴, 메탐페타민, 헤로인 및 알코올에 대한 동물 모델들에서 중독 치료에서 성공적이었다. 비가바트린은 또한 9-주간 이중-맹검 시험에서 금단을 달성한 환자들의 28%까지, 인간들에게서 코카인 중독의 치료에 효과적이었다. 그러나 일반적인 치료 용도를 위한 비가바트린의 잠재성은 문제가 있을 수 있는데, 왜냐하면 영구적인 시력 상실이 간질 환자들의 25-40%에서 그것의 장기 투여로부터 발생한다고 보고되었기 때문이다.
최근, 지금은 CPP-115로 불리는 (1S,3S)-3-아미노-4-디플루오로메틸에닐(difluoromethylenyl)-1-사이클로펜타노익산(cyclopentanoic acid)이 설계되고 합성되었으며, 비가바트린보다 GABA-AT을 불활성화시키는데 186 배 효과적인 것으로 발견되었다 (Pan, Y.; Qiu, J.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2003, 46 (25), 5292 5293.) 유아 경련들의 다중(multiple)-히트(hit) 래트 모델에서 시험될 때, CPP-115 는 비가바트린으로 사용된 것들보다 > 100-배 더 낮은 용량에서 경련을 억제하였고 더 긴 경력 억제를 생산하였다. CPP 115는 또한 비가바트린보다 상당히 더 낮은 망막 독성 책임 및 훨신 큰 안전 여유도를 가졌다. 20 mg/kg 코카인의 투여 후 자유롭게 움직이는 래트들에서 시험했을 때, CPP-115는 NAcc에서 도파민의 분비를 감소시키는데 있어 비가바트린보다 >300 배 더 강력했다 (Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2012, 55 (2), 567-575; Pan, Y.; Gerasimov, M. R.; Kvist, T.; Wellendorph, P.; Madsen, K. K.; Pera, E.; Lee, H.; Schousboe, A.; Chebib, M.; Brauner-Osborne, H.; Craft, C. M.; Brodie, J. D.; Schiffer, W. K.; Dewey, S. L.; Miller, S. R.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2012, 55 (1), 357 366). 또한, 코카인-중독된 래트들에게, 코카인과 함께 1 mg/kg으로 CPP-115의 투여는 코카인과 300 mg/kg으로 비가바트린으로서의 그것들의 중독성 행동을 제거하는 것과 유사한 효과를 보였다.
원래 CPP-115은 효소와 공유적(covalent) 부가물(adduct)을 이끄는 마이클(Michael) 중독 메커니즘을 통하여 GABA-AT을 불활성화시키도록 설계되었다. 그러나, CPP-115가 활성 부위에서 Arg192 및 Arg445와 그 결과인 대사산물에서 두 개의 카르복실산염(carboxylate) 기들의 강한 정전기적 상호작용을 통하여 효소와 단단하게-결합된 복합체를 형성함으로써 효소를 불활성화시킨다는 것이 나중에 발견되었다 (계획 1). (Lee, H.; Doud, E. H.; Wu, R.; Sanishvili, R.; Juncosa, J. I.; Liu, D.; Kelleher, N. L.; Silverman, R. B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (7), 2628-2640). 물질대사는 라이신-결합된 PLP로 CPP-115의 시프(Schiff) 염기 형성에 의하여 개시되고, 뒤이어 γ-양성자 제거 및 토토머화가 이어지고, 마이클 받개(acceptor)가 야기된다. 그러나, Lys-329가 이 마이클 받개를 공격할 수 있기 전, 디플루오로메틸레닐 기의 촉매적 가수분해가 발생하고, PLP-결합된 디카르복실레이트 대사산물을 이끄는데, 이는 배좌 변화를 겪고 Arg192 및 Arg445에 단단히 결합된다 (계획 1). 그러나, 분자적 모델링은 토토머화 후 디플루오로메닐레틸 기의 이동을 가리키는데, 이는 Lys-329로부터 떠나 구부러져, 그것이 친핵성 공격에는 너무 멀도록 만든다 (계획 1). 대신, 효소는 디플루오로메틸레닐 기의 가수분해를 아마 촉매화한다. 계획 1. CPP-115에 의한 GABA-AT의 불활성화의 메커니즘.
도 1. 토토머화 후, 주요 근처 잔여물들과 더불어, PLP-CPP-115 부가물 (오른쪽) 및 PLP-1 부가물 (왼쪽)의 시뮬레이션(In silico) 모델.
도 2A-B. (A) 1에 의한 GABA-AT의 시간- 및 농도 의존적 억제. (B) 1의 k inact 및 K I 값들을 결정하기 위한 농도에 대항한 k obs 의 이차 플롯.
도 3A-B. 24 시간 배양 후 CPP-115에 의한 (A) 그리고 4 시간 배양 후 1에 의한 (B) 불활성화된 GABA-AT의 재활성화.
도 4. 1에 의한 Asp-AT의 농도 의존적 억제.
도 5. 1에 의한 Ala-AT의 농도 의존적 억제.
도 6A-B. (A) 1에 의한 OAT의 시간- 및 농도 의존적 억제. 남아있는 OAT 활성의 퍼센트의 자연 로그가 각 농도에 대한 k obs (경상) 값을 얻기 위하여 각 억제제 농도에서 전배양에 대항하여 플롯되었다. k obs 는 각 억제제 농도에서 불활성화를 설명하는 속도(rate) 상수이다. (B) 1에 대한 미카엘리스 멘텔 플롯. k obs 값들은 억제 상구 (KI) 및 효소 불활성화의 속도 상수 (kinact)를 얻기 위하여 비선형 회귀 분석을 이용하여 핏(fit)되었다.
도 7. 1에 의한 hERG 채널의 억제 (hERG CHO-K1 세포주, 검출 방법: 자동화된 팻치-클램프): 테스트 농도 0E-7M, 위; 0E-6M, 중간 및 0E-5M, 아래.
도 8. 1에 의한 마이크로솜 시토크롬들 P450의 억제.
도 9A-B. 인간 간(liver) 마이크로솜들 (HLM)에서 (A) 테르페나딘(Terfenadine) 및 (B) 1의 시간-의존적 상실.
도 10A-C. 11C-라클로프라이드 흡수에 대한 대조군 (A); 및 코카인 또는 니코틴의 효과들 (B) 및 급성 투여량의 1 및 코카인 또는 니코틴 (C)의 PET 디지털 이미지들.
도 11A-B. 해마에서 증가하는 대사 요구에 대한 (A) 코카인 and (B) 코카인 및 1의 효과들을 보여주는 PET 디지털 이미지들의 통계적 파라메터 지도.
도 2A-B. (A) 1에 의한 GABA-AT의 시간- 및 농도 의존적 억제. (B) 1의 k inact 및 K I 값들을 결정하기 위한 농도에 대항한 k obs 의 이차 플롯.
도 3A-B. 24 시간 배양 후 CPP-115에 의한 (A) 그리고 4 시간 배양 후 1에 의한 (B) 불활성화된 GABA-AT의 재활성화.
도 4. 1에 의한 Asp-AT의 농도 의존적 억제.
도 5. 1에 의한 Ala-AT의 농도 의존적 억제.
도 6A-B. (A) 1에 의한 OAT의 시간- 및 농도 의존적 억제. 남아있는 OAT 활성의 퍼센트의 자연 로그가 각 농도에 대한 k obs (경상) 값을 얻기 위하여 각 억제제 농도에서 전배양에 대항하여 플롯되었다. k obs 는 각 억제제 농도에서 불활성화를 설명하는 속도(rate) 상수이다. (B) 1에 대한 미카엘리스 멘텔 플롯. k obs 값들은 억제 상구 (KI) 및 효소 불활성화의 속도 상수 (kinact)를 얻기 위하여 비선형 회귀 분석을 이용하여 핏(fit)되었다.
도 7. 1에 의한 hERG 채널의 억제 (hERG CHO-K1 세포주, 검출 방법: 자동화된 팻치-클램프): 테스트 농도 0E-7M, 위; 0E-6M, 중간 및 0E-5M, 아래.
도 8. 1에 의한 마이크로솜 시토크롬들 P450의 억제.
도 9A-B. 인간 간(liver) 마이크로솜들 (HLM)에서 (A) 테르페나딘(Terfenadine) 및 (B) 1의 시간-의존적 상실.
도 10A-C. 11C-라클로프라이드 흡수에 대한 대조군 (A); 및 코카인 또는 니코틴의 효과들 (B) 및 급성 투여량의 1 및 코카인 또는 니코틴 (C)의 PET 디지털 이미지들.
도 11A-B. 해마에서 증가하는 대사 요구에 대한 (A) 코카인 and (B) 코카인 및 1의 효과들을 보여주는 PET 디지털 이미지들의 통계적 파라메터 지도.
이 출원은 그 전체가 여기에 참조로 포함되는 2015년 10월 9일 출원된 출원번호 62/239,330의 이익 및 우선권을 주장한다.
이 발명은 미국국립보건원에 의하여 수여된 R01 DA030604하 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리들을 갖는다.
발명의 개요
전술한 바에 비추어, GABA AT의 선택적 억제를 위한 사용의 화합물들, 조성물들 및 관련된 방법들을 제공하여, 이로써 상기 개략화된 것들을 포함하는 선행 기술의 여러가지 결핍들 및 단점들을 극복하는 것이 본 발명의 목적이다. 이 발명의 하나 이상의 측면들이 특정 목적들을 만족시킬 수 있는 반면, 하나 이상의 다른 측면들이 특정한 다른 목적들을 만족시킬 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 각 목적은 이 발명의 모든 측면으로 모든 그것의 관점들에서 동일하게 적용되지 않을 수 있다. 보통 말하는, 하기 목표들이 이 발명의 임의의 하나의 측면에 대하여 대체로 보여질 수 있다.
선택적인 아미노트랜스페라제 억제을 보이는 비(non) 펩타이드 화합물들, 하나 이상의 작은 분자를 제공하는 것이 본 발명의 목적일 수 있다.
하나 이상의 포유류 질병 상태들을 가리키는 조건들 하 연구 및 시험관내 사용을 위한 하나 이상의 이러한 화합물들을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적일 수 있다.
대체하여, 이러한 질병 상태들의 생체내 치료를 가능하게 하는 하나 이상의 이러한 화합물들을 제공하는 것이 또한 본 발명의 목적일 수 있다.
또한 GABA AT 불활성화, 억제 또는 중독 및 관련된 조짐들의 조절 및/또는 치료를 위한 화합물 또는 조성물을 제공하는 것이 전술한 목표들 중 하나 이상과 함께, 또는 단독으로 본 발명의 목적일 수 있다.
OAT 불활성화, 억제 또는 제한없이 간세포암종(hepatocellular carcinoma)을 포함하는 악성 병리학적 증식 장애의 조절 및/또는 치료를 위한 화합물 또는 조성물을 제공하는 것이 전술한 목표들 중 하나 이상과 함께, 또는 단독으로 또한 본 발명의 목적일 수 있다.
여기에서 어딘가 다른 곳에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 신경학적 또는 심리학적 장애들의 치료를 위한 화합물 또는 조성물을 제공하는 것이 전술한 목표들 중 하나 이상과 함께, 또는 단독으로 또한 본 발명의 목적일 수 있다.
본 발명의 다른 목적들, 특징들, 이익들 및 이점들이 이러한 화합물들, 조성물들 및/또는 방법들의 특정 예들의 하기 설명들 및 이 개요로부터 명백할 것이며, 여기에 기재된 합성 기술들의 지식을 가진 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 이러한 목적들, 특징들, 이익들 및 이점들은 수반된 예들, 데이터들, 도면들 및 여기에 포함된 참조들과, 그것들로부터 도출되는 모든 합리적인 추론들과 함께, 협력되어 상기로부터 명백할 것이다.
사실 본 발명은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염에 대한 것일 수 있고,
이때 R1 및 R2가 H, F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 이때 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니다. 제한 없이, 특정 예들에서, 아미노 치환기를 포함하는 입체중심은 (S) 입체화학적 배치를 가질 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염에 대한 것일 수 있고,
이때 R1 및 R2는 H 및 F로부터 선택될 수 있고, 그리고 R1 및 R2 중 적어도 하나는 F일 수 있다. 특정 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다. 제한 없이, 이러한 특정 예들에서, 아미노 치환기를 포함하는 입체중심은 (S) 입체화학적 배치를 가질 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염에 대한 것일 수 있고,
이때 R1 및 R2는 H 및 F로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 F일 수 있다. 특정 제한되지 않는 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다.
관계 없이, 이 발명과 함께 유용한 또는 이 발명의 화합물들은 입체화학적 또는 형태적 제한 없다. 하기에 설명되고 논의된 대로, 이러한 화합물들 및/또는 그것들의 중간체들은 단일 거울상체들(enantiomer) 또는 이성질체(isomer)들이 이로부터 분해되는 라세미 혼합물들로서 이용가능하다. 따라서, 임의의 입체중심은 (S) 또는 (R)일 수 있다. 분리된 고려로서, 모노 치환된 메틸레닐(methylenyl) 예들과 관련하여, 이러한 화합물들은 Z 또는 E 배치(configuration)를 가질 수 있다. 또다른 분리된 고려로서, 여러가지 화합물들이 부분적으로 또는 완전히 양자화된(protonated) 산 염으로서 존재할 수 있다. 특정 이러한 예들에서, 암모니오(ammonio) 치환기와 관련하여, 반대 이온은 양성자성(protic) 산(acid)의 짝(conjugate) 염기일 수 있다. 특정 이러한 또는 다른 예들에서, 카르복실레이트 치환기와 관련하여, 반대이온은 알칼리, 알칼리토 또는 암모늄(ammonium) 양이온일 수 있다. 나아가, 이 발명의 임의의 하나 이상의 화합물들이 치료 방법 또는 의약과 관련한 사용을 위한 약학적으로-허용가능한 담체 성분을 포함하는 약학적 조성물의 부분으로서 제공될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
부분적으로, 본 발명은 GABA AT 활성을 감소, 억제, 조절시키거나 또는 그렇지 않으면 영향을 미치는 방법에 대한 것일 수 있다. 이러한 방법은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염으로,
이때 R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br and I로부터 선택될 수 있고, 이때 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아닌 것을 제공하는 단계; 및 이러한 화합물을 γ 아미노부티르산(aminobutyric acid) 아미노트랜스페라제를 포함하는 배지(medium)과 접촉시키는 단계로, 이러한 화합물은 이러한 아미노트랜스페라제 활성을 감소, 억제, 조절하거나 또는 그렇지 않으면 영향을 미치기에 충분한 양일 수 있는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 이로써 및/또는 이러한 아미노트랜스페라제를 불활성화시키고 이러한 배지 내 γ 아미노부티르산 레벨들을 증가 또는 조절하기 위하여 이러한 화합물에 결합할 수 있다. 이러한 접촉은 시험관 내 또는 생체 내일 수 있다. 대체하여, 이 발명은 그것을 필요로 하는 대상에서 γ 아미노부티르산의 낮은 레벨들의 치료를 위한 방법으로서 고려될 수 있다. 관계없이, 특정 제한되지 않는 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 또한 중독성 물질의 섭취에 빠른 반응을 보이는 도파민의 억제, 조절, 차단 또는 그렇지 않으면 증가 또는 방출에 영향을 미치는 방법에 대한 것일 수 있다. 이러한 방법은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 제공하는 단계로,
이때 R1 및 R2는 H 및 F로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 F일 수 있는 단계; 및 이러한 화합물을 γ 아미노부티르산 아미노트랜스페라제을 포함하는 세포 배지와 접촉시키고, 이러한 화합물은 중독성 행동에 대하여 또는 이러한 중독성 물질의 섭취에 빠른 반응하는 도파민 레벨들을 조절 또는 억제하기에 충분한 양인 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 이로써 γ 아미노부티르산 레벨들을 증가시키고 도파민 레벨들을 조절 및/또는 통제할 수 있다. 대체하여, 이 발명은 중독에 의하여 유발되는 대상 및/또는 그렇지 않으면 그것을 필요로 하는 대상에서 과도한 도파민 방출의 치료를 위한 방법으로서 고려될 수 있다. 관계없이, 특정 제한되지 않는 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 또한 그것을 필요로 하는 포유류 대상에서, 예컨대 코카인, 헤로인, 알코올, 바르비투르들(barbiturates), 암페타민들, 대마초, 메타돈(methadone), 아편유사제들, 자극제들 및 니코틴 중독 및 그 조합들이나, 이에 제한되지 않는 물질 중독의 치료 방법에 대한 것일 수 있다. 이러한 방법은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 이러한 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있고
이때 R1 및 R2는 H 및 F로부터 선택될 수 있고 R1 및 R2 중 적어도 하나는 F일 수 있고, 이러한 화합물은 예컨대, 코카인, 헤로인, 알코올, 바르비투르들, 암페타민들, 대마초, 메타돈, 아편유사제들, 자극제들 및 니코틴 및 그것의 조합들을 섭취한 대상의 해마에서 도파민 레벨들을 조절/통제하는데 그리고/또는 γ-아미노부티르산 레벨들을 증가시키기에 충분한 양일 수 있다. 이러한 방법은 이로써 해마의 글루코스 물질대사를 감소시킬 수 있다. 특정 제한되지 않는 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 OAT 활성을 감소, 억제, 조절하거나 또는 그렇지 않으면 영향을 미치는 방법에 대한 것일 수 있다. 이러한 방법은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 제공하는 단계로
이때 R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br and I로부터 선택될 수 있고 이때 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아닌 단계; 및 이러한 화합물을 오르니틴(ornithine) 아미노트랜스페라제를 포함하는 배지와 접촉시키는 단계로, 이러한 화합물은 이러한 아미노트랜스페라제 활성을 감소, 억제, 조절하거나 또는 그렇지 않으면 영향을 미치기에 충분한 양일 수 있는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 접촉은 시험관 내 또는 생체 내일 수 있다. 관계없이, 특정 제한되지 않는 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 인간 간세포암종에 의하여 발현되는 오르니틴 아미노트랜스페라제의 활성을 감소시키는 방법에 대한 것일 수 있다. 이러한 방법은 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 제공하는 단계로,
이때 R1 및 R2는 H 및 F로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 F일 수 있는 단계; 및 이러한 화합물을 오르니틴 아미노트랜스페라제를 발현시키는 간세포암종을 포함하는 세포 배지와 접촉시키는 단계로, 이러한 화합물은 오르니틴 아미노트랜스페라제 활성을 조절 또는 감소시키기에 충분한 양일 수 있는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 이로써 이러한 배지 내 글루타메이트(glutamate) 생산을 감소시킬 수 있다. 관계없이, 특정 제한되지 않는 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다.
부분적으로, 본 발명은 심리학적 및 신경학적 장애들의 치료를 위ㅎ나 방법에 대한 것일 수 있다. 이러한 방법은 그것을 필요로 하는 포유류 대상에게 화학식의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 투여하는 단계로,
이때 R1 및 R2는 H 및 F로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 F일 수 있는 단계로, 이러한 화합물은 이러한 대상에서 γ-아미노부티르산 레벨들을 증가시키기에 충분한 양일 수 있는 단계를 포함할 수 있다. 제한 없이, 심리학적 및 신경학적 장애들은 여기 다른 곳에 논의된 것들로부터 선택될 수 있다. 관계없이, 특정 제한되지 않는 예들에서, R1 및 R2는 F일 수 있다.
특정 예들의 자세한 기재
본 발명의 특정 예들과 관련하여, GABA-AT를 이용한 컴퓨터 모델링은, 예상과 달리, 사이클로펜탄 고리 형태가 내향고리 이중 결합의 설치에 의하여 고정될 때, CPP-115의 디플루오로메틸레닐 기가 토토머화 후 Lys-329 에 더 인접할 것이라는 것을 가리켰다 (도 1, CPP-115와 7.0 A vs 1에 대하여 5.4 A). 따라서 본 발명은 (S)-3-아미노-4-(디플루오로메틸레닐)사이클로펜트(cyclopent)-1-엔(ene)-1-카르복실산(carboxylic acid) (1) 및 그것의 구조적 변이체들, GABA-AT and 비(non)-GABA작용성 오프(off)-타겟들로 그것의 생물학적 평가, NAcc에서 도파민 방출과 관련된 자유롭게 움직이는 래트들에서 그것의 생체 내 활성, 더불어 뉴런의 글루코스 물질 대사에 미치는 그것의 영향에 대한 것이다.
1의 합성은 계획 2에 보여지며, CPP-115 염산염(hydrochloride)으로부터 시작된다. 카르복실산 및 아미노 기들이 처음에 보호되었고, 그 다음에 메틸 에스터로 α-양성자가 KHMDS에 의하여 탈양자화(deprotonate)되었고, 뒤이어 페닐(phenyl) 셀레닐(selenyl) 클로라이드(chloride)의 첨가가 이어지고, 그 결과 디아스테레오머들(diastereomers) (4)의 7:3 분리할 수 없는 혼합물이 야기되었다. 보호 기들이 제거되어 6을 제공하였다. 6의 순도는 1의 최종 순도에 결정적이라는 것이 발견되었다. 온화한 조건들 하 6에서 페닐셀레닐 기의 산화적 제거는 1 및 2의 깨끗한 10:6 이성체 혼합물을 주었다. 크로마토그래피에 의하여 2로부터 1을 분리하려는 많은 시도들이 성공적이지 않았으나, 2가 1보다 덜 안정적이라는 것이 과정에서 발견되었다. 선택적으로 변형시키고 부드러운 티올 친핵체 (2-메캅토벤조산(mecaptobenzoic acid))을 이용하여 더 반응성인 2를 제거하는 전략이 성공적으로 개발되었다. 반응이 19F NMR에 의하여 완전히 확인된 후, C-18 역상 칼럼 크로마토그래피가 순수한 1을 제공하기 위하여 사용되었다. 이 발명의 및/또는 그것들과 관련되어 유용한 여러가지 다른 화합물들이 계획 2에서 제공된 분류의 합성 기술들 또는 그것의 간단한 변형들을 이용하여, 대응하는 3 아미노 4 메틸레닐사이클로펜탄(methylenylcyclopentane) 1 카르복실산들로부터 제조될 수 있다는 것이, 당업자들에 의하여 이해되고 이 발명으로부터 인식될 것이다. 계획 2. CPP-115로부터 1의 합성.
예비의 시험관 내 결과들은 1이 GABA-AT의 대단히 강력한 불활성화제라는 것을 보여주었다. 불활성화가 매우 급하게 발생하기 때문에, 1에 의한 GABA-AT의 불활성화를 위한 효소 불활성화의 속도 상수 (k inact ) 및 억제 상수 (KI)는 CPP-115에 대하여 원래 보고된 대로, 최적이 아닌 조건들 하에서도, 종래의 Kitz 및 Wilson 재현(replot)을 이용하여 정확하게 결정될 수 없었다. 대신, 최근 개발된 진전 커브 분석 방법이 운동(kinetic) 상수를 측정하는데 사용되었는데(도 2), 이는 최적 조건들 하 측정들을 가 능하게 하였다 (Salminen, K. A.; Leppanen, J.; Venalainen, J. I.; Pasanen, M.; Auriola, S.; Juvonen, R. O.; Raunio, H. Drug Metab. Dispos. 2011, 39 (3), 412-418). 동일한 방법이 참고로서 CPP-115의 운동 상수들을 측정하는데 사용되었다. 그 결과들은 1이 CPP-115보다 GABA-AT에 더 높은 결합 친화도를 가지고 (1 및 CPP-115의 K I 값들은 각각 9.7 μM 및 59 μM이었다), 1이 CPP-115보다 더 큰 속도로 GABA-AT를 불활성화시켰다는 것을 보여주었다(1 및 CPP-115의 k inact 값들은 각각 3.32 분-1 및 2.05 분-1이었다). 전체적으로 1에 대한 효율 상수 (k inact /K I = 342 mM-1분-1)는 CPP-115에 대한 것 (k inact /K I = 34.9 mM-1분-1)보다 9.8 배 더 컸고; 그러므로 1은 CPP-115보다 GABA-AT의 불활성화제로서 9.8 배 더 효과적이다.
1이 Lys-329과 비가역적인 공유 결합을 형성하도록 설계되었기 때문에, 메커니즘ㅇ. 비가역적 및/또는 가역적 억제를 수반하는지 여부를 시험하기 위하여 GABA-AT의 시간 의존적 반응이 수행되었다. GABA-AT이 1의 10 등가물(equiv)로 1 시간 배양으로 완전히 불활성화된 후, 불활성화된 효소가 투석되고(dialyze) 다른 시간 간격들로 부분 표본들이 수집되었고 효소 활성의 복귀를 위하여 분석되었다. 투석(dialysis) 72 시간 후, 1-불활성화된 GABA-AT의 효소 활성은 부분적으로 복귀되었고 20%에서 안정화되었다 (도 3B). GABA-AT의 동일한 시간-의존적 반응이 CPP-115에 앞서 수행되었다; GABA-AT가 24 시간 배양으로 CPP-115의 100 등가물에 의하여 완전히 불활성화되고 그 다음에 투석되었을 때, 효소 활성은 40%로 돌아왔다 (도 3A). 더 긴 배양 시간 및 10 배 농도에서도, CPP-115 은 GABA-AT을 불활성화시키는데 1 보더 훨씬 덜 효과적이었다. 1 불활성화된 GABA-AT 로부터의 적은 양의 효소 활성이 돌아오는 것은 불활성화가 비가역적 성분 및 가역적 성분 둘 다를 포함할 수 있다는 것을 가리킨다.
비가바트린과 달리, CPP-115는 비가바트린보다 더 큰 그것의 안전 한도에 공헌할 있는 아스파르트산염(aspartate) 아미노트랜스페라제 (Asp-AT) 및 알라닌(alanine) 아미노트랜스페라제 (Ala-AT)와 같은, 오프(off)-타겟 효소들을 불활성화 또는 억제하지 않는 것으로 보고되었다. 그러므로 1의 활성이 이들 오프-타겟 효소들에 대하여 시험되었다. 그 결과는 1이 IC50 > 4 mM으로 Asp-AT 및 Ala-AT 둘 다의 매우 약한 가역적 억제제였다는 것을 보여주었다(도 4 및 5). 또다른 중요한 PLP-의존적 오프-타겟 효소는 오르니틴 아미노트랜스페라제 (OAT)이다; OAT의 높은 레벨들은 우레아 사이클을 통하여 오르니틴 카바모일트랜스페라제(carbamoyltransferase)에 의한 암모니아 해독을 손상시킨다. CPP-115는 0.116 mM의 K I 값 및 0.097 분-1의 운동 상수를 갖는 OAT의 온건한 불활성화제로 보고되었다. 화합물 1은 또한 0.0033 mM의 K I 값 및 0.025 분-1의 운동 상수를 갖는 OAT의 강력한 불활성화제로 보여졌다 (도 6). 1의 운동/KI 값 (7.6 mM-1분-1)과 CPP-115의 그것 (0.84 mM-1분-1)의 비교에 의하여, 1은 CPP-115보다 OAT의 불활성제로 9.0 배 더 효과적인데, 이는 GABA-AT의 불활성화제로서 그것의 더 높은 효율과 일치한다.
hERG는 심장 박동을 hwwjd하는, 심장의 전기적 활성에 공헌하는 칼륨 이온 채널이다. 이 채널은 약물 결합에 민감하며, 세포 막을 가로지르는 전류를 수행하는 그것의 능력이 위태로울 때, 그것은 잠재적으로 치명적인 심장의 부작용들을 야기할 수 있고; 그러므로 그것은 약물 발달 동안 hERG 억제를 피하는데 중요하다. CPP-115처럼, 1은 hERG 채널의 활성을 억제하지 않는다 (도 7).
마이크로솜 시토크롬들 P450 (CYPs)은 약물 물질대사에 수반되는 주요 효소들로, 전체 약물 물질대사의 ~ 75%를 차지한다. 이와 같이, 마이크로솜의 안정성은 약물이 약물 발달 동안 너무 급하게 제거되는지 여부를 예측하기 위하여 자주 수행된다. CPP-115와 같이, 1은 약물 물질대사의 반응들의 ∼95%에 수반되는 일곱 개의 가장 공통적인 CYP들 (1A, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A)을 억제 또는 유도하지 않는다 (도 8). 혈장 단백질 결합은 27% 뿐인데, 이는 혈장에서 유리(free) 약물의 높은 퍼센트를 가리킨다.
화합물 1은 또한 인간 간 마이크로솜들(microsomes) (HLM)에서 그것의 물질대사의 안정성에 대하여 평가되었다. 이것은 마이크로솜들과 함께 1을 배양하고, LC-MS/MS를 이용하여 시간을 갖고 그것이 사라지는 것을 모니터링함으로써 달성되었다. 테르페나딘(Terfenadine)은 양성 대조군으로서 유사한 조건에서 기능되었다. 그 결과들은 1이 90분 동안 HLM에서 안정적이었다는 것을 보여주었다 (도 9).
약물 중독은 중독성 물질이 섭취될 때 NAcc에서 도파민의 분비로부터 야기된다. 자유롭게 움직이는 래트들에서 도파민의 분비에 1이 미치는 효과가 생체 내 마이크로양전자(micropositron) 방출(emission) 단층촬영(tomography)(microPET) 이미징을 이용하여 결정되었다 (Dewey, S. L.; Morgan, A. E.; Ashby, C. R.; Horan, B.; Kushner, S. A.; Logan, J.; Volkow, N. D.; Fowler, J. S.; Gardner, E. L.; Brodie, J. D. Synapse 1998, 30 (2), 119 129). 중추신경계, 특히 (도 10에서 각 이미지의 중앙에 두 개의 회색 음영된 점들에 의하여 보여진대로) 도파민 D2 수용체들의 높은 농도가 있는, 선조체(corpus striatum)에서, [11C]-라클로프라이드(raclopride)는 시냅스 후 도파민 말단들에 위치된 동일한 수용체 부위들에 대하여 도파민과 경쟁한다. MicroPET은 시냅스 도파민 레벨들에서 코카인- 또는 니코틴- 유도된 증가들에 의하여 야기되는 도파민 수용체들로부터의 추적자 [11C]-라클로프라이드의 분리를 측정하기 위하여 사용되었다 (동일한 이미지가 코카인 및 니코틴으로 얻어졌다. 동물들이 코카인 (n = 8) 또는 니코틴 (n = 6)을 받을 때 선조체의(striatal) 도파민 레벨들이 급격히 증가되었다 (Dewey, S. L.; Chaurasia, C. S.; Chen, C. E.; Volkow, N. D.; Clarkson, F. A.; Porter, S. P.; Straughter-Moore, R. M.; Alexoff, D. L.; Tedeschi, D.; Russo, N. B.; Fowler, J. S.; Brodie, J. D. Synapse 1997, 25 (4), 393-398). 도 10B에서 보이는 대로 (중앙 프레임; 점들은 훨씬 덜 회색 음영이다), 이들 증가들은 수용체들로부터 [11C]-라클로프라이드를 효과적으로 대체하였다. 동일한 동물들이 (다른 날에) 코카인 또는 니코틴 전에 1을 받는 경우, [11C]-라클로프라이드 결합에는 변화가 없었다 (도 10C, 바닥 프레임); 점들의 음영의 정도는 대조군들의 그것과 동일한데 (도 10A, 위쪽 프레임), 이는 [11C]-라클로프라이드 결합과 효과적으로 경쟁하는 도파민 레벨들의 증가가 없다는 것을 가리킨다. 그러므로 1은 도파민의 코카인- 및 니코틴-유도된 증가들 둘다를 차단한다.
표지된 라클로프라이드 연구들에 추가하여, [18F]-2'-플루오로-2'-디옥시-D-글루코스 (18FDG) 및 microPET가 또한 글루코스 물질대사에서 코카인-유도된 증가들에 대한 1의 국소적 영향들을 시험하기 위하여 사용되었다. 18FDG는 글루코스처럼 뉴런들 (또는 인체의 임의의 세포들) 내로 흡수(take up)되는 글루코스의 유사체이다. 그러나 18FDG가 인산화된 후, 대응되는 6'-인산염(phosphate)은 해당 경로에서 더 대사될 수 없고 세포들 내에 남는다. 따라서, 인간 PET 연구들은 뇌를 보여주기 위하여 수십 년 동안 18FDG를 이용하여 왔다. 예컨대, 만약 18FDG가 정맥 내로 주입되는 동안 PET 스캐너에서 개인이 한 손으로 특정 임무를 수행하는 경우, 그 임무를 수행하는 손의 능력을 겪는 뇌의 뉴런들은 이 방사선표지된 당을 포함하는 반면, 다른 주위의 뉴런들은 그러지 않는다. 인간 또는 래트가 코카인과 같은 정신자극제를 받을 때, 도파민이 시냅스에 대량으로 내보내져, 시냅스 후 뉴런들이 극도로 흥분하도록 야기한다. 이 뉴런의 발화는 글루코스의 형성에서 에너지를 요구하고, 그 결과는 뇌 글루코스 물질대사가 늑정 뇌 영역들에서 증가하는 것이다. 1의 자유롭게 움직이는 래트들에서 글루코스 물질대사에서 코카인-유도된 증가들에 대한 영향이 코카인-만인(only) 동물들로부터의 이미지들 모두가 서로 더해지는, 통계적 매개변수의 맵핑을 이용하여 결정되고, 그 다음에 1 및 코카인을 받은 동일한 동물들로부터 얻어지는 이미지들과 비교되었다. 통계적 역치 (p < 0.00001)가 세팅되었고 두 조건들 사이에서 통계적으로 다른 픽셀들 모두를 보여주는 이미지인, 통계적 매개변수 지도가 만들어졌고 그 다음에 래트 뇌의 MRI 상에 오버레이되었다 (도 11). 코카인-만인(only) 동물들에서, 해마에서 막대한 활성화, 양측 구조가 각 측면에서 하나의 큰 회색 점으로 관찰되었다 (도 11A, 왼쪽). 코카인/1 동물들에서, 해마에서 활성화는 모두 사라졌다 (도 11B, 오른쪽). 이것은 이 그리고 관련된 연구들 하 관찰된 화합물의 섭취에 의한 가장 큰 약화이다: 비하바트린 및 CPP-115는 전에 유사한 테스트들을 겪었다; 그것들은 둘 다 선조체(striatal) 도파민에서 코카인-유도된 증가들을 차단하였으나 1이 한 것과 같이 해마의 물질대사를 완전히 차단하지는 않았다.
선조체 도파민에서 코카인 및 니코틴-유도된 증가들은 조건부(conditioned) 장소(place) 선호(preference) (CPP)를 생산하는 것으로 알려져 있는데, 이것은 그것들이 받는 약물과 특정 환경을 관련짓는 동물들의 "학습"을 야기한다. 선조체(striatum)가 (코카인 또는 니코틴 유발(challenge) 다음) 도파민 레벨들의 증가에 의하여 활성화될 때, 해마로의 돌기들(projection)이 그것이 활성화하는 것을 야기한다. 해마는 공간 기억에서 중추되는 역할을 한다; 그러므로 약물 노출 동안 환경 조건들을 암호화하는 것이 중요하다. 1이 선조체 도파민에서 코카인-유도된 증가들을 차단하기 때문에, 그것이 해마에서 증가된 대사 요구들 또한 억제하는 것이 놀랍지 않다.
이 발명의 여러가지 다른 예들과 관련될 수 있듯이, 오르니틴 아미노트랜스페라제 (OAT)은 GABA-AT로서 PLP-의존적 효소들의 동일한 진화적 서브그룹에 속한다. 이들 두 개의 효소들은, 모든 아미노트랜스페라제들처럼, 높은 구조적 상동성(homology)을 공유하고, 또한 매우 유사한 촉매적 메커니즘들을 갖는다. 출원 중인 출원 번호 14/936,153에 더 완전히 논의된 바와 같이, OAT는 간, 신장, 소장, 뇌 및 안구를 포함하는 많은 조직들에서 발현되고, 오르니틴 및 α-케토글루타레이트(ketoglutarate)의 Δ1-피롤린(pyrroline)-5-카르복실레이트(carboxylate) 및 L-글루타메이트를 고리화하는 L-글루타메이트(glutamate)로의 가역적 전환을 촉매화한다. L-글루타메이트는 그 다음에 글루타민 합성효소에 의하여 L-글루타민(glutamine)으로 전환된다.
글루타민은 신체 내 가장 풍부한 유리 아미노산이다; 그것은 정상 및 신생물 세포들 둘 다의 성장에 필수적이다. 그러나 종양 세포들은 정상 세포들보다 더 효율적으로 글루타민을 흡수하고 종양 성장은 글루타민에 의하여 증강된다. (예컨대, Souba, W. W. Glutamine and cancer. Ann. Surgery 1993, 218, 715-728; Medina, M. A. Glutamine and cancer. J. Nutr. 2001, 131 (9 Suppl), 2539S-2542S 참조.) 글루타민과 관련하여, 암 세포들은, 그것들이 증식을 자극하는 동화작용의 과정들을 지지하기 위하여 글루타민에 대한 증가된 요구를 갖는다는 점에서, 그것들 자신과 정상 세포들을 구분한다 (2015년 11월 9일 출원된 앞서 언급된 '153은 그 전체가 참조로서 여기에 포함된다).
OAT 및 GABA-AT 사이의 구조적 유사성들 때문에, GABA-AT의 몇몇 불활성화제들이 또한 OAT를 불활성화시킨다는 것이 보여져 왔다. 하기에서 입증된 대로, 이 발명의 화합물들은 또한 OAT 활성을 조절, 감소 및/또는 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 더욱 특히, 앞서 상세히 기재되고, '153 출원에 포함된 방법론들 및 프로토콜들이 이러한 화합물들이 간세포암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 악성 병리학적 증식 장애의 치료에 유용하다는 것을 보이는데 사용될 수 있다.
이 발명의 여러가지 다른 예들에 대한 것일 수 있듯이, GABA-AT 억제제들이 일반적인 불안 장애, 병리학적 또는 강박적 도박 장애, 강박적 식사 (비만),신체 이형 장애, 심기증, 병적 손질(grooming) 질환들, 도벽, 방화광, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 충동 조절 장애들 및 유아 경련들, 간질을 포함하나 이에 제한되지 않는 신경학적 장애들, 부분 발작들, 복합 부분 발작들, 이차 전신 발작들, 긴장성 간대성(tonic-clonic) 발작들, 숙시닉(succinic) 세미알데하이드(semialdehyde) 디하이드로게나제(dehydrogenase) 결핍(deficiency)(SSADHD), 웨스트(West) 증후군의 유아 경련들, 레녹스(Lennox)-가스토(Gastaut) 증후군, 결절성(tubulous) 경화증(sclerosis), 투렛(Tourette) 증후군, 운동 장애, 섬유근육통, 신경병, 간질과 관련된 편두통들, 하지불편증후군, 외상후(post traumatic) 곤란(distress) 장애 및 알츠하이머 질병 및 그 조합들, 그 전체가 참조로서 여기에 포함되는 미국 특허 번호 8,969,413에 기재된 대로의 이러한 치료들을 포함하나 이에 제한되지 않은 심리학적 장애들의 치료에 효과적인 것으로 보여져 왔다. 따라서, 이 발명의 화합물들은 이러한 장애들을 치료하는데 또한 사용될 수 있다. 더 특이적으로 '413 특허에 포함되고 상세한 방법론들 및 프로토콜들은 이러한 화합물들이 상기, 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 신경학적 및 심리학적 장애들의 치료에 유용하다는 것을 보여주는데 이용될 수 있다.
본 발명의 방법들은 또한, 당업자가 이해할 수 있듯이, 여기에서 기재된 종류의 화합물 및 생리학적으로 또는 그렇지 않으면 적절한 제제를 포함하는 약학적 조성물과 함께 또는 이를 이용하는 방법들을 포함하거나 여기까지 확장될 수 있다. 몇몇 예들에서, 본 발명은 하나 이상의 생리학적으로 용인가능한 또는 허용가능한 희석제들, 담체들, 아쥬반트들 또는 담체들로서 여기에서 수집적으로 언급되는 비히클들과 함께 조성물 내에 제제화되는, 앞서 명시된 대로, 하나 이상의 GABA-AT 또는 OAT 불활성화제 화합물들을 포함한다. 이러한 접촉 또는 투여에 적합한 조성물들은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 수성이 아닌 용액들, 분산액들, 현탁액들 또는 에멀젼들을 포함할 수 있다. 그 결과인 조성물들은, 여기에 기재된 여러가지 방법들과 함께, 세포 배지 및/또는 발현되거나 또는 그렇지 않으면 거기에 존재하는 GABA AT 또는 OAT 과의 투여 또는 접촉을 위한 것일 수 있다. 약학적 조성물과 함께인지 아닌지간에, "접촉하는"은 GABA AT 또는 OAT 및 하나 이상의 불활성화제 화합물들이 효소에 불활성화제 화합물과 같이 복합화시키는(complexing) 및/또는 결합시키는 목적으로 서로 모여지는 것을 의미한다. 이러한 아미노트랜스페라제에 효솨적인 화합물의 양들은 경험적으로 결정될 수 있고, 이러한 결정들을 하는 것은 당업계의 기술 내이다. GABA AT 또는 OAT 활성을 조절, 억제 또는 그렇지 않으면 영향을 미치는 것은 도파민 방출 및/또는 GABA AT 활성의 제거와 더불어 감소 및/또는 완화 둘다, 또는 대체하여, OAT 활성, 글루타메이트 생산, 세포 증식 및/또는 종양 성장의 제거와 더불어 감소 및/또는 완화 둘다를 포함한다.
투여 용량은 특정 불활성화제 화합물의 활성, 질병 상태, 투여 루트, 치료 기간 및 의료 및 약학 분야에서 잘 알려진 요인들에 따라 다양할 것이라는 것이 당업자에게 이해된다. 일반적으로 적합한 투여량은 치료적 또는 예방적 효과를 생산하는데 효과적인 가장 낮은 투여량의 양일 것이다. 만약 바란다면, 이러한 화합물, 약학적으로-허용가능한 그것의 염, 또는 관련된 조성물의 효과적인 투여량은 적절한 시간 기간 동안 분리하여 투여, 둘 이상의 서브(sub)-투여량들(doses)로 투여될 수 있다.
약학적 제제들 또는 조성물들의 제조 방법들은 하나 이상의 불활성화제 화합물들을 담체 및, 선택적으로 하나 이상의 아쥬반트들 또는 성분들과의 연계로 하나 이상의 불활성화제 화합물들을 가져가는 단계를 포함한다. 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에 기재된 것들과 같은 표준적인 약학적 제제 기술들이 사용될 수 있다.
조성물 또는 제제에 상관없이, 당업자는 대응되는 요인들 및 투여에 적합한 이러한 의약을 만드는데 있어 고려되는 파라미터들과 함께 의약 투여를 위한 여러가지 방안들을 인식할 것이다. 따라서, 하나 이상의 제한되지 않는 예들과 관련하여, 본 발명은 여러가지 질병 상태들의 치료에서, 특히 GABA-AT, 중독들 및 물질 중독들을 포함하는, 신경학적 및 심리학적 장애들의 치료, 및 관련된 징후들과 관련하여 또는, OAT, 간세포암종의 치료 또는 그 예방과 관련하여, 치료적 용도를 위한 의약의 제조를 위한 하나 이상의 불활성화제 화합물들의 사용을 제공한다.
본 발명의 예들
하기의 제한되지 않는 예들 및 데이터들은 여기에 기재된 합성 방법론을 통하여 이용가능한 대로, 여러가지 GABA AT 및/또는 OAT 불활성화제 화합물들을 포함하는, 본 발명의 화합물들/조성물들 및/또는 방법들에 대한 여러가지 관점들 및 특징들을 설명한다. 선행기술과 비교하여, 본 발명의 화합물들 및 방법들은 놀랍고, 예측할 수 없으며, 그것과 다른 데이터들 및 결과들을 제공한다. 이 발명의 유용성이 몇몇 화합물들 및 거기에 포함될 수 있는 치환기들의 사용을 통하여 설명되는 반면, 이 발명의 범위 내에 상응하는 대로, 비교가능한 결과들이 여러가지 다른 화합물들 및 치환기들로 수득가능하다는 것이 당업자에게 이해될 것이다.
일반적 절차들. CPP-115는 일반적으로 그것을 제공한 RIX Pharmaceuticals for Catalyst Pharmaceuticals에서 합성되었다; 다른 화학물질들은 Sigma Aldrich로부터 수득되었고 명시되지 않는 한 받은대로 사용되었다. 모든 합성효소들이, 다르게 표시되지 않는 한, 공기-민감성 물질들을 다루는 표준 기술들 및 플레임(flame)-건조된(dried) 장치들을 이용하여, 아르곤의 대기에서 무수 조건들 하 수행되었다. 모든 용제들이 증류되었고 사용 전 아르곤 또는 질소 대기 하 보관되었다. 1H NMR and 13C NMR 스펙트럼들이 용제들로서 DMSO-d6 또는 D2O 을 이용하여 26 ℃에서 Agilent 5 mm HFX 프로브로 Bruker AVANCE III 500 스펙트로미터, Agilent DDR2 400 MHz 스펙트로미터, 또는 Agilent DD2 500 MHz 스펙트로미터로 되었고, δ (ppm)로 기록되었고 DMSO-d6 (1H NMR에 대하여 2.50 ppm 및 13C NMR에 대하여 39.52 ppm) 또는 D2O (1H NMR에 대하여 4.79 ppm)에 참조되었다. 고 해상도(High resolution) 질량(mass) 스펙트럼들 (HRMS)이 Agilent 6210 LC-TOF (ESI, APCI, APPI) 질량 분석계로 측정되었다.
실시예 1
메틸(1S,3S)-3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-(디플루오로메틸레닐)사이클로펜탄-1-카르복실레이트 ((1S,3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(difluoromethylenyl)cyclopentane-1-carboxylate) (3). 건조 메탄올 (27 mL)이 아세틸 클로라이드 (2.49 mL, 35 mmol)에 0 ℃에서 첨가되었고 10 분 동안 저어졌다. 그 결과인 용액이 CPP-115 염산염(hydrochloride) 염 (1, 1.5 g, 7.0 mmol)에 가해지고 24 시간 동안 실온에서 저어졌다. 트리에틸아민( Triethylamine (6.8 mL, 49 mmol) 및 디-터트-부틸(di-tert-butyl) 디카르보네이트(dicarbonate) (1.9 mL, 8.4 mmol)가 그 다음에 첨가되었고 그 결과인 용액이 20 시간 동안 실온에서 저어졌다. 반응 혼합물이 농축되었고 에틸 아세테이트에서 재용해되었다. 유기 용액이 2 N HCl, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척되었다. 유기층이 Na2SO4 상에 건조되었고, 뒤이어 여과 및 증발이 이어져 흰색 고체로서 3 (1.99 g, 6.83 mmol, 97%)이 제공되었다; 1H NMR (500 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ 6.89 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.23 (ddt, J = 10.0, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).; 13C NMR (126 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ 173.74, 154.78, 152.80, 150.54, 148.27, 92.12, 91.98, 91.84, 77.86, 51.72, 49.45, 40.31, 36.51, 28.31, 28.16.; 19F NMR (470 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ -89.49 (d, J = 55.9 Hz), -92.89 (d, J = 57.7 Hz); C13H19F2NNaO4에 대하여 계산된(calcd) HRMS (M+Na+) 314.1174, 314.1179 발견되었다.
실시예 2
메틸 (3S)-3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-(디플루오로메틸레닐)-1-(페닐셀라닐)사이클로펜탄-1-카르복실레이트 ((3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(difluoromethylenyl)-1-(phenylselanyl)cyclopentane-1-carboxylate) (4). KHMDS (THF에서 1M 용액의 14.96 mL, 14.96 mmol)의 용액으로 그리고 건조 THF (10 mL)가 -78 ℃에서 건조 THF (10 mL) 내 3 (1.98 g, 6.80 mmol) 의 용액에 주사기를 통해 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78 ℃에서 90 분 동안 저어졌다. 건조 THF (2 mL) 내 페니리셀레닐(phenylselenyl) 클로라이드 용액 (1.43 g, 7.48 mmol)이 첨가되었고 젓는 것이 -78 ℃에서 75 분 동안 이어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 0 ℃으로 따뜻하게 되었고, 0 ℃에서 3 시간 동안 저어졌고, 실온으로 따뜻해졌고, 실온에서 2 시간 동안 저어졌다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 유기층은 포화 수성 암모늄 클로라이드로 세척되었고 Na2SO4 상 건조되었다. 여과 및 증발이 조(crude) 혼합물을 주었고, 이는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의하여 정제되어 페일 브라운 시럽으로서 5:2 다이아스테레오머(diastereomeric) 혼합물 (4, 2.12g, 4.75 mmol, 70%)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ 7.58-7.37 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 4.83 (s, 0.7H), 4.47 (s, 0.3H), 3.64 (s, 2.2H), 3.57 (s, 0.8H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 0.7H), 2.43-2.36 (m, 0.7H), 2.23-2.14 (m, 1.3H), 2.00-1.95 (m, 0.3H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 172.09, 171.96, 154.41, 153.76, 151.48, 150.64, 149.21, 136.79, 136.76, 129.48, 129.28, 128.91, 128.84, 126.53, 126.20, 91.00, 90.91, 90.85, 90.76, 90.70, 90.61, 77.88, 59.38, 52.11, 51.85, 51.84, 50.01, 48.64, 42.72, 40.67, 35.76, 34.17, 34.15, 27.90, 27.55.; 19F NMR (470 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ -88.29 (d, J = 51.2 Hz), -89.34 (d, J = 52.9 Hz), -91.00 (d, J = 54.8 Hz).; HRMS (M+Na+) calcd for C19H23F2NNaO4Se 470.0654, found 470.0660 (가장 풍부한 Se 동위원소가 선택되었다).
실시예 3
(3S)-3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-(디플루오로메틸레닐)-1-(페닐셀라닐)사이클로펜탄-1-카르복실산 ((3S)-3-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-4-(difluoromethylenyl)-1-(phenylselanyl)cyclopentane-1-carboxylic acid) (5). 물 (4 mL) 및 메탄올 (14 mL) 내 4 (1.40 g, 3.13 mmol)의 용액에 0 ℃에서 리튬(lithium) 하이드록사이드(hydroxide) (225 mg, 9.39 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 따뜻해졌고 20 시간 동안 저어졌다. 에틸 아세테이트가 첨가되었고 유기 용액가 10% 시트르산 및 소금물로 세척되었다. 유기층이 그 다음에 Na2SO4 상에 건조되엇고, 여과되었고, 농축되었다. 조(crude) 혼합물이 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 가해져 흰색 분말로 5 (1.25 g, 2.89 mmol, 92%)이 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.81 (s, 0.7H), 4.48 (s, 0.3H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 0.7H), 2.35 (dd, J = 16.9, 2.7 Hz, 0.7H), 2.20-2.10 (m, 1.3H), 1.91 (dd, J = 12.9, 8.3 Hz, 0.3H), 1.42-1.35 (m, 9H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 173.76, 173.56, 154.71, 154.64, 153.93, 151.65, 150.69, 149.38, 136.87, 136.81, 129.60, 129.39, 129.20, 129.14, 127.06, 126.55, 91.67, 91.52, 91.40, 91.37, 91.26, 91.11, 78.06, 52.38, 49.99, 48.69, 48.42, 42.95, 40.68, 36.08, 34.26, 28.15.; 19F NMR (470 MHz, 60 ℃, DMSO-d6) δ -88.52 (d, J = 52.9 Hz), -89.53 (d, J = 53.2 Hz), -91.25 (d, J = 53.2 Hz), -91.45 (d, J = 55.3 Hz).; HRMS (M+Na+) calcd for C18H21F2NNaO4Se 456.0502, found 456.0498 (가장 풍부한 Se 동위원소이 선택되었다).
실시예 4
(3S)-3-아미노-4-(디플루오로메틸레닐)-1-(페닐셀라닐)사이클로펜탄-1-카르복실산 ((3S)-3-Amino-4-(difluoromethylenyl)-1-(phenylselanyl)cyclopentane-1-carboxylic acid) (6). 0 ℃에서 CH2Cl2 (13 mL) 내 5 (1.31 g, 3.03 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) (3.2 mL)이 첨가되었고 반응물이 동일한 온도에서 4 시간 동안 저어졌다. 혼합물은 농축되었고 진공 속에서 건조되었다. 조(crude) 잔류물이 양이온 교환 칼럼 크로마토그래피 (Dowex 50W-X8, 용리제로서 5% 수성(aquious) 피리딘)에 가해졌고 오프화이트 고형물로서 6 (990 mg, 2.98 mmol, 98%)이 제공되었다. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.70-7.63 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.7 Hz, 0.7H), 4.44 (m, 0.3H), 3.02-2.84 (m, 1.3H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 0.7H), 2.29 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 0.7H), 2.09 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 0.3H).; 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 182.36, 181.63, 158.52, 158.05, 156.23, 155.76, 153.93, 153.46, 140.18, 139.99, 132.61, 132.55, 132.25, 132.20, 129.96, 129.65, 91.48, 91.42, 91.33, 91.26, 91.22, 91.13, 91.07, 60.00, 58.39, 52.13, 52.09, 52.03, 44.28, 43.38, 38.91, 38.30.; 19F NMR (470 MHz, D2O) δ -84.06 (d, J = 42.6 Hz), -84.38 - -84.58 (m), -84.72 (ddd, J = 45.2, 4.5, 2.4 Hz), -85.08 (ddd, J = 44.6, 5.8, 2.7 Hz); HRMS (M+H+) calcd for C13H14F2NO2Se에 대하여 계산되었다 334.0158, 334.0155이 발견되었다 (가장 풍부한 Se 동위원소가 선택되었다).
실시예 5
(S)-3-아미노-4-(디플루오로메틸레닐)사이클로펜트-1-엔-1-카르복실산 하이드로클로라이드 ((S)-3-Amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid Hydrochloride) (1). 0 ℃에서 물 (2 mL) 내 NaHCO3 (55 mg, 0.66 mmol) 및 6 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 나트륨(sodium) 페리오데이트(periodate) (71 mg, 0.33 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온으로 따뜻해졌고, 6시간 동안 저어졌다. 반응 혼합물은 양이온 교환 칼럼 (Dowex 50W-X8, 용리제로서 2 N HCl)에 직접적으로 적용되어 조(crude) 혼합물을 제공하였다. 조(crude) 혼합물은 C-18 역상 칼럼 크로마토그래피 (water/methanol)에 가해져 흰색 분말로서 1 및 2의 혼합물(62 mg, 0.29 mmol, 96%)을 제공하였다 (노트: 용액이 강한 산성이었다는 것을 확실히 하기 위하여 샘플을 농축할 때 2 N HCl의 부분 표본이 첨가되었다). 0 ℃에서 물 (0.5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 내 1 및 2의 혼합물의 용액 (51 mg, 0.24 mmol)에 티오살리실산(thiosalicylic acid) (112 mg, 0.72 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 따뜻해졌고 5 시간 동안 저어졌다. 19F NMR에 의하여 반응이 완전히 확인된 후, 반응 혼합물이 농축되었고 물이 첨가되었다. 현탁액이 솜 마개를 통하여 여과되었고, 여과물이 C-18 역상 칼럼 크로마토그래피 (물/메탄올)에 가해져 흰색 분말로서 1 (23 mg, 0.11mmol, 앞서 이성체 혼합물들에서 1의 함량으로부터 76%)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 6.29 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.37 (m, 2H).; 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 174.42, 158.05, 155.76, 153.46, 150.08, 132.06, 89.80, 89.64, 89.59, 89.43, 57.84, 57.79, 34.85.; 19F NMR (376 MHz, D2O) δ 83.86 (ddd, J = 42.8, 6.0, 3.2 Hz), -84.12 (ddd, J = 43.0 4.9, 2.7 Hz).; C7H6F2NO2에 대하여 계산된 HRMS (M-H-) 174.0372, 174.0374 발견되었다; HPLC 순도 (210 nm에서 UV 흡광도에 의하여 100%, ELSD에 의하여 100%).
실시예 6
HPLC에 의한 샘플 순도의 분석. 여러가지 파장 탐지기 (G1314A), 온도조절장치된 칼럼 구획 (G1316A), 자동샘플러 (G1329B), 증발성(evaporative) 빛(light) 산란(scattering) 탐지기(detector) (ELSD, G4261A), 4급(quaternary) 펌프 (G1311B), 및 C-18 역상 칼럼 (Agilent Poroshell 120, 2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm)으로 이루어지는 Agilent 1260 무한성(infinity) HPLC 시스템이 사용되었다. 실험들은 5 μL (물에서 0.5 mg/mL) 주사들로 수행되었고, 샘플 용리가 선형 구배 실험에서 ELSD에 의하여 그리고 210 nm에서 UV 흡광도에 의하여 모니터링되었다 (0.05% 트리플루오로아세트산으로 물/아세토니트릴, 구배 시스템: 초기 2% 아세토니트릴로부터 7 분에 100% 아세토니트릴, 그 다음에 3 분 동안 100% 아세토니트릴).
실시예 7
분자 모델링. 모든 렌더링들은 PyMol.에서 수행되었다. (Koo, Y. K.; Nandi, D.; Silverman, R. B. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 374 (2), 248 254.) 컴퓨터 시뮬레이션들이 앞서 기재한 대로 수행되었다 (Silverman, R. B.; Bichler, K. A.; Leon, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (6), 1241 1252.) 요약건대, (공동인자와 부가생성물로서) 리간드들이 R.E.D. 서버를 이용하여 제조되었고 AMBER 프로그램의 Antechamber 모듈을 이용하여 위상기하학(topology) 파일들로 변형되었다 (Yuan, H.; Silverman, R. B. Bioorganic Med. Chem. 2006, 14 (5), 1331-1338.) 토토머화되지 않은 분자들은 그 다음에 유연성 측쇄로서 Lys329와 Autodock 4.2를 이용하여 (pdb entry #1OHW로부터 제조된) GABA-AT의 활성 부위 내로 도킹되었다. 가장 좋게 도킹된 구조는 그 다음에 GROMACS 4.5을 이용하여 분자역학에 의하여 정제되었다. 그 순서는 에너지 최소화, 분자 동력학 (4 ns), 및 최종적인 에너지 최소화를 수반하였다. 이 단계에서, 구조들은 제자리에서 토토머화되었고, 분자역학 순서가 다시 수행되었다. 최종적인 생산 구조들이 추가의 정제 없이 평가에 사용되었다.
실시예 8
효소 및 분석들. GABA-AT (1.48 mg/mL)이 앞서 기재된 절차에 의하여 돼지 뇌로부터 정제되었다 (Koo, Y. K.; Nandi, D.; Silverman, R. B. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 374 (2), 248 254.) 숙시닉(Succinic) 세미알데하이드(semialdehyde) 디하이드로게나제(dehydrogenase) (SSDH)는 공지된 절차를 이용하여 SSDH 및 GABA-AT의 상업적으로 이용가능한 혼합물인, GABase로부터 정제되었다.(Silverman, R. B.; Bichler, K. A.; Leon, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (6), 1241 1252.) GABA-AT 활성은 공개된 방법을 이용하여 평가되었다. (Scott, E. M.; Jakoby, W. B. J. Biol. Chem. 1959, 234 (4), 932-936.) GABase (슈도모나스(Pseudomonas) 플루오레스센스(fluorescens)) 및 숙시닉 세미알데하이드는 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다. 최종 분석 용액은 10 mM GABA, 1.2 mM NADP+, 5 mM α-케토글루타레이트(ketoglutarate), 5 mM β-메르캅토에탄올(mercaptoethanol), 및 pH 8.5, 50 mM 칼륨 피로포스페이트 버퍼에서 과도한 SSDH로 구성된다. NADP+의 NADPH로의 전환에 의하여 야기되는 25 ℃에서 340 nm 에서 UV 흡광도의 변화가 모니터링되었다. k inact 및 K I 값들의 결정을 위한 효소 분석들이 1 mm 폭, 10 mm 경로(path) 길이, 45 mm 높이 마이크로 쿼트 큐벳을 이용하여 Shimadzu UV-1800 UV/Vis 스펙트로포토미터로 기록되었다. GABA-AT 불활성화 및 투석 실험을 위한 효소 분석들이 BioTek Synergy H1 마이크로플레이트 리더로 기록되었다.
실시예 9
k inact and K I 값들의 결정. GABA-AT의 활성이 1에 대하여 1 부터 200 μM 까지, 그리고 CPP-115에 대하여 50 부터 1600 μM 까지의 범위의 불활성화제들의 다른 농도들의 존재로 효소 및 분석 섹션에 기재된 조건들 하 측정되었다. 불활성화에 의하여 야기된 GABA-AT 활성의 곡선들이 GraphPad Prism 6TM 소프트웨어를 이용하여 방정식 (1)에 맞추어져 각 불활성화제 농도에서 k obs 값들을 제공하였다.
방정식 (1):
이때, v i 는 초기(initial) 속도, v s 는 일정(steady) 상태(state) 속도, t는 시간, a 0 는 초기 흡광도이고 k obs 는 불활성화의 관찰된 속도(rate)이다. (Salminen, K. A.; Leppanen, J.; Venalainen, J. I.; Pasanen, M.; Auriola, S.; Juvonen, R. O.; Raunio, H. Drug Metab. Dispos. 2011, 39 (3), 412 418.) k obs 값들은 화합물들의 농도들에 대항하여 플롯(plot)이 되며, 최고의 핏(fit) 곡선은 그 다음에 방정식 (2)로 맞춰져, K I 및 k inact 값들을 제공하였다.
방정식 (2):
이때, [I] 는 불활성화제 농도이고, S는 적용되는 기질 (GABA) 농도이고, K m 은 기질 (GABA)의 미카엘리스-멘튼 상수이다. 계산을 위하여 사용된 GABA AT을 가진 GABA의 K m 값은 1.3 mM이었다. (Yuan, H.; Silverman, R. B. Bioorganic Med. Chem. 2006, 14 (5), 1331-1338.)
실시예 10
1에 의한 GABA-AT의 불활성화, 및 불활성화된 효소의 투석. 투석 실험은 앞서 보고된 절차에 따라 수행되었다. (Lee, H.; Doud, E. H.; Wu, R.; Sanishvili, R.; Juncosa, J. I.; Liu, D.; Kelleher, N. L.; Silverman, R. B. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (7), 2628-2640.) GABA-AT 버퍼 (0.148 mg/mL, 30 μL)에 50 μL의 16 μM 불활성화제 버퍼 용액 (50 mM 칼륨 피로포스페이트, pH 8.5, 5 mM α-케토글루타레이트, 5 mM β-메르캅토에탄올)이 첨가되어 GABA-AT 및 불활성화제의 최종 농도는 각각 1 및 10 μM일 것이다. 또다른 실험에서, 대조군 참조로서 불활성화제가 없는 동일한 양의 GABA-AT 버퍼 용액이 제조되었다. 샘플 용액들이 어둠 속에서 4 시간 동안 실온에서 배양되었다. 남아있는 효소 활성이 용액으로부터 5 μL을 취하여 측정되었다. 불활성화된 그리고 대조군 GABA-AT 용액이 D-TubeTM Dialyzer Mini (MWCO 12-14 kDa)로 이동되었고 4 ℃에성 투석 버퍼 (350 mL, 50 mM 칼륨 피로포스페이트, pH 8.5, 0.1 mM α-케토글루타레이트, 0.1 mM 피리독살(pyridoxal) 5'-포스페이트)에 대항하여 투석되었다. 투석 버퍼가 4, 8, and 24 시간에서 3 회 교환되었다. 효소 활성이 4, 8, 24, 48, and 72 시간에서 측정되었다.
실시예 11
1에 의한 아스파테이트 아미노트랜스페라제의 억제. 마이크로티터 플레이트 웰들이 pH 7.4에서 100 mM 칼륨 포스페이트, 5.55 mM α 케토글루타레이트(ketoglutarate), 1.11 mM NADH, 5.55 mM L-아스파르트산염(aspartate), 말릭(malic) 디하이드로게나제(dehydrogenase) 11.1 단위들, 및 1의 여러가지 농도들을 포함하는 분석 혼합물 90 μL로 로딩되었다. 몇 분 동안 실온에서 혼합물의 배양 후, 10 μL의 Asp-AT (pH 7.4에서 100 mM 칼륨 포스페이트 내 3.0 단위/mL)이 첨가되었다. 플레이트는 실온에서 1 분 동안 흔들어졌고, 흡광도가 90분 동안 매 6초에 340 nm에서 측정되었다. 모든 분석들은 2회 수행되었다 (도 4).
실시예 12
1에 의한 알라닌 아미노트랜스페라제의 억제. 분석은 락테이트 디하이드로게나제가 효소였고 기질로서 L-알라닌이 사용되었다는 것을 제외하고 아스파르트산염(aspartate) 아미노트랜스페라제로 한 것과 동일하였다. (도 5).
실시예 13
1에 의한 오르니틴 아미노트랜스페라제의 시간- 및 농도-의존적 억제. 이들 분석들은 Juncosa, Lee 및 Silverman에 의한 절차의 변형을 이용하여 수행되었다. OAT (0.25 μg) 가 실온에서 총 부피 20 μL로 1 mM α 케토글루타레이트를 포함하는, pH 8.0, 100 mM 칼륨 피로포스페이트 버퍼에서 여러가지 농도들의 1과 (0.5 μM, 2 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM) 함께 배양되었다. 시간 간격으로, pH 8.0의 100 mM 칼륨 피로포스페이트 버퍼 내 PYCR1 (0.5 μg), 12.5 mM α 케토글루타레이트, 1 mM NADH, 0.03 mM PLP, 및 25 mM L-오르니틴을 포함하고, 10 분 동안 37 ℃에서 전배양된 분석 용액 80 μL가 배양 혼합물에 첨가되었고, OAT 활성에 대하여 37 ℃에서 20 분 동안 분헉되었다. 모든 분석들이 2회 수행되었고, 각 억제제 농도에서 각 전배양에서 남아있는 OAT 활성이 평균내어졌다. 남아있는 OAT 활성의 퍼센트의 자연 로그가 각 농도에 대한 k obs (경사) 값을 얻기 위하여 각 억제제 농도에서 전배양(preincubation) 시간에 대항하여 플롯(plot)되었다. k obs 는 각 억제제 농도에서 불활성화를 설명하는 속도(rate) 상수이다. k obs 는 비선형 회귀 분석 (GraphPad Prism 6TM; GraphPad Software Inc.)을 이용하여 억제제 농도에 대항하여 재플롯(replot)되었다. K I 및 k inact 는 방정식 (3)으로부터 평가되었다:
방정식 3:
이때 k inact 는 불활성화의 최대 속도(rate)이고, K I 는 반(half) 최대 불활성화에 요구되는 억제제 농도이고 [I]는 1의 전배양 농도이다 (도 6).
실시예 14
hERG 채널의 배양. 실험들은 Eurofins Panlabs (Redmond, WA 98052, USA)에 의하여 수행되었다. hERG CHO-K1 세포주가 사용되었다. 테스트 농도들은 0.1 μM, 1 μM, 및 10 μM이었다. 배양 시간은 점증적으로 실온에서 5분이었다. 검출 방법은 자동화된 전체-세포 패치(patch) 클램프(claimp)를 사용하였다. 실험들은 2회 반복되었고, 꼬리(tail) 전류의 % 억제가 평균내어졌다 (도 7).
실시예 15
마이크로솜 시토크롬들 P450의 배양. 실험들은 Eurofins Panlabs (Redmond, WA 98052, USA)에 의하여 수행되었다. CYP1A 억제 (HLM, 페나세틴(phenacetin) 기질), CYP2B6 억제 (HLM, 부프로피온(bupropion) 기질), CYP2C8 억제 (HLM, 파클리탁셀(paclitaxel) 기질), CYP2C9 억제 (HLM, 디클로페낙(diclofenac) 기질), CYP2C19 억제 (HLM, 오메프라졸(omeprazole) 기질), CYP2D6 억제 (HLM, 덱스트로메토판(dextromethorphan) 기질), 및 CYP3A 억제 (HLM, 미다졸람(midazolam) 및 테스토스테론(testosterone) 기질들)이 테스트되었다. 테스트 농도는 10 μM이었다. 배양 시간은 37 ℃에서 10 분이었다. 검출 방법은 HPLC-MS/MS에 의하였다. 실험들은 2회 반복되었고, 대조군 값들의 % 억제가 평균내어졌다 (도 8).
실시예 16
마이크로PET 이미징. 성체 수컷 래트들 (Sprague-Dawley, 200 - 250 그램, n = 16)이 Taconic Farms로부터 얻어졌다. 동물들은 12/12 명-암 사이클로 유지되었다. 스캐닝이 Siemen's Inveon을 이용하여 수행되었다. 모든 방출 스캔들은 감쇠를 위하여 수정되었다. 전술한 대로 11C-라클로프라이드 또는 18FDG을 이용하여 동물들이 기준치 마이크로(micro)PET을 받았다 (Patel, V. D.; Lee, D. E.; Alexoff, D. L.; Dewey, S. L.; Schiffer, W. K. Neuroimage 2008, 41 (3), 1051-1066.) 동물들이 깨어있고 자유롭게 움직이는 동안 방사성트레이서들(radiotracers) 둘다의 흡수가 발생했다. 마이크로PET 스캐닝 직전, 모든 동물들은 마취되었고 이소플루란(isoflurane) 하 유지되었다.
입증된 대로, 본 발명은 강력한 GABA-AT 불활성화제들을 제공한다. 시험관 내 결과들은, 특히, 1이 코카인 중독의 치료로서 높은 치료적 잠재성을 가진, 현재 가장 강력한 GABA-AT 불활성화제인, CPP-115보다 9.8 배 더 효과적인 GABA-AT의 불활성화제라는 것을 보여준다. 자유롭게 움직이는 래트들에서 생체내 연구들은 1이 코카인 또는 니코틴 유발(challenge) 후 NAcc에서 도파민 방출을 억제하는데 있어 CPP-115보다 뛰어나다는 것을 보여주었다. 화합물 1은 또한 도파민에서 약물-유도된 증가들과 관련된 환경의 공간적 조건들을 암호화하는 것으로 앞서 입증된 뇌 영역인, 해마 내 대사적 요구들의 도파민-유도된 증가들을 약화시킨다.
Claims (42)
- 화학식의 화합물 또는 그것의 염으로
이때 R1 및 R2 중 적어도 하나가 H가 아니라면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는, 화합물 또는 그것의 염.
- 제 1항에 있어서,
상기 아미노 치환기는 (S) 입체화학적 배치를 갖는 화합물.
- 제 2항에 있어서,
R1 및 R2 중 적어도 하나는 F인 화합물.
- 제 1항에 있어서,
상기 화합물은 암모니오(ammonio) 치환기, 카르복실레이트(carboxylate) 치환기 및 그것의 조합으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 염인 화합물.
- 제 4항에 있어서,
상기 암모늄 염은 양성자성(protic) 산(acid)의 짝 염기인 반대 이온을 갖는 화합물.
- 약학적으로-허용가능한 담체 성분을 포함하는 약학적 조성물 내 제 1항의 화합물.
- 화학식의 화합물 또는 그것의 염으로,
이때 R1 및 R2 중 적어도 하나가 F이면, R1 및 R2 중 각각은 H 및 F로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그것의 염.
- 제 7항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 F인 화합물.
- 제 7항에 있어서,
상기 화합물은 암모니오 치환기, 카르복실레이트 치환기 및 그 조합으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 염인 화합물.
- 제 9항에 있어서,
상기 암모늄 염은 양성자성 산의 짝염기인 반대 이온을 갖는 화합물.
- 약학적으로-허용가능한 담체 성분을 포함하는 약학적 조성물 내 제 7항의 화합물.
- GABA-AT 활성을 조절하는 방법으로, 상기 방법은:
화학식의 화합물 또는 그것의 염을 제공하는 단계로,
이때, R1 및 R2 중 적어도 하나가 H가 아니라면, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 단계; 및
상기 화합물을 γ-아미노부티르산 아미노트랜스페라제을 포함하는 배지와 접촉시키는 단계로, 상기 화합물은 γ-아미노부티르산 아미노트랜스페라제 활성을 조절하기에 충분한 양인 단계
를 포함하는 방법.
- 제 12항에 있어서,
R1 및 R2 중 적어도 하나는 F인 화합물.
- 제 12항에 있어서,
상기 화합물은 암모니오 치환기, 카르복실레이트 치환기 및 그 조합으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 염인 화합물.
- 제 14항에 있어서,
상기 암모늄 염은 양성자성 산의 짝염기인 반대 이온을 갖는 화합물.
- 제 12항에 있어서,
상기 접촉은 생체 내인 화합물.
- 중독성 물질의 섭취에 빠른 반응을 보이는 도파민 레벨들을 조절하는 방법으로, 상기 방법은:
제 7항의 화합물을 제공하는 단계;및
상기 화합물을 γ-아미노부티르산 아미노트랜스페라제를 포함하는 세포 배지와 접촉시키는 단계로, 상기 화합물은 중독성 물질의 섭취에 빠른 반응을 보이는 도파민 레벨들을 조절하기에 충분하여, 이로써 상기 배지 내 γ-아미노부티르산 레벨들을 증가시키는 양인 단계
를 포함하는 방법.
- 제 17항에 있어서,
R1 및 R2의 각각은 F인 화합물.
- 제 17항에 있어서,
상기 화합물은 암모니오 치환기, 카르복실레이트 치환기 및 그 조합으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 염인 화합물.
- 제 19항에 있어서,
상기 암모늄 염은 양성자성 산의 짝염기인 반대 이온을 갖는 화합물.
- 제 17항에 있어서,
상기 접촉은 상기 세포 배지를 포함하는 포유류 대상과 하는 방법.
- 그것을 필요로 하는 포유류 대상에서 과도한 도파민 ㅂ kdcnf의 치료를 제공하는 제 21항의 방법.
- 물질 중독의 치료 방법으로, 상기 방법은 제 7항의 화합물을 그것을 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 γ-아미노부티르산 레벨들을 증가시키고 상기 대상의 해마에서 도파민 레벨들을 조절하기에 충분한 양이어서, 이로써 상기 해마에서 글루코스 물질대사를 감소시키는 방법.
- 제 23항에 있어서,
R1 및 R2의 각각은 F인 화합물.
- 제 23항에 있어서,
상기 화합물은 암모니오 치환기, 카르복실레이트 치환기 및 그 조합으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 염인 화합물.
- 제 25항에 있어서,
상기 암모늄 염은 양성자성 산의 짝염기인 반대 이온을 갖는 화합물.
- 코카인, 헤로인, 알코올, 바르비투르들, 암페타민들, 대마초, 메타돈, 아편유사제들, 자극제들 및 니코틴 중독 중 적어도 하나에 대하여 상기 대상의 치료를 제공하는 제 23항의 방법.
- 오르니틴 아미노트랜스페라제 활성을 조절하는 방법으로, 상기 방법은:
화학식의 화합물 또는 그것의 염을 제공하는 단계로,
이때 R1 및 R2 중 적어도 하나가 H가 아니라면, R1 및 R2는 H, F, Cl and Br로부터 독립적으로 선택되는 단계;및
상기 화합물을 오르니틴 아미노트랜스페라제를 포함하는 배지와 접촉시키는 단계로, 상기 화합물은 오르니틴 아미노트랜스페라제 활성을 조절하기에 충분한 양인 단계
를 포함하는 방법.
- 제 28항에 있어서,
R1 및 R2 중 적어도 하나는 F인 화합물.
- 제 28항에 있어서,
상기 화합물은 암모니오 치환기, 카르복실레이트 치환기 및 그것의 조합으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 염인 화합물.
- 제 30항에 있어서,
상기 암모늄 염은 양성자성 산의 짝염기인 반대 이온을 갖는 화합물.
- 제 28항에 있어서,
상기 접촉은 생체 내인 방법.
- 인간 간세포암종에 의하여 발현되는 오르니틴 아미노트랜스페라제의 활성을 감소시키는 방법으로, 상기 방법은:
화학식의 화합물 또는 그것의 염을 제공하는 단계로,
이때 R1 및 R2 중 적어도 하나가 F이면, R1 및 R2는 H 및 F로부터 선택되는 단계;및
상기 화합물이 오르니틴 아미노트랜스페라제 활성을 감소시키기에 효과적인 양과, 오르니틴 아미노트랜스페라제를 발현시키는 간세포암종을 포함하는 세포 배지를 접촉시켜, 상기 세포 배지 내 글루타메이트 생산을 감소시키는 단계
를 포함하는 방법.
- 제 33항에 있어서,
R1 및 R2 각각은 F인 방법.
- 제 34항에 있어서,
상기 화합물은 약학적 조성물 내에 제공되는 방법.
- 제 34항에 있어서,
이러한 접촉은 생체 내인 방법.
- 제 36항에 있어서,
상기 접촉은 그것을 필요로 하는 인간 대상과 하는 방법.
- 심리학적 및 신경학적 장애들의 치료 방법으로,
상기 방법은 제 7항의 화합물을 그것을 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 상기 대상 내 γ-아미노부티르산 레벨들을 증가시키기에 충분한 양인 방법.
- 제 38항에 있어서,
상기 신경학적 장애는 간질, 붑분 발작들, 복합 부분 발작들, 이차 전신 발작들, 긴장성 간대성 발작들, 숙시닉 세미알데하이드 디하이드로게나제 결핍 (SSADHD), 웨스트 증후군에서 유아 경련들, 레녹스-가스토 증후군, 결절성 경화증, 투렛 증후군, 운동 장애, 섬유근육통, 신경성 통증, 간질과 관련된 편두통, 하지불편증후군 및 외상후 스트레스 장애, 중독, 비만, 강박 장애들 및 알츠하이머 질병 및 그 조합들로부터 선택되는 방법.
- 제 38항에 있어서,
상기 심리학적 장애는 일반적 불안 장애, 병리학적 또는 강박적 도박 장애, 강박적 식사, 신체 이형 장애, 심기증, 병적 손질 질환들, 도벽, 방화광, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 충동 조절 장애들 및 그조합들로부터 선택되는 방법.
- 제 38항에 있어서,
R1 및 R2 중 각각은 F인 방법.
- 제 38항에 있어서,
상기 화합물은 약학적 조성물 내 제공되는 방법.
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