BR112018003331B1 - Agente de imagiologia, composto, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a agentes de imageamento compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, e métodos de seu uso. (I).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119(e) para o Pedido Provisional Norteamericano No. 62/211.118 depositado em 28 de agosto de 2015, que é pelo presente incorporado por referência em sua íntegra.
CAMPO
[002] A presente invenção refere-se a agentes de imagiologia que se ligam a anormalidades da proiteína HTT com alta sensibilidade e especificidade para imagiologia molecular e métodos de uso de tais agentes de imagiologia.
ANTECEDENTES
[003] O advento de métodos de imagiologia molecular tal como tomografia de emissão de pósitron (PET) e tomografia computadorizada de único fóton (SPECT) tem possibilitado a mensuração de mecanismos moleculares e celulares em todo o corpo em cenários preclíni- cos e clínicos. Tais mensurações têm utilidade diagnóstica difundida e seu uso para avaliação de respostas ao tratamento e para auxiliar o desenvolvimento de fármaco está expandindo-se rapidamente. A introdução recente de tecnologia de imagiologia molecular de alta resolução é considerada por muitos especialistas como um maior avanço que potencialmente levará a uma mudança no paradigmas revolucionário em cuidados com a saúde e revolucionará a prática clínica.
[004] PET involve a administração a um indivíduo de um traçador de radionuclídeo emissor de pósitron, seguido por detecção de eventos de emissão de pósiton (aniquilação) no corpo. O traçador de radio- nuclíneo é tipicamente composto de uma molécula de alvejamento tendo incorporada nela um ou mais tipos de radionuclídeos emissores de pósitron.
[005] Muitas novas sondas moleculares rotuladas com radionu- clídeos emissores de pósitron e associadas com ensaios de imagiolo- gia de PET estão sob desenvolvimento para alvejar, detectar, visualizar, e quantificar várias moléculas extracelulares e intracelulares e processos associados com doenças tais como câncer, doença cardíaca, e transtornos neurológicos. Por exemplo, tiversos tipos de agentes foram sintetizados e avaliados para imagear placas amiloide β (Aβ) em pacientes com doença de Alzheimer (AD) incluindo, arilbenzotiazóis, estilbenos, imidazopiridinas, piridilbenzotiazóis, piridilbenzoxazóis e piridilbenzofuranos (Swahn et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976-1980). Além disso, derivados de estirilbenzi- midazol (SBIM) foram desenvolvidos como agentes para imagear emaranhados neurofibrilares (NFT), compostos de proteína tau hiperfosfo- rilada, em pacientes com AD. Em experimentos de ligação usando agregados recombinantes tau e amiloide β1-42 (Aβ1-42), 4-[(E)-2-(6-iodo- 1H-benzimidazol-2-il)etenil]-N,N-dimetilanilina (SBIM-3) mostraram maior afinidade para os agregados de tau do que agregados Aβ1-42 (relação de valores Kd foi de 2,73). Em autoradiografia in vitro e mancha- mento fluorescente, [125I]SBIM-3 (ou SBIM-3) ligou NFT em seções de tecido cerebral de AD. Em experimentos de biodistribuição usando camundongos normais, todos os derivados [125I]SBIM mostraram alta captação inicial em (3,20-4,11%ID/g em 2 minutos após a injeção) e rápida depuração de (0,12 a 0,33% de ID/g em 60 minutos após a injeção) o cérebro (Matsumura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356-3362).
[006] Doença de Huntington (HD) é um transtorno neurodegene- rativo herdado, caracterizado por déficits motores, cognitivos, e psiquiátricos, bem como neurodegeneração e atrofia cerebral no estriado e no córtex, e estendendo-se para outras regiões cerebrais subcorticais. Pertence a uma família de doenças neurodegenerativas causadas por mutações em que um trato de repetição de CAG expandido resulta em longos trechos de poliglutamina (polyQ) na proteína mutante codificada. Esta família também inclui atrofia dentatorubral-palidoluisiano (DRPLA), atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA) e as ataxias es- pinocerebelar (SCAs). Distante de suas repetições poliQ, as proteínas envolvidas são não relacionadas, e embora elas sejam todas amplamente expressas no sistema nervoso central e tecidos periféricos, elas levam a padrões característicos de neurodegeneração.
[007] Em HD, a neurodegeneração seletiva dos neurônios de pro jeção espinhosa de liberação de ácido Y-aminobutírico do estriado é predominante, embora a perda de neurônios em muitas outras regiões cerebrais tenha sido também relatada. Na população não afetada, o número de repetições de CAG no gene IT15 que codifica a proteína HD protein huntingtina (proteína HTT) varia de 6 a 35. Repetições de CAG de 36 ou mais define um alelo HD, desse modo resultando em translação de uma proteína huntingtina mutante (mHTT) contendo um estiramento polyQ maior. Esta proteína mHTT é propensa a dobramento incorreto e formação de agregado. O comprimento da expansão de CAG é inversamente correlacionado com a idade de início da doença, com casos de início na juventude, caracterizados por expansões de mais de 60 repetições. HD tem uma prevalência de 5 a 10 cases por 100.000 mundialmente, que a torna o transtorno neurodegenerativo herdado mais comum.
[008] A proteína HTT é uma proteína de múltiplos domínios 348- kDa que contém um domínio rico em prolina/glutamina polimórfico em sua terminação amino. O domínio polyQ mais longo de mHTT parece induzir mudanças conformacionais na proteína, o que faz com que ela forme agregados intracelulares que, na maioria dos casos, manifes- tam-s como inclusões nucleares. Entretanto, agregados podem tam bém se formar fora do núcleo. A proteína mHTT está presente no núcleo, corpo celular, dendritos e terminais nervosos de neurônios, e está também associada com diversas organelas, incluindo o aparato Golgi, retículo endoplásmico e mitocôndria.
[009] Diversas experiências clínicas são métodos de investigação para aliviar ou reduzir sintomas e retardar a progressão em HD clinicamente diagnosticada. Consistente com outras condições médicas, tratamentos podem ser idealmente iniciados em ou antes dos sinais primeiros sinais de doença. Existem pelo menos dos desafios principais para o projeto de experiências clínicas para pré-HD: seleção de participantes que mais provavelmente mostram mudança mensurável durante o curso de uma experiência clínica, e desenvolvimento de medidas de resultado que sejam sensíveis a intervenções e possam demonstrar variação sobre a história natural de pré-HD. A fim de atender a estes e outros desafios para experiências clínicas preventivas, indicadores de doença muito precoce são requeridos.
[0010] Em vista do papel central do acúmulo de formas agregadas de proteína HTT (isto é, mHTT) na patogênese de HD, existe uma ne-cessidade de sondas moleculares que se ligam a tais anormalidades com alta sensibilidade e especificidade para imagiologia molecular no indivíduo vivo usando PET. Os compostos descritos aqui atendem a esta e a outras necessidades.
SUMÁRIO
[0011] É fornecido um agente de imagiologia que compreende um composto de Fórmula I:
Figure img0001
Fórmula I
[0012] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0013] m é 0, 1, ou 2;
[0014] n é 1 ou 2;
[0015] J é C(=O) ou -CH2-;
[0016] X é S ou N;
[0017] Y é CH ou N;
[0018] Z é CH ou N;
[0019] W é N ou S;
[0020] para cada ocorrência, R1 é independentemente escolhido de halo, alcóxi inferior, hidróxi, arila, heteroarila, cicloalcóxi, ou alquila inferior, em que o alcóxi inferior, cicloalcóxi, alquila inferior, arila, ou heteroarila são cada um opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alcóxi inferior, alque- nila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituídos com um a três alcóxi inferior;
[0021] R2 é hidrogênio ou alquila inferior; e
[0022] R3 é alquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterociclo- alquenila, heteroarila, ou heteroaralquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído com alcóxi inferior ou halo, alquila inferior opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, oxo, ciano, ou -C(O)-NR4R5, ou
[0023] R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, ou -C(O)-NR4R5;
[0024] t é 0, 1, ou 2;
[0025] cada R4 é independentemente escolhido de hidrogênio ou alquila inferior;
[0026] cada R5 é independentemente escolhido de hidrogênio ou alquila inferior; ou
[0027] R4 e R5 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, ou -C(O)-NR6R7;
[0028] cada R6 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; e
[0029] cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
[0030] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[0031] É também fornecido um método de geração de imagens diagnósticas em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um agente de imagiologia descrito aqui, a um indivíduo, e gerando uma imagem de pelo menos uma parte do referido indivíduo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0032] FIGURA 1A mostra que Agregados Aβ são visíveis no cé rebro de camundongo APP/PS1, heterozigoto, de 12 meses de idade após incubação com 1 nM 10-[3H]-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida.
[0033] FIGURA 1B mostra a ligação do mesmo composto em cé rebro de camundongo do tipo selvagem.
[0034] FIGURA 2 mostra ligação do composto de controle positivo 3H-PiB ao cérebro de camundongo APP/PS1 heterozigoto de 18 meses de idade
[0035] FIGURA 3 mostra valores AUC para ligação de 10-[11C]- metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida em quatro regiões do cérebro de camundongos tipo selvagem e camundongos que são heteroigotos ou homozigotos para o alelo em nocaute de zQ175.
[0036] Figura 4 mostra agregados de mHTT que são visíveis no cérebro de camundongos R6/2 com 10 semanas de idade após incubação com 0,5 nM de 7-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3- il)benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxamida (Figura 4A) quando comparados com um filhote do tipo selvagem (Figura 4B).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0037] Como usado na presente especificação, as seguintes pala vras, frases e símbolos são de modo geral destinados a ter signifiados como mencionado abaixo, exceto para a extensão em que o contexto em que eles são usados indique de outro modo. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados ao longo do texto:
[0038] Um traço ("—") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, —CONH2 é ligado por meio do átomo de carbono.
[0039] Como usado aqui os termos "grupo", "radical" ou "fragmen to" refere-se a um grupo funcional ou fragmento de uma molécula ane- xável a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.
[0040] Quando uma faixa de valores é fornecida (por exemplo, C1-6 alquila), cada valor dentro da faixa bem como todas as faixas intermediárias estão incluídas. Por exemplo, "C1-6 alquila" inclui C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C13, C2-3, e C1-2 alquila.
[0041] Quando uma porção é definida como sendo opcionalmente substituída, ela pode ser substituída como ela própria ou como parte de outra porção. Por exemplo, se Rx é definido como "C1-6 alquila ou OC1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por ha- logênio", então ambos os grupos C1-6 alquila sozinhos e os C1-6 alquila que fazem parte do grupo OC1-6 alquila podem ser substituídos por ha- logênio.
[0042] O termo "alquila" abrange cadeia linear e cadeia ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono, geralmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo C1-C6 alquila abrange ambas: alquila de cadeia linear e ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n- butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila, e similares. Quando um resíduo de alquila tendo um número específico de carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricos tendo esse número de carbonos são destinados a ser abrangidos; portanto, por exemplo, "butila" deve incluir n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila; "propila" inclui n-propila e isopropila. "Alquila inferior" refere-se a grupos alquila tendo 1 a 6 carbonos.
[0043] Por "alcóxi" entende-se um grupo alquila do número indica do de átomos de carbono anexado por meio de uma ponte de oxigênio tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3-metilpentóxi, e similares. Grupos alcóxi geralmente terão de 1 a 6 átomos de carbono anexados por meio da ponte de oxigênio. "Alcóxi inferior" refere-se a grupos alcóxi tendo 1 a 6 carbonos. Por "cicloalcóxi" entende-se um grupo cicloalquila que é igualmente anexado por meio de uma ponte de oxigênio.
[0044] "Alquenila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada insaturada tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2 a 8 ou 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do alquila correspondente. Grupos alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila, propenila (por exemplo, prop-1-en-1-ila, prop-2-en-1-ila) e bu- tenila (por exemplo, but-1-en-1-ila, but-1-en-3-ila, but-3-en-1-ila). "Al- quila inferior" refere-se a grupos alquenila tendo 2 a 6 carbonos.
[0045] "Alquinila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada insaturada tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2 a 8 ou 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada pela remoção de duas moléculas de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes do alquila correspondente. Grupos alquinila incluem, porém não estão limitados a, etini- la, propinila (por exemplo, prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila) e butinila (por exemplo, but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila). "Alquinila inferior" refere-se a grupos alquinila tendo 2 a 6 carbonos.
[0046] "Arila" indicam um anel de carbono aromático tendo o nú mero indicado de átomos de carbono, por exemplo, 6 a 12 ou 6 a 10 átomos de carbono. Grurpo arila podem ser monocíclicos ou policícli- cos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo arila policíclico são aromáticos (por exemplo, nafti- la). Em outros casos, grupos arila policíclicos podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloal- quila, heterocicloalquenila) fundido a um anel aromático, desde que o grupo arila policíclico seja ligado a uma estrutura principal por meio de um átomo no anel aromático. Portanto, um grupo 1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-5-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo ari- la, enquanto 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono não aromático) não é considerado um grupo arila. Similarmente, um grupo 1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-8-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, enquanto grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-ila (em que a porção é ligado à estrutura principal por meio de um átomo de nitrogênio não aromático) não é considerado um grupo arila. Contudo, o termo "arila" não abrange ou se sobrepõe a "heteroarila" independente do ponto de ligação (por exemplo, ambos quinolin-5-ila e quinolin-2-ila são grupos heteroarila). Em alguns casos, arila é fenila ou naftila. Em certos casos, arila é fenila.
[0047] "Aralquila" refere-se a "-alquileno-arila".
[0048] Radicais bivalentes formados a partir de derivados de ben zeno substituído e tendo as valências livres em átomos de anel são nomeados como radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais de hidrocarboneto policíclico univalente cujos nomes terminam em "-ila" por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando "- ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligação é chamado naftilideno.
[0049] "Cicloalquila" indica um anel carboxílico totalmente satura do, não aromático tendo o número indicado de átomos de carbono de anel, por exemplo, 3 a 10, ou 3 a 8, ou 3 a 6 de átomos de carbono de anel. Grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentenila e ciclo-hexila, bem como grupos de anel em ponte e enjaulados (por exemplo, norbornano, bici- clo[2,2,2]octano). Além disso, um anel de um grupo cicloalquila policí- clicos pode ser aromático, desde que o grupo cicloalquila policíclico seja ligado à estrutura principal por meio de um carbono não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono não aromático) é um grupo cicloalquila, enquanto 1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-5-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquila policíclicos consistindo em um grupo cicloalquila fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
[0050] "Cicloalquenila" indica um anel carbocíclico não aromático, contendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 3 a 10, ou 3 a 8, ou 3 a 6 átomos de carbono de anel) e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacente do cicloalquila correspondente. Grupos cicloalquenila podem ser monocíclicos ou policí- clicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Exemplos de grupos cicloal- quenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopen- tadienila, e ciclo-hexenila, bem como grupos de anel em ponte e enjaulados (por exemplo, biciclo[2,2,2]octeno). Além disso, um anel de um grupo cicloalquenila policíclico pode ser aromático, desde que grupo alquenila policíclico seja ligado à estrutura principal por meio de um átomo de carbono não aromático. Por exemplo, inden-1-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono não aromático) é considerado um grupo cicloalquenila, enquanto in- den-4-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo cicloal- quenila. Exemplos de grupos cicloalquenila policíclicos consistindo em um grupo cicloalquenila fundido a um anel aromático são descritos abaixo.
[0051] O termo ciano refere-se a -CN.
[0052] O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, e o termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0053] "Haloalquila" inclui cadeias de carbono lineares e ramifica das tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono) substituídas por pelo menos um átomo de halo- gênio. Em casos em que o grupo haloalquila contém mais do que um átomo de halogênio, os halogênio podem ser os mesmos (por exemplo, diclorometila) ou diferentes (por exemplo, clorofluorometila). Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém não estão limitados a, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 2-cloroetila, 2,2-dicloroetila, 2,2,2- tricloroetila, 1,2-dicloroetila, pentacloroetila, e pentafluoroetila.
[0054] "Heteroarila" indica um anel aromático contendo o número indicado de átomos (por exemplo, heteroarila de 5 a 12, ou 5 a 10 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos de anel restantes sendo carbono. Grupos heteroarila não contêm átomos S e O adjacentes. Em algumas modalidades, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é maior do que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é maior do que 1. A menos que de outro modo indicado, grupos heteroarila podem ser ligados à estrutura principal por um átomo de carbono ou nitrogênio, como valência permite. Por exemplo, "piridila" inclui grupos 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, e "pirrolila" inclui grupos 1-pirrolila, 2- pirrolila e 3-pirrolila. Quando nitrogênio está presente em um anel he- teroarila, ele pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (por exemplo, N+-O-). Além disso, quando enxofre está presente em um anel heteroarila, ele pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (por exemplo, S+-O- ou SO2). Grupos heteroarila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricí- clicos).
[0055] Em alguns casos, o grupo heteroarila é monocíclico. Exem plos incluem pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofe- no, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4- tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, pirazina, pirimidina, pirazina, triazina (por exemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) e tetrazina.
[0056] Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo heteroarila policíclico são aromáticos. Exemplos incluem indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadi- azol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 3H- imidazo[4,5-b]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2- b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4- c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5- c]piridina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxa- zolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4- b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5- b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxa- zolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4- c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5- c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, ti- azolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4- b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5- b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, ti- azolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4- c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5- c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinoli- na, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por exemplo, 1,8- naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H- pirazolo[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.
[0057] Em outros casos, grupos heteroarila policíclicos podem in- cluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) fundido a um anel heteroarila ring, desde que o grupo heteroarila policíclico seja ligado à estrutura principal por meio de um átomo no anel aromático. Por exemplo, um grupo 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo heteroarila, enquanto 4,5,6,7-tetra- hidrobenzo[d]tiazol-5-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono não aromático) não é considerado um grupo heteroarila.
[0058] "Heteroaralquila" refere-se ao grupo "-alquileno-heteroarila."
[0059] "Heterocicloalquila" indica um anel totalmente saturado, não aromático tendo o número indicado de átomos (por exemplo, heteroci- cloalquila de 3 a 10, ou 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroá- tomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com os átomos de anel restantes sendo carbono. Grupos hete- rocicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).
[0060] Exemplos de grupos heterocicloalquila monocíclicos inclu em oxiranila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazoli- dinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.
[0061] Quando nitrogênio está presente em um anel heterocicloal- quila, ele pode, onde a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (por exemplo, N+-O-). Exemplos incluem N-óxido de piperidinila e morfolinil-N-óxido. Além disso, quando enxofre está presente em um anel heterocicloalquila, ele pode, onde a natureza dos grupos e átomos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (por exemplo, S+-O- ou -SO2-). Exemplos incluem S- óxido de tiomorfolina e S,S-dióxido de tiomorfolina.
[0062] Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquila policí- clico pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), desde que o grupo heterocicloalquila policíclico seja ligado à estrutura principal por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalquila, enquanto grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalquila.
[0063] "Heterocicloalquenila" indica um anel não aromático tendo o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 10, ou 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados de N, O e S e com o átomos de anel restantes sendo carbono, e pelo menos uma ligação dupla derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes, átomos de nitrogênio adjacentes, ou átomos de carbono e nitrogênio adjacentes do heterocicloalquila correspondente. Grupos heterocicloalquenila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Quando nitrogênio está presente em um anel heterocicloalquenila, ele pode, onde a natureza dos grupos e átomos adjacentes permitir, existir em um em um estado oxidado (por exemplo, N+-O-). Além disso, quando enxofre está presente em um anel heterocicloalquenila, ele pode, onde a natureza dos grupos e átomos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (por exem-plo, S+-O- ou -SO2-). Exemplos de grupos heterocicloalquenila incluem di-hidrofuranila (por exemplo, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila), di-hidrotiofenila (por exemplo, 2,3-di-hidrotiofenila, 2,5-di- hidrotiofenila), di-hidropirrolila (por exemplo, 2,3-di-hidro-1H-pirrolila, 2,5-di-hidro-1H-pirrolila), di-hidroimidazolila (por exemplo, 2,3-di-hidro- 1H-imidazolila, 4,5-di-hidro-1H-imidazolila), piranila, di-hidropiranila (por exemplo, 3,4-di-hidro-2H-piranila, 3,6-di-hidro-2H-piranila), tetra- hidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila) e di-hidropiridina (por exemplo, 1,2-di-hidropiridina, 1,4- di-hidropiridina). Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquenila policíclico pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), desde que o grupo heterocicloalquenila policíclico seja ligado à estrutura principal por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2-di-hidroquinolin-1-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalquenila, enquanto o grupo 1,2-di-hidroquinolin-8-ila (em que a porção é ligada à estrutura principal por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalquenila.
[0064] O termo "hidróxi" refere-se a -OH.
[0065] Por "opcional" ou "opcionalmente" entende-se que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui instâncias onde o evento ou circunstância ocorre e instâncias nas quais ele não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange ambos: "alquila" e "alquila substituída" como definido aqui. É entendido por aqueles versados na técnica, com respeito a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não se destinam a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não viáveis, e/ou inerentemente instáveis.
[0066] O termo "substituída", como usado aqui, significa que qual quer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por um seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomos designados não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (por exemplo, =O) então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável entende-se implicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à isolação de uma mistura de reação, e subsequente formulação como um agente tendo pelo menos utilidade prática. A menos que de outro modo especificado, substituintes são nomeados na estrutura do núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que quando (cicloalquil)alquila é listado como um possível substituinte, o ponto de ligação deste subs- tituinte à estrutura núcleo é na porção alquila.
[0067] Os termos "substituída" alquila (incluindo sem limitação C1 C4 alquila), cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterocicloalquila, hetero- cicloalquenila, e heteroarila, a menos que de outro modo expressamente definido, referem-se respectivamente a alquila, cicloalquila, ci- cloalquenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heteroari- la, em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de :
[0068] -Ra, -ORb, -O(C1-C2 alquil)O- (por exemplo, metilenodióxi-), -SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina em que um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituído por um grupo C1-C4alquila, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como um substituinte para heterocicloalqui- la), nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
[0069] onde Ra é escolhido de C1-C6 alquila, cicloalquila, arila, he- terocicloalquila, e heteroarila;
[0070] Rb é escolhido de H, C1-C6 alquila, arila, e heteroarila; e
[0071] Rc é escolhido de hidrogênio e C1-C4 alquila; ou
[0072] Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila; e
[0073] onde cada C1-C6 alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais, tal como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, aril-C1-C4 alquila-, hete- roaril-C1-C4 alquila-, C1-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, - OC1-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila, - OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, - N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), - N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilfenila), -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilheteroarila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para hete- roarila), -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(fenila), - C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -SO2(C1-C4 alquila), -SO2(fenila), - SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), - NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila).
[0074] O termo "substituída amino" refere-se ao grupo -NHRd ou - NRdRd onde cada Rd é independentemente escolhido de: alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila, sulfinila e sulfonila, em que substituída alquila, ci- cloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila refere-se respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomo de hidrogênio são substituído por um substituinte independentemente escolhido de:
[0075] -Ra, -ORb, -O(C1-C2 alquil)O- (por exemplo, metilenodióxi), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais hidrogênios de guani- dina são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
[0076] onde Ra é escolhido de C1-C6 alquila opionalmente sub stituída, arila opionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
[0077] Rb é escolhido de H, C1-C6 alquila opionalmente sub stituída, arila opionalmente substituída, e heteroarila opionalmente substituída; e
[0078] Rc é escolhido de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
[0079] onde cada grupo opcionalmente substituído é não substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-C1-C4 alquila-, heteroaril-C1-C4 alquila-, C1-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquil-OH, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquila-NH2, -N(C1-C4 alquila)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilfenila), - N(C1-C4 alquil)(C1-C4alquilheteroarila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, - NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(fenila), - N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(fenila), - C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenila, -C(O)C1-C4 haloalquila, - OC(O)C1-C4 alquila, -SO2(C1-C4 alquila), -SO2(fenila), - SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), - NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila).
[0080] Os termos alquila (incluindo sem limitação C1-C4 alquila), cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalqueni- la, e heteroarila "substituída", a menos que de outro modo expressamente definido, refere-se respectivamente a alquila, cicloalquila, ciclo- alquenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heteroarila, em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são subtituídos por um substituinte independentemente escolhido de :
[0081] -Ra, -ORb, -O(C1-C2 alquil)O- (por exemplo, metilenodióxi-), -SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina em que um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo C1-C4alquila, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como um substituinte para heterocicloalqui- la), nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
[0082] onde Ra é escolhido de C1-C6 alquila, cicloalquila, arila, he- terocicloalquila, e heteroarila;
[0083] Rb é escolhido de H, C1-C6 alquila, arila, e heteroarila; e
[0084] Rc é escolhido de hidrogênio e C1-C4 alquila; ou
[0085] Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual ele está ligado, formam um grupo heterocicloalquila; e
[0086] onde cada C1-C6 alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais, tal como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, aril-C1-C4 alquil-, hetero- aril-C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquila-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilfenila, - C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilfenila), - N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilheteroarila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), -CO2H, - C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), - CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(fenila), - C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -SO2(C1-C4 alquila), -SO2(arila), -SO2(heteroarila), - SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(arila), - SO2NH(heteroarila), -SO2(arila), -NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila), - NHSO2(arila), -NHSO2(heteroarila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila).
[0087] O termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NHRd ou - NRdRd onde cada Rd é independentemente escolhido de: alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, arila opionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila, sulfinila e sulfonila, em que alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila substituída refere-se respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido de:
[0088] -Ra, -ORb, -O(C1-C2 alquil)O- (por exemplo, metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, e -NRcSO2Ra,
[0089] onde Ra é escolhido de C1-C6 alquila opionalmente sub stituída, arila opionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
[0090] Rb é escolhido de H, C1-C6 alquila opionalmente sub stituída, arila opionalmente substituída, e heteroarila opionalmente substituída; e
[0091] Rc é escolhido de hidrogênio e C1-C4 alquila opcionalmente substituída;
[0092] onde cada grupo opcionalmente substituído é não substituído ou independentemente substituído com um ou mais, tal como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-C1-C4 alquila-, heteroaril-C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquileno-arila, , -OC1-C4 alquileno-heteroarila, - C1-C4 alquil-OH, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), - N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilenearila), - N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquileneheteroarila), - N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilheteroarila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), -CO2H, - C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), - CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(arila), -NHC(O)(heteroarila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), - N(C1-C4 alquil)C(O)(arila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(heteroarila), - C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C6 arila, -C(O)heteroarila, - C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -SO2(C1-C4 alquila), - SO2(arila), -SO2(heteroarila), -SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, - SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(arila), -SO2NH(heteroarila), - NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(arila), -NHSO2(heteroarila), e -NHSO2(C1-C4 haloalquila).
[0093] O termo "substituída amino" também refere-se ao grupo - NReRf em que Re e Rf, junto com o nitrogênio ao qual ele está ligado, formam um heterociclo não aromático, contendo nitrogênio, de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos adicionais escolhidos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[0094] "Aminocarbonila" abrange um grupo da fórmula - (C=O)(amino opcionalmente substituído) em que amino substituído é como descrito aqui.
[0095] Compostos descritos aqui incluem, porém não estão limita dos a, seus isômeros óticos, racematos, e outras misturas dos mesmos. Nestas situações, os diastereômeros ou enantiômeros simples, por exemplo, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. Resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou croma- tografia, usando, por exemplo uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). O termo "isômeros" refere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular. O termo "estereoisô- meros" refere-se a isômeros que diferem apenas na forma como átomos estão dispostos no espaço. O termo "enantiômeros" refere-se a estereoisômeros que são imagens de espelho um do outro, que não se sobrepõe. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O símbolo "( ± )" pode ser usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. O termo "diastereoisômeros" refere-se a estereoisômeros que tem pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens de espelho um do outro. A estereo- química absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro ou levorotatório) que eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio.
[0096] Onde compostos descritos aqui existem em várias formas tautoméricas, o termo "composto" inclui todas as formas tautoméricas do composto. Tais compostos também incluem formas de cristal incluindo polimorfos e clatratos. Similarmente, o termo "sal" inclui todas as formas tautoméricas e formas de cristal do composto. O termo "tautô- meros" refere-se a isômeros estruturalmente distintos que se intercon- vertem por tautomerização. Tautomerização é uma forma de isomeri- zação e inclui tautomerização prototrópica ou de mudança de próton, que é considerada um subgrupo de química de ácido-base. Tautome- rização prototrópica ou tautomerização de mudança de próton envolve a migração de um próton acompanhado por mudanças na ordem da ligação, muitas vezes a troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente. Onde tautomerização é possível (por exemplo em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser alcançado. Um exemplo de tautomerização é tautomerização ceto-enol. Um exemplo específico de tautomerização ceto-enol é a interconversão de tautômeros pentano-2,4-diona e 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Outro exemplo de tautomerização é tautomerização fenol-ceto. Um exemplo específico de tautomerização fenol-ceto é a interconversão de tautô- meros piridin-4-ol e piridin-4(1H)-ona.
[0097] Formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos reci tados aqui incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0098] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, porém não estão limitados a, sais com ácidos inorgânicos, tais como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, e sais similares; bem como sais com um ácido orgânico, tal como malato, maleato, fumarato, tartarato, sucinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfona- to, p-toluenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, es- tearato, haloalcanoato tal como trifluoroacetato, e alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH onde n é 0-4, e sais similares. Similarmente, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, e amônio. Além disso, se os compostos descritos aqui são obtidos como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal de ácido. Por outro lado, se o produto é uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparação de sais de adição de ácido de compostos de base. Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0099] O termo "administrando", como usado aqui em conjunção com um agente de diagnóstico, tal como, por exemplo, um composto rotulado por emissor de pósitron descrito aqui, significa administrar diretamente em ou sobre um tecido alvo ou administrar o agente diagnóstico sistemicamente a um paciente por meio do qual o agente diagnóstico é usado para imagear o tecido ou uma patologia associada com o tecido ao qual ele é alvejado. "Administração" de uma composição pode ser realizada por injeção, infusão, ou por qualquer método em combinação com outras técnicas conhecidas.
[00100] O termo "Curie" (Ci) é uma unidade de medida de radioatividade. Um Ci refere-se aquela quantidade de qualquer material radioativo que irá decair a uma taxa de 3,7 x io10 disintegrações por segundo. O termo "miliCurie" (mCi) refere-se a 10-3 Curie. Entende-se que o sistema internacional (SI) de unidade de radioatividade, o Becquerel, é igual a uma disintegração/segundo. Portanto, um Becquerel = 2,7 x 10-11 Curie.
[00101] O termo "imagiologia diagnóstica", como usado aqui, refere- se ao uso de radiação eletromagnética para produzir imagens de estruturas internais do corpo humano ou animal para propósitos de diagnóstico.
[00102] O termo "quantidade eficaz" de um composto, como usado aqui, é uma quantidade pré-determinada calculada para alcançar um efeito desejado tal como uma quantidade suficiente para habilitar a aquisição de uma imagem desejada do órgão alvo de um indivíduo. Em alguns casos o órgão alvo é o cérebro.
[00103] O termo "proteína huntingtina" ou "proteína HTT", como usado aqui, refere-se à proteína codificada pelo gene huntingtina humano (gene HTT) localizada no braço curto (p) de cromossoma 4 na posição 16,3. Mais precisamente, o gene IT15 codificando para a proteína HTT é localizado do par de base 3,076,407 ao par de base 3,245,686 no cromossoma 4.
[00104] O termo "agregado de proteína HTT", como usado aqui refere-se a um amiloide fibroso insolúvel compreendendo moléculas de proteína HTT mal dobradas.
[00105] O termo "proteína huntingtina mutante" ou "proteína mHTT" refere-se a versões expandidas de poliglutamina de proteína HTT produzida devido a uma expansão de repetições CAG no gene hutingtina. Esta forma mutante de proteína HTT é propensa a mal dobramento e formação de agregado.
[00106] O termo "agregado β-amiloide", como usado aqui refere-se a um amiloide fibroso insolúvel compreendendo moléculas de proteína β-amiloide mal dobradas.
[00107] O termo "agente de imagiologia", como usado aqui, refere- se a um composto como descrito aqui rotulado com um ou mais radio- nuclídeos ou isótopos de emissão de pósitron. Um composto rotulado por emissor de pósitron precisa apenas ser enriquecido com um isótopo detectável para um grau que permite detecção com uma técnica adequada para a aplicação particular.
[00108] O termo "processo patológico", como usado aqui, refere-se a um processo biológico endógeno alterado que pode ser associado com a produção aberrante e/ou funcionamento de proteínas, peptídeos, RNA e outras substâncias associadas com tais processos biológicos.
[00109] O termo "imagiologia PET", como usado aqui, refere-se ao uso de um composto rotulado por emissor de pósitron para produzir imagens de estruturas internais do corpo humano ou animal.
[00110] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma composição compreendendo pelo menos um agente de imagiologia descrito aqui, por meio do qual a composição é suscetível à investigação quanto a um resultado eficaz, específico em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um humano). Aqueles versados na técnica entendem e apreciam as técnicas apropriadas para determinar se uma composição tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do médico.
[00111] O termo "radionuclídeo emissor de pósitron", como usado aqui, refere-se a um isótopo radioativo que exibe um tipo particular de declínio radioativo referido como declínio β+, no qual um próton dentro do núcleo de um radionuclídeo é convertido em um nêutron durante liberação de um pósitron e um neutrino elétron (ve). Alguns exemplos de radionuclídeos emissores de pósitron incluem 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, e 124I. Estes radionuclídeos têm meia vida de cerca de 2, 10, 20, 110 minutos, 16 horas, e 4,2 dias respectivamente.
[00112] O termo "tomografia", como usado aqui, refere-se a um processo de imagiologia por secções. As imagens podem ser vistas individualmente, como uma série de secções bidimensionais ou juntas, como uma representação tridimensional gerada por computador.
[00113] É fornecido um agente de imagiologia compreendendo um composto de Fórmula I:
Figure img0002
Fórmula I
[00114] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00115] m é 0, 1, ou 2;
[00116] n é 1 ou 2;
[00117] J é C(=O) ou -CH2-;
[00118] X é S ou N;
[00119] Y é CH ou N;
[00120] Z é CH ou N;
[00121] W é N ou S;
[00122] para cada ocorrência, R1 é independentemente escolhido de halo, alcóxi inferior, hidróxi, arila, heteroarila, cicloalcóxi, ou alquila inferior, em que o alcóxi inferior, cicloalcóxi, alquila inferior, arila, ou heteroarila são cada um opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alcóxi inferior, alque- nila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituídos com um a três alcóxi inferior;
[00123] R2 é hidrogênio ou alquila inferior; e
[00124] R3 é alquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterociclo- alquenila, heteroarila, ou heteroaralquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído com alcóxi inferior ou halo, alquila inferior opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, oxo, ciano, ou -C(O)-NR4R5, ou
[00125] R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, ou -C(O)-NR4R5;
[00126] t é 0, 1, ou 2;
[00127] cada R4 é independentemente escolhido de hidrogênio ou alquila inferior;
[00128] cada R5 é independentemente escolhido de hidrogênio ou alquila inferior; ou
[00129] R4 e R5 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, ou -C(O)-NR6R7;
[00130] cada R6 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; e
[00131] cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
[00132] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00133] Algumas modalidades fornecem um agente de imagiologia compreendendo um composto de Fórmula I(a):
Figure img0003
Fórmula I(a)
[00134] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00135] m é 0, 1, ou 2;
[00136] n é 1 ou 2;
[00137] X é S ou N;
[00138] Y é CH ou N;
[00139] Z é CH ou N;
[00140] W é N ou S;
[00141] para cada ocorrência, R1 é independentemente escolhido de halo, alcóxi inferior, hidróxi, arila, heteroarila, cicloalcóxi, ou alquila inferior, em que o alcóxi inferior, cicloalcóxi, alquila inferior, arila, ou heteroarila são cada um opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alcóxi inferior, alque- nila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituídos com um a três alcóxi inferior;
[00142] R2 é hidrogênio ou alquila inferior; e
[00143] R3 é alquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterociclo- alquenila, heteroarila, ou heteroaralquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído com alcóxi inferior ou halo, alquila inferior opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, oxo, ciano, ou -C(O)-NR4R5, ou
[00144] R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, ou -C(O)-NR4R5;
[00145] t é 0, 1, ou 2;
[00146] cada R4 é independentemente escolhido de hidrogênio ou alquila inferior;
[00147] cada R5 é independentemente escolhido de hidrogênio ou alquila inferior; ou
[00148] R4 e R5 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, ou -C(O)-NR6R7;
[00149] cada R6 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior; e
[00150] cada R7 é independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
[00151] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00152] É fornecido um agente de imagiologia compreendendo um composto de Fórmula I(b):
Figure img0004
Fórmula I(b)
[00153] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00154] m é 0, 1, ou 2;
[00155] n é 1 ou 2;
[00156] X é S ou N;
[00157] Y é CH ou N;
[00158] Z é CH ou N;
[00159] para cada ocorrência, R1 é independentemente escolhido de alcóxi inferior, hidróxi, e alquila inferior;
[00160] R2 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior; e
[00161] R3 é escolhido de arila, aralquila, heterocicloalquila, hetero- arila, e heteroaralquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, e -C(O)-NR4R5, ou
[00162] R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, e -C(O)-NR4R5;
[00163] R4 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior;
[00164] R5 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior; ou
[00165] R4 e R5 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, e -C(O)-NR6R7,
[00166] R6 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior; e
[00167] R7 é escolhido de hidrogênio e alquila inferior;
[00168] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00169] Em algumas modalidades, X é S. Em algumas modalidades, X é N.
[00170] Em algumas modalidades, Y é CH. Em algumas modalidades, Y é N.
[00171] Em algumas modalidades, Z é CH. Em algumas modalidades, Z é N.
[00172] Em algumas modalidades, W é N. Em algumas modalidades, W é S.
[00173] Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2.
[00174] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[00175] Em algumas modalidades, t é 0. Em algumas modalidades, t é 1. Em algumas modalidades, t é 2.
[00176] Em algumas modalidades, para cada ocorrência, R1 é inde-pendentemente escolhido de halo, alcóxi inferior, hidróxi, arila, hetero- arila, ou alquila inferior, em que o alcóxi inferior, alquila inferior, arila, ou heteroarila são cada um opionalmente substituído com um a dois grupos independentemente selecionados de alcóxi inferior, alquenila, - NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituídos com um a dois alcóxi inferior.
[00177] Em algumas modalidades, para cada ocorrência, R1 é inde-pendentemente selecionados de alcóxi inferior, arila, heteroarila ou alquila inferior, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de selecionados de alcóxi inferior, alquenila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituído com alcóxi.
[00178] Em algumas modalidades, para cada ocorrência, R1 é inde-pendentemente selecionados de halo, alcóxi inferior, hidróxi, ou alquila inferior, em que o alcóxi inferior ou alquila inferior são cada um opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alcóxi, alquenila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituído com alcóxi.
[00179] Em algumas modalidades, para cada ocorrência, R1 é inde-pendentemente selecionados de hidróxi, alcóxi inferior, ou alquila inferior, em que o alcóxi inferior ou alquila inferior são cada um opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alcóxi, alquenila, - NR4R5, ou halo.
[00180] Em algumas modalidades, para cada ocorrência, R1 é inde-pendentemente selecionado de alcóxi inferior opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados al- quenila, halo, ou heteroarila opcionalmente substituído com alcóxi.
[00181] Em algumas modalidades, para cada ocorrência, R1 é inde-pendentemente selecionados de metóxi ou hidróxi.
[00182] Em algumas modalidades, m é 1 e R1 é metóxi.
[00183] Em algumas modalidades, para cada ocorrência, R1 é inde pendentemente selecionado de bromo, metóxi, 2-fluoroetóxi, prop-2- en-1-ilóxi, (dimetilamino)metila, fenila, 5-metoxipiridin-3-ila, (5- metoxipiridin-2-il)metóxi, ou hidróxi.
[00184] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, Em algumas modalidades, R2 é metila.
[00185] Em algumas modalidades, R3 é alquila, arila, heterocicloal- quila, heterocicloalquenila, ou heteroarila, heteroaralquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído com alcóxi inferior ou halo, halo, alquila inferior opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, ciano, ou -C(O)-NR4R5.
[00186] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila, heteroci- cloalquenila, ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído com alcóxi inferior, halo, alquila inferior opcionalmente substituída com halo, halo, hetero- arila, -(CH2)tNR4R5, ciano, ou -C(O)-NR4R5.
[00187] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila ou hete- roarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído com alcóxi inferior, halo, alquila inferior opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, cia- no, ou -C(O)-NR4R5.
[00188] Em algumas modalidades, R3 é piridin-3-ila, piridin-3- ilmetila, 1-benzofuran-5-ila, 1H-pirazol-4-ila, ou 6-oxo-1,6-di- hidropirazin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior, alquila inferior, halo, e -C(O)-NR4R5.
[00189] Em algumas modalidades, R3 é piridin-3-ila, piridin-3- ilmetila, 1-benzofuran-5-ila, 1H-pirazol-4-ila, 6-oxo-1,6-di-hidropirazin- 3-ila, pirimidin-5-ila, etila, 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, 2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-ila, ou fenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior opcionalmente substituído com alcóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, ciano, ou -C(O)- NR4R5.
[00190] Em algumas modalidades, R3 é piridin-3-ila, 5-metoxipiridin- 3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 6-fluoropiridin-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 6- (metilcarbamoil)piridin-3-ila, piridin-3-ilmetila, 1-benzofuran-5-ila, 1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-ila, ou 1-metil-1H-pirazol-4-ila.
[00191] Em algumas modalidades, R3 é piridin-3-ila, 5-metoxipiridin- 3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 6-fluoropiridin-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 6- (metilcarbamoil)piridin-3-ila, piridin-3-ilmetila, 1-benzofuran-5-ila, 1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 2- metilpirimidin-5-ila, 6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-ila, 2- (dimetilamino)etila, 2-metoxietila, 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila, 5- (piridin-3-il)piridin-2-ila, 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila, 6-oxo-1,6-di- hidropirazin-3-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 5,6-dimetoxipiridin-3-ila, 3- cianopiridin-4-ila, 3-ciano-2-metoxipiridin-4-ila, 5-metoxipiridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, 3-piridinil-1-óxido, 1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropirimidin-5-ila, 3-[(metilamino)metil]fenila, 5-(2-metoxietóxi)piridin- 3-ila, 6-(2-metoxietóxi)piridin-3-ila, (piridin-3-il)metila, 2,6- dimetoxipiridin-3-ila, 6-fluoro-5-metoxipiridin-3-ila, 5-(2- fluoroetóxi)piridin-3-ila, 6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-ila, 1-(2-fluoroetil)-6- oxo-1,6-di-hidropirazin-3-ila, ou 2-metoxipirimidin-5-ila.
[00192] Em algumas modalidades, R3 é piridin-3-ila, 5-metoxipiridin- 3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 6-fluoropiridin-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 6- (metilcarbamoil)piridin-3-ila, piridin-3-ilmetila, 1-benzofuran-5-ila, 1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 2- metilpirimidin-5-ila, 6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-ila, 2- (dimetilamino)etila, 2-metoxietila, 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila, 5- (piridin-3-il)piridin-2-ila, 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila, 6-oxo-1,6-di- hidropirazin-3-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 5,6-dimetoxipiridin-3-ila, 3- cianopiridin-4-ila, 3-ciano-2-metoxipiridin-4-ila, 5-metoxipiridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, 3-piridinil-1-óxido, 1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropirimidin-5-ila, 3-[(metilamino)metil]fenila, 5-(2-metoxietóxi)piridin- 3-ila, ou 6-(2-metoxietóxi)piridin-3-ila.
[00193] Em algumas modalidades, R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila é 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, indolin-1-ila, 4,6-di- hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-ila, ou 4,6-di-hidropirrolo[3,4-b]pirrol- 5(1H)-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, alcóxi inferior, alquila inferior, e halo.
[00194] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente escolhido de hidrogênio ou C1-3 alquila. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente escolhido de hidrogênio ou metila.
[00195] Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente escolhido de hidrogênio ou C1-3 alquila. Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente escolhido de hidrogênio ou metila.
[00196] Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente escolhido de hidrogênio ou C1-3 alquila. Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente escolhido de hidrogênio ou metila.
[00197] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente escolhido de hidrogênio ou C1-3 alquila. Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente escolhido de hidrogênio ou metila.
[00198] É também fornecido um agente de imagiologia compreendendo um composto de Fórmula II(a):
Figure img0005
Fórmula II(a)
[00199] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, m, n, e X são como descritos para os compostos de Fórmula I e em que o composto de Fórmula II(a), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00200] É também fornecido um agente de imagiologia compreen- dendo um composto de Fórmula II(b):
Figure img0006
Fórmula II(b)
[00201] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, m, n, e X são como descritos para os compostos de Fórmula I e em que o composto de Fórmula II(b), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00202] É também fornecido um agente de imagiologia compreendendo um composto escolhido de:
[00203] 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00204] 10-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00205] 10-metóxi-N-(piridin-3-ilmetil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00206] 10-metóxi-N-metil-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00207] N-(1-benzofuran-5-il)-10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00208] 10-hidróxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00209] N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5, 8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00210] N-(6-fluoropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5, 8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00211] 10-hidróxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00212] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00213] 10-metóxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00214] N-(6-fluoropiridin-3-il)-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00215] 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00216] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00217] 10-metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00218] 10-metóxi-4-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-c] piridina-1-carbonil}-7- tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno;
[00219] 10-metóxi-N-(6-metilpiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00220] 10-metóxi-4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno; e
[00221] 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida,
[00222] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00223] É também fornecido um agente de imagiologia compreendendo um composto escolhido de:
[00224] 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00225] 10-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00226] 10-metóxi-N-(piridin-3-ilmetil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00227] 10-metóxi-N-metil-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00228] N-(1-benzofuran-5-il)-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00229] 10-hidróxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00230] N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3, 5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00231] N-(6-fluoropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5, 8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00232] 10-hidróxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00233] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00234] 10-metóxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00235] N-(6-fluoropiridin-3-il)-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00236] 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00237] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00238] 10-metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00239] 10-metóxi-4-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-c] piridina-1-carbonil}-7- tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno;
[00240] 10-metóxi-N-(6-metilpiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00241] 10-metóxi-4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno;
[00242] 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00243] 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00244] N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00245] 10-metóxi-N-(pirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00246] N-[2-(dimetilamino)etil]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00247] 10-metóxi-N-(2-metoxietil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00248] 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00249] 10-metóxi-N-[5-(piridin-3-il)piridin-2-il]-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00250] 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00251] 5-metóxi-N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00252] N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00253] N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00254] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00255] N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00256] N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00257] N-(3-cianopiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8, 10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00258] N-(2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8, 10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00259] N-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3, 5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00260] 5-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00261] 5-metóxi-11-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno;
[00262] 4-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00263] 5-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00264] N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-5-metóxi-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida;
[00265] N-(3-cianopiridin-4-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00266] N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00267] N-(3-ciano-2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00268] 5-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00269] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00270] N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00271] 10-metóxi-N-(piridin-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00272] 10-metóxi-N-(pirazin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00273] 3-{10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-amido}piridín-1-io-1-olato;
[00274] 10-(2-fluoroetóxi)-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00275] N-({10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}metil)piridin-3-amina;
[00276] 10-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia- 2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida;
[00277] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00278] 11-bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00279] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-10-(prop-2-en-1- ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno- 4-carboxamida;
[00280] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00281] 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00282] 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,6,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00283] N-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00284] 11-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00285] 11-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5,9- triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00286] 10-metóxi-N-{3-[(metilamino)metil]fenil}-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00287] 10-[(dimetilamino)metil]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00288] N-(5-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00289] N,5-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7), 3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00290] N,4-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7), 3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00291] N-[5-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida e
[00292] N-[6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; ou
[00293] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00294] É também fornecido um agente de imagiologia compreendendo um composto escolhido de:
[00295] 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00296] 10-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00297] 10-metóxi-N-(piridin-3-ilmetil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00298] 10-metóxi-N-metil-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00299] N-(1-benzofuran-5-il)-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00300] 10-hidróxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00301] N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5, 8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00302] N-(6-fluoropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5, 8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00303] 10-hidróxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00304] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00305] 10-metóxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00306] N-(6-fluoropiridin-3-il)-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00307] 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00308] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00309] 10-metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00310] 10-metóxi-4-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-c] piridina-1-carbonil}-7- tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno;
[00311] 10-metóxi-N-(6-metilpiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00312] 10-metóxi-4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno;
[00313] 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00314] 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00315] N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00316] 10-metóxi-N-(pirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00317] N-[2-(dimetilamino)etil]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00318] 10-metóxi-N-(2-metoxietil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00319] 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00320] 10-metóxi-N-[5-(piridin-3-il)piridin-2-il]-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00321] 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00322] 5-metóxi-N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7), 3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00323] N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00324] N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8, 10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00325] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00326] N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00327] N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00328] N-(3-cianopiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8, 10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00329] N-(2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5, 8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00330] N-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3, 5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00331] 5-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00332] 5-metóxi-11-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-1,8, 10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno;
[00333] 4-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00334] 5-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00335] N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00336] N-(3-cianopiridin-4-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00337] N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00338] N-(3-ciano-2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00339] 5-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00340] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00341] N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3, 5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00342] 10-metóxi-N-(piridin-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00343] 10-metóxi-N-(pirazin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00344] 3-{10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-amido}piridín-1-io-1-olato;
[00345] 10-(2-fluoroetóxi)-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00346] N-({10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}metil)piridin-3-amina;
[00347] 10-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia- 2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida;
[00348] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00349] 11-bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00350] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-10-(prop-2-en-1- ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno- 4-carboxamida;
[00351] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00352] 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00353] 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,6,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00354] N-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00355] 11-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00356] 11-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5,9- triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00357] 10-metóxi-N-{3-[(metilamino)metil]fenil}-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00358] 10-[(dimetilamino)metil]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00359] N-(5-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00360] N,5-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7), 3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00361] N,4-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7), 3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00362] N-[5-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00363] N-[6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00364] N-(2-metilpirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00365] N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00366] N-[2-(dimetilamino)etil]-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00367] N-(2-metoxietil)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00368] N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00369] N-{[3,3'-bipiridina]-6-il}-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3, 5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00370] N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00371] N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00372] 5-metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00373] 5-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00374] 5-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00375] 5-metóxi-N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00376] N-(3-cianopiridin-4-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00377] 5-metóxi-N-(2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00378] N-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00379] 11-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carbonil}- 1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno;
[00380] N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00381] 5-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00382] N-(3-ciano-2-metoxipiridin-4-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00383] 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00384] N-(piridin-4-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00385] N-(pirazin-2-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00386] 3-{7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno-4-amido}piridín-1-io-1-olato;
[00387] 5-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00388] N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00389] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00390] N-(2-metilpirimidin-5-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8), 3,6,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00391] 5-metóxi-N-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00392] N-{3-[(metilamino)metil]fenil}-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00393] 5-metóxi-N-[5-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00394] N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00395] N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5, 9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00396] N-[(piridin-3-il)metil]-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(8),3,5,9, 11-pentaeno-4-carboxamida;
[00397] N-metil-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8), 3,5, 9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00398] N-(1-benzofuran-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9, 11-pentaeno-4-carboxamida;
[00399] N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8), 3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00400] N-(6-fluoropiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5, 9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00401] N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00402] 4-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-c] piridina-1-carbonil}-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno;
[00403] 4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carbonil}-7- tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno;
[00404] N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida;
[00405] 5-metóxi-N-[6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00406] N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00407] N-(6-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00408] N-[6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00409] N-[5-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00410] N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7), 3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00411] N-(6-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00412] N-[6-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00413] N-[5-(2-fluoroetóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00414] N-[1-(2-fluoroetil)-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il]-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida;
[00415] N-(2-metoxipirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8), 3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida; e
[00416] 10-metóxi-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida;
[00417] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00418] São também fornecidos compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que não são rotulados com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
[00419] Os compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são rotulados com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron. Radionuclídeos emissores de pósitron adequados que podem ser incorporados nos compostos descritos aqui, porém não limitados a, 11C, 13N, 15O, 18F, 52Fe, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 74As, 82Rb, 89Zr, 122I, e 124I. Em algumas modalidades, o um ou mais radionuclí- deos emissores de pósitron são selecionados de: 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br, e 124I. Em algumas modalidades o um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron são selecionados de 11C, 13N, 15O, e 18F.
[00420] Radionuclídeos de não metal podem ser covalentemente ligados aos compostos descritos aqui por uma reação bem conhecida do estado da técnica. Quando o radionuclídeo é um emissor de pósi- tron metálico, entende-se que a rotulagem pode requerer o uso de um agente de quelação. Tais agentes de quelação são bem conhecidos do estado da técnica.
[00421] Um agente de imagiologia PET pode ser rotulado com o emissor de pósitron 11C ou 18F. Métodos para a introdução de 11C podem incluir, porém não estão limitados a, alquilação com [11C]iodometano ou triflato de [11C]metila, tal como descrito nos Exemplos abaixo. Carbono-11 tem uma meia-vida de aproximadamente 20 minutos, desse modo 11C necessita ser gerado em um ciclotron no local, e é geralmente produzido como dióxido de [11C]carbono. O dióxido de [11C]carbono é convertido nas espécies químicas apropriadas para a radiosíntese (geralmente [11C]iodometano ou similares), e a síntese do radiofarmacêutico é completa e usada no local em um estudo de imagiologia de PET após a pureza radioquímica apropriada e atividade específica ter sido determinada. Métodos típicos de introdução de 18F podem incluir, porém não estão limitados ao deslocamento de um ha- leto, tosilato, ou outro grupo de saída com fluoreto de [18F]tetrabutilamônio ou kriptofix-[2,2,2] de fluoreto de [18F]potássio. Flúor-18 tem uma meia-vida de aproximadamente 110 minutos, desse modo síntese de [18F] radiofarmacêuticos necessita não necessaria-mente ter que ocorrer no local do ciclotron nem próximo ao centro de estudo de imagiologia de PET. Métodos gerais para a introdução destes emissores de pósitron são descritos na literatura (Miller et al., An- gewandte Chemie International, Edição 47 (2008), 8998-9033). Consequentemente, análogos não rotulados dos compostos descritos aqui podem ser sintetizados como descrito nos exemplos sintéticos abaixo e rotulados com radionuclídeos emissores de pósitron de acordo com os exemplos abaixo e/ou métodos como conhecido na técnica.
[00422] São fornecidos métodos de geração de imagens diagnósticas em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um agente de imagiologia descrito aqui a um indivíduo, e gerar uma imagem de pelo menos uma parte do indivíduo.
[00423] Em algumas modalidades, gerar uma imagem de pelo menos uma parte do referido indivíduo compreende gerar uma imagem para detectar a presença ou ausência de monômeros de proteína hun- tingtina ou agregados no referido indivíduo; e detectar a presença ou ausência de um processo patológico.
[00424] Em algumas modalidades, gerar uma imagem de pelo menos uma parte do referido indivíduo compreende gerar uma imagem para detectar a presença ou ausência de proteína de huntingtina mu- tante (proteína mHTT) ou agregados da mesma no referido indivíduo; e detectar a presença ou ausência de um processo patológico.
[00425] Também são fornecidos métodos de gerar imagens diagnósticas em uma amostra biológica compreendendo o contato da amostra biológica com uma quantidade eficaz de um agente de ima- giologia descrito aqui e gerar uma imagem do composto rotulado por emissor de pósitron associado com a amostra biológica. Neste método tanto o contato quanto a geração podem ser conduzidos in vitro, alternativamente o contato é in vivo e a geração in vitro.
[00426] São também fornecidos métodos diagnósticos de uso dos agentes de imagiologia para monitorar a progressão da doença em um paciente quantificando a mudança nos níveis dos agregados alvo no paciente.
[00427] São também fornecidos métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado com proteína huntingtina (proteína HTT) em um indivíduo compreendendo: administrar uma quantidade eficaz de um composto rotulado por emissor de pósitron descrito aqui; gerar uma imagem para detectar a presença ou ausência de agregados de proteína HTT no indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico.
[00428] São também fornecidos métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado com proteína huntingtina mutante (proteína mHTT) em um indivíduo compreendendo: administrar uma quantidade eficaz de um composto rotulado por emissor de pósitron descrito aqui; gerar uma imagem para detectar a presença ou ausência de proteína mHTT ou agregados da mesma no indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico.
[00429] Em algumas modalidades, os agregados ou monômeros de proteína HTT estão presentes no cérebro, fígado, coração, ou músculo do referido indivíduo. Em algumas modalidades, os agregados ou mo- nômeros de proteína HTT estão presentes no cérebro do referido indivíduo. Em algumas modalidades, os agregados ou monômeros de proteína HTT estão presentes nos gânglios basais, córtex, hipocampo, ou tronco cerebral do cérebro do indivíduo.
[00430] Em algumas modalidades, a proteína mHTT ou agregados da mesma estão presentes no cérebro, fígado, coração, ou músculo do referido indivíduo. Em algumas modalidades, a proteína mHTT ou agregados da mesma estão presentes no cérebro do referido indivíduo. Em algumas modalidades, a proteína mHTT ou agregados da mesma estão presentes nos gânglios basais, córtex, hipocampo, ou tronco cerebral do cérebro do indivíduo.
[00431] Em algumas modalidades, o processo patológico é uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a doença neu- rodegenerativa é escolhida de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Priônio, ou ataxias espinocerebelar.
[00432] Em algumas modalidades, o processo patológico é doença de Huntington (HD).
[00433] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imagiologia compreende de cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imagiologia compreende de cerca de 10 mCi.
[00434] Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imagiologia por tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imagiologia por tomografia computadorizada concorrente (PET/CT), PET com imagiologia por ressonância magnética concorrente (PET/MRI), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imagiologia de PET.
[00435] São também fornecidos métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado com proteína β-amiloide em um indivíduo compreendendo: administrar uma quantidade eficaz de um composto rotulado por emissor de pósi- tron descrito aqui; gerar uma imagem para detectar a presença ou ausência de proteína β-amiloide aggregates no indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico. Em algumas modalidades, os agregados ou monômeros da proteína β-amiloide estão presentes no cérebro, fígado, coração, ou músculo do referido indivíduo. Em algumas modalidades, os agregados da proteína β-amiloide estão presentes nos gânglios basais, córtex, hipocampo, ou tronco cerebral do cérebro do indivíduo. Em algumas modalidades, o processo patológico é doença de Alzheimer (AD). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imagiologia compreende de cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imagiologia compreende de cerca de 10 mCi. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imagiologia por tomo- grafia por emissão de pósitron (PET), PET com imagiologia por tomo- grafia computadorizada concorrente (PET/CT), PET com ima- geamento por ressonância magnética concorrente (PET/MRI), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imagiologia de PET.
[00436] São fornecidos aqui compostos tendo agregado de proteína HTT adequados ou cinéticos de ligação de agregado de proteína β- amiloide para funcionar como agentes de imagiologia eficientes para agregados de proteína ou HTT ou proteína agregados β-amiloides. Os requisitos dos compostos da invenção para funcionar como agentes de imagiologia eficientes para agregados de proteína HTT são: 1) uma alta afinidade para agregados de proteína HTT; 2) uma baixa afinidade para estruturas próximas; 3) cinéticos de lenta dissoiação de agregados de proteína HTT, que podem convenientemente ser expressos como a constante de taxa de dissociação kdiss como definido na seguinte equação, em que A e B referem-se ao agregado de proteína HTT ou mHTT e o agente de imagiologia, e kassn é a constante de taxa de associação. d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
[00437] São fornecidos aqui compostos tendo adequados cinéticos de ligação de agregado de proteína mHTT ou proteína β-amiloide para funcionar como agentes de imagiologia eficientes para agregados de proteína mHTT ou agregados de proteína β-amiloide. Os requisitos dos compostos da invenção para funcionar como agentes de imagiologia eficientes para agregados de proteína mHTT são: 1) uma alta afinidade para agregados de roteína mHTT; 2) uma baixa afinidade para estruturas próximas; 3) cinéticos de lenta dissociação de agregados de roteína mHTT, que podem convenientemente ser expressos como a constante de taxa de dissociação kdiss como definido na equação a seguir, na qual A e B referem-se ao agregado de proteína mHTT e o agente de imagiologia, e kassn é a constante de taxa de associação. d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
[00438] A parte do cérebro mais afetada por HD, e desse modo mais provável de conter anormalidades da proteína HTT (isto é, proteína mHTT), é um grupo de células nervosas na base do cérebro conhecidas coletivamente como gânglios basais. Os gânglios basais organizam movimentos direcionados para o músculo do corpo, ou "movimento motor." Os principais components dos gânglios basais são o daudado e o putâmen (juntos conhecidos como o estriado) e o globo pálido (regiões externa e interna). A substância negra e o núcleo subtalâmico são frequentemente incluídos como parte dos gânglios basais também.
[00439] O termo gânglios basais, refere-se a um grupo de núcleos subcorticais responsáveis principalmente pelo controle motor, bem como outros papéis, tais como aprendizado motor, funções e comportamentos executivos, e emoções. A ruptura da rede de gânglios basais forma a base para diversos transtornos de movimento. Função normal dos gânglios basais requer fino ajuste de excitabilidade neuronal dentro de cada núcleo para determinal o grau exato de facilitação ou inibição de movimento em qualquer dado momento. Isto é mediado pela organização complexa do estriado, onde a excitabilidade de neurônios espinhosos médios é controlada por diversos mecanismos pré- e pós- sinápticos, bem como atividade interneurônio, e garantido por diversos circuitos de gânglios basais recorrente ou internos. O circuito motor dos gânglios basais tem dois pontos de entrada, o estriado e o núcleo subtalâmico, e um resultado, o globo pálido pars interno, que conecta o córtex por meio do tálamo motor.
[00440] São fornecidos métodos para imagear parte do cérebro de um indivíduo, envolvendo administrar um composto rotulado por emissor de pósitron descrito aqui ao indivíduo, por exemplo no sistema vascular do indivíduo, de onde ele passa através da barreira hematoencefálica, e em seguida gera uma imagem de pelo menos a parte do cérebro do indivíduo à qual o composto foi distribuído.
[00441] São também fornecidas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto rotulado por emissor de pósitron descrito aqui, ou um sal do mesmo, junto com um ou mais adjuvantes, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[00442] São também fornecidas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto rotulado por emissor de pósitron descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais adjuvantes, excipientes ou di- luentes farmaceuticamente aceitáveis.
[00443] Um agente de imagiologia ou composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado a um paciente em necessidade de tratamento por meio de qualquer rotina adequada. Rotinas de administração podem incluir, por exemplo, administração parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, por meio de, por exemplo, um emplastro de gotejamento). Outras rotinas de administração adequadas incluem (porém não estão limitadas a) administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), infusão, vaginal, intradér- mica, intraperitonealmente, intracraniana, intratecal e epidural ou administração por meio de inalação oral ou nasal, por meio de, por exemplo, um nebulizador ou inalador, ou por um implante.
[00444] Um agente de imagiologia ou composição farmacêutica do mesmo pode também ser administrado por meio de microesferas, li- possomas, outros sistemas de liberação microparticulados ou formulações de liberação prolongada colocadas em certos tecidos incluindo o sangue. Exemplos adequados de veículos de liberação prolongada incluem matrizes polímeras semipermeáveis na forma de artigos com- patilhados, por exemplo, supositórios ou microcápsulas. Exemplos das técnicas e protocolos mencionados acima e outras técnicas e protocolos que podem ser usados de acordo com a invenção podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. edição, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20a edição (Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 e Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al. 7a. Edição ISBN 0-683305-72-7, as descrições inteiras dos quais são aqui incorporadas por referência.
[00445] São também fornecidos usos de composto rotulado por emissor de pósitron descrito aqui para a fabricação de um agente de imagiologia para uso em um método de diagnóstico de um indivíduo.
[00446] São fornecidos métodos de geração de imagens diagnósticas compreendendo tomografia por emissão de pósitron (PET). PET envolve a administração de um traçador de radionuclídeo emissor de pósitron a um indivíduo. Visto que o traçador teve suficiente tempo para se associar com o alvo de interesse, o indivíduo é colocado em um dispositivo de varredura compreendendo um anel de detectores de cintilação. Um pósitron emitido viaja através do tecido do indivíduo em uma curta distância (dependente de isótopo), até ele interagir com um elétron. A interação aniquila tanto o elétron quanto o pósitron, produzindo um par de fótons movendo-se em direções aproximadamente opostas. Estas são dsetectadas quando eles atingem um cintilador no dispositivo de varredura. Fótons que não chegam em pares são ignorados.
[00447] Também são fornecidos métodos de geração de imagens diagnósticas compreendendo PET com imagiologia por tomografia computadorizada concorrente (PET/CT), ou com imagiologia por ressonância magnética concorrente (PET/MRI). Tomografia computadorizada usa rai- os-X para mostrar a estrutura do cérebro, embora o imagiologia por ressonância magnética use campos magnéticos e radio ondas.
[00448] Outros usos dos agentes e métodos de imagiologia descritos tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica com base em, entre outras coisas, uma revisão desta descrição.
[00449] Como será reconhecido, as etapas dos métodos descritos aqui não necessitam ser realizadas qualquer número particular de vezes ou em qualquer sequência particular. Objetos adicionais, vantagens e novos aspectos da invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica após exame dos exemplos a seguir dos mesmos, que são destinados a ser ilustrativos e não destinados a ser limitantes.
EXEMPLOS Detalhes Experimentais Gerais
[00450] Reagentes e solventes comercialmente disponíveis (grau HPLC) foram usados sem novas purificação. Espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker DRX 500 MHz, um es- pectrômetro Bruker AVANCE 500 MHz, um espectrômetro Bruker AVANCE 300 MHz ou um espectrômetro Bruker DPX 250 MHz em solventes deuterados. Deslocamentos químicos (δ) são em partes por milhão. Cromatografia SCX foi realizada com Biotage Isolute Flash SCX-2 carregando a amostra em metanol e eluindo com metanol, em seguida amônia a 5% em metanol.
[00451] HPLC-MS Analítica (METCR1600), foi realizada em sistemas Hewlett Packard HPLC usando colunas Phenomenex Gemini C18 de fase reversa (2 μm, 2,0 X 100 mm), gradiente 5 a 100% de B (A = bicarbonato de amônio a 2 mM em água tamponada para pH10, B = acetonitrila) durante 5,9 minutos, volume de injeção 3 μL, fluxo = 0,5 mL/minuto. Espectros de UV foram registrados a 215 nm usando um detector de disposição de foto diodo Waters. Espectros de massa foram obtidos na faixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo usando um Waters ZQ. Os dados foram integrados e reportados usando o software OpenLynx.
[00452] HPLC-MS Analítica (METCR1673), foi realizada em sistemas Shimadzu LCMS-2010EV usando Supelco Ascentis Express de fase reversa (2,7 μm, 2,1 X 30 mm), gradiente 5 a 100% B (A = água/ ácido fórmico a 0,1%, B = acetonitrila / ácido fórmico a 0,1%) durante 1,6 minuto, volume de injeção de 3 μL, fluxo = 1,0 mL/minuto. Os espectros de UV foram registrados a 215 nm usando um detector de disposição de foto diodo SPD-M20A. Espectros de massa foram obtidos na faixa de m/z 100 a 1000 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo, usando um LCMS2010EV. Os dados foram integrados e reportados usando o software Shimadzu LCMS-Solutions and PsiPort.
[00453] Alternativamente, HPLC-MS Analítica (METCR1416) em sistemas Shimadzu LCMS-2010EV usando colunas Water Atlantis dC18 de fase reversa (3 μm, 2,1 X 100 mm), gradiente 5 a 100% de B (A = água / ácido fórmico a 0,1%, B = acetonitrila / ácido fórmico a 0,1%) durante 7 minutos, volume de injeção de 3 μL, fluxo = 0,6 mL/minuto. Os espectros de UV foram registrados a 215 nm usando um detector de disposição de foto diodo SPD-M20A. Os espectros de massa foram obtidos na faixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo usando um LCMS2010EV. Os dados foram integrados e reportados usando o software Shimadzu LCMS-Solutions and PsiPort.
[00454] Alternativamente, (MET-uHPLC-AB-101) HPLC-MS Analítica foi realizada em um sistema Waters Acquity UPLC com detectores Waters PDA e ELS usando uma coluna Phenomenex Kinetex-XB C18, (1,7 μM, 2,1 mm X 100 mm em uma temperatura de coluna de 40°C, gradiente 5 a 100% de B (A = água / ácido fórmico a 0,1%; B = acetonitrila / ácido fórmico a 0,1%) durante 5,3 minutos, em seguida 100% de B durante 0,5 minuto, fluxo = 0,6 mL/minuto. Espectros de UV foram registrados a 215 nm usando uma disposição de foto diodo Waters Acquity. Os espectros de massa foram obtidos na faixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 5 varreduras por segundo usando um Waters SQD. Os dados foram integrados e reportados usando o software Waters MassLynx and OpenLynx.
[00455] Todos os compostos de exemplo mostram uma pureza de LC de >95% a menos que de outro modo estabelecido. Método 1 Esquema para Método 1
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Etapa 1, Método 1: Etil 10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato
[00456] 6-Metóxi-1,3-benzotiazol-2-amina (5 g, 27,74 mmol) foi dissolvido em dimetoxietano (60 mL). Etil 3-bromo-2-oxopropanoato (3,5 mL, 27,74 mmol) foi adicionado e a mistura resultante aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e mantida durante 48 horas. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com terc-butil metil éter (2 x 10 mL), em seguida secado sob sucção. O sólido foi suspenso em água e a mistura ajustada para pH 9 com solução de hidróxido de amônio. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com terc-butil metil éter (100 mL), em seguida secado sob sucção para fornecer um pó castanho (4,8 g). 1,45 g foram purificados por cromatografia de coluna (sílica, 12-100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto título 122 mg (2% de rendimento) como um pó amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8,96 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(MET- uHPLC-AB-101) = 2,8 min, m/z (ES+) (M+H)+ 277. Etapa 2, Método 1: ácido 10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico
[00457] Etil 10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato (250 mg, 0,9 mmol) foi suspenso em dioxano (10 mL), hidróxido de sódio a 2 M (0,45 mL, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Mais hidróxido de sódio a 2 M (0,5 mL) foi adicionado e agitação continuada durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com ácido hidroclórico a 1 M (10 mL) e o precipitado coletado por filtração. O precipitado foi dissolvido em metanol e concentrado em vácuo para fornecer o composto título 190 mg (85% de rendimento) como um sólido bege. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 12,59 (br. s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0,98 min, m/z (ES+) (M+H)+ 249. Etapa 3, Método 1: 10-Metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00458] Ácido 10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico (190 mg, 0,77 mmol), piridin-3- amina (79 mg, 0,84 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (320,1 mg, 0,84 mmol) e etildi-isopropilamina (0,4 mL, 2,3 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 40 horas sob nitrogênio. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo dividido entre água (20 mL) e acetato de etila (100 mL), a mistura foi filtrada e o precipitado secado sob sucção para fornecer o composto título 136 mg (55% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 1, Método 1: 10-Metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00459] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,47 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,34 - 8,23 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,92 min, m/z (ES+) (M+H)+ 325.
[00460] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 1, ou métodos similares do mesmo, descritos acima. Tabela 1
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Método 2 Esquema para Método 2
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Etapa 1, Método 2: ácido 10-hidróxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,9,11-tetraeno-4-carboxílico
[00461] Ácido 10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(8),3,9,11-tetraeno-4-carboxílico (638 mg, 2,57 mmol, preparado pelo Método 1) foi suspenso em diclorometano (50 mL) e agitado durante cinco minutos. Tribromoborano a 1 M em diclorometano (10 mL, 10,28 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi saciada com água (100 mL) e concentrada em vácuo. Trituração com acetonitrila (5 mL) forneceu o composto título 821 mg (100% de rendimento, 74% de pureza) como um sólido vermelho. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 0,77 min, m/z (ES+) (M+H)+ 235. Etapa 2, Método 2:10-Hidróxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,9,11-tetraeno-4-carboxamida
[00462] Ácido 10-hidróxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(8),3,9,11-tetraeno-4-carboxílico (400 mg, 1,71 mmol), 6-metoxipiridin-3- amina (0,2 mL, 1,87 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (714 mg, 1,87 mmol) e etildi-isopropilamina (0,9 mL, 5,12 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 mL) e agitados em temperatura ambiente du-rante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada à água (100 mL) e solução salina (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). Os extratos foram combinados, lavados com solução salina (100 mL), seca-dos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. Re- cristalização de 2:1 de acetonitrila : água (50 mL) forneceu o composto título 60 mg (10% de rendimento) como um sólido marrom. Exemplo 1, Método 2: 10-Hidróxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,9,11-tetraeno-4-carboxamida
[00463] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,9Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,48 min, m/z (ES+) (M+H)+ 341, 94%.
[00464] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 2 descrito acima: Tabela 2
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Método 3 Esquema para Método 3
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Etapa 1, Método 3: Etil 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato
[00465] 1H-Benzimidazol-2-amina (2 g, 15,02 mmol) e etil (3E)-4- (dimetilamino)-2-oxobut-3-enoato (70%, 4 g, 16,36 mmol, descritos em US2011001121) foram suspensos em ácido acético (50 mL) e a reação aquecida a 120 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os solventes removidos em vácuo. O resíduo foi basificado com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL). A mistura foi dividida com acetato de etila (150 mL) e a mistura bifásica filtrada. As fases foram separadas e o aquoso também extraído com acetato de etila (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados em vácuo. Purificação por FCC (sílica, 40 -100% de acetato de etila em heptano) forneceu o composto título 360 mg (10% de rendimento) como um pó amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 2H), 7,59 - 7,38 (m, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(METCR1673) = 0,96 min, m/z (ES+) (M+H)+ 242. Etapa 2, Método 3: Ácido 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico
[00466] Etil 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12- hexaeno-11-carboxilato (360 mg, 1,45 mmol) foi suspenso em tetra- hidrofurano (10 mL), hidróxido de sódio a 2 M (1,5 mL) adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O tetra- hidrofurano foi removido em vácuo e o resíduo acidificado com cloreto de hidrogênio a 1 M (2 mL), ajustando o pH para 4-5. Os solventes foram removidos em vácuo e o produto azeotropado com tolueno (2 x 20 mL) para fornecer o composto título 440 mg (100% de rendimento) como um pó amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,56 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,44 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 0,27 min, m/z (ES+) (M+H)+ 214, 49%. Etapa 3, Método 3: N-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00467] Ácido 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12- hexaeno-11-carboxílico (100 mg, 0,42 mmol), 6-metoxipiridin-3-amina (63 mg, 0,51 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (192,62 mg, 0,51 mmol) e etildi-isopropilamina (0,22 mL, 1,27 mmol) foram dissolvido em N,N-dimetilformamida anidrosa (5 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi eva-porada e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL). A mistura foi filtrada através de papel filtrante de fibra de vidro e o precipitado secado em vácuo para fornecer o composto título 27 mg (20% de rendimento) como um sólido verde. Exemplo 1, Método 3: N-(6-Metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00468] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,06 (s, 1H), 9,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,19 min, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
[00469] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 3 descrito acima: Tabela 3
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Método 4
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Esquema para Método 4 Legendas da figura acima: Estágio 1 Etapa 1, Método 4: 10-Metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-7- tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida
[00470] Ácido 10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico (95%, 100 mg, 0,38 mmol, descrito no Método 1) e 5-amino-N-metilpiridina-2-carboxamida (58 mg, 0,38 mmol, como preparados descritos em Pedido Internacional PCT, 2008056150) em piridina (2 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. Cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (88 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob nitro-gênio. 5-Amino-N-metilpiridina-2-carboxamida (27 mg, 0,19 mmol) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (44 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi aquecida para 60 °C durante 4 horas. A mistura foi diluída com piridina (2 mL) filtrada, lavada com água (2 mL), metanol (2 mL) e heptano (2 mL). Recristalização de DMSO (1,5 mL e em seguida 2,5 mL) forneceu o composto título 30 mg (20% de rendimento) como um pó branco. Exemplo 1, Método 4: 10-Metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]- 7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida
[00471] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,69 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,77 min, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
[00472] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 4 descrito acima: Tabela 4
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Método 5 Esquema para Método 5:
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Legendas da figura acima: Estágio 1 Etapa 1, Método 5: 10-Metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin- 3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno-4-carboxamida
[00473] Ácido 10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico (95%, 60 mg, 0,23 mmol, descri- tos no Método 1) e 6-amino-2-metil-2,3-di-hidropirazin-3-ona (60%, 48 mg, 0,23 mmol, descritos em Pedido Internacional PCT, WO 2011/015629) em piridina (2 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (97 mg, 0,51 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (97 mg, 0,51 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 dias. A mistura foi diluída com piridina (2 mL) filtrada, lavada com metanol (2 mL), água (2 mL), metanol (2 mL) e heptano (2 mL). Purificação por recristalização de 1:1 de metanol:dimetilsulfóxido (5 mL) forneceu o composto título 24 mg (29% de rendimento) como um pó esbranquiçado. Exemplo 1: Método 5: 10-Metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00474] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,04 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3,67 min, m/z (ES+) (M+H)+ 356.
[00475] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 5 descrito acima: Tabela 5
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Método 6 Esquema para Método 6
Figure img0028
Legendas da figura acima: Etapa 1, Etapa 2, Etapa 2. Etapa 1, Método 6: Etil 4-metóxi-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7] tri- deca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato
[00476] Uma mistura de 1:4 de etil 4-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato e etil 5- metóxi-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno- 11-carboxilato (356 mg, preparados pelo Método 19) foi purificada por FCC (sílica, 0 a 40% de diclorometano em acetato de etila) para fornecer etil 4-metóxi-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12- hexaeno-11-carboxilato. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 9,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 2, Método 6: di-hidrato de ácido 4-metóxi-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico
[00477] Etil 4-metóxi-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato (100 mg, 0,369 mmol) foi suspenso em ácido hidroclórico aquoso a 6 N e aquecido a 95 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração, novamente dissolvido em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (30 mL) e a solução aquosa extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). O pH da fase aquosa foi ajustada para 1 com ácido hidroclórico concentrado, e o sólido resultante coletado por filtração, lavado com água (10 mL) e secado sob pressão reduzida em temperatura ambiente. O sólido foi em seguida suspenso em água (3 mL), sonicado, isolado por filtração e secado em vácuo em temperatura ambiente durante 18 horas para fornecer o composto título. Ponto de fusão 256-257 °C (dec); 1H RMN (500 MHz, DMSO) 13,89 (br s, 1H), 9,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). Etapa 3, Método 6: 4-Metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00478] Di-hidrato de ácido 4-metóxi-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico (25 mg, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b ]piridínio (42 mg, 0,11 mmol) e etildi-isopropilamina (39 μl, 0,22 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidrosa (1 ml) e deixados agitar durante 30 minutos. 5-Metoxipiridin-3-amina (13. mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Outras porções de hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (10 mg, 0,03 mmol), etildi-isopropilamina (9 μl, 0,05 mmol) e 5- metoxipiridin-3-amina (5 mg, 0,04 mmol) foram adicionadas e a reação agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e água e acetato de etila foram adicionados. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 6: 4-Metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00479] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,11 (s, 1H), 9,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,98 min, m/z (ES+) (M+H)+ 350.
[00480] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 6 descrito acima: Tabela 6
Figure img0029
Métod o 7 Esquema para Método 7
Figure img0030
Legendas da figura acima: Estágio 1 Etapa 1, Método 7: (3-{10-Metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-amido}piridin-1-ío-1-olato
[00481] Uma suspensão de 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida (100 mg, 0,308 mmol, preparados pelo Método 1) e ácido 3- cloroperbenzoico (91 mg, 0,370 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi agitada durante 2 dias. Água foi adicionada e o sólido coletado por filtração a vácuo. O sólido foi lavado com acetato de etila e água e secado sob sucção. O sólido foi suspenso em metanol e transferido para um frasco de base redonda. Os voláteis foram removidos e o resíduo puri-ficado por HPLC preparativa neutra para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 7: (3-{10-Metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- amido}piridin-1-ío-1-olato
[00482] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,60 (s, 1H), 9,01 - 8,95 (m, 1H), 8,51 - 8,44 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,92 min, m/z (ES+) (M+H)+ 341.
[00483] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 7 descrito acima: Tabela 7
Figure img0031
Método 8 Esquema para Método 8 Legendas da figura acima: Estágio 1 Etapa 1, Método 8: 10-(2-Fluoroetóxi)-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4- carboxamida
[00484] 10-Hidróxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida (140 mg, 0,45 mmol, preparados pelo Método 2) foi dissolvido em tolueno (3 mL) e 2- fluoroetan-1-ol (38 mg, 0,59 mmol) foi adicionado, seguido por (tributil- lambda~5~-fosfanilideno)acetonitrila (154 μl, 0,59 mmol), e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e a emulsão resultante filtrada. O sólido residual foi triturado com acetato de etila e o sólido secado sob vácuo para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 8: 10-(2-fluoroetóxi)-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida
[00485] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,42 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,91 - 4,68 (m, 2H), 4,41 - 4,25 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB- 101) = 1,96 min, m/z (ES+) (M+H)+ 357.
[00486] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 8 descrito acima: Tabela 8
Figure img0032
Método 9 Esquema para Método 9
Figure img0033
Etapa 1, Método 9: N-(1-Metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00487] N-(6-Oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,jo10-triazatriciclo [7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida (90%, 30 mg, 0,09 mmol, preparados pelo Método 3) e carbonato de césio (58 mg, 0,18 mmol) foram suspensos em N,N-dimetilformamida anidrosa (3 m|L), metiliodeto (12 μl, 0,19 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 60 °C durante 2 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo triturado com água (5 ml) e filtrado. O resíduo foi purificado por HPLC neutra para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 9: N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)- 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00488] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,86 (s, 1H), 9,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 1H), 6,45 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,54 min, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
[00489] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 9 descrito acima: Tabela 9
Figure img0034
Método 10 Esquema para Método 10
Figure img0035
Legendas da figura acima: Estágio 1, Estágio 2, Estágio 3 Etapa 1, Método 10: Etil 11-bromo-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato
[00490] 6-Bromo-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,1 g, 0,43 mmol) foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (1,5 mL) e etil 3-bromo-2- oxopropanoato (64 μl, 0,43 mmol) adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida aquecida para 60 °C durante a noite. A reação foi resfriada, em seguida água/gelo adicionados. O precipitado resultante foi isolado por filtração a vácuo. O sólido vermelho foi também secado em um forno a vácuo para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,05 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(MS10) = 1,55 min, m/z (ES+) (M+H)+ 328, 329 Etapa 2, Método 10: Ácido 11-bromo-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico
[00491] Etil 11-bromo-7-tia-2,5,9-triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato (88%, 89 mg, 0,24 mmol) foi suspenso em metanol:tolueno (1:1). Acetato de paládio (II) (1:2) (2 mg, 0,002 mmol) e 5-(di-terc-butilfosfanil)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4'- bipirazol (2 mg, 0,005 mmol) foram adicionados seguidos por carbonato de césio (117 mg, 0,36 mmol) e a reação agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar, em seguida concentrada em vácuo. Água e acetato de etila foram adicionados para formar uma suspensão. Ácido hidroclórico a 2 N foi adicionado até pH 1. O precipitado foi isolado por filtração para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 12,85 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0,89 min, m/z (ES+) (M+H)+ 300, 302 Etapa 3, Método 110: 11-Metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9- triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00492] Ácido 11-bromo-7-tia-2,5,9-triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico (60 mg, 0,2 mmol) e 5- metoxipiridin-3-amina (25 mg, 0,2 mmol) foram combinados em piridi- na (3 mL) e agitados durante 10 minutos. Cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N -etilcarbodi-imida (46 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a solução agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada, em seguida a solução concentrada até a secura. O sólido cru foi suspenso com água e isolado por filtração para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 10: 11-Bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia- 2,5,9-triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida
[00493] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,51 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,98 (appt t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,4 min, m/z (ES+) (M+H)+ 404, 406.
[00494] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 10 descrito acima: Tabela 10
Figure img0036
Método 11 Esquema para Método 11
Figure img0037
Legendas da figura acima: Estágio 1, Estágio 2, Estágio 3, Estágio 4. Etapa 1, Método 11: Etil 10-hidróxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02’6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato
[00495] Etil 3-bromo-2-oxopropanoato (4,2 mL, 33,1 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 2-amino-1,3- benzotiazol-6-ol (5 g, 30,1 mmol) em N,N-dimetilacetamida (100 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 3 horas. A reação foi resfriada para a temperatura am-biente e água (200 mL) adicionada. Um precipitado formou-se e a mistura foi filtrada. O sólido coletado foi secado sob vácuo para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,03 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 0,91 min, m/z (ES+) (M+H)+ 263. Etapa 2, Método 11: Etil 10-(prop-2-en-1-ilóxi)-7-tia-2,5-diazatrici clo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato
[00496] Etil 10-hidróxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato (500 mg, 1,91 mmol) e prop-2-en-1-ol (178 μL, 2,48 mmol) foram suspensos em tolueno anidroso (5 mL), ci- anometilenotributilfosforano (650 μL, 2,48 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 100 °C em um tubo selado durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os solventes removidos em vácuo. O resíduo foi triturado com 1:1 de dietil éter:heptano para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8,96 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,07 (ddt, J = 17,2, 10,6, 5,3 Hz, 1H), 5,43 (dq, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 5,29 (dd, J =10,5, 1,5 Hz, 1H), 4,60 - 4,68 (m, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 1,13 min, m/z (ES+) (M+H)+ 303. Etapa 3, Método 11: Ácido 10-(prop-2-en-1-ilóxi)-7-tia-2,5- diazatri- ciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico
[00497] Etil 10-(prop-2-en-1-ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato (95%, 445 mg, 1,4 mmol) foi suspenso em 1:1 de tetra-hidrofurano/água (8 mL), hidróxido de lítio (67 mg, 2,8 mmol) adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi acidificada para aproximadamente pH 4 pela adição de ácido hidroclórico a 2 M, um precipitado formou-se que foi coletado por filtração para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 12,60 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,07 (ddt, J = 17,2, 10,6, 5,3 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0,97 min, m/z (ES+) (M+H)+ 275. Etapa 4, Método 11: N-(1-Metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-10- (prop-2-en-1-ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00498] Ácido 10-(prop-2-en-1-ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico (275 mg, 1 mmol), 6- amino-2-metil-2,3-di-hidropirazin-3-ona (138 mg, 1,1 mmol), hexafluoro- fosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio (419 mg, 1,1 mmol) e etildi-isopropilamina (0,52 ml, 3,01 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10 mL) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura de reação foi em seguida aquecida para 60 °C durante dois dias. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, água adicionada e o precipitado resultante coletado por filtração e triturado com metanol para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 11: N-(1-Metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-10- (prop-2-en-1-ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00499] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,08 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,16 - 5,97 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 10,5, 1,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,97 min, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
[00500] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 11 des- crito acima: Tabela 11
Figure img0038
Método 12 Esquema para Método 12
Figure img0039
Legendas da figura acima: Estágios 1a, 1b; Estágio 2; Estágio 3 Etapa 1, Método 12: 10-Metóxi-5-tia-2,7-diazatriciclo[6,4,0,02,6] do- deca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carbaldeído Parte 1
[00501] Uma suspensão de 6-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-tiol (5,00 g, 27,74 mmol), bromopropanodial (4,19 g, 27,74 mmol), e carbonato de potássio (3,83 g, 27,74 mmol) em N,N-dimetilformamida foi aquecida para 80 °C durante 4 horas, resfriada, os solventes removidos em vácuo e o resíduo diluído com água (100 mL). O pH foi ajustado para cerca de 5 com ácido hidroclórico a 1 M, ponto no qual um sólido formou-se. O sólido foi isolado por filtração e enxaguado com água para fornecer o di-aldeído intermediário cru, que foi usado diretamente na parte seguinte sem nenhuma outra purificação. Parte 2
[00502] Os sólidos de parte 1 foram dissolvidos em ácido acético : N,N-dimetilformamida (20 mL, 3:1) e aquecidos para 120 °C durante 40 minutos. A mistura de reação foi resfriada e os solventes removidos em vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e o sólido resultantes filtrado para fornecer uma mistura regioisomérica de aldeídos (3:2 em favor do isômero desejado - como determinado por RMN). A mistura crua foi filtrada através de uma almofada de sílica, em seguida recrista- lizada duas vezes de metanol-acetato de etila para fornecer o composto título: 1H RMN (250 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). ). Tr(METCR1410) = 1,05 min, m/z (ES+) (M+H)+ 231. Etapa 2, Método 12: Ácido 10-metóxi-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxílico
[00503] A uma suspensão de 10-metóxi-5-tia-2,7-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carbaldeído (180 mg, 0,77 mmol) em água-butanol terciário (1:3, 8 mL) foram adicionados 2- metilbut-2-eno (163 mg, 2,32 mmol), fosfato de di-hidrogênio de sódio (372 mg, 3,1 mmol) e clorito de sódio (80%, 263 mg, 2,32 mmol). A suspensão laranja resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A maior parte dos solventes foi removida em vácuo, o resíduo dissolvido em água-acetonitrila e purificado por HPLC preparativa de fase de ácido para fornecer o composto título. 1H RMN (250 MHz, DMSO) 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0,88 min, m/z (ES+) (M+H)+ 246. Etapa 3, Método 12: 10-Metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4- carboxamida
[00504] A uma solução de ácido 10-metóxi-5-tia-2,7-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxílico (32 mg, 0,13 mmol) e 5-metoxipiridin-3-amina (18 mg, 0,14 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N -etilcarbodi- imida (32 mg, 0,17 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos antes de água ser lentamente adicionada (5 mL) e a suspensão resultante agitada durante mais 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado e secado para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 12: 10-Metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4- carboxamida
[00505] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,75 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (appt t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3,9 min, m/z (ES+) (M+H)+ 355.
[00506] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 12 descrito acima: Tabela 12
Figure img0040
Figure img0041
Método 13 Esquema para Método 13
Figure img0042
Legendas da figura acima: Estágio 1; Estágio 2. Etapa 1, Método 13: N-(2-Hidroxipirimidin-5-il)-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2 (7),3,5,8,10,12-hexaeno-11 -carboxamida
[00507] N-(2-Metoxipirimidin-5-il)-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]tridec a-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida (154 mg, 0,48 mmol, pre-parados pelo Método 3) foi suspenso em diclorometano (15 mL) e tri-bromoborano a 1 M (6,7 mL) adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4,5 dias. A mistura de reação foi saciada com água (20 mL) e a mistura concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em tetra-hidrofurano (40 mL) e o pH aumentado para 7 pela adição de solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,86 (s, 1H), 9,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0,77 min, m/z (ES+) (M+H)+ 307. Etapa 2, Método 13: N-(1-Metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin- 5-il)- 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno- 11-carboxamida
[00508] N -(2-Hidroxipirimidin-5-il)-1,8,10-triazatriciclα[7,4,0,02'7]tride ca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida (50 mg, 0,16 mmol) e carbonato de potássio (85 mg, 0,62 mmol) foram suspensos em N,N- dimetilformamida (2 mL). Iodeto de metila (200 μL, solução a 10% em N,N-dimetilformamida) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo triturado com água. Purificação por FCC (sílica, 0 - 100% de 9:1 de diclorometano:metanol em diclorometano) forneceu o composto título. Exemplo 1, Método 13: N-(1-Metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)- 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00509] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,09 (s, 1H), 9,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 3,50 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB- 101) = 1,4 min, m/z (ES+) (M+H)+ 321.
[00510] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 13 descrito acima: Tabela 13
Figure img0043
Método 14 Esquema para Método 14
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Legendas da figura acima: Estágio 1; Estágio 2; Estágio 3. Etapa 1, Método 14: Ácido 11-metóxi-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico
[00511] Etil 11-bromo-7-tia-2,5,9-triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato (0,1 g, 0,31 mmol, preparado pelo Método 1), di-terc-butil({3,6-dimetóxi-2-[2,4,6-tris(propan-2-il) fe- nil]fenil})fosfano (3 mg, 0,01 mmol) e carbonato de césio (40 μL, 0,46 mmol) foram adicionados a um frasco de base redonda e selados. O frasco foi evacuado por meio de uma agulha de seringa para a linha de vácuo e purgado com nitrogênio. Este processo foi repetido três vezes. Metanol (0,3 mL) foi em seguida adicionado. Em um frasco separado foi adicionado metanossulfonato(2-(di-t-butilfosfino)-3,6-dimetóxi- 2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paládio(II) (Strem Chemicals, Inc., cat. número 46-0325) (5 mg, 0,01 mmol). O frasco foi selado e evacuado por meio de uma agulha de seringa para a linha de vácuo e purgado com nitrogênio. Isto foi repetido três vezes. Dioxano (2 mL) foi adicionado ao frasco e a mistura agitada e desgaseificada com nitrogênio durante 1 minuto. Isto foi transferido para o primeiro frasco por meio de uma agulha de cânula e aquecido para 50°C durante 24 horas. Uma porção adicional de ligante foi adicionada à reação em tetra-hidrofurano (2 mL) e o aquecimento continuado a 50°C durante a noite. Uma porção adicional de ligante foi adicionada à reação em tetra-hidrofurano (2 mL) e o aquecimento continuado a 50°C durante 5 horas. A reação foi reduzida até a secura, em seguida carregada dire-tamente sobre sílica e purificada por FCC (0 a 100% de acetato de eti- la em heptano) para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,08 (s, 1H), 8,36 - 8,37 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0,91 min, m/z (ES+) (M+1)+ 264, 76%. Etapa 2, Método 14: Ácido 11-metóxi-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico
[00512] Metil 11-metóxi-7-tia-2,5,9-triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato (76%, 23 mg, 0,07 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano : água (4 mL:4 mL) e hidróxido de lítio (8 mg, 0,33 mmol) adicionado em uma porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente. A reação foi aquecida para 50°C durante a noite. Hidróxido de potássio (20 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a agitação continuada a 50°C durante 1 hora. A solução foi deixada resfriar e o tetra-hidrofurano removido. A camada aquosa foi lentamente acidificada para pH 1. Metade do volume de água foi removido sob pressão reduzida. O precipitado resultante foi isolado por filtração e secado para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 12,79 (br s, 1H), 9,01 - 8,86 (m, 1H), 8,34 - 8,35 (m, 2H), 3,95 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0,86 min, m/z (ES+) (M+H)+ 250, 77%. Etapa 3, Método 14: 11-Metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9- triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00513] Ácido 11-metóxi-7-tia-2,5,9-triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico (77%, 17 mg, 0,05 mmol) e 5- metoxipiridin-3-amina (7 mg, 0,05 mmol) foram combinados em piridina (1 mL) e agitados durante 10 minutos. Cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N -etilcarbodi-imida (10 mg, 0,06 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação agitada durante a noite. A reação foi diluída com água, em seguida o sólido isolado por filtração. O cru foi purificado por HPLC preparativa neutra para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 14: 11-Metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia- 2,5,9-triazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida
[00514] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,49 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (appt t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,16 min, m/z (ES+) (M+H)+ 356.
[00515] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 14 descrito acima: Tabela 14
Figure img0045
Método 15 Esquema para Método 15
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Legendas da figura acima: Estágio 1; Estágio 2. Etapa 1, Método 15: terc-Butil N -[(3-{10-metóxi-7-tia-2,5- diazatrici- clo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11 -pentaeno-4-amido}fenil)metil]-N- metilcarbamato
[00516] Ácido 10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dode- ca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxílico (50 mg, 0,2 mmol, preparados pelo Método 1) e terc-butil N-[(3-aminofenil)metil]-N-metilcarbamato (52 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em piridina e agitados em temperatura ambiente durante 5 minutos. Cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N '-etilcarbodi-imida (42,47 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a agitação continuada em temperatura ambiente durante 5 horas. Água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação e um precipitado formou-se que foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,09 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 50,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 2H), 7,30 (appt t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6,9 Hz,1H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Tr(METCR1410) = 1,31 min, m/z (ES+) (M+H)+ 467. Etapa 2, Método 15: 10-Metóxi-N-{3-[(metilamino)metil]fenil}-7-tia- 2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4- carboxamida
[00517] Terc-butil N-[(3-{10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-amido}fenil)metil]-N-metilcarbamato (59 mg, 0,15 mmol) foi suspenso em diclorometano (2 mL), ácido tri- fluoroacético (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (25 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com solução de carbonato de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 15: 10-Metóxi-N-{3-[(metilamino)metil]fenil}-7- tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4- carboxamida
[00518] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,01 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,29 (appt t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,91 min, m/z (ES+) (M+H)+ 367.
[00519] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 15 descrito acima: Tabela 15
Figure img0047
Método 16 Esquema para Método 16
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Legendas da figura acima: Estágio 1; Estágio 2; Estágio 3; Estágio 4. Etapa 1, Método 16: Etil 10-bromo-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato
[00520] Etil 3-bromo-2-oxopropanoato (1,2 ml, 9,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 6-bromo-1,3-benzotiazol-2- amina (2 g, 8,73 mmol) em N,N-dimetilacetamida (50 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e água foi adicionada e a mistura filtrada. O sólido coletado foi secado sob vácuo durante 2 horas para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,04 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Tr(METCR1410) = 1,14 min, m/z (ES+) (M+H)+ 325/327, 81%. Etapa 2, Método 16: Ácido 10-bromo-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico
[00521] Etil 10-bromo-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dode- ca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxilato (81%, 2,03 g, 5,06 mmol) foi suspenso em 1:1 de tetra-hidrofurano/água (50 mL), hidróxido de lítio (242 mg, 10,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi acidi-ficada com ácido hidroclórico a 2 M até um precipitado formar-se que foi coletado por filtração. O sólido coletado foi secado sob vácuo para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8,97 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); Tr(METCR1410) = 0,98 min, m/z (ES+) (M+H)+ 297/299. Etapa 3, Método 16: 10-Bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]d odeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00522] Ácido 10-bromo-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dode- ca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxílico (1,5 g, 5,05 mmol) e 5- metoxipiridin-3-amina (752 mg, 6,06 mmol) foram suspensos em piridi- na (20 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida (1,16 g, 6,06 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. Água (15 mL) foi adicionada e o precipitado coletado por filtração e secado sob vácuo durante 3 horas para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,43 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,97 (appt t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H); Tr(METCR1410) = 1,11 min, m/z (ES+) (M+H)+ 403/405. Etapa 4, Método 16: 10-[(Dimetilamino)metil]-N-(5-metoxipiridin-3- il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno- 4-carboxamida
[00523] 10-Bromo-N -(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida (350 mg, 0,87 mmol) em dioxano (18 mL) foi adicionado a uma solução de [(di- metilamino)metil]trifluoroborato de potássio (186 mg, 1,13 mmol) em água (4 mL), seguido pela adição de acetato de paládio (II) (39 mg, 0,17 mmol), SPhos (2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-dimetoxibifenila, 143 mg, 0,35 mmol) e fosfato de potássio (1474 mg, 6,94 mmol). A mistura resultante foi agitada a 115 °C durante 22 horas sob um fluxo de nitrogênio. Os solventes foram removidos em vácuo. Purificação por FCC (sílica, 0 -100% de 9:1 de diclorometano/metanol em diclorometano) forneceu o composto título. Exemplo 1, Método 16: 10-[(Dimetilamino)metil]-N-(5- metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00524] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 10,43 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (appt t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,19 (s, 6H). Tr(METCR1600) = 4,13 min, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
[00525] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 16 descrito acima: Tabela 16
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Métod o 17 Esquema para Método 17
Figure img0050
Etapa 1, Método 17: 11-(Triclorometil)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno
[00526] 1H-1,3-Benzodiazol-2-amina (4 g, 30 mmol) e (3E)-1,1,1- tricloro-4-etoxibut-3-en-2-ona (6,53 g, 30 mmol) foram suspensos em tolueno anidroso (60 mL). Trietilamina (4,2 mL, 30 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida para 120 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os solventes removidos em vácuo. Água foi adicionada, e o resíduo sonicado e filtrado. O material cru foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e lavado com hidróxido de sódio a 2 M (300 mL), a camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H). Tr(METCR1410) = 1,09 min, m/z (ES+) (M+H)+ 286/288, 80%. Etapa 2, Método 17: Etil 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato
[00527] 11-(Triclorometil)-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno (5,43 g, 19 mmol) foi suspenso em ácido sulfúrico (45 mL) e aquecido para 140 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e etanol (250 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida para 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e etanol (100 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, o etanol removido em vácuo e o resíduo acídico foi basificado por adição de carbonato de hidrogênio de sódio sólido. A camada básica foi diluída com água (500 mL) e extraída com diclo- rometano (3 x 1 L). Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 0,87 min, m/z (ES+) (M+H)+ 242. Etapa 3, Método 17: Etil 4-bromo-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7] tri- deca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato e etil 5-bromo-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxilato
[00528] Etil 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12- hexaeno-11-carboxilato (3,99 g, 17,0 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (200 mL), N-bromossuccinimida (7,35 g, 41,3 mmol) adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída em mais diclorometano (300 ml) e N- bromossuccinimida (7,35 g, 41,3 mmol) adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi novamente tratada com N-bromossuccinimida (14,7 g, 82,59 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (1 L) e o orgânico foi lavado com hidróxido de sódio a 1 M (800 mL). Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer a mistura de composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 - 1,38 (m, 3H). Tr(METCR1410) = 1,03 min, m/z (ES+) (M+H)+ 320/322, 90%. Etapa 4, Método 17: Ácido 4-bromo-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico e ácido 5-bromo- 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxílico
[00529] Uma mistura de etil 4-bromo-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7] trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato e etil 5-bromo-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxilato (1000 mg, 3,12 mmol) foi suspensa em metanol (50 mL), carbonato de potássio (432 mg, 3,12 mmol) adicionado e a reação agitada em tem-peratura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi novamente tratada com carbonato de potássio (432 mg, 3,12 mmol) e algumas gotas de água adicionadas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo, o resíduo acidificado com ácido hidroclórico a 2 M (15 mL) e filtrado. O precipitado foi concentrado de metanol (30 mL) para fornecer a mistura de composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0,80 min, m/z (ES+) (M+H)+ 292/294. Etapa 5, Método 17: 4-Bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0. 02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxa mida e 5-bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0. 02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida
[00530] Uma mistura de ácido 4-bromo-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico e ácido 5- bromo-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12- hexaeno-11-carboxílico (285 mg, 0,98 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio (408 mg, 1,07 mmol) e etildi-isopropilamina (0,4 mL, 2,15 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidrosa (5 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. 5- Metoxipiridin-3-amina (133 mg, 1,07 mmol) foi adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi novamente tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (408 mg, 1,07 mmol), etildi-isopropilamina (0,4 mL, 2,15 mmol) e N,N- dimetilformamida (2 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e foi filtrada para fornecer a mistura de composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,19 (s, 1H), 9,81 - 9,73 (m, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 3,86 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1,02 min, m/z (ES+) (M+H)+ 398/400, 85%. Etapa 6, Método 17: N,5-Bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0. 02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida e N,4-Bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0. 02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida
[00531] Uma mistura de 4-bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida e 5-bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatrici clo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida (85%, 246 mg, 0,53 mmol), ácido (5-metoxipiridin-3-il)borônico (88 mg, 0,58 mmol), RuPhos (2-Diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-di- isopropoxibifenila, 49 mg, 0,11 mmol) e fosfato de tripotássio (223 mg, 1,05 mmol) em dioxano/água (2 mL/1 mL) foi purgada com gás de nitrogênio e acetato de paládio (II) (12 mg, 0,05 mmol) adicionado. A reação foi irradiada sob condições de micro-ondas a 140 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada. O precipitado foi dissolvido em dimetilsulfóxido e algumas gotas de água foram adicionada para iniciar a precipitação. A mistura foi filtrada e secada. O sólido resultante foi purificado por HPLC acídica para fornecer N,5-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0. 02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida e N,4-bis(5- metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0. 02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida. Os isômeros foram separados de acordo com os métodos conhecidos na técnica. Exemplo 1, Método 17: N,5-Bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00532] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,21 (s, 1H), 9,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). Tr(METCR1603) = 3,61 min, m/z (ES+) (M+H)+ 427, 92%. Exemplo 2, Método 17: N,4-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00533] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
[00534] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 17 descrito acima: Tabela 17
Figure img0051
Método 18 Esquema para Método 18
Figure img0052
Legendas da figura acima: Estágio 1 Etapa 1, Método 18: N-[5-(2-Metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00535] N-(5-Hidroxipiridin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida (35 mg, 0,11 mmol, preparados pelo Método 3) foi suspenso em N,N-dimetilformamida (2 mL) e hidreto de sódio (3 mg, 0,11 mmol) adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante 15 minutos, em seguida 1-cloro-2-metoxietano adicionado e a reação agitada a 50 °C durante 3 dias. Água (0,5 mL) foi adicionada e a reação concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de pH elevado para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 18: N-[5-(2-Metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00536] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,18 (s, 1H), 9,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (appt t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 3,75 - 3,69 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,89 min, m/z (ES+) (M+H)+ 364.
[00537] O seguinte exemplo foi preparado usando Método 18 descrito acima: Tabela 18
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Método 19 Esquema para Método 19
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Legendas da figura acima: Estágio 1; Estágio 2; Estágio 3; Estágio 4. Etapa 1, Método 19: (E)-Etil 4-etóxi-2-oxobut-3-enoato
[00538] Piridina (8 mL, 7,8 g, 98,9 mmol) foi adicionada gota a gota durante 2 minutos a uma solução de etil 2-cloro-2-oxoacetato (11 mL, 98,5 mmol) em diclorometano (135 mL) resfriado em um banho de ge- lo-água. Etil vinil éter (9,5 mL, 7,2 g, 99,2 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota durante 5 minutos, a mistura resultante foi agitada com resfriamento por banho de gelo durante 30 minutos e aquecida para temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada, as camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com solução de bi carbonato de sódio saturada (100 mL) e solução salina (100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 7,87 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 - 1,42 (m, 6H). Etapa 2, Método 19: Etil 8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidina-2-carboxilato
[00539] Uma mistura de 5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (5,6 g, 34,3 mmol), (E)-etil 4-etóxi-2-oxobut-3-enoato (5,9 g, 34,5 mmol) e trietilamina (4,8 mL, 3,5 g, 34,7 mmol) em tolueno (115 mL) foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo obtido foi adsorvido sobre sílica gel e purificado por FCC (sílica, diclorometano em 95:5 de diclorometano/metanol) para fornecer uma mistura de 66:34 de regioisômeros de 8-metóxi e 7-metóxi. O produto foi suspenso em acetonitrila (550 mL), aquecido a 100 °C durante 2,5 horas e em seguida resfriado para a temperatura ambiente e deixado durante a noite. O produto sólido foi isolado por filtração e secado para fornecer uma mistura de 81:19 de 8-metóxi : 7-metóxi. Trituração quente de acetonitrila foi repetida uma vez com 450 mL de solvente e três vezes com 35-40 mL de solvente para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 9,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42, (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Etapa 3, Método 19: Ácido 5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7] trideca-2,4,6,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico
[00540] Uma suspensão de etil 8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a] pirimidina-2-carboxilato (3,1 g, 11,4 mmol) em ácido hidroclórico a 6 N (140 mL) foi aquecida a 95 °C durante 4 horas. Após este tempo, a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração, dissolvido em solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL) e a solução extraída com acetato de etila (8 x 200 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para 1 por adição de ácido hidroclórico a 1 N e o produto precipitado coletado por filtração e secado em pressão reduzida para fornecer o composto título. Ponto de fusão 270 - 273 °C, dec; 1H RMN (500 MHz, DMSO) 13,85 (br s, 1H), 9,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). Etapa 4, Método 19: 5-Metóxi-N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida
[00541] Ácido 5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca- 2,4,6,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico (95%, 50 mg, 0,2 mmol) e piri- din-3-amina (21 mg, 0,21 mmol) foram suspensos em N,N- dimetilformamida anidrosa (3 ml). Etildi-isopropilamina (0,1 ml, 0,58 mmol) e hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (90 mg, 0,24 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e água (20 mL) adicionada. A mistura foi filtrada através de papel filtrante de fibra de vidro e o precipitado purificado por FCC (sílica, 0 a 7% de metanol em diclorometa- no) para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 19: 5-Metóxi-N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida
[00542] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,17 (s, 1H), 9,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 2H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3,33 min, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
[00543] Os seguintes exemplos foram preparados usando Método 19 descrito acima: Tabela 19
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Figure img0056
Método 20 Esquema para Método 20
Figure img0057
Legendas da figura acima: Estágio 1; Estágio 2; Estágio 3. Etapa 1, Método 20: 2-(2-Metoxietóxi)-5-nitropiridina
[00544] 2-Metoxietanol (5,22 mL, 66,23 mmol) foi tratado com hi- dreto de sódio (0,57 g, 14,2 mmol) em temperatura ambiente em diversas porções durante 10 minutos. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, 2-cloro-5-nitropiridina (1,5 g, 9,5 mmol) foi adicionado em duas porções e agitado durante 20 minutos. A reação foi vertida em água, filtrada e o sólido secado em um forno a vácuo durante a noite para fornecer o composto título. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio) 9,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,44 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0,94 min, m/z (ES+) (M+H)+ 199. Etapa 2, Método 20: 6-(2-Metoxietóxi)piridin-3-amina
[00545] A uma suspensão de 2-(2-metoxietóxi)-5-nitropiridina (500 mg, 2,52 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado paládio sobre carvão vegetal (10% de metal por peso) (134 mg, 0,126 mmol). O vaso de reação foi inundado com nitrogênio 3 vezes antes de colocar sob uma atmosfera de hidrogênio (3 x ciclos de vácuo-hidrogênio) e agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita, lavada com metanol e o solvente removido em vácuo para fornecer o composto título, que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma outra purificação. Tr(METCR1410) = 0,16 min, m/z (ES+) (M+H)+ 169. Etapa 3, Método 20: N-[6-(2-Metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00546] A uma solução de ácido 1,8,10-triazatriciclo[7,4,0,02,7] tride- ca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxílico (100 mg, 0,328 mmol, preparados pelo Método 3) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foram adicionados hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (187 mg, 0,345 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (76 μL, 0,493 mmol) em temperatura ambiente e agitados durante uma hora. 6-(2-Metoxietóxi)piridin-3-amina (66 mg, 0,394 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparativa (pH elevado). O produto contendo frações continha um sólido que foi isolado por filtração, lavado com acetonitrila e secado em um forno a vácuo para fornecer o composto título. Exemplo 1, Método 20: N-[6-(2-Metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10- triazatriciclo[7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11- carboxamida
[00547] 1H RMN (500 MHz, DMSO) 11,06 (s, 1H), 9,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 5,4, 4,0 Hz, 2H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 3,31 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC- AB-101) = 2,20 min, m/z (ES+) (M+H)+ 364.
[00548] O exemplo a seguir foi preparado usando o Método 20 descrito acima: Tabela 20
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Síntese de 10-[11C]-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-d iazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida
[00549] 10-[11C]-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida foi sinteti- zado de Composto 2 de Método 2 por meio de O-metilação, usando triflato de [11C]metila (obtido de [11C]metano produzido por ciclotron) como um agente de alquilação na presença de base de acordo com o método de Chitneni, S.K. et al.: Síntese e avaliação biológica de acícli- co rotulado por carbono-11 e furo[2,3-d]pirimidina derivados de análogos de nucleosídeo bicíclico (BCNAs) para estudo da relação de captação de estrutura-cérebro de traçadores de BCNA, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008, 51, 159 - 166. A taxa de incorporação foi > 90% e a pureza radioquímica foi > 99%. O produto rotulado foi purificado em coluna de HPLC semipreparativa (Ascentis RP-Amida C18) usando acetonitrila/trietilamina aq. (0,1%) como eluente. O produto foi então concsentrado usando procedimento de extração de fase sólida (em cartucho Waters tC18 Vac 1 cc SPE) e formulado em salina estéril (NaCl a 0,9%) com >10% de etanol. A pureza radioquímica do produto foi analisada em um sistema de HPLC usando coluna analítica Ascentis RP-Amida C18 e acetonitrila/ trietila- mina aq. (0,1%) como eluente, com absorvência de UV sequencial e detectores de radioatividade. A pureza radioquímica do produto formulado foi determinada ser > 99%.
[00550] Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo com os métodos sintéticos similares àqueles descritos acima. Tabela 21
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Exemplos de Biologia Exemplo A: Ensaio de Ligação de Radioligante Q46
[00551] Para ensaios de ligação de radioligante (RBA) proteína GST-Q46 foi gerada com base em uma publicação prévia (Scherzinger et al. Cell, Vol. 90, 549-558, 8 de agosto de 1997). Para experimentos 33 μM GST-Q46 foram incubados com 150 μg/mL de trombina em tampão de ensaior (NaCl a 150 mM, Tris a 50 mM, pH 8,0) e CaCl2 a 2 mM durante 16 horas a 37 °C. Q46 agregado foi peletado por centrifugação durante 5 minutos a 13,000 rpm em uma centrífuga de bancada e redissolvido no mesmo volume de tampão de ensaio. Compostos teste foram preparados por titulação em DMSO em 11 concentrações de 33 μM a 1 nM. Para o RBA, agregados de proteína Q46 e compostos teste foram pré-incubados em tampão de ensaio durante 20 minutos em temperatura ambiente, em 140 μL/cavidade em uma placa de 96 poços (pp, base redonda). Em seguida, o ligante foi adicionado em 10 μL/poço e incubado durante 60 minutos a 37°C. Concentrações de ensaio finais foram de 1 μM a 30 pM de composto teste, proteina Q46 a 5 μM (concentração de monômero equivalente) e ligante a 10 nM [3H3]MK-3328 (Harrision et al., ACS Med. Chem. Lett., 2 (2011), pp 498-502). As amostras foram transferidas sobre placas filtrantes GF/B e lavadas 2x com 200 μL de PBS usando uma Filtermate Harvester. Após secagem das placas filtrantes durante 1 hora a 37°C, as costas das placas foram seladas com papel alumínio e 30 μl/poço de fluido de cintilação (Packard MicroScint 40) foram adicionados, incubados durante 15 minutos no escuro e contados em uma leitora TopCount. Para análise, dados replicados de placas de ensaio independentes foram normalizadas para 0% e 100% de inibição usando poços de controle de veículo (0% de inibição) e 3 μM de MK-3328 não rotulado (100% de inibição). Valores IC50 foram determinados com um modelo de inibição sigmoidal com quatro variáveis (topo, base, inclinação, IC50) em um ajuste glogal usando os dados replicados normalizados.
[00552] Sumário de atividade de IC50 de RBA <100 nM +++, 100500 nM ++, >500 nM + Tabela 22
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EXEMPLO B: Ligação de Composto 1 triciado de Método 1 (10-[3H]-metóxi-N- (piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno-4-carboxamida) a Agregados Aβ
[00553] Geração de composto 1 triciado, Método 1, para estudos de autorradiografia foi obtida tratando Composto 2 fenólico de Método 2 com nosilato de metila triciado e uma base adequada em N,N- dimetilformamida. Purificação por HPLC forneceu o composto triciado em pureza radioquímica elevada.
[00554] Os cérebros foram extraídos de animais APP/PS1 heterozi- gotos de 12 meses de idade (J. Neurochemistry 2009, 108, 1177 1186) e rapidamente congelados sobre gelo seco em pequenos barcos de pesagem, embrulhados com folha de fina de estanho e armazenados em bolsas sacos zip-lock a -80 oC para seccionamento. Usando um criostato Leica CM3050S, seções com 20 μm de espessura foram geradas representando o hipocampo (Bregma -1,34/-3,80) e o cór- tex/estriado (Bregma 1,54/-0,94). Seções foram montadas sobre slides revestidas com poli-lisina e instantaneamente secadas com um aquecedor de slide.
[00555] Ligação de 10-[3H]-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida foi determinada em seções do cérebro de um camundongo APP/PS1 com 12 meses de idade e um filhote WT. Radioligante específico de agregado Aβ, 3H-PiB, foi usado como um controle positivo. Um slide foi usado para determinar ligação total e um slide foi usado para determinar ligação não específica em cada concentração de radioligante. Ligação não específica foi determinada para cada radioligante na presença de 1 μM de equivalente de ligante frio, respectivo.
[00556] Após lavagem, secções cerebrais foram mergulhadas em água desionizada gelada, e em seguida secadas sob uma corrente de ar frio. Slides foram carregados no cassete de um imageador Beta 2000, e as imagens das secções do cérebro foram adquiridas durante 48 horas em configuração do modo de zoom.
[00557] Quantificação e Análise: Intensidade de sinal (cpm/mm2) foi medida para cada secção do cérebro usando o software Beta Vision+. Ligação específica (deslocável), expressa em cpm/mm2, foi definida pela diferença entre ligação total e não específica e calculada como segue: (Total - não específico) / Total X 100%.
[00558] Análise Estatística: Significância estatística determinada por ANOVA Bidirecional com teste de comparações múltiplas de Tukey (* p < 0,05).
[00559] Resultados: Figura 1 mostra que Agregados Aβ são visíveis no céregro de camundongo APP/PS1 heterozigoto com 12 meses de idade após incubação com 10-[3H]-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida a 1 nM (Figura 1A), quando comparado com um filhote do tipo selvagem (Figura 1B). Ligação do composto de controle positivo 3H-PiB a cérebro de camundongo APP/PS1 heterozigoto com 18 meses de idade é mostrada na Figura 2. A Figura 4 mostra que agregados mHTT são visíveis no cérebro de camundongo R6/2 com 10 meses de idade após incubação com 7-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3- il)benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxamida a 0,5 nM (Figura 4A) quando comparado com o filhote do tipo selvagem (Figura 4B).
EXEMPLO C: Imagiologia in vivo com [11C]-Composto 1 de Método 1 (10-[11C]- metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida) em modelo nocaute de doença de Huntington
[00560] Composto 1 rotulado com 11C of Método 1 foi avaliado quanto a sua capacidade de penetrar no sistema nervoso central de camundongos seguindo a administração sistêmica, e sua ligação ao cerebelo, estriado, hipocampo, e córtex foi quantificada. Três grupos de animais foram comparados: tipo selvagem, e camundongos que foram heterozigotos ou homozigotos para o alelo nocaute zQ175. (Me- nalled L.B. et al. Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in mouse model of Huntington's disease: zQ175. PloS One 2012, 7, e49838). Animais com quarenta e oito - nove meses de idade (16 WT, 16 heterozigoto e 16 homozigoto zQ175) foram obtidos de The Jackson Laboratory, USA. Os animais foram alojados no departamento animal de Karolinska University Hospital em um am-biente controlado de temperatura (± 21 °C) e umidade (± 40%) em um ciclo de 12 horas de luz/escuro (luzes acesas às 7,00 horas) com acesso à alimentação e água ad libitum. Os animais foram deixados pelo menos uma semana a se habituar ao departamento animal antes do início das sessões de imagem. Todos os experimentos foram conduzidos durante a fase de luz do ciclo.
[00561] Os animais foram anestesiados com inalação de isoflurano (4 a 5% de isoflurano em oxigênio). Após indução de anestesia, a con-centração de isoflurano foi reduzida para 1,5 a 2% em 50/50 ar/oxigênio e os animais foram posicionados no escâner em um leito de camundongo designado. Uma cânula foi inserida na veia do rabo através da qual o radioligante foi administrado. Uma varredura de PET dinâmica de 63 minutos foi iniciada imediatamente na injeção intravenosa do radioligante. Na conclusão das sessões de imagiologia, cada animal foi retornado para sua gaiola. Imagem e análise estatística
[00562] Os dados de modo da lista adquirida foram reconstruídos em 25 prazos (varredura de 63 minutos = 4x10 s, 4x20 s, 4x60 s, 7x180 s, 6x360 s). A reconstrução de imagem foi feita com um algoritmo de maximização de expectativa de probabilidade máxima tridimensional (MLEM) com 20 interations, sem dispersão e correção de atenuação. As imagens PET dinâmicas reconstruídas foram co-registradas para um padrão de MRI de camundongo integrado disponível em PMOD, que também incorpora volumes de conjuntos de interesse (VOI’s) (PMOD Technologies Ltd., Zurich, Switzerland). Com a ajuda destes conjuntos VOI, curvas de atividade de tempo corrigido de inclinação (TAC) foram geradas. Os valo-res de captação cerebral regional foram expressos como valor de capta-ção padrão percentual (%SUV), que normaliza para radioatividade injetada e peso corporal. Além disso, a área sob a curva (AUC) foi calculada. As regiões selecionadas de interesse (ROI) foram: córtex, hipocampo, estriado e cerebelo.
[00563] O %SUV médio e valores AUC para o Composto 1 rotulado por 11C de Método 1 nas quatro regiões cerebrais, para os três grupos de camundongos, são mostrados na Tabela 22. Ligação aumentada do radioligante, relativo ao tipo selvagem, foi observada em todass as squatro regiões cerebrais em camundongos que eram homozigotos para o alelo zQ175. A Figura 3 apresenta os valores AUC para os três grupos de animais nas quatro regiões do cérebro. TABELA 23
[00564] %SUV médio e valores AUC de Composto 1 rotulado por 11C de Método 1 no córtex, hipocampo, estriado e cerebelo de animais WT, zQ175 heterozigoto e zQ175 homozigoto. Cada valor é expresso como Média ± SD
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[00565] Várias modificações, adições, substituições, e variações para os exemplos ilustrativos mencionados aqui serão evidsentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior. Tais modificações são também destinadas a incluir-se no escopo das reivindicações anexas.

Claims (31)

1. Agente de imagiologia, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I:
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Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 0, 1, ou 2; n é 1 ou 2; J é C(=O) ou -CH2-; X é S ou N; Y é CH ou N; Z é CH ou N; W é N; para cada ocorrência, R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-6 alcóxi, hidróxi, C6-12 arila, heteroarila, C3-10 ciclo- alcóxi, ou C1-6 alquila, em que o C1-6 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-6 alquila, C6-12 arila, ou heteroarila são cada um opcionalmente substituídos com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituídos com um a três C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e R3 é C1-6 alquila, C6-12 arila, C1-6 alquileno- C6-12 arila, hetero- cicloalquila, heterocicloalquenila, heteroarila, ou heteroaralquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi ou halo, C1-6 alquila opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, oxo, ciano, ou -C(O)- NR4R5, ou R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, halo, ou -C(O)-NR4R5; t é 0, 1, ou 2; cada R4 é independentemente selecionado a partir de hi-drogênio ou C1-6 alquila; cada R5 é independentemente selecionado a partir de hi-drogênio ou C1-6 alquila; ou R4 e R5 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, halo, ou -C(O)-NR6R7; cada R6 é independentemente selecionado a partir de hi-drogênio ou C1-6 alquila; e cada R7 é independentemente selecionado a partir de hi-drogênio ou C1-6 alquila; em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron; e em que: cada heteroarila é um anel de 5 a 12 membros apresentando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada heterocicloalquila é um anel de 3 a 10 membros apre-sentando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada heterocicloalquenila é um anel de 3 a 10 membros apresentando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e pelo menos uma ligação dupla; e cada heteroaralquila é um C1-6 alquileno-heteroarila, em que heteroarila é como aqui definida.
2. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula I(a):
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Fórmula I(a).
3. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Y é CH.
4. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Y é N.
5. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é CH.
6. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é N.
7. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula II(a):
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Fórmula II(a).
8. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula II(b):
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Fórmula II(b).
9. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X é S.
10. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X é N.
11. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
12. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
13. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir de piridin-3-ila, piridin-3-ilmetila, 1-benzofuran-5-ila, 1H- pirazol-4-ila, 6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-ila, pirimidin-5-ila, etila, 6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, 2-oxo- 1,2-di-hidropirimidin-5-ila, ou fenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente escolhidos de hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, C1-6 alquila opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, - (CH2)tNR4R5, ciano, ou -C(O)-NR4R5.
14. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir de piridin-3-ila, 5-metoxipiridin-3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 6-fluoropiridin-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila, piridin-3-ilmetila, 1-benzofuran-5-ila, 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin- 3-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, 6-(1H-imidazol-1- il)piridin-3-ila, 2-(dimetilamino)etila, 2-metoxietila, 6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-ila, 5-(piridin-3-il)piridin-2-ila, 6-(metilcarbamoil)piridin-3- ila, 6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 5,6- dimetoxipiridin-3-ila, 3-cianopiridin-4-ila, 3-ciano-2-metoxipiridin-4-ila, 5-metoxipiridin-2-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, 3-piridinil-1-óxido, 1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-ila, 3-[(metilamino)metil]fenila, 5-(2- metoxietóxi)piridin-3-ila, ou 6-(2-metoxietóxi)piridin-3-ila.
15. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila selecionado a partir de 2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, indolin-1-ila, 4,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol- 5(1H)-ila, ou 4,6-di-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos inde-pendentemente escolhidos de hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, ou halo.
16. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que n é 1.
17. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que n é 2.
18. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que m é 1.
19. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que m é 2.
20. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que, para cada ocorrência, R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-6 alcóxi, hidróxi, C6-12 arila, heteroarila, ou C1-6 alquila, em que o C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, C6-12 arila, ou heteroarila são cada um opionalmente substituído com um a dois grupos independentemente selecionados de C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituídos com um a dois C1-6 alcóxi.
21. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 18, 19, ou 20, caracterizado pelo fato de que, para cada ocorrência, R1 é independentemente selecionado a partir de bromo, metóxi, 2- fluoroetóxi, prop-2-en-1-ilóxi, (dimetilamino)metila, fenila, 5- metoxipiridin-3-ila, (5-metoxipiridin-2-il)metóxi, ou hidróxi.
22. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que m é 0.
23. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R4 é in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio ou C1-3 alquila.
24. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R5 é in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio ou C1-3 alquila.
25. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R6 é in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio ou C1-3 alquila.
26. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R7 é in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio ou C1-3 alquila.
27. Agente de imagiologia, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de: 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(piridin-3-ilmetil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-metil-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(1-benzofuran-5-il)-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-hidróxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(6-fluoropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 10-hidróxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(6-fluoropiridin-3-il)-10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-4-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-c] piridina-1-carbonil}-7-tia- 2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno; 10-metóxi-N-(6-metilpiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno; 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(pirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(2-metoxietil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-[5-(piridin-3-il)piridin-2-il]-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 5-metóxi-N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(3-cianopiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-11-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno; 4-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(3-cianopiridin-4-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(3-ciano-2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(piridin-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(pirazin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 3-{10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-amido}piridín-1-io-1-olato; 10-(2-fluoroetóxi)-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida; N-({10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}metil)piridin-3-amina; 10-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia- 2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida; N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 11-bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-10-(prop-2-en-1- ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno- 4-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,6,9,11-pentaeno-4-carboxamida; N-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 11-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 11-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5,9- triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-{3-[(metilamino)metil]fenil}-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida; 10-[(dimetilamino)metil]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(5-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N,5-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N,4-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-[5-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida e N-[6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron.
28. Agente de imagiologia, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que os referidos um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron são selecionados de: 11C, 13N, 15O, ou 18F.
29. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(piridin-3-ilmetil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-metil-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(1-benzofuran-5-il)-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-hidróxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(6-fluoropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 10-hidróxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(6-fluoropiridin-3-il)-10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-4-{1H,2H,3H-pirrolo[2,3-c] piridina-1-carbonil}-7-tia- 2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno; 10-metóxi-N-(6-metilpiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10- pentaeno; 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(pirimidin-5-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-10-metóxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(2-metoxietil)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-[5-(piridin-3-il)piridin-2-il]-7-tia-2,5-diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 5-metóxi-N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-[6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(piridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(3-cianopiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca- 2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10- triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-11-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno; 4-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il]-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(3-cianopiridin-4-il)-5-metóxi-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-(3-ciano-2-metoxipiridin-4-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 5-metóxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(piridin-4-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(pirazin-2-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 3-{10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-amido}piridín-1-io-1-olato; 10-(2-fluoroetóxi)-N-(piridin-3-il)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida; N-({10-metóxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}metil)piridin-3-amina; 10-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia- 2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxamida; N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 11-bromo-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-10-(prop-2-en-1- ilóxi)-7-tia-2,5-diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno- 4-carboxamida; 10-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,6,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-(2-metilpirimidin-5-il)-5-tia-2,7- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,6,9,11-pentaeno-4-carboxamida; N-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; 11-metóxi-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5,9-triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 11-metóxi-N-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazin-3-il)-7-tia-2,5,9- triazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; 10-metóxi-N-{3-[(metilamino)metil]fenil}-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6] dodeca-1(8),3,5,9,11-pentaeno-4-carboxamida; 10-[(dimetilamino)metil]-N-(5-metoxipiridin-3-il)-7-tia-2,5- diazatriciclo [6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N-(5-metoxipiridin-3-il)-10-fenil-7-tia-2,5- diazatriciclo[6,4,0,02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carboxamida; N,5-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N,4-bis(5-metoxipiridin-3-il)-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida; N-[5-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida e N-[6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]-1,8,10-triazatriciclo [7,4,0,02,7]trideca-2(7),3,5,8,10,12-hexaeno-11-carboxamida.
30. Uso de um composto de Fórmula I:
Figure img0089
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que m é 0, 1, ou 2; n é 1 ou 2; J é C(=O) ou -CH2-; X é S ou N; Y é CH ou N; Z é CH ou N; W é N; para cada ocorrência, R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-6 alcóxi, hidróxi, C6-12 arila, heteroarila, C3-10 ciclo- alcóxi, ou C1-6 alquila, em que o C1-6 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-6 alquila , C6-12 arila, ou heteroarila são cada um opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de C1-6 alcóxi, alquenila, -NR4R5, halo, ou heteroarila opcionalmente substituídos com um a três C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e R3 é C1-6 alquila, C6-12 arila, C1-6 alquileno- C6-12 arila , hete- rocicloalquila, heterocicloalquenila, heteroarila, ou heteroaralquila, ca- da um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidróxi, C1-6 alcóxi opcional-mente substituído com C1-6 alcóxi ou halo, C1-6 alquila opcionalmente substituída com halo, halo, heteroarila, -(CH2)tNR4R5, oxo, ciano, ou - C(O)-NR4R5, ou R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, halo, ou -C(O)-NR4R5; t é 0, 1, ou 2; cada R4 é independentemente selecionado a partir de hi drogênio ou C1-6 alquila; cada R5 é independentemente selecionado a partir de hi drogênio ou C1-6 alquila; ou R4 e R5 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são li-gados formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente escolhidos de hidró- xi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, halo, ou -C(O)-NR6R7; cada R6é independentemente selecionado a partir de hi drogênio ou C1-6 alquila; e cada R7 é independentemente selecionado a partir de hi drogênio ou C1-6 alquila; em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é rotulado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitron, e em que cada heteroarila é um anel de 5 a 12 membros apresentando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada heterocicloalquila é um anel de 3 a 10 membros apre-sentando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada heterocicloalquenila é um anel de 3 a 10 membros apresentando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e pelo menos uma ligação dupla; e cada heteroaralquila é um C1-6 alquileno-heteroarila, em que heteroarila é como aqui definida; caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um agente de imagiologia para geração de imagens diagnósticas em um indivíduo.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um agente de imagiologia, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal do mesmo, juntamente com um ou mais adjuvantes, excipientes ou diluentes farmaceutica- mente aceitáveis.
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Legal Events

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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: A CLASSIFICACAO ANTERIOR ERA: A01N 43/42

Ipc: A61K 49/10 (2006.01), C07D 487/04 (2006.01), C07D

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/08/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS