BR112017010483B1

BR112017010483B1 - Composição de reidratação oral e uso da mesma

Info

Publication number: BR112017010483B1
Application number: BR112017010483-0A
Authority: BR
Inventors: Rosenberg Alon; Milstein Abraham; Mackle Anthony; Firth Ava Marie; Schwartz Monique Michele; Van Dalsem Simon; Halpern Arie
Original assignee: Kalmarna Limited
Priority date: 2014-11-19
Filing date: 2015-11-11
Publication date: 2022-04-05
Also published as: AU2015347971B2; PL3685682T3; EP3685682B1; DK3220750T3; ES2799903T3; EP3220750B1; PH12017500931A1; CA2968324A1; PH12017500931B1; CA2968324C; CN107205464B; EA201791111A1; US20190059434A1; RS64505B1; EP3220750A1; HUE050306T2; HRP20230910T1; NZ732278A; CO2017005016A2; HRP20200940T1

Abstract

RESUMO COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL E MÉTODOS DA MESMA Trata-se de uma composição de reidratação oral que compreende o seguinte: Ácido L-glutâmico em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 0,40% em p/p e glutamato monossódico em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 0,80% em p/p; cerca de 1,50% em p/p de mono-hidrato de glicose; cerca de 0,20% em p/p de cloreto de sódio; cerca de 0,15% em p/p de cloreto de potássio; cerca de 0,35% em p/p de glicina; cerca de 0,30% em p/p de citrato trissódico; cerca de 0,15% em p/p de dihidrogenofosfato de sódio; cerca de 0,10% em p/p de goma xantana; 85% de extrato de glicosídeo de esteviol em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 0,03% em p/p; cerca de 0,20% em p/p de mono-hidrato de ácido cítrico; soro do leite hidrolisado em uma faixa de cerca de 0,15% a cerca de 1,00% em p/p; cerca de 1,00% em p/p de trigo hidrolisado; compreende cereais como uma fonte de proteína; compreende cofatores de enzima; compreende um monossacarídeo. A composição de reidratação oral pode ser usada em seres humanos ou animais que sofrem de diarreia.

Description

ANTECEDENTES

[001] Esta invenção refere-se a produtos de reidratação oral para o tratamento de mamíferos que sofrem de distúrbios gastrointestinais que podem surgir a partir de causas nutricionais, parasíticas, priônicas, bacterianas, virais ou protozoáricas e levam à redução de fluido, acidose e desequilíbrios ou perda de eletrólitos essenciais. Essas doenças são sinais clínicos de causas que são mais graves em animais jovens e crianças, porém, podem ocorrer em adultos de qualquer espécie. Desidratação e desequilíbrios de eletrólito podem causar a morte.

DIGESTÃO NORMAL

[002] O objetivo funcional da digestão é quebrar alimentos complexos em pequenas partes de componente (nutrientes) que podem ser absorvidos pelo intestino no corpo, sendo que os ditos nutrientes podem ser remontados em moléculas complexas que são necessárias para o desempenho do metabolismo corporal normal. As três maiores classes de alimentos são proteína, carboidrato e gordura que são quebradas em aminoácidos, açúcares e lipídios, respectivamente. Água e eletrólitos (que são minerais, tais como sódio, potássio, cloreto e magnésio) também são exigidos para manutenção do metabolismo corporal normal. A habilidade do trato gastrointestinal (GI) em digerir o alimento depende de uma interação complexa de respostas neuroendócrinas que provocam secreção de enzimas digestivas e controlam a motilidade dos órgãos intestinais.

[003] A primeira etapa na digestão é quebra mecânica do alimento, que é executada através de mastigação na boca e, então, batedura no estômago. O estômago também serve como um reservatório no qual as enzimas digestivas são misturadas com a ingesta, o que faz com que o alimento seja quebrado em uma pasta fluida. A pasta fluida, então, passa do estômago para o intestino delgado. A absorção de nutrientes e eletrólitos é quase inteiramente executada através do intestino delgado, embora o intestino grosso seja amplamente responsável pela reabsorção de água. O resíduo não digerível de ingesta é excretado como fezes.

[004] Em mamíferos com apenas um estômago, tais como cachorros, gatos, porcos e seres humanos, os processos digestivos ocorrem conforme descrito acima. Em herbívoros (tais como coelhos e cavalos) e

[005] ruminantes (tais como gado e ovelha), a digestão normal também depende fortemente da atividade da microflora (bactéria, leveduras, e protozoários) do rúmen em ruminantes, ou do ceco em cavalos e coelhos. A microflora nessas espécies pode digerir celulose; fermentar carboidratos para ácidos graxos voláteis; e converter substâncias nitrogenadas em amônia, aminoácidos e proteína. Em certas circunstâncias, a atividade da microflora pode ser suprimida ao ponto da digestão se tornar anormal ou cessar. A dieta incorreta, inanição prolongada ou inapetência, e hiperacidez (como ocorre em ingurgitamento em grão) prejudicam a digestão microbial. A microflora também pode ser negativamente afetada pela administração oral de fármacos que são antimicrobianos ou que alteram drasticamente o pH do conteúdo de rúmen.

[006] Gastroenterite é um termo abrangente que é usado tanto na medicina humana quanto na medicina veterinária para descrever doenças do trato GI que normalmente resultam em vômito e diarreia, com grave impacto sob a digestão e absorção de nutrientes. Quando usado com precisão, o termo 'gastrite' se refere à inflamação do estômago, 'enterite' se refere à inflamação do intestino delgado e 'colite' se refere à inflamação do intestino grosso. Na prática real, os termos supracitados são frequentemente combinados para refletir o impacto abrangente de doença ao longo do trato GI, que resulta em termos, tais como gastroenterite ou enterocolite. Esse documento usará, subsequentemente, o termo 'gastroenterite' em seu sentido mais abrangente como um substantivo coletivo que se refere às doenças e anormalidades do trato gastrointestinal.

[007] Causas de gastroenterite são normalmente divididas em infecciosas e não infecciosas. Essas estão resumidas na Tabela abaixo.

CAUSAS INFECCIOSAS DE GASTROENTERITE

[008] O trato GI está sujeito a infecção por diversos patógenos, que são uma grande causa de perda econômica devido a enfermidade, desempenho subótimo e morte. Conforme explicado em Merck Veterinary Manual, que está incorporado no presente documento a título de referência (http://www.merckmanuals.com/vet/digestive_system/digestive_system _introduction/overview of digestive_system.html), a gastroenterite pode ser causada por diversos tipos diferentes de bactérias, vírus e parasitas.

BACTERIANAS

[009] Salmonelose, enterotoxemia e colibacilose são exemplos de doenças bacterianas do trato GI. Diversos dos patógenos bacterianos são parte da flora intestinal normal, e a doença se desenvolve apenas após um evento estressante, por exemplo, salmonelose em cavalos após transporte ou diarreia Clostridium difficile após cirurgia em seres humanos.

[010] Clostridias são bactérias formadoras de esporo que ocorrem naturalmente no solo e no trato intestinal de animais e seres humanos. Alteração na dieta ou estresse podem fazer com que a bactéria clostrídica normalmente inativa nos intestinos se torne dominante, assim, aumentando em números e produzindo toxinas. Diferentes espécies clostrídicas produzem toxinas que têm vários efeitos. Por exemplo, botulismo e tétano são ambos causados por espécies clostrídicas. Clostridia perfringens produz uma enterotoxina que destrói as junções apertadas entre as células endoteliais intestinais, o que resulta em grave diarreia. Clostridia difficile é um membro importante da família Clostridia e é a causa principal de diarreia hospitalar em seres humanos (Voth, D. E., & Ballard, J. D. (2005). Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease. Clinical Microbiology Reviews, 18(2), 247 a 63, que está incorporado no presente documento a título de referência).

VIRAIS

[011] Patógenos virais que causam doença do trato GI são altamente contagiosas. Vírus gastrointestinais importantes na medicina veterinária incluem rotavírus, coronavírus, parvovírus canino, panleucopenia felina, diarreia viral bovina (BVD), gastroenterite transmissível suína (TGE) e vírus de diarreia epidêmica suína (PEDv). patógenos virais importantes em seres humanos incluem norovírus e rotavírus.

PROTOZOÁRICAS

[012] Protozoários são parasitas unicelulares que infectam as células intestinais. As infecções de pequenos números de protozoários são comuns, e são frequentemente vistas durante examinações microscópicas fecais em pacientes sem evidência de doença. Pacientes infectados com parasitas são considerados portadores e possíveis fontes de infecção para outros animais ou seres humanos suscetíveis. A doença é causada pela exposição e infecções em animais jovens que não foram anteriormente expostos. Na medicina veterinária, doenças protozoárias intestinais comuns incluem coccidiose em ruminantes, cachorros, gatos e aves jovens; tricomoníase e giardiase em cachorros; e hexamitiase em aves. Essas doenças causam enterite ou colite e são caracterizadas por diarreia, com ou sem sangue e muco. Em seres humanos, Giardia spp são os protozoários mais comuns. Morte a partir de infecção protozoária está relacionada à desidratação e anemia. Diagnóstico é com base na presença de sinais clínicos no paciente e detecção de cistos de protozoários ou estágios móveis nas fezes.

PARASÍTICAS

[013] Doenças em GI causadas por parasitas helmintos (verme) não são sempre clinicamente aparentes, porém, tanto doenças clínicas quanto subclínicas afetam a saúde do paciente. Nematódeos (nematelmintos) são vermes que normalmente infectam o trato GI de animais. As espécies comuns incluem trichostrongyles que infectam o estômago e intestinos de ruminantes; strongyles que infectam o intestino grosso de cavalos; ancilóstomos que infectam o intestino delgado de cachorros e gatos; nematelmintos que infectam o intestino delgado de porcos, cachorros, gatos, cavalos e aves; e whipworms que infectam o intestino grosso de cachorros e porcos. Os estágios larvares parasíticos de oestridae (Gasterophilus intestinalis) se infestam e desenvolvem no estômago de cavalos. Em grandes números, moscas podem causar dor de estômago e sinais de cólica em cavalos. Cavalos clinicamente afetados exibem sinais óbvios de doença, tais como anemia, diarreia e emaciação.

[014] O tempo de vida de vermes é de 1 a 12 meses dependendo do tipo de verme e nível de resistência no animal. A resistência afeta o tempo que os vermes adultos vivem e quantas larvas sobrevivem na medida em que as mesmas entram em um animal.

[015] Grandes números de vermes no trato GI podem afetar a saúde do paciente ao causar uma perturbação nutricional. Desenvolvimento e migração de larvas e alimentação de vermes adultos podem causar danos suficientes ao revestimento do estômago e intestinos. As mesmas também interferem com a digestão e provocam perda sanguínea. Secreção de enzima reduzida e absorção de nutriente resultam em ineficiência digestiva. Alguns vermes sugam o sangue e provocam anemia e hemorragia. Sinais de doença são similares aos sinais de desnutrição, incluindo emaciação, alterações na pele e cabelo, diarreia e anemia. Larvas migratórias de nematelmintos podem causar danos adicionais às artérias, ao fígado e pulmões de espécies afetadas.

[016] Animais e pessoas se tornam infectados quando engolem larvas (vermes peludos, strongyles, ancilóstomos) ou ovos (grandes nematelmintos, whipworms), quando larvas penetram a pele (ancilóstomos), ou quando larvas entram no útero ou colostro (ancilóstomos, grandes nematelmintos).

PRÍONS

[017] Príons foram, classicamente, associados a doença neurológica, a saber, encefalopatia espongiforme transmissível em ovelha, gado e seres humanos. No entanto, um príon foi relatado, recentemente, por causar diarreia crônica, assim como anormalidades em sistema nervoso autônomo e neuropatia periférica (Mead S, et al "A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy" N Engl J Med 2013; 369: 1.904 a 1914, que está incorporado no presente documento a título de referência).

CAUSAS NÃO INFECCIOSAS DE GASTROENTERITE

[018] A maior parte das causas de doença não infecciosa do trato GI em todas as espécies incluem sobrecarga alimentar ou alimentações indigestíveis, agentes químicos ou físicos, obstrução do estômago e intestinos provocada pela ingestão de corpos estranhos ou por qualquer deslocamento físico ou lesão ao trato GI que interfira com o fluxo de ingesta, deficiências enzimáticas, anormalidades da mucosa que interferem com a função normal (por exemplo, úlceras gástricas, doença inflamatória intestinal, atrofia vilosa, neoplasmas) e defeitos congenitais. Manifestações de GI, tais como vômito e diarreia também podem desenvolver doenças secundárias a sistêmicas ou metabólicas, tais como uremia, doença do fígado e hipoadrenocorticismo.

[019] Diarreia osmótica é vista quando a absorção inadequada resulta em uma coleta de solutos no lúmen do tubo digestivo, o que faz com que água seja retida pela atividade osmótica dos mesmos. A mesma se desenvolve em qualquer condição que resulte em má absorção de nutriente ou má digestão, ou quando um animal ingere uma grande quantidade de substâncias osmoticamente ativas que não são absorvidas, por exemplo, um filhote que come em excesso ou uma refeição excessivamente gordurosa em seres humanos.

[020] Má absorção é falha de digestão e absorção devido a algum defeito nas células digestivas e absorventes vilosas, que são células maduras que cobrem as vilosidades. A má absorção intestinal também pode ser provocada por qualquer defeito que prejudique a capacidade para absorção, tais como distúrbios inflamatórios de difusão (por exemplo, enterite linfocítica-plasmocítica, enterite eosinofílica) ou neoplasia (por exemplo, linfossarcoma). Outros exemplos de má absorção incluem defeitos em secreção pancreatítica que resultam em má digestão. Raramente, devido à falha em digerir lactose (que, em grandes quantidades, tem um efeito hiperosmótico), animais de criação neonatais ou filhotes podem ter diarreia enquanto são alimentados com leite.

[021] Em doenças não infecciosas do trato GI, normalmente, apenas um único animal é afetado por vez. Exceções são as doenças associadas à admissão de alimentação em excesso ou envenenamentos, nas quais epidemias de rebanho são comuns.

DOENÇAS IMPORTANTES QUE CAUSAM, ESPECIFICAMENTE, DIARREIA

[022] Porcos: A diarreia é a doença gastrointestinal mais comum e, provavelmente, a mais importante dos porcos, especialmente, jovens leitões, conforme mencionado em "The Pig Site", que está incorporado no presente documento a título de referência (http://www.thepigsite.com/pighealth/article/276/diarrboea-ou-scour). Em algumas epidemias, a diarreia é responsável pela alta morbilidade e mortalidade. Em um rebanho bem gerido deve haver menos que 3% das crias exigindo tratamento por vez e a mortalidade de leitão por diarreia deve ser menor que 0,5%. Em epidemias graves, os níveis de mortalidade podem subir até 7% ou mais, e em crias individuais não tratadas até 100% (em TGE as mesmas podem alcançar 100% total). Causas comuns de diarreia em leitões são mostradas na seguinte Tabela:

[023] Quatro dos agentes listados na Tabela são vírus, a saber, gastroenterite transmissível (TGE), rotavírus, diarreia epidêmica suína (PED) e síndrome respiratória e reprodutiva suína (PRRS). As causas bacterianas principais são Escherichia coli e Clostridia spp. O parasita principal é coccidiasina.

[024] Bezerros: Diarreia é o termo usado para descrever gastroenterite em bezerros. A mesma é normalmente incitada por infecções por rotavírus ou coronavírus, porém, outros organismos, tais como Cryptosporidium (um protozoário) também podem ser causadores. Independentemente da causa, diarreia também é complicada por crescimento excessivo bacteriano de Eschericia coli em aproximadamente 30% dos casos (Constable, P. D. (2004). Antimicrobial use in the treatment of calf diarrhea. Journal of Veterinary Internal Medicine, 18(1), 8 a 17, que está incorporado no presente documento a título de referência). O tratamento consiste em soluções de eletrólito orais e, quando apropriado, antimicrobianos.

[025] Filhotes: Parvovírus canino é a causa mais importante de diarreia infecciosa em jovens cachorros. Parvovírus provoca destruição das células intestinais, que resulta em grave perda de fluido e diarreia hemorrágica. Se não tratada, a taxa de mortalidade ultrapassa 80%.

[026] Crianças: Cólera é uma importante causa de diarreia aguda em seres humanos e é causada pela bactéria Vibrio cholerae. Estima-se que a cólera afeta entre 3 e 5 milhões de pessoas por ano, e causa mais de 100.000 mortes. A bactéria Vibrio cholerae produz uma toxina que faz com que as células mucosas intestinais secretem grandes quantidades de cloreto no lúmen intestinal, com perda subsequente de sódio, água e outros eletrólitos (http://www.textbookofbacteriology.net/cholera 3.html, que está incorporado no presente documento a título de referência). O tratamento escolhido é a solução de reidratação oral (http ://www.cdc. ov/cholera/ eneral/, que está incorporado no presente documento a título de referência).

MECANISMOS DE FISIOPATOLOGIA DE GASTROENTERITE

[027] Ambas as causas infecciosas e não infecciosas de gastroenterite resultam em um espectro de perturbações em motilidade, distensão intestinal, vômito, diarreia, perda de fluido, hipersecreção e má absorção.

MOTILIDADE E DISTENSÃO

[028] Motilidade dos intestinos depende de estimulação por meio dos sistemas nervosos simpático e parassimpático (e assim, da atividade das partes central e periférica desses sistemas) e da musculatura GI e dos plexos nervosos intrínsecos dos mesmos. Função motora anormal normalmente se manifesta como motilidade diminuída. A resistência segmentar é normalmente reduzida, e a taxa de circulação aumenta. Umas das maiores consequências de motilidade subnormal é distensão como fluido e gás. Muito do fluido acumulado é saliva e sucos gástrico e intestinal secretados durante a digestão normal. A distensão causa dor e espasmos reflexivos de segmentos de tubo digestivo adjacente. A mesma também estimula secreção adicional de fluido no lúmen do tubo digestivo, que exacerba a condição. Quando a distensão excede um ponto crucial, a habilidade para a musculatura da parede intestinal responder diminui, a dor inicial desaparece e o íleo paralítico se desenvolve no qual todo tônus muscular GI é perdido. Desidratação, desequilíbrio de ácido-base e eletrólito e falha circulatória são as maiores consequências de distensão de GI.

[029] Vômito é um ato de reflexo neurológico que resulta em ejeção de alimento e fluido do estômago através da cavidade oral. O mesmo é associado a eventos antecedentes, tais como pressentimento, náusea, salivação ou tremores, e está acompanhado por contrações repetidas dos músculos abdominais.

[030] A diarreia é causada por interrupção da transferência normalmente contínua de eletrólitos e água ao longo da mucosa intestinal. Normalmente, a secreção (a partir da corrente sanguínea até o lúmen intestinal) e a absorção (a partir do lúmen intestinal até a corrente sanguínea) ocorrem simultaneamente. Em condição de saúde normal, 99% do fluido que resulta de admissão oral e secreções de trato GI é reabsorvido pelo intestino delgado e cólon. Em seres humanos, isso é uma carga de fluido total de cerca de 9 de 10 litros diariamente. Assim, mesmo uma alteração de 1% nesse equilíbrio entre reabsorção e secreção pode resultar em perdas de fluido significativas e diarreia.

[031] Os três maiores mecanismos fisiopatológicos resultam em diarreia. Esses são permeabilidade aumentada, hipersecreção e destruição vilosa. A permeabilidade aumentada provocada por inflamação nos intestinos pode estar acompanhada por um aumento em "tamanho de poro" na mucosa intestinal, o que permite fluxo aumentado através da membrana ("vazamento") para baixo no gradiente de pressão a partir do sangue até o lúmen intestinal. Se a quantidade exalada excede a capacidade de absorção dos intestinos, se resulta em diarreia. O tamanho do material que vaza através da mucosa varia, dependendo da magnitude do aumento em tamanho de poro. Grandes aumentos em tamanho de poro permitem exsudação de proteína plasmática, que resulta em enteropatias de perda de proteína (por exemplo, linfangiectasia em cachorros, paratuberculose em gado, infecções de nematódeo). Maiores aumentos em tamanho de poro resultam na perda de células sanguíneas vermelhas, produzindo diarreia hemorrágica (por exemplo, gastroenterite hemorrágica, infecção por parvovírus, infecção grave por ancilóstomo).

[032] Hipersecreção é uma perda de líquido intestinal de fluido e eletrólitos. Hipersecreção pode ser devido às enterotoxinas, carga osmótica, má absorção ou destruição da vilosidade intestinal. Colibacilose enterotóxica é um exemplo de doença diarreica devido às enterotoxinas. Certas variantes da Escherichia coli bacteriana produzem enterotoxina que estimula o epitélio de cripta a secretar fluido para além da capacidade de absorção dos intestinos. O fluido secretado é isotônico, alcalino e livre de exsudados. A vilosidade, juntamente com as respectivas capacidades digestiva e de absorção, permanecem intactas. O fato de que a vilosidade permanece intacta é a base da terapia de reidratação oral nessa doença particular, devido a um fluido administrado oralmente que contém glicose, aminoácidos e sódio ser absorvido, mesmo na fase de hipersecreção.

[033] Doenças virais transmissíveis causam, frequentemente, destruição da vilosidade. Alguns vírus epiteliotrópicos infectam diretamente e destroem as células epiteliais de absorção vilosa, por exemplo, coronavírus, vírus de gastroenterite transmissível de leitões e rotavírus de bezerros. Vírus da panleucopenia felina e parvovírus canino destroem as células de cripta, o que resulta em falha de renovação de células de absorção vilosa e colapso da vilosidade; assim, a regeneração é um processo mais longo após infecção parvoviral do que após infecções virais de epitélio de ponta vilosa (por exemplo, coronavírus, rotavírus). A secreção reduzida de enzimas digestivas na superfície de células de ponta vilosa é característica de infecções virais epiteliotrópicas reconhecidas em animais de criação. CONSTATAÇÕES CLÍNICAS DE DOENÇA DE GI

[034] Sinais de doença de GI incluem salivação em excesso, diarreia, constipação ou fezes escassas, vômito, regurgitação, hemorragia de trato GI, dor e distensão abdominal, tenesmo, choque e desidratação, perda de peso e desempenho subótimo. Vômito é mais comum em animais e seres humanos de estômago único. Cavalos, coelhos e ruminantes não vomitam. Diarreia fluida de grande volume está, normalmente, associada à hipersecreção (por exemplo, em colibacilose enterotoxigênica em bezerros recém-nascidos) ou ao efeito de má absorção (osmótico). Sangue e moldes fibrilares nas fezes indicam uma enterite hemorrágica fibrinonecrótica do intestino delgado ou grosso, por exemplo, diarreia viral bovina, coccidiose, salmonelose ou disenteria suína. A distensão abdominal pode resultar a partir de acumulação de gás, fluido ou ingesta. Graus variantes de desidratação e desequilíbrio de ácido-base e eletrólito, que podem levar ao choque e morte, são visto quando grandes quantidades de fluido são perdidas através de vômito ou diarreia.

TRATAMENTO E CONTROLE DE GASTROENTERITE

[035] Sempre que possível, a eliminação da causa da doença ou da fonte da infecção é o objetivo primário. A eliminação da causa primária pode envolver antimicrobianos, coccidiostáticos, agentes antifúngicos, vermífugos, antídotos para venenos ou correção cirúrgica de deslocamentos. Em situações epidêmicas, tais como disenteria suína e cólera humana, a desinfecção massiva e desenvolvimento de fontes de água limpa podem ser exigidas.

[036] Após a causa ou fonte ser eliminada, o tratamento é de apoio e sintomático, destinado a aliviar dor, corrigir anormalidades de fluido e eletrólito, e fornecer tal apoio nutricional como possa ser tolerado pelo paciente.

[037] Reposição de fluido e eletrólitos é necessária quando desidratação e desequilíbrio de eletrólito e ácido-base ocorrem como em diarreia, vômito persistente, obstrução intestinal ou torção do estômago (ou estômagos), na qual grandes quantidades de fluido e eletrólitos são sequestradas. Uma solução oral de glicose-eletrólito pode ser dada se a diarreia não for grave e a náusea e o vômito forem mínimos. Diarreia grave exige reposição de fluido e eletrólito para corrigir desidratação, desequilíbrio de eletrólito e acidose. Fluidos orais e parenterais (intravenosos) são, por vezes, dados simultaneamente quando água e eletrólitos precisam ser repostos em quantidades enormes. Fluidos intravenosos que contêm cloreto de sódio, potássio, glicose e moléculas precursoras de bicarbonato, tais como lactato e acetato são frequentemente administrados aos pacientes individuais, porém, o uso dos mesmos é excluído em situações de rebanho de animal de criação e em algumas situações de epidemia humana.

[038] A correção de motilidade excessiva ou diminuída parece racional, porém, frequentemente, a natureza e o grau de motilidade anormal são incertos; adicionalmente, fármacos disponíveis podem não conceder resultados consistentes. Há uma pequena evidência clínica para recomendar o uso de rotina de fármacos anticolinérgicos ou opioides para retardar o trânsito intestinal. Retardar o trânsito intestinal pode ser contraprodutivo para o mecanismo de defesa de diarreia, que atua para evacuar organismos prejudiciais e suas toxinas. De modo geral, fármacos anticolinérgicos provavelmente são justificados apenas para alivio sintomático de curto prazo de dor e tenesmo associados às doenças inflamatórias do cólon e reto. Em alguns distúrbios de motilidade gástrica ou colônica, fármacos procinéticos (por exemplo, metoclopramida, eritromicina) podem ser úteis.

[039] Alívio de distensão medicamente por tubo estomacal (como em inchaço em ruminantes) ou cirurgicamente (como em obstrução aguda intestinal ou em torção do abomaso em ruminantes ou do estômago em animais monogástricos) pode ser exigido. O trato GI pode se tornar distendido com gás, fluido ou ingesta em qualquer nível devido à obstrução física ou funcional.

[040] Alívio de dor abdominal por administração de analgésicos deve ser realizado quando a dor afeta reflexivamente outros sistemas do corpo (por exemplo, colapso cardiovascular) ou quando faz com que o animal machuque a si mesmo devido ao rolamento, chute ou arremesso a si mesmo. Animais tratados com analgésicos precisam ser monitorados regularmente para assegurar que o alívio de dor não forneça um falso sentido de segurança; a lesão pode piorar progressivamente enquanto o animal está sob a influência do analgésico. A reconstituição da flora ruminal deve ser realizada em situações nas quais a flora ruminal possa ser seriamente empobrecida (por exemplo, em anorexia prolongada ou indigestão aguda). Transfaunação (transferência de fluido ruminal) envolve administração oral de conteúdo ruminal a partir de um animal saudável que contém bactéria ou protozoário de rúmen e ácidos graxos voláteis.

TÉCNICA ANTERIOR

[041] Os princípios da terapia de reidratação oral são baseados em abastecimento de nutrientes simples que podem ser absorvidos diretamente pelas células que revestem o intestino delgado, conhecidas como enterócitos. Enterócitos são responsáveis por absorver os produtos finais de digestão que foi executada pelo estômago e enzimas liberadas a partir do pâncreas e intestino delgado. A digestão reduz as três principais categorias de nutrientes - carboidratos, proteínas e gorduras - em suas moléculas constitutivas, a saber, açúcares, aminoácidos e lipídios.

[042] O objetivo da digestão é quebrar alimento ingerido em pequenas moléculas que podem ser prontamente absorvidas pelos enterócitos. No entanto, enterócitos não têm capacidade para absorver nada maior que cadeias de peptídeo de até quatro aminoácidos e, preferencialmente, aminoácidos únicos (Textbook of Medical Physiology, Boron e Boulpaep, incorporado no presente documento a título de referência). Esses aminoácidos individuais são transportados para a corrente sanguínea e circulados para o resto do corpo, onde são remontados em proteínas. De maneira semelhante, apenas moléculas de açúcar únicas (monossacarídeos), tais como glicose, frutose e galactose podem ser absorvidas no enterócito e entram na corrente sanguínea, para serem usadas para energia pelas células do corpo. O transporte de aminoácidos e moléculas de açúcar para o enterócito é dependente de moléculas transportadoras especializadas que são construídas na parede celular do enterócito. Essas moléculas transportadoras exigem uma certa concentração de sódio disponível para as mesmas de modo a executar a respectiva tarefa. Em reconhecimento dessas limitações fisiológicas, as soluções de terapia de reidratação oral contêm, de modo geral, açúcares muito simples (normalmente glicose), aminoácidos únicos ou peptídeos diferentes de apenas dois ou três aminoácidos. A maior parte de soluções de terapia de reidratação oral contém pouca ou nenhuma gordura, visto que dietas de alto teor de gordura são fracamente toleradas em casos de vômito e diarreia. Soluções de terapia de reidratação oral também são normalmente isotônicas, com uma osmolaridade de cerca de 300 mOsm/L. Isso assegura que as soluções de terapia de reidratação oral sejam prontamente absorvidas sem criar, adicionalmente, perda de sódio ou água. Visto que a redução de eletrólito também é uma função da diarreia aguda, a maior parte de soluções de reidratação oral também contêm quantidades de sódio e potássio, assim como níveis variáveis de outros eletrólitos.

[043] Seguindo as tendências da medicina humana, a medicina veterinária desenvolveu produtos de terapia de reidratação oral para uso tanto em animais grandes quanto pequenos. Esses produtos são tipicamente fornecidos na forma em pó e podem conter agentes antiquebra, tal como citrato de sódio ou ácido cítrico que diminuem palatabilidade. Essas formulações precisam ser reconstituídas pelos donos ou pela equipe veterinária e é preciso ter cuidado para misturar as mesmas da maneira correta. De modo ideal, essas formulações devem ser reconstituídas com água fervida, porém, frequentemente, água não fervida é usada. Ademais, frequentemente, água de torneira, que pode conter cloro ou outras impurezas, é usada. Essas práticas podem resultar, possivelmente, no produto aquoso reconstituído contaminado ou com propriedades de eletrólito indesejáveis alteradas. Alguns produtos de terapia de reidratação oral veterinária anteriormente conhecidos contêm citrato de sódio ou ácido cítrico.

[044] Composições anteriores (técnica anterior) para tratamento de gastroenterite grave e diarreia focaram na administração oral de eletrólitos essenciais, açúcar e água. O desenvolvedor original dessa abordagem foi a Organização Mundial da Saúde (WHO) (Mahalanabis, D., Choudhuri, A. B., Bagchi, N. G., Bhattacharya, A. K., & Simpson, T. W. (1973). Oral Fluid Therapy of Cholera among Bangladesh Refugees. The Johns Hopkins Medical Journal, 79(5), 473 a 479., que está incorporado no presente documento a título de referência), que introduziu uma solução de eletrólito isotônica oral para tratamento de cólera em seres humanos. Essa fórmula também é considerada adequada para o tratamento de gastroenterite em diversas espécies e é usada particularmente em cachorros e gatos. (Saunders Comprehensive Veterinary Dictionary, que está incorporado no presente documento a título de referência).

[045] A fórmula da WHO para terapia de reidratação oral é, agora, amplamente aceita (Monografias: Formas de dosagem: Monografias específicas: Sales perorales ad rehydratation - Oral rehydration salts - The International Pharmacopaeia, 4° complemento, 2014 http://apps.who.iat/p'hiat ei% p/docf/, que está incorporado no presente documento a título de referência) e compreende os seguintes ingredientes:

[046] Nessa formulação, a glicose é o único carboidrato e o único ingrediente que é uma fonte de energia metabolizável.

[047] O Pedido de Patente no WO 1997042943 A 1 fornece uma composição de reidratação oral que compreende uma composição ser produzida em água a ponto de uso como uma formulação de reidratação oral, sendo que a composição compreende glutamina que é eficaz para realçar absorção nutricional e uma mistura apropriada de uma fonte de energia metabolizável, eletrólitos, precursores de bicarbonato e metais alcalinos, especialmente, sódio, sendo que a concentração de sódio é de cerca de 120 milimoles por litro (mmol/1) da formulação final.

[048] O Pedido de Patente no CA2137469 A 1 fornece uma composição para o tratamento de rebanho que sofre de distúrbios, tais como redução de fluido, acidose e desequilíbrios ou perda de eletrólitos essenciais, a mesma deve ser produzida em água a ponto de uso como uma formulação de reidratação oral, que compreende uma mistura íntima de uma fonte de energia, eletrólitos e precursores de bicarbonato, sendo que os precursores são fornecidos como ânions de ácido carboxílico fisiologicamente aceitáveis com cátions fisiologicamente aceitáveis correspondentes que incluem sódio, sendo que o rendimento de bicarbonato está em excesso de 30 milimol/litro (mmol/1) da formulação final e a concentração de sódio está em excesso de 80 mmol/l da formulação final.

[049] O documento de Patente no US5489440A fornece um método para produzir uma solução de reidratação oral à base de farinha de arroz aperfeiçoada com o uso da celulase e protease de enzimas. A solução de reidratação oral da invenção tem baixa viscosidade, baixa osmolalidade e pode ser ingerida através do bico de uma garrafa. O produto de reidratação oral também pode ser secado para a forma em pó antes de embalagem e reconstituído no momento do uso. O produto é projetado para tratar indivíduos com grave diarreia ocasionada por cólera ou outras causas.

[050] Embora diversas versões de fórmulas de reidratação oral tenham sido patenteadas, ainda há uma longa necessidade sentida por uma fórmula que será dotada de uma fórmula completa mais extensiva para tratar seres humanos e animais durante o período da doença. A fórmula inovadora precisa ser baseada em um conhecimento mais aprofundado da fisiologia celular. A reidratação oral pelos últimos quarenta anos se focou na disponibilização de sais simples, açúcares e água, sob a suposição de que trocar a reposição dos mesmos levaria a uma sobrevivência melhorada de pacientes alvejados. A sobrevivência em seres humanos, sem dúvidas, melhorou (Victora CG, Bryce J, Fontaine O, Monasch R (2000) Reducing deaths from diarrhoea through oral rehydration therapy. Bull World Health Organ 78: 1.246 a 55, que está incorporado no presente documento a título de referência) porém, a receita para reidratação oral permaneceu amplamente inalterada nesse tempo (gestão clínica de diarreia aguda, WHO/FCH/CAH/04.7, que está incorporado no presente documento a título de referência).

[051] A pesquisa mostrou que os enterócitos, na realidade, exigem e usam aminoácidos particulares, em vez de glicose, de modo a manter a respectiva função celular e integridade. A intenção dessa patente é descrever um método para fornecer, não apenas hidratação para seres humanos e animais, mas também o substrato energético exigido pelos enterócitos de modo a preservar a função entérica.

SUMÁRIO

[052] Uma composição de reidratação oral que compreende o seguinte: Ácido L-glutâmico em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 0,40% em p/p e glutamato monossódico em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 0,80% em p/p; cerca de 1,50% em p/p de mono- hidrato de glicose; cerca de 0,20% em p/p de cloreto de sódio; cerca de 0,15% em p/p de cloreto de potássio; cerca de 0,35% em p/p de glicina; cerca de 0,30% em p/p de citrato trissódico; cerca de 0,15% em p/p de dihidrogenofosfato de sódio; cerca de 0,10% em p/p de goma xantana; 85% de extrato de glicosídeo de esteviol em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 0,03%

[053] em p/p; cerca de 0,20% em p/p de mono-hidrato de ácido cítrico; soro do leite hidrolisado em uma faixa de cerca de 0,15% a cerca de 1,00% em p/p; cerca de 1,00% em p/p de trigo hidrolisado; compreende cereais como uma fonte de proteína; compreende cofatores de enzima; compreende um monossacarídeo.

[054] A composição de reidratação oral é adaptada para se adequar às preferências de aromatização de diferentes espécies ou indivíduos.

[055] A composição de reidratação oral é uma composição pronta para uso. Pode ser fabricada como um concentrado em pó que é diluído em água. Também pode ser gel, spray, comprimido de rápida dissolvência e outras preparações. A função importante é que a mesma será sempre uma formulação oral pronta para uso.

[056] A composição de reidratação oral de qualquer um dos exemplos 1 a 5.

[057] A composição de reidratação oral pode ser uma solução isotônica, hipertônica ou hipotônica comparável à tonicidade de uma solução de 0,9% de cloreto de sódio.

[058] Um método para evitar desidratação que compreende as etapas de: preparar uma solução de reidratação oral; administrar a dita solução de reidratação oral ao indivíduo; sendo que a dita composição compreende ácido L-glutâmico em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 0,40% em p/p e glutamato monossódico em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 0,80% em p/p.

[059] O indivíduo no método é um ser humano e/ou um animal.

[060] O indivíduo no método sofre de diarreia.

DESCRIÇÃO

[061] Esta invenção refere-se aos produtos de reidratação oral para o tratamento de mamíferos que sofrem de distúrbios de tubo digestivo que podem surgir a partir de causas nutricionais, priônicas, bacterianas, virais ou protozoárias e levam à redução de fluido, acidose e desequilíbrios ou perda de eletrólitos essenciais. Esses problemas surgem tipicamente em animais infantis, tais como porcos, bezerros, cordeiros, potros e filhotes, porém, podem, de fato, ocorrer em pacientes de qualquer idade e espécies, incluindo seres humanos. Embora essa invenção seja destinada, principalmente, a ser aplicada no tratamento de porcos, bezerros, cordeiros, potros ou cachorros com diarreia, e descrição da invenção no presente documento estará relacionada aos mesmos, será, no entanto, verificado que outros animais, incluindo seres humanos, também podem sofrer de condições anormais que levam a desidratação similar, acidose e perda de eletrólito para as quais esses produtos podem ser usados.

[062] Uma função primária desta invenção é apoiar os processos metabólicos e exigências energéticas de enterócitos e outras células intestinais. Enterócitos servem como a ponte entre o lúmen do intestino delgado e a corrente sanguínea que distribui nutrientes ao resto do corpo. No entanto, os próprios enterócitos exigem nutrientes com os quais executam seus próprios processos, e a pesquisa mostrou que os enterócitos podem preferir certos aminoácidos como sua fonte de combustível, em vez de monossacarídeos

[063] A presente invenção busca fornecer um produto de reidratação oral melhorado.

[064] A fórmula de nutrição microentérica destas invenções é especificamente projetada para distribuir pequenas quantidades de água, eletrólitos e nutrientes prontamente absorvidos (glicose, aminoácidos e pequenos peptídeos) diretamente para o trato gastrointestinal. A mesma é fácil de digerir e rápida de absorver.

[065] A fórmula é projetada para realizar duas importantes funções para os animais:

[066] 1. nutrir as células de enterócito que revestem o intestino delgado durante períodos de vômito e diarreia, essas células criam o muco que fornece a barreira protetora do intestino (que evita que a bactéria ruim entre na corrente sanguínea e afete outras partes do corpo) e os enterócitos também são as células de absorção que puxam a nutrição necessária pelo corpo. Sem nutrição direta (que ocorre frequentemente durante vômito/diarreia, quando o animal não está se alimentando) essas células morrem/atrofiam rapidamente. Outras fórmulas disponíveis tendem a oferecer apenas reposição de eletrólito para atacar a desidratação, ou são aminoácidos de distribuição repositores de leite/dieta completa, porém, são têm elevado teor de gordura e proteína para o tubo digestivo tolerar durante períodos de gastroenterite.

[067] 2. Fornecer apoio de reidratação de ação rápida, através de uma fórmula isotônica palatável, que absorverá rapidamente ao distribuir os eletrólitos essenciais e fluidos que o corpo necessita para recuperação e também com um gosto levemente ácido/doce palatável que estimulará os animais a beber mais fluidos por mais tempo. Sabe-se que a água normal é conhecida por fechar o mecanismo de sede cedo, o que reduz a admissão de fluido, ao adicionar sabor (edulcorantes ou outros) se mantém o mecanismo de sede o que estimula o animal a consumir mais fluidos por mais tempo.

[068] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos e um monossacarídeo. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui um intensificador de sabor para aquelas espécies que acham sabores palatáveis.

[069] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, um intensificador de sabor para aquelas espécies que acham sabores palatáveis e uma fonte de açúcar simples. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui uma fonte de proteína.

[070] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos e um monossacarídeo, com ou sem citrato de sódio ou ácido cítrico presente. Preferencialmente, a formulação de reidratação de líquido oral inclui adicionalmente um intensificador de sabor e/ou uma fonte de proteína.

[071] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, um intensificador de sabor e/ou uma fonte de proteína e um monossacarídeo. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui o aminoácido glutamato.

[072] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, um intensificador de sabor e/ou uma fonte de proteína, um monossacarídeo e o aminoácido glutamato. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui qualquer combinação de aminoácidos que contém glutamato.

[073] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, um intensificador de sabor e/ou uma fonte de proteína, um monossacarídeo e qualquer combinação de aminoácidos que contém glutamato. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui cofatores de enzima, tais como zinco ou magnésio.

[074] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral, a partir de um grupo que compreende: Ácido L-Glutâmico, e os respectivos sais como Glutamatos, L-glutamina, L-Arginina, carnitina, taurina, alfa- quetoglutarato e leucina e qualquer combinação dos mesmos.

[075] Que inclui, adicionalmente, nesta invenção, concentrados de proteína vegetal e animal que são naturalmente ricas em ácido glutâmico e glutamatos, tais como derivados de trigo, soro do leite, milho, arroz, cevada, soja, amendoim, semente de girassol e outros grãos e sementes oleaginosas.

[076] Para concentrados de proteína animal essas podem ser proteína do leite, proteína do soro do leite, proteína da clara do ovo, proteína de plasma sanguíneo e outra fontes de proteína animal.

[077] Ambas as formas naturais de concentrados de proteína vegetal e animal podem ser usadas e, preferencialmente, na forma enzimática ou quimicamente hidrolisada, na medida em que isso pode tornar a absorção mais eficiente.

[078] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos e um monossacarídeo. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui uma fonte de trigo hidrolisado ou proteína do soro do leite.

[079] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, uma fonte de trigo hidrolisado ou proteína do soro do leite e uma fonte de açúcar simples. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui um intensificador de sabor. Em uma disposição preferencial, o intensificador é um edulcorante, tal como extrato de glicosídeo de esteviol.

[080] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos e um monossacarídeo, com ou sem citrato de sódio ou ácido cítrico presente. Preferencialmente, a formulação de reidratação de líquido oral inclui adicionalmente uma fonte de trigo hidrolisado ou proteína do soro do leite e um intensificador de sabor.

[081] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, uma fonte de trigo hidrolisado ou proteína do soro do leite, um intensificador de sabor e um monossacarídeo. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui o aminoácido glutamato.

[082] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, uma fonte de trigo hidrolisado ou proteína do soro do leite, um intensificador de sabor, um monossacarídeo e o aminoácido glutamato. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui qualquer combinação de aminoácidos que contém glutamato.

[083] É um objetivo adicional dessa invenção fornecer uma formulação de reidratação de líquido para administração oral que compreende água, eletrólitos, um intensificador de sabor, uma fonte de trigo hidrolisado ou proteína do soro do leite, um monossacarídeo e qualquer combinação de aminoácidos que contém glutamato. A formulação pode ou não incluir citrato de sódio ou ácido cítrico. De modo ideal, a formulação inclui cofatores de enzima, tais como zinco ou magnésio.

[084] Em um aspecto preferencial, a formulação de reidratação de líquido oral é uma solução isotônica. De modo ideal, a mesma é uma formulação balanceada de eletrólito isotônica. A composição de eletrólito da solução é adaptada para se adequar aos animais, tais como porcos, bezerros, cordeiros, potros, galinhas, filhotes e seres humanos, aos quais a formulação destina-se a ser administrada em uso.

[085] Em outro aspecto preferencial, a formulação de reidratação de líquido oral é fornecida como uma mistura em pó a ser dissolvida em água ou adicionada ao alimento.

[086] Em outro aspecto preferencial, a formulação de reidratação de líquido oral é fornecida como uma solução pronta para uso - que seria, preferencialmente, fabricada em recipientes volumosos, prontos para serem administrados em sistemas de bebida.

[087] Em outro aspecto preferencial, a formulação de reidratação de líquido oral é fornecida como uma mistura de concentrado líquido a ser diluída em água.

[088] O termo "intensificador de sabor" conforme usado no presente documento destina-se a incluir qualquer material de qualidade alimentar que tenha um sabor que seja palatável aos animais, tais como porcos, bezerros, cordeiros, potros, galinhas, filhotes e seres humanos, aos quais a formulação destina-se a ser administrada em uso.

[089] Intensificadores de sabor não provenientes da carne e\ou fontes de proteína podem ser usados, incluindo extrato de trigo ou soro do leite, hidrolisados de trigo ou soro do leite, proteína do soro do leite hidrolisada e trigo liofilizado ou soro do leite.

[090] E uma disposição com maior preferencia, a fonte de proteína é pré-tratada para reduzir pelo menos uma porção da proteína presente em aminoácidos únicos e/ou peptídeos de até cerca de 10 aminoácidos, preferencialmente, quatro aminoácidos ou menos.

[091] Para animais doentes, é crucial estimular os mesmos a beberem líquidos e a formulação de reidratação de líquido oral da invenção é projetada para realçar a admissão de fluido ao fornecer uma bebida balanceada de eletrólito de líquido isotônico que é palatável ao animal devido à inclusão de um sabor que o animal gosta. O intensificador de sabor também é, de maneira ideal, uma fonte de proteína e, assim, fornece ao animal doente a proteína em uma forma palatável aceitável.

[092] Como a fonte de proteína destina-se a fornecer facilmente aminoácidos e peptídeos digeríveis e absorvíveis a um animal doente que recebe a formulação de reidratação de líquido oral da invenção, a fonte de proteína é, de maneira ideal, carne ou extrato de carne selecionado de modo a ser saboroso a um animal que necessita do mesmo, assim como para estimular o animal a consumir a formulação. Também se deseja selecionar a fonte de proteína de modo que a mesma complemente as necessidades de dieta do animal que recebe a mesma. Por exemplo, o fígado de galinha se mostrou adequado para porcos visto que é uma fonte rica de aminoácidos essenciais e condicionalmente essenciais que os porcos necessitam em sua dieta.

[093] De modo ideal, o açúcar é um monossacarídeo, tal como glicose, frutose ou galactose.

[094] Visto que o citrato de sódio e o ácido cítrico têm um sabor que os cachorros, em particular, não gostam, é ideal omitir os mesmos da formulação de reidratação de líquido oral para o tipo específico de animais. A função como um conservante é desnecessária na formulação de líquido da presente invenção visto que os produtos de reidratação oral da técnica anterior para uso veterinário foram fornecidos na forma em pó e precisaram ser reconstituídos com o uso de água quando necessário. Tais produtos, conforme mencionado acima, sempre incluíram citrato de sódio ou ácido cítrico. Verificou-se, agora, que o citrato de sódio e o ácido cítrico podem ser omitidos sem comprometer as propriedades benéficas da formulação e que omitir os mesmos, na realidade, tem a vantagem de tornar a formulação mais palatável para esse tipo de animais. Desse modo, o uso de citrato de sódio, ácido cítrico e/ou os respectivos sais na presente invenção pode ser omitido onde for relevante. Também é importante enfatizar que a simples exclusão de citrato de sódio ou ácido cítrico, não torna o produto de reidratação oral palatável para cachorros. É importante encontrar a combinação correta de ingredientes para cada tipo de animal.

[095] Através da formulação de reidratação de líquido oral da presente invenção que contém ingredientes de origem biológica, a mesma pode ser fabricada de acordo com a metodologia de Análise de Riscos e Pontos Críticos de Controle (HAACP) usada em fabricação de alimento e corresponder às regras aplicáveis da união europeia. A vida útil é realçada por uma tecnologia conhecida, tal como pasteurização ou esterilização. Pode haver algumas preparações possíveis. Uma é como um pó concentrado que compreende uma etapa de diluição em água, outra é preparada como um líquido pronto para uso em garrafa. Outras também podem ser gel, spray, comprimido de rápida dissolvência e outras preparações. A função importante é que a mesma será sempre uma formulação oral pronta para uso. A formulação de reidratação de líquido oral da invenção pode ser engarrafada em qualquer tamanho de volume desejado e diferentes tamanhos de volume são oferecidos de maneira ideal uma vez que o volume necessário para pequenos animais será claramente bastante diferente do necessário para grandes animais.

[096] Palatabilidade da reidratação de líquido oral formulada de acordo com a invenção também se mostrou ser alta, tanto em uso clínico quanto em ensaios de alimentação do fabricante. Em um ensaio de palatabilidade de dois dias que usa 30 cachorros, 96% dos cachorros preferiram a formulação de reidratação de líquido oral da invenção que contém hidrolisado de fígado de galinha e nenhum citrato de sódio ou ácido cítrico como a primeira escolha dos mesmos em comparação com um produto em pó reconstituído. Nesse ensaio, a formulação particular de acordo com a invenção que foi usada foi a formulação exposta no Exemplo 2 abaixo que usa o intensificador de sabor particular especificado no Exemplo 3. O produto de referência foi um produto da técnica anterior do seguinte compósito que inclui ácido cítrico e citrato de potássio.

[097] Em uma disposição particularmente preferencial, a fonte de proteína pode vir de uma fonte vegetal, em vez de uma fonte animal. Componentes vegetais como cereais (arroz, soro do leite ou trigo, por exemplo) podem ser usados como uma fonte de proteína em que não se exige o "gosto de carne".

FORMULAÇÕES DA TÉCNICA ANTERIOR

[098] O Pig Site (que está incorporado no presente documento a título de referência http://www.thepigsite.com/pighealth/article/103/rehydration-by-mounth) fornece a seguinte fórmula:

[099] DeLaval Pty Ltd (que está incorporado no presente documento a título de referência) descreve a seguinte terapia de reidratação para diarreia:

[100] Pedido de Patente no WO 1997042943 A 1 (que está incorporado no presente documento a título de referência) fornece as seguintes formulações:

TERAPIA DE REIDRATAÇÃO ORAL EM DOENÇA

GASTROINTESTINAL

[101] Embora pareça contraintuitivo administrar produtos entéricos a pacientes que têm gastroenterite, isso é exatamente o que se provou funcionar na medicina humana. A gastroenterite tem diversas etiologias em animais de criação. A maioria é viral, embora alguns pacientes desenvolvam gastroenterite por razões desconhecidas. A indiscrição dietética também é razoavelmente comum. Parvovírus é uma forma particularmente grave de gastroenterite em cachorros. Células que revestem o trato intestinal são diretamente atacadas por parvovírus, o que causa inflamação, absorção subnormal de nutrientes e hemorragias. Parvovírus também causa náusea particularmente grave e diarreia de secreção. Diversas equipes veterinárias estão relutantes em alimentar pacientes que estão vomitando, especialmente aqueles com parvovírus. No entanto, em um estudo bem projetado de 30 filhotes com parvovírus com menos de 24 semanas de idade, Mohr et. al. Mostrou um retorno mais rápido de apetite, um ganho de peso mais rápido e uma melhor integridade de parede intestinal em filhotes que receberam primeiro nutrição enteral por tubo nasal-esofágico em comparação com aqueles que foram alimentados com um alimento enlatado de baixo teor de gordura (Mohr et. al., Effect of early enteral nutrition on intestinal permeability, intestinal protein loss, and outcome in dogs with severe parvoviral enteritis. J Vet Intern Med. 2003 novembro a dezembro; 17(6):791 a 8.- que está incorporado no presente documento a título de referência).

[102] Em outro estudo bem projetado sobre leitões, Kansagra et. al. mostrou que a falta de nutrição enteral leva à atrofia de tubo digestivo, especificamente, atrofia de mucosa. O estudo mostrou diminuições notáveis em massa jejunal (34,8%), altura das vilosidades (44,4%), e área das vilosidades (56,1%) de leitões sem alimentação enteral em comparação com os controles. No entanto, no íleo, apenas massa de tecido (33.9%), proteína e teor de DNA foram reduzidos por falta de nutrição enteral, enquanto a altura e área de vilosidades não foram afetadas. Essas constatações não são necessariamente inovadoras e iluminam o fato de que a mucosa proximal é mais suscetível a falta de nutrientes ENT do que o tubo digestivo distal (Kansagra et al., Total parenteral nutrition adversely affects gut barrier function in neonatal piglets. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003 Dezembro;285(6):Gl 162 a 70 - que está incorporado no presente documento a título de referência).

[103] Um terceiro tipo de problema gastrointestinal que é comum em pequenos pacientes animais é a recuperação pós-operatória após cirurgia gastrointestinal. Outra vez, historicamente, as recomendações foram para não alimentar o paciente por pelo menos 24 horas após cirurgia e, por vezes, por mais tempo. Pacientes que passaram recentemente por cirurgia intestinal estão em risco particular de distúrbios de motilidade intestinal, particularmente, íleo. No entanto, a presença de alimento dentro do intestino promove, na realidade, motilidade normal e estimula perfusão mucosa, que acelera a cura (Chan DL, Gastrointestinal dysfunction in the critical patient. 2007. British small animal veterinary association, Birmingham, Inglaterra - que está incorporado no presente documento a título de referência).

[104] A formulação de reidratação de líquido oral da presente invenção é ideal para tratar as condições acima. Devido à presença de um sabor que é palatável aos animais, também é mais provável que a mesma seja bebida voluntariamente pelo animal doente, e devido à presença de aminoácidos específicos baseados em glutamato.

[105] Visto que a formulação de reidratação de líquido oral da presente invenção é produzida como pó concentrado e também como pré-misturada, a mesma pode se facilmente usada no estabelecimento da fazenda para animais que estão debilitados, porém, não doentes o bastante para exigir cuidados em uma clínica. É igualmente útil para animais que se recuperam ao seguir cuidados em uma clínica ou mesmo pacientes humanos que se recuperam em suas casas.

[106] O termo 'cerca' se refere doravante a um valor que é 25% menor ou maior que a medida definida.

EXEMPLO 1 ADMINISTRAÇÃO DE TERAPIA DE REIDRATAÇÃO ORAL

[107] O fluido de terapia de reidratação oral da presente invenção pode ser inicialmente oferecido a uma taxa de cerca de 0,5 ml/kg a cada 2 horas, oferecido oralmente, com o uso de uma seringa se necessário. Isso é um volume muito pequeno que raramente precipita o vômito. Se nenhum vômito ocorre, esse volume pode ser aumentado em 50% a cada 8 a 12 horas. Para gatos e pequenos cachorros, formas de cubo de gelo podem ser usadas para congelar pequenos blocos da formulação de reidratação de líquido oral e, então, dispensar conforme necessário. Uma vez que o paciente começa a sugar o fluido, então, volumes podem ser aumentados rapidamente e mais alimento denso em calorias pode ser introduzido.

[108] A terapia de reidratação oral também tem lugar em tratamento ambulatorial de várias outras condições. A terapia de reidratação oral, particularmente se for um produto altamente palatável, tal como a formulação de reidratação de líquido oral da presente invenção, pode ser usada como parte de um plano de gestão de dieta para pacientes com leve gastroenterite. Em diversos desses pacientes, um curto período de jejum em combinação com pequenas quantidades de admissão de fluido é suficiente para aliviar os sintomas.

[109] Donos e pessoas leigas podem facilmente aprender como administrar a formulação de reidratação de líquido oral da presente invenção, na medida em que nenhuma habilidade especial é exigida para usar a mesma.

EXEMPLO 2

[110] Um exemplo de uma formulação de reidratação oral de fonte de proteína de trigo hidrolisada de acordo com a invenção é como a seguir:

FORMULAÇÃO DE CONCENTRADO DO EXEMPLO 2

[111] Um concentrado pode ser preparado como a seguir:

[112] O concentrado é misturado e retido em temperatura ambiente por pelo menos 5 minutos. O pH típico é de cerca de 3,7 a 3,8 a 20 °C após diluição lOx, para uso. Para diluir para uso, 10ml de concentrado é adicionado em 90ml água e misturado.

EXEMPLO 3 FORMULAÇÃO DE REIDRATAÇÃO DE LÍQUIDO ORAL PARA PORCOS, BEZERROS E CORDEIROS

[113] Um exemplo de uma formulação de reidratação oral de fonte de proteína de trigo hidrolisada de acordo com a invenção é como a seguir:

FORMULAÇÃO DE CONCENTRADO DO EXEMPLO 3

[114] Um concentrado pode ser preparado como a seguir:

[115] O concentrado é misturado e retido em temperatura ambiente por pelo menos 5 minutos. O pH típico é de cerca de 3,7 a 3,8 a 20 °C após diluição lOx, para uso. Para diluir para uso, 10ml de concentrado é adicionado em 90ml água e misturado.

EXEMPLO 4 FORMULAÇÃO DE REIDRATAÇÃO DE LÍQUIDO ORAL PARA PORCOS, BEZERROS E CORDEIROS

[116] Um exemplo de uma formulação de reidratação oral de fonte de proteína de trigo hidrolisada de acordo com a invenção é como a seguir:

FORMULAÇÃO EM PÓ DO EXEMPLO 4

[117] Um pó pode ser preparado como a seguir:

[118] O pó é misturado e retido em temperatura ambiente por pelo menos 5 minutos. O pH típico é de cerca de 3,8 a 4,0 a 20 °C após diluição de 3,0 partes de pó com 97,0 partes de água. Para diluir para uso, 468 gramas de pó em 4 US galões (15,14 litros) de água e misturado.

EXEMPLO 5 FORMULAÇÃO DE REIDRATAÇÃO DE LÍQUIDO ORAL PARA PORCOS, BEZERROS E CORDEIROS

[119] Outro exemplo de uma formulação de reidratação oral de fonte de proteína de soro do leite hidrolisada de acordo com a invenção é como a seguir:

FORMULAÇÃO EM PÓ DO EXEMPLO 5

[120] Um pó pode ser preparado como a seguir:

[121] O pó é misturado e retido em temperatura ambiente por pelo menos 5 minutos. O pH típico é de cerca de 3,8 a 4,0 a 20 °C após diluição de 3,0 partes de pó com 97,0 partes de água. Para diluir para uso, 468 gramas de pó em 4 US galões (15,14 litros) de água e misturado.

[122] A terapia de reidratação oral tem um lugar importante na gestão de pacientes veterinários. A formulação de reidratação de líquido oral da presente invenção pode ser usada como um tratamento de apoio inicial em qualquer animal anoréxico ou que está vomitando e pode ser usada juntamente com fluidos intravenosos. A terapia de reidratação oral pode ser contínua até que uma transição para alimentos mais complexos possa ser feita. A terapia de reidratação oral que usa a formulação de reidratação de líquido oral da presente invenção permite que o corpo ganhe nutrientes essenciais e eletrólitos sem sobrecarregar os processos digestivos. A formulação de reidratação de líquido oral de acordo com esta invenção que é altamente palatável e que é nutritiva para pacientes veterinários são, provavelmente, melhor aceitas e toleradas.

[123] Entende-se que a invenção não se limita aos detalhes específicos descritos acima que são concedidos apenas a título de exemplo e que várias modificações e alterações são possíveis sem que se afaste do escopo da invenção.

Claims

1. COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL caracterizada por compreender: a. ácido L-glutâmico em uma faixa de 0,01% a 0,40% em p/p; b. mono-hidrato de glicose em uma faixa de 1,2% a 1,8% em p/p; c. cloreto de sódio em uma faixa de 0,15% a 0,26% em p/p; d. cloreto de potássio em uma faixa de 0,11% a 0,19% em p/p; e. dihidrogenofosfato de sódio em uma faixa de 0,10% a 0,15% em p/p; f. goma xantana em uma faixa de 0,05% a 0,125% em p/p; g. soro do leite hidrolisado em uma faixa de 0,15% a 1,00% em p/p; h. extrato de glicosídeo de esteviol 85% em uma faixa de 0,01% a 0,03% em p/p, i. mono-hidrato de ácido cítrico em uma faixa de 0,15 a 0,25%; j. glutamato de monossódico em uma faixa de 0,05% a 0,80% em p/p; e k. glicina em uma faixa de 0,26% a 0,44% em p/p; l. citrato trissódico em uma faixa de 0,22% a 0,38% em p/p; m. trigo hidrolisado em uma faixa de 0,75% a 1,25% em p/p.

2. COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é caracterizada por ser uma composição pronta para uso.

3. COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é caracterizada por ser um concentrado em pó.

4. COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito concentrado ser diluído em água.

5. COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito concentrado compreender zinco ou magnésio como cofatores de enzima.

6. COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a dita solução isotônica ser comparável à isotonicidade de uma solução de 0,9% de cloreto de sódio.

7. COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é caracterizada por ser um gel, um pulverizador ou um comprimido de rápida dissolvência.

8. USO DA COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar ou evitar desidratação.

9. USO DA COMPOSIÇÃO DE REIDRATAÇÃO ORAL, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a desidratação ser causada por diarreia.