CN114269353A - 电解质组合物及使用方法 - Google Patents

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CN114269353A CN202080059017.8A CN202080059017A CN114269353A CN 114269353 A CN114269353 A CN 114269353A CN 202080059017 A CN202080059017 A CN 202080059017A CN 114269353 A CN114269353 A CN 114269353A
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Abstract

本发明涉及口服电解质溶液(OES),特别是用于犊牛的OES的领域。特别地,本发明涉及在遭受腹泻的犊牛中减少腹泻、减少体重损失、减少粪便水分损失和/或改善血液酸碱平衡的领域。

Description

电解质组合物及使用方法
技术领域
本发明涉及口服电解质溶液(OES),特别是用于犊牛的OES的领域。特别地,本发明涉及在遭受腹泻的犊牛中减少腹泻、减少体重损失、减少粪便水分损失和/或改善血液酸碱平衡的领域。
背景技术
与新生期腹泻相关的并发症仍然是犊牛最常见的死亡原因。不管腹泻的原因是什么,腹泻都会增加粪便水分和电解质的损失。这一过程会导致脱水、强离子酸中毒、电解质异常,通常还会出现负能量平衡。
尽管在口服补液疗法领域中已经进行了大量研究,以减轻脱水和代谢酸中毒(这是一种由于脱水而导致血液pH低的过程)的严重程度,但商业上可获得的犊牛OES的组成和有效性存在相当大的差异。
商业上可得的OES包括钠、钾和氯离子。建议犊牛的钠浓度应在90-130mM范围内。人们普遍认为,包含浓度低于90mM的钠的产品不能充分纠正脱水。建议OES应该是高渗的,重量克分子渗透浓度高达约400-600mOsm/kg,因为高渗OES被认为比张力较低的产品向犊牛提供更多的能量(Smith和Berchtold,2014)。
然而,这种商业上可得的OES与相关的健康问题有关,例如高钠血症,其与血液中的高钠水平有关,临床症状如消化道不适、中枢神经系统功能障碍和急性病例中的死亡。高渗性OES中存在的溶质过量也可导致渗透性腹泻和皱胃排空速率延迟。
本发明的目的是为遭受腹泻的非人动物,优选幼小的非人动物提供一种改进的OES。
发明内容
本发明的发明人发现,低于90-130mM的推荐范围的钠离子浓度、不同于40-80mM的推荐范围的氯离子浓度范围和不高于350mM的重量克分子渗透浓度导致遭受腹泻的犊牛的充分补液和代谢酸中毒的纠正,导致在遭受腹泻的犊牛中腹泻减少、体重损失减少、粪便水分损失减少和血液酸碱平衡改善。
在第一方面,本发明涉及液体电解质组合物,其包括:60-88mM的钠离子;20-40mM的钾离子;20-50mM的氯离子,优选20-38mM的氯离子;50-90mM的碱化剂,其优选地包括丙酸盐和/或乙酸盐;一种或多种糖,优选地包括乳糖;所述组合物的重量克分子渗透浓度的范围为200-350mOsm/kg,优选地215-330mOsm/kg,更优选地230-315mOsm/kg,甚至更优选地230-306mOsm/kg,还更优选地240-280mOsm/kg,并且其强离子差(SID)的范围为60-80mM。
在进一步的方面,本发明涉及固体组合物,其包括氯化钠;氯化钾;碱化剂,优选地包括丙酸盐和/或乙酸盐,更优选地丙酸钠和/或乙酸钠;一种或多种糖,优选地包括乳糖;所述固体组合物用于在水中重构,并且该固体组合物在水中重构时提供如本文教导的电解质溶液。
在实施方式中,固体组合物呈粉末形式。
在进一步的方面,本发明涉及对遭受腹泻的非人动物进行补液的方法,其方法包括向所述非人动物施用本文教导的组合物。
在另一方面,本发明涉及用于减少非人动物中的腹泻的方法,其包括向遭受腹泻的非人动物施用本文教导的组合物。
在另一方面,本发明涉及用于减少遭受腹泻的非人动物中的体重损失的方法,其包括向所述非人动物施用本文教导的组合物。
在另一方面,本发明涉及用于减少遭受腹泻的非人动物中的粪便水分损失的方法,其包括向所述非人动物施用本文教导的组合物。
在另一方面,本发明涉及用于改善遭受腹泻的非人动物中的血液酸碱平衡的方法,其包括向所述非人动物施用本文教导的组合物。
具体实施方式
一般定义
在下述描述和实施例中,使用了许多术语。为了提供对说明书和权利要求书的清楚和一致的理解,包括给予这些术语的范围,提供了下述定义。除非以其他方式限定本文,否则所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文引用的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献的公开内容通过参考以其整体并入本文。
如本文使用的术语‘电解质组合物’、‘口服电解质溶液’、‘电解质溶液’、‘口服电解质溶液’或‘OES’指口服补液溶液,其可用于控制由于腹泻引起的流体损失。一般而言,这些组合物由盐、水和糖组成,并且有助于补充体内流失的流体和电解质。它们帮助身体吸收水分和电解质,防止进一步脱水。
如本文使用的术语‘碱化剂’指用于控制与低血液pH相关的状况的化合物。例如,当动物遭受代谢酸中毒时,它们可用于增加血液pH。施用碱化剂导致血浆和细胞外[H+]降低,同时碱离子浓度增加,比如例如[HCO3 ]。碱化剂的示例为丙酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钾、碳酸钙、乳酸钠、乙酸钠或乙酸钙。
如本文使用的术语“重量克分子渗透浓度”指每千克溶剂中溶质的渗透压摩尔(Osm)数(Osm/kg=1000mOsm/kg)。例如,在用于动物的口服电解质溶液中,重量克分子渗透浓度是每千克水中溶质的渗透压摩尔数。同样,体液,如血液或牛奶,具有一定的重量克分子渗透浓度值。
如本文使用的术语“张力”指有效的重量克分子渗透浓度,等于能够在膜上施加渗透力的溶质浓度的总和。张力是溶液相对于特定膜的性质。它也被定义为细胞外溶液通过渗透作用使水进出细胞的能力。如果细胞外流体中不能穿过细胞膜的溶质少于细胞内的溶质,那么这种流体被称为是低渗的,这意味着净水流将进入细胞。如果细胞外流体中不能穿过细胞膜的溶质比细胞内的多,那么这种流体被称为是高渗的,这意味着净水流将流出细胞。与细胞外流体相比,等渗的细胞外流体中不能穿过细胞膜的溶质的量与在细胞中是相同的。在这种情况下,水不会净流入或流出细胞。对于张力,体液(如牛奶或血液)被作为参考,通常具有约300mOsm每kg流体的重量克分子渗透浓度值。在实践中,本领域技术人员知道该值可以稍高或稍低,如300±1、300±2、300±3、300±4、300±5、300±6、300±7、300±8、300±9或300±10mOsm/kg。张力较高的流体称为高渗的;张力较低的流体称为低渗的。
如本文使用的术语‘强离子差’或‘SID’指血浆或任何其他液体中带正电和带负电的强离子之间的差异。强离子是以带电粒子的形式存在的阳离子和阴离子,所述带电粒子在生理pH下与它们的伴侣离子解离。这些离子是“强”的,因为它们的电离状态与pH无关。当口服电解质溶液的SID高时,它可能会碱化动物的血液。当SID为阴性时,它会酸化动物的血液。在诸如饮用水的液体中,SID可计算为SID=[Na+]+[K+][Cl-]并且以mEq/L表示。
如本文使用的术语“血液碱过量”或“血液BE”指评估血液的酸碱状态的最普遍接受的参数。血液pH受到动物的严格控制,因此很难用来研究酸碱变化的幅度。血液碱过量定义为必须添加至每升完全充氧的血液中以在37℃的温度和40mmHg(5.3kPa)的pCO2下使pH恢复到7.40的强酸(例如HCl或H2SO4)的量。碱差额的公式如下:碱过量=0.02786×pCO2×10(pH-6.1)+13.77×pH-124.58。在实践中,血液BE可容易地通过血液分析仪例如i-Stat系统来测量。犊牛的良好血液BE值在约2.6至约10.8mmol/L之间(Dillane等,2018)。负的BE值指示代谢酸中毒,然而,本领域技术人员知道在实践中可能有一些变化,并且该值也可以刚好在零以上,比如1、1.5或2等。
如本文使用的术语‘血液酸碱平衡’,也称为‘血液酸-碱状态’,指血液中的酸和碱之间的平衡。为了动物的健康,重要的是需要恢复由于例如腹泻所致的紊乱的血液酸碱平衡。使用血气分析仪(VetScan
Figure BDA0003512563910000041
参比:600-7015)测定全血中的血液酸碱平衡参数(pH、血液BE和HCO3)。将来自肝素锂管中的一滴血插入药筒中,并立即使用血气分析仪进行分析。
如本文使用的术语‘腹泻’指排便频率增加、大便疏松度增加或两者兼有的情况。它是由进入肠道的流体分泌增加、从肠道吸收流体减少或粪便快速通过肠道引起的。犊牛腹泻和与犊牛腹泻相关的并发症是全世界犊牛死亡的主要原因。其中,腹泻的并发症包括脱水和电解质异常或矿物质异常。
如本文使用的术语“改善”或“提高”指进入更期望的状态或状况的能力。例如,某人或某物变得更好,或者可能获得更好的特性或质量。让事情变得更好的能力也涵盖在缓解的能力的意义中,比如改善不好的情况或质量,或者修复不好的或不工作的特性。
术语“增加”和“增加的水平”和术语“减少”和“减少的水平”指增加或减少特定量或数目的能力。当测试样品中的水平比对照样品或参考样品中的相应水平分别高或低至少5%,例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%时,测试样品中的水平可以是增加的或减少的。术语“降低”与术语“减少”相似。降低也意味着例如量、程度或大小的减少。在例如“减少腹泻”的上下文中,也可以使用类似于“减少”的术语,例如“减缓”或“减轻”,意思是不好的事情变得不那么恶劣或严重。
如本文使用的术语“约”指示本领域中正常公差的范围,例如在平均值的2个标准偏差之内。术语“约”可以理解为包括偏离指示值最多10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%的值。
如本文使用的术语“包含”或“包括”及其变形指的是这样一种情况,其中所述术语以其非限制性的意义使用,意味着包含单词后面的项目,但是没有具体提到的项目没有被排除。它还包括更具限制性的动词“基本上由…组成”和“由…组成”。
不定冠词“一”或“一个”对要素的引用不排除存在多于一个要素的可能性,除非上下文明确要求存在一个且仅有一个要素。因此不定冠词“一”通常意味着“至少一个”。
组合物
在第一方面,本发明涉及液体电解质组合物,其包括:60-88mM,优选地63-87mM,更优选地66-86mM,甚至更优选地69-85mM的钠离子;20-40mM,优选地20-38mM,更优选地22-35mM,甚至更优选地24-32mM的钾离子;20-50mM,优选地23-44mM,更优选地26-38mM,甚至更优选地29-36mM的氯离子;50-90mM,优选地55-85mM,更优选地60-80mM,甚至更优选地65-75mM的碱化剂,其优选地包括丙酸盐和/或乙酸盐;一种或多种糖,优选地包括乳糖;所述组合物的重量克分子渗透浓度的范围为200-350mOsm/kg,优选地215-330mOsm/kg,更优选地230-315mOsm/kg,更优选地230-306mOsm/kg,更优选地230-300mOsm/kg,更优选地235-295mOsm/kg,更优选地235-290mOsm/kg,更优选地240-285mOsm/kg,仍更优选地240-280mOsm/kg,并且其强离子差(SID)的范围为60-80mM,优选地65-80mM,更优选地70-80mM。
在实施方式中,碱化剂选自丙酸盐、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐和/或乳酸盐。在实施方式中,碱化剂选自丙酸盐和/或乙酸盐。
在实施方式中,糖选自单糖和/或二糖。在实施方式中,糖选自右旋糖、果糖、葡萄糖、半乳糖和/或乳糖。在实施方式中,糖选自乳糖和/或右旋糖。在实施方式中,葡萄糖与钠的比率在0.2-5的范围内,优选地在0.4-4的范围内,更优选地在0.7-2.5的范围内,甚至更优选地在0.9-1.3的范围内;其中,在二糖(例如乳糖)的情况下,一个二糖单位相当于两个葡萄糖单位。
可以加入钠离子、钾离子、氯离子、碱化剂和/或一种或多种糖,以便(i)通过使用包括钠离子、钾离子和/或氯离子中的一种或多种、碱化剂和/或一种或多种糖的一种或多种溶液;或(ii)通过将钠离子、钾离子和/或氯盐中的一种或多种、碱化剂和/或一种或多种糖溶解于流体中,优选水性流体中;或通过i和ii的组合,获得本文教导的组合物。
在进一步的方面,本发明涉及固体组合物,其包括氯化钠;氯化钾;碱化剂,优选地包括丙酸盐和/或乙酸盐,更优选地丙酸钠和/或乙酸钠;一种或多种糖,优选地包括乳糖;所述固体组合物用于在水中重构,并且该固体组合物在水中重构时提供本文教导的电解质溶液。在实施方式中,固体组合物与重构到水中的说明书一起提供。
在实施方式中,碱化剂选自丙酸盐、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐和/或乳酸盐。在实施方式中,碱化剂选自丙酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钾、碳酸钙、乳酸钠、乙酸钠和/或乙酸钙。在实施方式中,碱化剂选自丙酸盐和/或乙酸盐。在实施方式中,碱化剂选自丙酸钠和/或乙酸钠。
在实施方式中,糖选自单糖和/或二糖。在实施方式中,糖选自右旋糖、果糖、葡萄糖、半乳糖和/或乳糖。在实施方式中,糖选自乳糖和/或右旋糖。在实施方式中,葡萄糖与钠的比率在0.2-5的范围内,优选地在0.4-4的范围内,更优选地在0.7-2.5的范围内,甚至更优选地在0.9-1.3的范围内;其中,在二糖(例如乳糖)的情况下,一个二糖单位相当于两个葡萄糖单位。
在实施方式中,固体组合物呈粉末形式。
固体组合物用于在水中重构,并且可以例如包含在罐、盒、瓶或桶等中,可以使用勺子或匙(如剂量勺或匙等)将组合物从罐、盒、瓶或桶等添加到流体中,以便最终得到本发明的电解质溶液。固体组合物可以包含在一次性包装中,比如小袋,用于在一定体积的流体比如水中重构。在实施方式中,小袋包含一定量的用于在约2升水中重构的固体组合物。
组合物的方法和用途
在一方面,本发明涉及对遭受腹泻的非人动物进行补液的方法,其包括给所述非人动物施用本文教导的组合物。
在进一步的方面,本发明涉及用于减少非人动物中的腹泻的方法,其包括向遭受腹泻的非人动物施用本文教导的组合物。
在另一方面,本发明涉及用于减少遭受腹泻的非人动物中的体重损失的方法,其包括向所述非人动物施用本文教导的组合物。
在另一方面,本发明涉及用于减少遭受腹泻的非人动物中的粪便水分损失的方法,其包括向所述非人动物施用本文教导的组合物。
在另一方面,本发明涉及用于改善遭受腹泻的非人动物中的血液酸碱平衡的方法,其包括向所述非人动物施用本文教导的组合物。发明人发现,与市场上已知的产品相比,本发明具有更强的碱化能力,这导致血液酸碱平衡的惊人改善。为了动物的健康,重要的是需要使由于例如腹泻所致的紊乱的血液酸碱平衡恢复。
非人动物优选地为年幼的非人动物,更优选地为小猪、小马驹或犊牛。最优选地,非人动物为犊牛。
在实施方式中,通过将本文教导的固体组合物加入水中来制备电解质溶液。在实施方式中,电解质溶液通过在约2升水中重构一定量的本文教导的固体组合物来制备。
在实施方式中,每天两次向犊牛提供本文教导的液体电解质组合物。优选地,在奶餐如犊牛代乳品之间,每天两次向犊牛提供约1.5-2.5升本文教导的液体电解质组合物。
本发明通过以下实施例进一步说明,但不限于此。从上面的讨论和例子中,本领域技术人员可以确定本发明的基本特征,并且在不脱离其教导和范围的情况下,可以对本发明进行各种改变和修改,以使其适应各种用途和条件。因此,除了这里示出和描述的那些之外,本发明的各种修改对于本领域技术人员来说从前述描述中将是显而易见的。这些修改也旨在落入所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1
根据通过血液碱过量(BE)评估的代谢酸中毒的严重程度,在起源地点处选择了总共72头患有天然存在的腹泻的Holstein-Friesian腹泻犊牛(22±7日龄)。犊牛在到达一天后根据血液BE被分配到四个动物的组中,这意味着具有相似血液BE的动物被分组在一起。在一个组内,犊牛被随机分配到四种治疗中的一种(关于组成也见表1):1)具有高钠和高右旋糖的高渗OES(HYPER);2)具有低钠和低右旋糖(ISO)的等渗OES;3)具有低钠和低乳糖的低渗OES(HYPO)和4)每升含有5克乳清粉的温水作为安慰剂治疗的对照组,以便获得与其他治疗(CON)相同的视觉呈现。每个OES被配制成具有相同的碱化能力(强离子差为76mEq/L,并且丙酸盐浓度为72mmol/L)和1.1的葡萄糖与钠的比率,其中,在乳糖的情况下,一个单位的乳糖对应两个单位的葡萄糖。
在3天的时间内,每天进行两次治疗,其中在13:00和21:00时向犊牛提供2L治疗。在06:30和17:00时向犊牛喂食2.5L代乳品(MR),并且除了在治疗施用期间,犊牛可以随意获得水。每天记录所有摄入量。每天11:00采集血液样品一次,持续5天。定量收集粪便和尿液,持续3天,并且在第1天和第5天对犊牛称重。
下表显示了不同治疗中使用的组合物(表1)、治疗前后犊牛的体重(表2)以及治疗对患有天然存在的腹泻的牛奶喂养的犊牛的水平衡参数的影响(表3)和对血液酸碱平衡的影响(表4)。
表1
治疗时的口服电解质溶液的组成
Figure BDA0003512563910000071
1以mmol/L表示。
2HYPER=高钠高右旋糖,ISO=低钠低右旋糖,HYPO=低钠低乳糖,CON=对照。
3有效的强离子差=[Na+]+[K+][Cl-]
4重量克分子渗透浓度(每kg的H2O的摩尔数)通过添加重量克分子渗透浓度的碳水化合物(乳糖、右旋糖和半乳糖)和矿物质(Na、K、Cl、P、Ca和Mg),根据Constable等(2009)计算。
表2
治疗开始前后犊牛的体重(n=72)
Figure BDA0003512563910000081
1治疗包括一种对照溶液(CON,n=18)和三种口服电解质溶液:高钠高右旋糖(HYPER,n=18),低钠低右旋糖(ISO,n=18)和低钠低乳糖(HYPO,n=18)。
ISO和HYPO犊牛的体重在第5天时高于CON和HYPER犊牛,这可能是ISO和HYPO犊牛改善的补液的指征。
表3
口服施用不同电解质溶液对患有天然存在的腹泻的牛奶喂养的犊牛(n=72)的总收集第1天时的水平衡参数摄入、尿液损失和粪便损失的影响。
Figure BDA0003512563910000082
1治疗包括一种对照溶液(CON,n=18)和三种口服电解质溶液:高钠高右旋糖(HYPER,n=18),低钠低右旋糖(ISO,n=18)和低钠低乳糖(HYPO,n=18)。
与CON或HYPER犊牛相比,ISO和HYPO犊牛在第1天的总水流体摄入量更高。与CON和HYPER犊牛相比,ISO和HYPO犊牛的尿液水分损失更高,而与CON和HYPER犊牛相比,HYPO和ISO犊牛的粪便水分损失更低。由于本文教导的电解质溶液的目的是减少腹泻,这些结果符合预期:较少的水通过粪便排出,而较多的水通过尿液排出。
表4
口服施用不同电解质溶液对患有天然存在的腹泻的牛奶喂养的犊牛(n=72)的血液酸碱平衡的影响。
Figure BDA0003512563910000091
1除非以其他方式说明,以mmol/L表示。
2治疗包括一种对照溶液(CON,n=18)和三种口服电解质溶液:高钠高右旋糖(HYPER,n=18),低钠低右旋糖(ISO,n=18)和低钠低乳糖(HYPO,n=18)。
为了动物的健康,重要的是需要使由于例如腹泻所致的与代谢酸中毒相关的紊乱的血液酸碱平衡恢复。这意味着血液pH需要向正常pH增加(如7.40左右);需要增加血液BE(在约2.6mmol/L和10.8mmol/L之间);并且与对照值相比,需要增加HCO3 -作为血液变得不那么酸性的量度。
使用血气分析仪(VetScan
Figure BDA0003512563910000092
参比:600-7015)测定全血中的血液酸碱平衡(pH、BE和HCO3 -)。血液酸碱平衡的浓度示于表4中。与ISO和HYPO犊牛相比,CON和HYPER犊牛的血液pH、血液BE和血液HCO3 -更低。
因此,低张力OES在维持和恢复血液酸碱平衡方面比高渗OES或对照治疗更有效。

Claims (8)

1.液体电解质组合物,包括:
-60-88mM的钠离子;
-20-40mM的钾离子;
-20-50mM的氯离子,优选地20-38mM的氯离子;
-50-90mM的碱化剂,其优选地包括丙酸盐和/或乙酸盐;
-一种或多种糖,优选地包括乳糖;
所述组合物的重量克分子渗透浓度的范围为200-315mOsm/kg,并且其强离子差(SID)的范围为60至80mM。
2.固体组合物,包括:
-氯化钠;
-氯化钾;
-碱化剂,优选地包括丙酸盐和/或乙酸盐,更优选地包括丙酸钠和/或乙酸钠;
-一种或多种糖,优选地包括乳糖;
所述固体组合物用于在水中重构,并且所述固体组合物在水中重构时提供根据权利要求1所述的电解质溶液。
3.根据权利要求2所述的固体组合物,其呈粉末形式。
4.用于对遭受腹泻的非人动物进行补液的方法,包括向所述非人动物施用根据权利要求1所述的组合物。
5.用于减少非人动物中的腹泻的方法,包括向遭受腹泻的非人动物施用根据权利要求1所述的组合物。
6.用于减少遭受腹泻的非人动物中的体重损失的方法,包括向所述非人动物施用根据权利要求1所述的组合物。
7.用于减少遭受腹泻的非人动物中的粪便水分损失的方法,包括向所述非人动物施用根据权利要求1所述的组合物。
8.用于改善遭受腹泻的非人动物中的血液酸碱平衡的方法,包括向所述非人动物施用根据权利要求1所述的组合物。
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