BR112017010444B1 - isômero trans ou cis de ácido 2-octilciclopropil-1- carboxílico, composição na forma isolada, e, uso de um isômero isolado de ácido 2-octilciclopropil-1- carboxílico ou de uma mistura de isômeros - Google Patents

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Céline CERUTTI-DELASALLE
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Albert Vieille
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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Abstract

A invenção se refere ao ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico, especialmente sob a forma de um dos seus isômeros, que é isolado ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos referidos isômeros. A invenção também se refere a um processo para a síntese do ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico ou pelo menos um dos seus isômeros. A invenção refere-se ainda ao uso do ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico ou de um dos referidos isômeros, que é isolado, ou uma das misturas de pelo menos dois dos seus isômeros, como um agente perfumante. Finalmente, a invenção refere-se às composições compreendendo o ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico ou um dos referidos isômeros, que é isolado, ou uma das misturas de pelo menos dois dos seus isômeros, como um agente perfumante.

Description

[001] A invenção refere-se ao domínio da perfumaria e dos compostos químicos que constituem o odor de incenso.
[002] O incenso, chamado igualmente olíbano, é uma resina aromática produzida a partir de resina de árvores do gênero Boswellia. Esta oleorresina contem açúcares, alcoóis e ácidos.
[003] Apenas a árvore masculina produz a resina preciosa, mas é necessário esperar bem uma dezena de anos para que ela forneça um produto de qualidade.
[004] Na perfumaria propriamente dita, o incenso é utilizado sob a forma de óleo essencial ou absoluto. É uma essência com odor fino e complexo, utilizada devido a seu odor arborizado, resinoso, balsâmico, fresco, bem mineral, com aspectos levemente temperados com especiarias.
[005] Numerosos perfumes comercializados contêm óleo essencial de olíbano como ingrediente olfativo principal.
[006] Atualmente, o único material odorante sintético apresentando esta nota típica de incenso é o Mystikal®, da empresa Givaudan.
[007] Existe, portanto uma necessidade de moléculas sintéticas capazes de trazer a lembrança do incenso.
[008] Estudos conduzidos pela requerente sobre diferentes extratos, frações, e derivados do olíbano permitiram identificar vários dos principais compostos de impacto olfativo.
[009] Entre estas moléculas de impacto, os ácidos ciclopropano carboxílicos ocupam um lugar particular, notadamente os ácidos 2- octilciclopropil-1-carboxílicos de fórmula geral (I):
Figure img0001
que podem estar na forma de 4 isômeros de fórmulas II, III, IV ou V.
Figure img0002
Fórmula II: Ácido (1R, 2S)-2-octilciclopropil-1-carboxílico
Figure img0003
Fórmula III: Ácido (1S, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico
Figure img0004
Fórmula IV: Ácido (1R, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico
Figure img0005
Fórmula V: Ácido (1S, 2S)-2-octilciclopropil-1-carboxílico
[0010] Com efeito, os trabalhos de análise realizados pela requerente mostraram que estas substâncias participavam de modo crucial na nota de fundo da essência de olíbano, característica do odor tipo “igreja velha”.
[0011] Assim a invenção tem por objeto, primeiro, os ácidos 2- octilciclopropil-1-carboxílicos de fórmula geral I, sob a forma de isômeros cis de fórmulas II ou III (ácido (1R, 2S)-2-octilciclopropil-1-carboxílico e ácido (1S, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico) ou trans de fórmulas IV ou V (ácido (1R, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico e ácido (1S, 2S)-2-octilciclopropil- 1-carboxílico) isolados ou de uma mistura em todas as proporções dos isômeros cis de fórmulas II ou III e/ou trans de fórmulas IV e V.
[0012] Compreende-se, portanto, que a invenção visa igualmente as misturas em todas as proporções - Isômeros de fórmula II, III, IV e V, - Isômeros de fórmula II, III e IV, - Isômeros de fórmula II, III e V, - Isômeros de fórmula II, IV e V, - Isômeros de fórmula III, IV e V, - Isômeros de fórmula II e III, - Isômeros de fórmula II e IV - Isômeros de fórmula II e V, - Isômeros de fórmula III e IV, - Isômeros de fórmula III e V, - Isômeros de fórmula IV e V. bem como os isômeros de fórmulas II, ou III ou IV ou V sob forma isolada, isto é, puros.
[0013] Pela expressão, em qualquer proporção, compreende-se que cada um dos compostos de fórmulas II, ou III ou IV ou V pode estar na mistura em uma proporção compreendida de 0,00000001% a 99,99999999%, a quantidade total dos compostos na referida mistura podendo representar até 100% da referida mistura. Por simplificação, e para abreviar o presente texto, o titular não irá enumerar o conjunto de combinações possíveis, mas é bem entendido que o presente pedido visa todas essas combinações.
[0014] Por isolado, entende-se que o referido composto sofreu, pelo menos, uma etapa de purificação e que o referido composto está sozinho, sem nenhum traço de outros compostos. Por exemplo, um composto de fórmula II isolado é um composto de fórmula II tendo sofrido pelo menos uma etapa de purificação e presente sozinho sem traço de compostos de fórmulas III, IV ou V, isto é, que o composto considerado está a 100%.
[0015] A invenção tem igualmente por objeto uma composição compreendendo, pelo menos, o ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico de fórmula geral (I). Por composição, entende-se uma mistura do ou dos compostos em todas as proporções de acordo com a invenção e de, pelo menos, outro ingrediente, diferentes dos compostos II, III, IV ou V. Uma composição aqui não é, portanto, um dos compostos isolado puro, mas pode ser uma mistura de um dos compostos isolado puro com um solvente, como a água, por exemplo.
[0016] De acordo com uma primeira modalidade da invenção, a composição pode compreender o ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico de fórmula geral (I), sob a forma de qualquer uma das misturas dos isômeros descritos acima, mas igualmente sob a forma de qualquer um dos isômeros de fórmula II, III, IV ou V, isolado.
[0017] De acordo com a invenção, a referida composição pode compreender o ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico de fórmula geral (I) sob forma de qualquer uma das misturas dos isômeros descritos acima ou sob a forma de qualquer um dos isômeros de fórmula II, III, IV ou V, isolado em uma quantidade compreendida entre 0,00000001% a 99,99999999%, em peso da composição, preferivelmente entre 0,00000005% e 50% em peso da composição, ainda mais preferivelmente entre 0,0000001% e 10%.
[0018] De acordo com a invenção, a referida composição pode ser uma composição cosmética, farmacêutica, veterinária, fitossanitária, de higiene, de limpeza, ou de lavagem.
[0019] A invenção tem ainda por objeto um processo de síntese do ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico de fórmula geral (I).
[0020] A invenção tem ainda por objeto a utilização do ácido 2- octilciclopropil-1-carboxílico de fórmula geral (I) a título de agente perfumante.
[0021] De acordo com a invenção, o ácido 2-octilciclopropil-1- carboxílico de fórmula geral (I) poderá ser utilizado, a título de agente perfumante, sob a forma de qualquer uma das misturas dos isômeros descritos acima, mas igualmente sob a forma de qualquer um dos isômeros de fórmula II, III, IV ou V, isolado.
[0022] Com vantagem, o agente perfumante poderá ser destinado a entrar em qualquer tipo de composição conhecida do versado na técnica como, por exemplo, um perfume, uma água de perfume, uma água-de-toalete, produtos de higiene, produtos cosméticos, sabões, líquidos de lavar, ou ainda varinhas de incenso ou velas.
[0023] Figura 1: esquema reacional da síntese das formas racêmicas dos isômeros cis- e trans- o ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico.
[0024] Figura 2:
[0025] Figura 3: Perfis de cada enantiômero (8-9) do ácido 2- octilciclopropil-1-carboxílico obtidos por GC-MS enantiosseletivo (ES).
[0026] Outras características e vantagens da invenção surgirão a partir dos exemplos que seguem, dados a título ilustrativo e não limitativo, bem como: - a figura 1 que representa o esquema reacional da síntese das formas racêmicas dos isômeros cis- e trans- do ácido 2-octilciclopropil-1- carboxílico descrito nos exemplos seguintes. - a figura 2 que representa o esquema reacional da síntese de cada um dos enantiômeros do ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico [-9] - a figura 3 que representa os perfis de cada enantiômero do ácido 2- octilciclopropil-1-carboxílico obtido, realizados por GC- GC-MS enantiosseletivo (ES) com o [(+)-9]: perfil de ácido (+)-cis-2-octilciclopropil-1-carboxílico; o [(-)-9]: perfil de ácido (-)-cis-2-octilciclopropil-1-carboxílico; o [(+)-8]: perfil de ácido (+)-trans-2-octilciclopropil-1- carboxílico; o [(-)-8]: perfil de ácido (-)-trans-2-octilciclopropil-1- carboxílico. Exemplo - Síntese das formas racêmicas dos isômeros CIS- e TRANS- do ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico Exemplo 1: Síntese de (Z)- e de (E)-undec-2-enoato de etila (1 e 2):
[0027] A uma solução de etilato de sódio (preparada dissolvendo sódio (3,0 g, 130 mmol, 1,2 eq.) em 180 ml de etanol absoluto), foi adicionado brometo de etoxicarbonilmetiltrifenilfosfônio (53,40 g, 126,5 mmol, 1,2 eq.) e a mistura resultante foi agitada durante 20 min.
[0028] Nonanal (14,98 g, 105 mmol, 1 eq.) foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada durante 20h em temperatura ambiente e, então, evaporada.
[0029] O resíduo é filtrado sobre uma coluna de sílica utilizando éter de petróleo/éter dietílico (1/1) para a eluição.
[0030] Após evaporação, um óleo de cor amarela é obtido, e os dois compostos são purificados por meio de cromatografia sobre uma coluna de sílica (éter de petróleo/éter dietílico (98/2)) para dar o (Z)-undec-2-enoato de etila (1) (2,66 g, 12%) e o (E)-undec-2-enoato de etila (2) (4,54 g, 27%). Análises espectroscópicas: (Z)-undec-2-enoato de etila (1): RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 6,22 (dt, J = 11,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,77 (dt, J = 11,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,62 (qd, J = 7,6 Hz, J = 1,7 Hz, 2 H), 1,20-1,50 (m, 12 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3 H) ppm. RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ = 166,52, 150,70, 119,67, 59,77, 31,96, 29,50, 29,42, 29,35, 29,15, 29,08, 22,76, 14,33, 14,16 ppm. MS (EI, 70 eV): 212 (M+, 5), 167 (39), 127 (95), 115 (27), 101 (24), 99 (100), 88 (27), 81 (34), 55 (43), 43 (33), 41 (37). (E)-undec-2-enoato de etila (2): 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 6,92 (dt, J = 15,6 Hz, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,77 (dt, J = 15,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,15 (qd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 2 H), 1,15-1,50 (m, 12 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3 H) ppm. 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 166,73, 149,42, 121,28, 60,08, 32,24, 31,90, 29,41, 29,25, 29,21, 28,08, 22,70, 14,29, 14,10 ppm. MS (EI, 70 eV): 212 (M+, 1), 167 (93), 124 (55), 101 (100), 99 (45), 88 (44), 84 (40), 81 (45), 73 (60), 55 (74), 43 (40), 41 (48). Exemplo 2: Síntese de (Z)-undec-2-en-1-ol (3):
[0031] A uma solução de (Z)-undec-2-enoato de etila (1) (2,48 g, 11,7 mmol, 1 eq.) em tolueno (70 ml), foi adicionada, gota a gota. Uma solução de hidreto de 1M diisobutilalumínio (DIBALH: 33 ml, 33 mmol, 2,8 eq.) em ciclohexano a -65°C. A mistura reacional é deixada lentamente em temperatura ambiente e agitada durante 13h.
[0032] Ela é, então, novamente resfriada a -65°C, adicionada, gota a gota, a uma solução de ácido acético 50% (6,5 ml) então, deixada voltar lentamente à temperatura ambiente sob agitação.
[0033] 25 g de sulfato de sódio anidro são então adicionados e a mistura agitada durante 1 h, depois filtrada sobre Celite.
[0034] Os filtrados são evaporados para dar um óleo amarelo (2,03 g) que é, então, purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (éter de petróleo/éter dietílico (95/5^ 9/1)) para dar o (Z)-undec-2-en-1-ol (3) (1,58 g, 79%). Análises espectroscópicas: RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 5,55 (m, 2 H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,05 (q, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,20-1,45 (m, 12 H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3 H) ppm. RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ = 133,27, 128,43, 58,65, 31,99, 29,73, 29,57, 29,39, 29,35, 27,54, 22,78, 14,21 ppm. MS (EI, 70 eV): 170 (M+, <1), 95 (28), 82 (43), 81 (31), 69 (27), 68 (33), 67 (34), 57 (100), 55 (41), 43 (43), 41 (50). Exemplo 3: Síntese de (E)-undec-2-en-1-ol (4):
[0035] O mesmo processo que o aqui aplicado para a síntese de (Z)- undec-2-en-1-ol (3) (exemplo 2) é aplicado ao (E)-undec-2-enoato de etila (2) para obter o (E)-undec-2-en-1-ol (4) (85%). Análises espectroscópicas: RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 5,48-5,74 (m, 2 H), 4,02 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,41 (br, s, 1 H), 2,00 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,15-1,40 (m, 12 H), 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3 H) ppm. RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ = 133,32, 128,92, 63,60, 32,30, 31,96, 29,55, 29,36, 29,29, 29,24, 22,73, 14,14. ppm. MS (EI, 70 eV): 170 (M+, <1), 82 (43), 81 (34), 69 (32), 68 (36), 67 (41), 57 (100), 55 (51), 54 (33), 43 (49), 41 (63). Exemplo 4: Síntese de trans-2-octilciclopropil-1-metanol (5):
[0036] A uma solução de (E)-undec-2-en-1-ol (4) (332 mg, 1,95 mmol, 1 eq.) em hexano (10 ml), foi adicionada, gota a gota, uma solução de dietilzinco (10 ml, 10 mmol, 5,1 eq.) em hexano a -50°C, então, diiodometano (5,28 g, 19,7 mmol, 10 eq.).
[0037] A mistura reacional é deixada voltar lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 18h. Ela é, então, resfriada de novo a -40°C, adicionada, gota a gota, a uma solução de cloreto de amônio (20 ml) então deixada voltar lentamente à temperatura ambiente.
[0038] A mistura é, então, decantada e as fases aquosas são extraídas de novo com 2 x 25 ml de éter dietílico.
[0039] As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, em seguida secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar um óleo laranja (788 mg) que é, então, purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (éter de petróleo/éter dietílico (98/2^ 8/2)) para dar o trans-2- octilciclopropil-1-metanol (5) (275 mg, 77%). Análises espectroscópicas: RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 3,28-3,48 (m, 2 H), 2,27 (br, s, 1 H), 1,10-1,40 (m, 14 H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,70-0,85 (m, 1 H), 0,45-0,63 (m, 1 H), 0,18-0,38 (m, 2 H) ppm. RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ = 67,06, 33,71, 31,98, 29,71, 29,67, 29,54, 29,41, 22,74, 21,14, 17,20, 14,15, 9,99 ppm. MS (EI, 70 eV): 143 (34), 83 (67), 82 (38), 81 (41), 69 (100), 68 (34), 67 (46), 57 (66), 55 (70), 43 (49), 41 (64). Exemplo 5: Síntese de cis-2-octilciclopropil-1-metanol (6):
[0040] O mesmo processo que o aqui aplicado para a síntese de trans- 2-octilciclopropil-1-metanol (5) é aplicado ao (Z)-undec-2-en-1-ol (3) para obter o cis-2-octilciclopropil-1-metanol (6) (64%). Análises espectroscópicas: RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 3,47-3,74 (m, 2 H), 1,00-1,48 (m, 16 H), 0,87 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,62-0,78 (m, 1 H), -0,10-0,01 (q, 1 H) ppm. MS (EI, 70 eV): 143 (30), 83 (66), 82 (35), 81 (39), 69 (100), 68 (30), 67 (44), 57 (56), 55 (65), 43 (45), 41 (59). Exemplo 6: Síntese de mistura de ácidos trans-2-octilciclopropil-1- carboxílico [Ácido (1S, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico (III) + ácido (1R, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico (IV)]:
[0041] A uma solução de trans-2-octilciclopropil-1-metanol (5) (130 mg, 0,71 mmol, 1 eq.) em acetona (3 ml), foi adicionada, gota a gota, uma solução de trióxido de cromo (322 mg, 3,22 mmol, 4,6 eq.) em ácido sulfúrico a 36%, a 0°C.
[0042] A mistura reacional é agitada durante 1h, em seguida, água (5 ml) foi adicionada e a mistura evaporada, adicionando 25 ml de água adicional, e, então, extraída com 2x125 ml de diclorometano.
[0043] As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, em seguida secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar um óleo, que é então purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica [éter de petróleo/éter dietílico (9/1^ 8/2)] para dar a mistura de ácido (1S, 2R)-2- octilciclopropil-1-carboxílico (III) e do ácido (1R, 2R)-2-octilciclopropil-1- carboxílico (IV) (141 mg, 73%). Análises espectroscópicas: RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 11,73 (br, s, 1 H), 1,14-1,48 (m, 17 H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,70-0,82 (m, 1 H) ppm. RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ = 181,54, 33,18, 32,02, 29,67, 29,42, 29,41, 29,19, 24,19, 22,81, 20,27, 16,52, 14,23 ppm. MS (EI, 70 eV): 180 (1), 151 (5), 138 (15), 97 (39), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (35), 69 (51), 56 (46), 55 (79), 43 (66), 41 (72). Exemplo 7: Síntese da mistura de ácidos cis-2-octilciclopropil-1-carboxílico [ácido (1R, 2S)-2-octilciclopropil-1-carboxílico (II) e ácido (1S, 2R)-2- octilciclopropil-1-carboxílico (III)]:
[0044] O mesmo processo que o aqui aplicado para a síntese de mistura de ácidos trans-2-octilciclopropil-1-carboxílico [Ácido (1S, 2R)-2- octilciclopropil-1-carboxílico (III) + ácido (1R, 2R)-2-octilciclopropil-1- carboxílico (IV)] (exemplo 6) é aplicado ao cis-2-octilciclopropil-1-metanol (6) para obter a mistura de ácidos cis-2-octilciclopropil-1-carboxílico [ácido (1R, 2S)-2-octilciclopropil-1-carboxílico (II) e ácido (1S, 2R)-2- octilciclopropil-1-carboxílico (III)] (27%). Análises espectroscópicas: RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ = 10,16 (br, s, 1 H), 1,45-1,75 (m, 3 H), 1,18-1,44 (m, 13 H), 0,911,14 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3 H) ppm. RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ = 180,57, 32,67, 30,32 (x2), 30,09 (x2), 27,67, 23,93, 23,47, 18,85, 15,20, 14,90. MS (EI, 70 eV): 180 (2), 151 (5), 138 (17), 97 (40), 96 (30), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (33), 69 (43), 56 (37), 55 (64), 43 (47), 41 (52). Exemplo 8: Síntese de cada um dos enantiômeros dos ácidos 2- octilciclopropil-1- carboxílicos 8-9 Protocolo geral:
[0045] Este protocolo é ilustrado na Figura 2. Reagente e condições a) DHP, Amberlyst® 15, éter de petróleo, Temperatura ambiente, 7h, 89%; b) NaH, DMSO (4 eq.), THF, Temperatura ambiente, 24h, depois 1-bromooctano, Temperatura ambiente, 24h, 67%; c) Amberlyst® 15, Metanol, 45°C, 15h, 95%; d) LiAlH4, THF, refluxo 2h, 68%; e) H2, Ni-P2, etilenodiamina, Metanol, Temperatura ambiente, 60h, 64%; f) Et2Zn, CH2I2, hexano, -35°C Temperatura ambiente, 13h; g) (-)-10, CH2CI2, -15°C, em seguida, Zn(CH2l)2-DME, CH2CI2, -15°C Temperatura ambiente, 15h; h) (+)-10, CH2Cl2, -15°C, em seguida, Zn(CH2I)2-DME, CH2CI2, -15°C Temperatura ambiente, 15h; i) Reagente de Jones, acetona, Temperatura ambiente, 20h (rendimentos após duas etapas: (±)-8, 53%; (+)-8, 66%; (-)-8, 79%; (±)-9, 17%; (+)-9, 66%; (-)-9, 80%). Procedimento detalhado: Exemplo 8.1: Síntese do éter 2-propiniloxitetra-hidro-2H-piran-2-il [1]:
Figure img0006
[0046] Prepara-se a mistura de 144 ml (139 g, 2,47 mol, 1 eq.) de álcool propargílico (prop-2-in-1-ol) e de 250 ml de 3,4-di-hidropirano (230 g, 2,74 mol, 1,11 eq.) em éter de petróleo (1,85 L). Então, adiciona-se 3,53g de Amberlyst® 15. A suspensão foi então agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, depois filtrada através de Celite e evaporada sob pressão reduzida para obter um óleo castanho.
[0047] Obtém-se após destilação, 329,7g de éter de 2- propinototrahidro-2H-piran-2-il (1) (89%) sob a forma de um óleo incolor. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 1,48 - 1,85 (m, 6H), 2,40 (t, 1H), 3,48 - 3,58 (m, 1H), 3,77 - 3,82 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,80 (t, 1H). 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 19,09, 25,43, 30,30, 54,09, 62,08, 74,09, 79,88, 96,93. MS (EI, 70 eV): 85 (100), 82 (13), 57 (27), 56 (45), 55 (36), 53 (15), 43 (12), 41 (42), 39 (51). Exemplo 8.2: Síntese do éter de 2-undeciniltetra-hidro-2H-piran-2-il [2]:
Figure img0007
[0048] Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio (27,16 g, 679 mmol, 2,32 eq.) é lavada 2 vezes com o éter de petróleo depois coberta com 400 ml de tetraidrofurano (THF) seco.
[0049] São adicionados a esta suspensão 88 g de DMSO anidro (80 ml, 1,12 mol, 3,85 eq.) sob agitação, depois 41 g de éter de 2-propinotetra- hidro-2H-piran-2-il [1] (40,6 ml, 290 mmol, 1 eq.) obtido previamente.
[0050] Após 24 horas de agitação, em temperatura ambiente, 141 g de 1-bromooctano (126 ml, 730 mmol, 2,5 eq.) são adicionados gota a gota durante cerca de uma hora.
[0051] A temperatura interna da reação atingiu 38°C, depois diminuiu.
[0052] O meio reacional é agitado durante 48 h em temperatura ambiente e opcionalmente resfriado por um banho de gelo.
[0053] 200 ml de uma solução aquosa saturada com hidrogenocarbonato de sódio foi depois adicionada gota a gota. Em seguida, 200 ml de água foram adicionados.
[0054] Após decantação da mistura bifásica obtida, a fase aquosa é lavada 2 vezes com 200 ml de éter de petróleo.
[0055] As fases orgânicas reunidas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo castanho escuro obtido é então purificado por destilação sob vácuo (0,46 mbar) para obter 49,5 g (67%) de éter de 2-undeciniltetra-hidro-2H-piran-2-il [2] como um óleo amarelo pálido. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H), 1,20 - 1,97 (m, 18H), 2,15 - 2,31 (m, 2H), 3,46 - 3,69 (m, 1H), 3,78 - 3,86 (m, 1H), 4,12 - 4,38 (m, 2H), 4,81 (1H, br t), 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 14,19, 18,92, 19,24, 22,76, 25,51, 28,72, 28,99, 29,20, 29,30, 30,41, 31,94, 54,74, 62,07, 75,81, 86,86, 96,70. MS (EI, 70 eV): 101 (32), 95 (50), 93 (18), 85 (100), 81 (39), 79 (24), 67 (40), 55 (40), 43 (24), 41 (38). Exemplo 8.3: Síntese de 2-undecinol [3]:
Figure img0008
[0056] A uma suspensão de 73 mg de Amberlyst® H-15 em 16 ml de metanol, adicionou-se 1,030 g de éter de 2-undeciniltetra-hidro-2H-piran-2-il [2] (4,08 mmol) obtido previamente. Esta mistura é agitada a 45°C durante 15h, filtrada através de Celite, evaporada sob pressão reduzida, e filtrada através de um tampão curto de gel de sílica, utilizando uma mistura de 9/1 éter de petróleo/éter dietílico para enxaguar. Após evaporação dos solventes, 0,651 g de 2-undecinol (3) (95%) são obtidos sob forma de um óleo levemente amarelo. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H), 1,22 - 1,61 (m, 12H), 2,15 - 2,26 (m, 2H), 4,20 - 4,29 (m, 2H), 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 14,22, 18,86, 22,78, 28,73, 29,01, 29,23, 29,31, 31,96, 51,53, 78,38, 86,78. MS (EI, 70 eV): 93 (56), 83 (45), 81 (68), 79 (63), 70 (64), 67 (78), 55 (100), 43 (52), 41 (93), 39 (48). Exemplo 8.4: Síntese de (Z)-undec-2-en-1-ol [4]:
Figure img0009
[0057] 2,69 g (10,8 mmol, 0,26 eq.) de acetato de níquel (II) tetrahidratado (Ni(OAc)2, 4H2O) são dissolvidos em 66 mL de metanol por agitação sob argônio e a solução resultante é, então, resfriada em um banho de gelo.
[0058] 457 mg de borohidreto de sódio (12,1 mmol, 0,29 eq,) são então adicionados rapidamente em uma porção e o banho de gelo é removido.
[0059] Após 10 minutos de agitação, 1,22 g de 1,2-etilenodiamina (20,3 mmol, 0,48 eq) são adicionados, seguido após 10 minutos por adição de 7,07 g de 2-undecinol [3] (42 mmol, 1 eq.).
[0060] A atmosfera do frasco foi então purgada e mantida sob uma leve sobrepressão de hidrogênio com a ajuda de um balão.
[0061] A mistura reacional é então misturada durante 54h, e a reação é seguida por GC-MS.
[0062] Para garantir a conversão completa do material de partida, duas porções adicionais de Ni(OAc)2, 4H2O/ borohidreto de sódio /1,2- etilenodiamina são adicionados sequencialmente a uma quantidade adicional total de 563 mg (2,26 mmol, 0,05 eq.) de Ni(OAc)2, 4H2O, 139 mg (3,69 mmol, 0,09 eq.) de borohidreto de sódio e 352 mg (5,86 mmol, 0,14 eq.) de 1,2-etilenodiamina.
[0063] A mistura reacional é então filtrada através de Celite e o sólido é lavado com a ajuda de diclorometano.
[0064] O filtrado assim obtido é evaporado e 100 ml de éter dietílico e 100 ml de água foram adicionados a este resíduo.
[0065] Após decantação, a fase aquosa de um azul profundo foi lavada com éter dietílico (3 x 50 ml), e as fases orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo verde é então purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/éter dietílico (95/5 9/1)) até a obtenção de 4,32 g (60%) (Z)-undec-2-en-1-ol [4] sob a forma de um óleo incolor. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 5,55 (m, 2 H), 4,17 (d, 2 H), 2,05 (q, 2 H), 1,20-1,45 (m, 12 H), 0,88 (t, 3 H) ppm. 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 133,27, 128,43, 58,65, 31,99, 29,73, 29,57, 29,39, 29,35, 27,54, 22,78, 14,21 ppm. MS (EI, 70 eV): 170 (M+, <1), 95 (28), 82 (43), 81 (31), 69 (27), 68 (33), 67 (34), 57 (100), 55 (41), 43 (43), 41 (50). IR (neat) Vmax 3315, 2923, 2854, 1464, 1033 cm-1. Exemplo 8.5: Síntese de (E)-undec-2-en-1-ol [SI-5]:
Figure img0010
[0066] 6,9 g de SI-3 (41 mmol, 1,00 eq.) são adicionados a 3,53 g de uma suspensão de tetra-hidroaluminato de lítio, (LiAlH4) (93 mmol, 2,27 eq.) em THF anidro (650 mL), e a mistura é levada a refluxo durante 2h30.
[0067] Após resfriamento em um banho de gelo, a mistura reacional é então resfriada bruscamente por adição cuidadosa de uma solução saturada de sulfato de sódio (12 mL), seguido por adição de 14g de sulfato de sódio anidro. A mistura é então agitada durante 2h, a suspensão cinza resultante foi então filtrada através de Celite e o sólido foi lavado exaustivamente com éter dietílico. Após evaporação do solvente, o óleo em bruto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/éter dietílico (95/5 9/1)) até a obtenção de 4,47 g de (E)-undec-2-en-1-ol [SI-5] (64%) sob a forma de um óleo incolor. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 5,48-5,74 (m, 2 H), 4,02 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,41 (br, s, 1 H), 2,00 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,15-1,40 (m, 12 H), 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3 H) ppm. 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 133,32, 128,92, 63,60, 32,30, 31,96, 29,55, 29,36, 29,29, 29,24, 22,73, 14,14 ppm. MS (EI, 70 eV): 170 (M+, <1), 82 (43), 81 (34), 69 (32), 68 (36), 67 (41), 57 (100), 55 (51), 54 (33), 43 (49), 41 (63). IR (neat) Vmax 3315, 2923, 2854, 1464, 1033 cm-1. Exemplo 8.6: Síntese de (±)-TRANS-2-octilciclopropil-1-metanol [(±)-6]:
Figure img0011
[0068] A uma solução de 332 mg de (E)-undec-2-en-1-ol (5) (1,95 mmol, 1 eq.) em 10 ml de hexano, foram adicionados, gota a gota, 10 mL de uma solução a 1M de dietilzinco (10 mmol, 5,1 eq.) em hexano a -50°C, seguido por 5,28 g de diiodometano (19,7 mmol, 10 eq.).
[0069] A mistura reacional é lentamente aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 18h, depois novamente resfriada a -40°C, resfriada bruscamente pela adição, gota a gota, de uma solução saturada de cloreto de amônio (20 mL). A mistura é então deixada a aquecer de novamente até a temperatura ambiente sob agitação. A mistura é, então, decantada e a fase aquosa é lavada com 2x25 ml de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida para dar um óleo laranja (788 mg), que é então purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/éter dietílico (98/2^ 8/2)) até obtenção de 275 mg de (±)-trans-2-octilciclopropil-1- metanol [(±)-6] (77%) sob a forma de um óleo incolor. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 3,28 - 3,48 (m, 2 H), 2,27 (br, s, 1 H), 1,10 - 1,40 (m, 14 H), 0,88 (t, 3 H), 0,70 - 0,85 (m, 1 H), 0,45 - 0,63 (m, 1 H), 0,18 - 0,38 (m, 2 H) ppm. 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 67,06, 33,71, 31,98, 29,71, 29,67, 29,54, 29,41, 22,74, 21,14, 17,20, 14,15, 9,99 ppm. MS (EI, 70 eV): 143 (34), 83 (67), 82 (38), 81 (41), 69 (100), 68 (34), 67 (46), 57 (66), 55 (70), 43 (49), 41 (64). IR (neat) Vmax 3300, 2922, 2852, 1464, 1032 cm-1 Exemplo 8.9: Síntese do ácido (±)-TRANS-2-octilciclopropil-1-carboxílico [(±)-8]:
Figure img0012
[0070] A uma solução de 130 mg de (±)-TRANS-2-octilciclopropil-1- metanol [(±)-6] (0,71 mmol, 1 eq.) em 3 ml de acetona, adicionou-se, gota a gota, uma solução 322 mg de trióxido de cromo (3,22 mmol, 4,6 eq.) em 1,08 mL de ácido sulfúrico 36% a 0°C. A mistura reacional é lentamente aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 1h.
[0071] 5 ml de água são então adicionados e a mistura é evaporada, adicionada de 25 ml de água e lavada com 2 x125 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida até obtenção de um resíduo que é então purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/éter dietílico (9/1^ 8/2)) para obter 103 mg de ácido (±)- TRANS-2-octilciclopropil-1-carboxílico [(±)-8] (73%). Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 11,73 (br, s, 1 H), 1,14 - 1,48 (m, 17 H), 0,88 (t, 3 H), 0,70 - 0,82 (m, 1 H) ppm, 13C RMN (50 MHz, CDCl3): δ = 181,54, 33,18, 32,02, 29,67, 29,42, 29,41, 29,19, 24,19, 22,81, 20,27, 16,52, 14,23 ppm. MS (EI, 70 eV): 180 (1), 151 (5), 138 (15), 97 (39), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (35), 69 (51), 56 (46), 55 (79), 43 (66), 41 (72). IR (neat) Vmax 2917, 2850, 1687, 1456, 1431, 1222, 874 cm-1 Exemplo 8.10: Síntese de (±)-CIS-2-octilciclopropil-1-metanol [7]:
Figure img0013
[0072] O mesmo procedimento que acima aplicado ao (Z)-undec-2- en-1-ol [4] leva à produção de (±)-CIS-2-octilciclopropil-1-metanol [7] (64%) sob a forma de um óleo incolor. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 3,47 - 3,74 (m, 2 H), 1,00 - 1,48 (m, 16 H), 0,87 (t, 3 H), 0,62 - 0,78 (m, 1 H), -0,10 - 0,01 (q, 1 H) ppm. MS (EI, 70 eV): 143 (30), 83 (66), 82 (35), 81 (39), 69 (100), 68 (30), 67 (44), 57 (56), 55 (65), 43 (45), 41 (59). IR (neat) Vmax 3300, 2923, 2853, 1465, 1033 cm-1 Exemplo 8.11: Síntese do ácido (±)-CIS-2-octilciclopropil-1-carboxílico [(±)9]:
Figure img0014
[0073] O mesmo procedimento que o acima aplicado a CIS-2- octilciclopropil-1-metanol [(±)-7] leva à produção do ácido (±)-CIS-2- octilciclopropil-1-carboxílico [(±)-9] (27%) sob a forma de um óleo incolor. Dados espectrais: 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ = 10,16 (br. s, 1 H), 1,45 - 1,75 (m, 3 H), 1,18 - 1,44 (m, 13 H), 0,91 - 1,14 (m, 2 H), 0,88 (t, 3 H) ppm. 13C RMN (50 MHz, CDCI3): δ = 180,57, 32,67, 30,32 (x2), 30,09 (x2), 27,67, 23,93, 23,47, 18,85, 15,20, 14,90. MS (EI, 70 eV): 180 (2), 151 (5), 138 (17), 97 (40), 96 (30), 84 (34), 83 (39), 73 (100), 70 (33), 69 (43), 56 (37), 55 (64), 43 (47), 41 (52). IR (neat) vmax 2923, 2854, 1693, 1033 cm-1 Exemplo 8.12: Síntese de (1S, 2S)-TRANS-2-octilciclopropil-1-metanol [(1S, 2S)-6]:
Figure img0015
[0074] Primeiro, uma solução de complexo DME de bisiodozinco [Zn(CH2I)2-DME] é preparada por adição de diiodometano (19,2 ml, 63,8 g, 238 mmol, 21,1 eq.) em 1h (com a ajuda de uma seringa de bomba) a uma solução 1M de dietilzinco (120 ml, 120 mmol, 10.64 eq.) em uma mistura de diclorometano seco (240 ml) e dimetoxietano (12,4 ml) a -15°C.
[0075] A solução leitosa resultante foi mantida a fria em um banho de gelo.
[0076] Paralelamente, 1,92 g de (E)-undec-2-en-1-ol (5) (11,3 mmol, 1 eq.) e 3,60 g de (4R, 5R)-2-butil-N,N,N',N'-tetrametil [1,3,2]dioxaborolano- 4,5-dicarboxamida [(-)-10] (13,3 mmol, 1,18 eq.) são diluídos em 60 ml de diclorometano, e a mistura é resfriada a -14°C.
[0077] A solução de complexo de Zn(CH2l)2’DME previamente preparada é então lentamente transferida por cânula para a mistura durante cerca de 12 min., e agitada a uma temperatura compreendida entre -12°C e - 18°C durante 4h, depois o todo é deixado regressar lentamente à temperatura ambiente sob agitação durante a noite. A mistura foi então resfriada bruscamente por adição, gota a gota, de uma solução saturada de cloreto de amônio (80 mL) sob agitação. A mistura foi, então, decantada e a fase aquosa lavada com 3x60 ml de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com soluções de 5M de hidróxido de potássio, 10% de ácido hidroclorídrico, saturadas em bicarbonato de sódio e, eventualmente, duas vezes com salmoura. Seca-se, então, sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob pressão reduzida para um óleo amarelo, que é depois purificado por filtração sobre um tampão curto de gel de sílica (20 g). A primeira porção do filtrado (utilizando 80 ml de éter de petróleo) é eliminada e o produto é eluído com 150 ml de éter de petróleo/éter dietílico (2/1) para obter, após evaporação, 2,08g de (1S, 2S)-TRANS-2-octilciclopropil-1-metanol [(1S, 2S)-6] (98%) como um óleo amarelo pálido.
[0078] Os dados espectrais são idênticos aos de [(±)-6]. Exemplo 8.13: Síntese do ácido (+)-TRANS-2-octilciclopropil-1-carboxílico [(+)-8]:
Figure img0016
[0079] O procedimento de oxidação usado para a síntese de [(±)-8] é aplicado a (1S, 2S)-6, com tempo de reação de 20 horas, para obter (+)-(1S, 2S)-8 (67%).
[0080] Os dados espectrais são idênticos aos de [(±)-8]. Exemplo 8.14: Síntese de (1R, 2R)-TRANS-2-octilciclopropil-1-metanol [(1R, 2R)-6]:
Figure img0017
[0081] O procedimento de ciclopropanação assimétrica utilizado para a síntese de (1S, 2S)-6 é aplicado a [5], com [(+)-10] utilizado como auxiliar quiral, e conduz a [(1R, 2R)-6] (quant.).
[0082] Os dados espectrais são idênticos aos de 6. Exemplo 8.15: Síntese do ácido (-)-trans-2-octilciclopropil-1-carboxílico [()-8]:
Figure img0018
[0083] O procedimento de oxidação utilizado para o [(±)-8] é aplicado a [(1R, 2R)-6], com tempo de reação de 20 horas, e conduz ao [( )-(1R, 2R)-8] (79%).
[0084] Os dados espectrais são idênticos aos de [(±)-8]. Exemplo 8.16: Síntese de (1S, 2R)-CIS-2-octilciclopropil-1-metanol [(1S, 2R)- 7]:
Figure img0019
[0085] O procedimento de ciclopropanação assimétrica utilizado para a síntese de [(1S, 2S)-6] é aplicado a [4] e conduz a [(1S, 2R)-7] (quant.).
[0086] Os dados espectrais são idênticos aos de [(±)-7]. Exemplo 8.17: Síntese do ácido (+)-CIS-2-octilciclopropil-1-carboxílico [(+)- 9]:
Figure img0020
[0087] O procedimento de oxidação utilizado para o [(±)-8] é aplicado a [(1S, 2R)-7], com um tempo de reação de 20h, e conduz a [(+)-(1S, 2R)-9] (66%).
[0088] Os dados espectrais são idênticos aos de [(±)-9]. Exemplo 8.18: Síntese de (1R, 2S)-CIS-2-octilciclopropil-1-metanol [(1R, 2S)- 7]:
Figure img0021
[0089] O procedimento de ciclopropanação assimétrica utilizado para a síntese de [(1S, 2S)-6] é aplicado a [4] com [(+)-10] utilizado como auxiliar quiral, e conduz a [(1R, 2S)-7] (quant.).
[0090] Os dados espectrais são idênticos aos de [(±)-7]. Exemplo 8.19: Síntese do ácido (-)-cis-2-octilciclopropil-1-carboxílico [(-)9]:
Figure img0022
[0091] O procedimento de oxidação usado para o [(±)-8] é aplicado a [(1R, 2S)-7], com um tempo de reação de 20h, e conduz a [(-)-(1 R, 2S)-9] (80%).
[0092] Os dados espectrais são idênticos aos de [(±)-9].

Claims (10)

1. Isômero trans ou cis de ácido 2-octilciclopropil-1- carboxílico na forma isolada, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do ácido (1R, 2S)-2-octilciclopropil-1-carboxílico da fórmula
Figure img0023
do ácido (1S, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico da fórmula
Figure img0024
Fórmula III do ácido (1R, 2R)-2-octilciclopropil-1-carboxílico da fórmula IV; e
Figure img0025
Fórmula IV do ácido (1S, 2S)-2-octilciclopropil-1-carboxílico da fórmula
Figure img0026
Fórmula V
2. Isômero trans ou cis de 2-ácido octilciclopropil-1- carboxílico, caracterizado pelo fato de que está na forma de uma mistura em qualquer proporção, que é selecionado a partir das misturas - isômero de fórmulas II, III e IV, - isômero de fórmulas II, III e V, - isômero de fórmulas II, IV e V, - isômero de fórmulas III, IV e V, - isômero de fórmulas II e III, -isômero de fórmulas II e IV, - isômero de fórmulas II e V, - isômero de fórmulas III e IV, - isômero de fórmulas III e V.
3. Isômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula II e de estar na forma isolada.
4. Isômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula III e de estar na forma isolada.
5. Isômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IV e de estar na forma isolada.
6. Isômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula V e de estar na forma isolada.
7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um isômero do ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico na forma isolada como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 6.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma mistura de isômeros como definidos na reivindicação 2.
9. Composição de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de ser uma composição cosmética, farmacêutica, veterinária, fitossanitária, de higiene, de limpeza ou de lavagem.
10. Uso de um isômero isolado de ácido 2-octilciclopropil-1-carboxílico ou de uma mistura de isômeros como definidos em qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de ser como um agente de aromatização.
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