BR112016030057B1

BR112016030057B1 - Composição indicadora e artigo para a determinação e detecção de líquido amniótico na secreção vaginal, e método para o diagnóstico da perda de líquido amniótico na secreção vaginal

Info

Publication number: BR112016030057B1
Application number: BR112016030057-2A
Authority: BR
Inventors: Yifat Hershcovitz-Fundoiano; Vered Pardo-Yissar; Hadar Kessary Shoham
Original assignee: Common Sense Ltd
Priority date: 2014-07-01
Filing date: 2015-06-30
Publication date: 2022-11-01
Also published as: JP6744452B2; US20170197007A1; JP6526722B2; EP3164103A4; IL249728B; TR201906876T4; CN105277656B; BR112016030057A2; CA2953886A1; HK1221014A1; ES2728973T3; RS58843B1; CN109613177A; PT3164103T; JP2019152675A; HUE045228T2; EP3164103A1; AU2015283587A1; EP3164103B1; AU2015283587B2

Abstract

COMPOSIÇÃO DE DIAGNÓSTICO PARA IDENTIFICAÇÃO DE LÍQUIDO AMINIÓTICO. A presente invenção se refere ao campo dos diagnósticos médicos e, mais especificamente, para a identificação de líquido amniótico.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere ao campo dos diagnósticos médicos e, mais especificamente, para a identificação de líquido amniótico.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A ruptura prematura da bolsa amniótica é uma desordem comum que ocorre em cerca de 10% das mulheres grávidas. A falta de tratamento da ruptura prematura pode causar infecção intra-âmnio, interrupção no desenvolvimento pulmonar fetal e até mesmo morte perinatal.

[0003] Várias abordagens para detectar vazamento amniótico são conhecidas na técnica, incluindo a detecção cromatográfica de uma mudança de cor em um artigo de diagnóstico seguido de contato com a secreção vaginal.

[0004] Um certo número de dispositivos que envolvem forro de calcinha, compressas e similares, com indicadores com o objetivo de identificar o líquido amniótico foram desenvolvidos, por exemplo, na Patente US Nos. 5.897.834; 6.126.597 e 6.149.590. Estes dispositivos podem ser vestidos, ou de outra forma utilizados, por parte do usuário e, sempre que houver uma secreção, a mesma é absorvida e detectada.

[0005] A Patente US No. 6.921.647 e Continuação-em-Partes da mesma, incluindo, Patente US Nos. 7.314.752; 7.541.177 e 7.947.467 apresenta um artigo de monitoração de secreção para identificação de um líquido biológico secretado, incluindo, líquido amniótico, compreendendo: um corpo que inclua um material absorvente e um sistema indicador tendo pelo menos um membro de determinação de pH. O elemento de determinação de pH inclui uma composição química que reage de forma diferente com líquidos contendo ureia do que com líquidos que não contêm ureia, de modo que os primeiros possam ser distinguidos a partir destes últimos, enquanto que evitando indicações positivas falsas. O elemento de determinação de pH pode ainda, em alternativamente, incluir uma composição química hidrofóbica que reage com líquidos com base na capacidade de tampão do mesmo, de tal modo que os líquidos que possuem capacidades de tampão diferentes possam ser distinguidos.

[0006] Foi também designado a detectar a ruptura da bolsa amniótica, aplicando uma análise imunoquímica das proteínas no líquido amniótico, tais como, alfa-fetoproteína, a prolactina, a fibronectina e fator de crescimento com ligação de proteína 1 semelhante à insulina. Por exemplo, a Patente US No 8.114.610 divulga um método de detecção de líquido amniótico em uma amostra compreendendo uma secreção vaginal de uma mulher grávida, utilizando uma combinação de anticorpos monoclonais específicos de PAMG-1.

[0007] Existe uma necessidade não satisfeita de um sistema de diagnóstico melhoradas, que podem diferenciar entre o líquido amniótico e um fluido biológico interferente, tal como, urina, com o mínimo de falsos resultados positivos, ao fornecer uma indicação confiável que é estável ao longo do tempo, e ao mesmo tempo reduzir a quantidade de tempo necessário para obter o resultado de confiança.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] A presente invenção revela uma composição indicadora para determinar o líquido amniótico em secreção vaginal, que compreende: uma pluralidade de polímeros; um plastificante; um surfactante; um reagente de equilíbrio iônico; um ácido e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante. A presente invenção descreve ainda artigos de diagnóstico para a identificação de líquido amniótico e métodos de utilização do mesmo.

[0009] De um modo vantajoso, os artigos do invento podem operar à direita após o contato com a secreção vaginal. Especificamente, os artigos e composições de diagnóstico aqui descritos não necessitam de qualquer tempo de secagem e/ou não necessitam de espera para a evaporação de urina. Assim, a detecção de líquido amniótico (ou outros fluidos) pelos artigos e composições aqui revelados é um processo de uma etapa, ou seja, em contato com o líquido (líquido amniótico ou urina), com um artigo compreendendo a composição para diagnóstico, a detecção pode ser realizada no artigo como é logo após de estar em contato com os líquidos. Sem desejar estar limitado por qualquer teoria ou mecanismo, presume-se que esta vantagem é processada por uma combinação única de ingredientes nas formulações de diagnóstico da invenção, ou podem ser especificamente atribuídos à falta de um agente molhante, a presença de um ácido carboxílico aromático, na presença de um polímero hidrofílico não iônico como surfactante, a presença de um tri-éster de plastificante não- cíclico ou a combinação dos mesmos, juntamente com o resto dos ingredientes.

[00010] Além disso, os artigos do invento permitem a auto- detecção inicial e não requerem que o paciente visite um profissional de saúde, a fim de distinguir entre positivos e falsos positivos. Deste modo, a utilização do artigo da invenção poupa uma quantidade significativa de tempo necessário para determinar se o líquido amniótico é realmente vazamento.

[00011] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição indicadora para determinar o líquido amniótico na secreção vaginal, que compreende: uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico; um surfactante hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

[00012] Em algumas modalidades, o referido ácido carboxílico aromático compreende ácido salicílico, ácido benzóico ou uma combinação dos mesmos.

[00013] Em algumas modalidades, o ácido carboxílico aromático é ácido salicílico.

[00014] Em algumas modalidades, o surfactante hidrofílico é um surfactante não iônico.

[00015] Em algumas modalidades, o agente surfactante hidrofílico é um polímero.

[00016] Em algumas modalidades, o surfactante hidrofílico compreende um surfactante de copolímero em bloco.

[00017] Em algumas modalidades, o agente indicador é carregado negativamente.

[00018] Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio iônico é um sal de amônio quaternário.

[00019] Em algumas modalidades, o plastificante não-cíclico é um plastificante tri-éster.

[00020] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição indicadora para determinar o líquido amniótico na secreção vaginal que consiste em uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico; um surfactante hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e um agente indicador.

[00021] Em algumas modalidades, é fornecido um artigo para a detecção de líquido amniótico de secreção vaginal, que compreende: um material absorvente para a absorção de um fluido biológico secretado a partir de uma pessoa e uma composição indicadora, que compreende: uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclica; um surfactante hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

[00022] Em algumas modalidades, o material absorvente é selecionado a partir do grupo que consiste de uma zaragatoa, gaze, forro de calcinha, absorvente higiênico, fralda e estrutura absorvente interlabial.

[00023] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o diagnóstico da perda de líquido amniótico em secreção vaginal compreendendo: (a) posicionar um artigo de monitorização de secreção para receber um fluido biológico secretado a partir do sujeito, o artigo compreende uma composição indicadora que compreende: uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico; um surfactante hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante; (b) contatar o referido artigo com a secreção vaginal; e (c) visualizar o artigo, em que uma mudança de cor indica a presença de líquido amniótico.

[00024] Em algumas modalidades, a referida alteração da cor é uma mancha escura em relação ao fundo do artigo de monitorização de secreção. Em algumas modalidades, a mancha escura é uma mancha azul escuro ou uma mancha verde escuro.

[00025] Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos de 10 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos do que 9 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos de 8 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos do que 7 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos de 6 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos de 5 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos do que 4 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos de 3 minutos após o referido contato. Em algumas modalidades, a referida visualização é realizada em menos de 2 minutos após o referido contato.

[00026] Em algumas modalidades, a referida composição indicadora é constituída por uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico; um surfactante hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e um agente indicador.

[00027] Em algumas modalidades, é fornecido um kit que compreende o artigo para a detecção de líquido amniótico na secreção vaginal, e instruções para utilização.

[00028] Em algumas modalidades, o kit compreende, ainda, uma escala de cores apresentando a cor esperada para aparecer após o contato do artigo com o líquido amniótico e a cor esperada para aparecer após o contato do artigo com qualquer urina e líquido não-amniótico.

[00029] Outras modalidades, características, vantagens e o escopo pleno da aplicabilidade da presente invenção se tornarão aparentes na descrição detalhada e figuras providos doravante. No entanto, deve ser entendido que a descrição detalhada, enquanto indicando modalidades preferenciais da invenção, são dadas a título de ilustração apenas, uma vez que várias alterações e modificações dentro do espírito e o escopo da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00030] Exemplos de modalidades são ilustrados nas figuras referenciadas. Pretende-se que as modalidades e figuras aqui descritas devem ser consideradas como ilustrativas em vez de restritivas. Os valores estão listados abaixo.

[00031] A FIG. 1 mostra a especificidade relativa dos artigos aqui descritos (incluindo ALM1 que também é denominado "AL-SENTIDO azul") nos seguintes pontos de tempo: 0-2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min 1 hr. e 2 horas.

[00032] A FIG. 2 exibe os resultados obtidos a partir de entrar em contato com amostras de urina (pH 7) com um artigo abrangendo composição candidato - ALM1 e composições de teste 3Marl e 3Mar2.

[00033] A FIG. 3A demonstra uma foto de um artigo absorvente contendo a formulação ALM 1 30 min. após o contato com o líquido amniótico.

[00034] A FIG. 3B demonstra uma foto de um artigo absorvente contendo a formulação ALM1 30 min. após o contato com a urina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00035] A presente invenção fornece uma composição indicadora, um artigo de diagnóstico compreendendo o mesmo, e os métodos para a sua utilização para a obtenção de uma identificação imediata, clara e fiável de vazamento de líquido amniótico.

[00036] Os termos "vazamento de líquido amniótico" e "ruptura prematura da bolsa amniótica" são intermutáveis e se referem à ruptura espontânea das membranas (a 'bolsa amniótica' é muitas vezes denominada 'membrana fetal') de 24 ou mais horas antes do início do parto. Cerca de 30- vazamentos estão associados a um aumento significativo no risco de uma infecção intra-uterina e perturbações do desenvolvimento do sistema pulmonar fetal, o diagnóstico definitivo e fiável da ruptura é material. A penetração intra-uterina de tais infecções aumenta a morbidade e mortalidade materna e perinatal em cerca de dez por cento. O diagnóstico imediato de ruptura a 38 a 40 semanas de gestação é crucial, uma vez que o parto, uma vez detectado, deve ser induzido o mais rápido possível. O diagnóstico de ruptura também é importante antes de 37 semanas de gravidez, porque permite a prevenção da infecção intra-âmnio e o estímulo do desenvolvimento pulmonar fetal.

[00037] Devido às graves consequências de vazamento de líquido amniótico, as mulheres grávidas sofrem estresse grave e muitas vezes vão a um profissional de saúde sobre a secreção de qualquer líquido a partir da proximidade da vagina. O profissional de cuidados de saúde olha para a presença do líquido amniótico, verificando o pH das secreções vaginais - líquido amniótico tem um pH entre 6,7 e 7,5. Uma vez que as mulheres grávidas têm, frequentemente, incontinência urinária e uma vez que a urina normalmente tem um pH entre 5,0 e 8,0, se apenas o pH for verificado, pode ocorrer um resultado positivo falso: a urina sendo identificada como líquido amniótico. Por conseguinte, é necessário que uma secreção vaginal seja examinada utilizando um microscópio para a presença de um padrão em forma de Fern indicativo de líquido amniótico.

[00038] À medida que o tempo entre a secreção de fluidos e a chegada ao profissional de saúde pode ser longo, muitas vezes há nenhuma evidência de líquido amniótico após o exame. A secreção pode ser erroneamente confundida com urina, o que pode resulta em consequências trágicas. Por outro lado, o profissional de saúde pode decidir errar do lado da cautela, diagnosticando erroneamente a secreção da urina como líquido amniótico levando a uma hospitalização desnecessária e estresse do paciente.

[00039] Vários indicadores de diagnóstico são conhecidos, no entanto, um obstáculo de muitos é que eles muitas vezes fornecem "positivos falsos" devido a alterações no pH na secagem, interferindo fluidos biológicos e os ciclos repetitivos de secagem/molhamento. As leituras de "positivo falso" podem ser cansativas e demoradas para o usuário. Um dispositivo que minimiza essas leituras de "positivo falso" é aqui divulgado. A presente invenção é uma melhoria em relação à técnica anterior, fornecendo uma composição de diagnóstico que é mais precisa, fiável e cômoda para o usuário. A composição de diagnóstico da presente invenção compreende um agente indicador que identifica o pH associado com o fluido, uma pluralidade de polímeros, um tri-éster cíclico não plastificante, agente surfactante de polímero hidrofílico não iônico, um reagente de equilíbrio iônico e pelo menos um ácido carboxílico aromático, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

[00040] Tal como aqui utilizado e nas reivindicações, o termo "pluralidade" significa pelo menos dois.

[00041] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição indicadora para determinar o líquido amniótico na secreção vaginal, que compreende: uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico; um surfactante hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

[00042] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição indicadora para determinar o líquido amniótico na secreção vaginal, que compreende: uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico tri- éster; um surfactante de polímero não iônico hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

[00043] Em algumas modalidades, a referida composição indicadora é constituída por uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico; um surfactante hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e um agente indicador.

[00044] Em algumas modalidades, a referida composição indicadora é constituída por uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico de tri-éster; um surfactante de polímero não iônico hidrofílico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e um agente indicador.

[00045] Em algumas modalidades, é fornecido um artigo para a detecção de líquido amniótico de secreção vaginal, que compreende: um material absorvente para a absorção de um fluido biológico secretado a partir de uma pessoa e uma composição indicadora, que compreende uma pluralidade de polímeros; um plastificante não-cíclico; um surfactante hidrofóbico; um ácido carboxílico aromático; um reagente de equilíbrio iônico e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

[00046] Em algumas modalidades, é fornecido um método para o diagnóstico da perda de líquido amniótico na secreção vaginal compreendendo: (d) posicionar um artigo de monitoração de secreção para receber um fluido biológico secretado a partir do indivíduo, o artigo, que compreende: um material absorvente e uma composição indicadora que compreende uma pluralidade de polímeros, um ácido aromático, um plastificante não- cíclico, um surfactante hidrofóbico, um reagente de equilíbrio iônico e de um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante; (e) contatar o referido artigo com a secreção vaginal; e (f) visualizar o artigo, em que uma mudança de cor indica a presença de líquido amniótico.

[00047] Em algumas modalidades, contatar o artigo compreende a remoção de fitas adesivas de libertação cobrem tiras, expondo deste modo a tira de adesivo, e colocar o artigo na porção de gancho de um vestuário interior, fixando desse modo o referido artigo para a referida porção de gancho do vestuário interior.

[00048] Em algumas modalidades, ver a mudança de cor compreende a detecção de coloração escura sobre o artigo, em que a coloração escura é indicativa da presença de líquido amniótico.

[00049] Em algumas modalidades, a coloração escura é a coloração azul. Em algumas modalidades, a coloração escura é a coloração verde.

[00050] As composições aqui descritas podem ser preparadas por métodos bem conhecidos dos peritos na técnica.

[00051] Em algumas modalidades, a referida pluralidade de polímeros compreende um primeiro polímero e um segundo polímero, a hidrofobicidade do referido primeiro polímero é maior do que a hidrofobicidade do referido segundo polímero.

[00052] Em algumas modalidades, a referida pluralidade de polímeros compreende um primeiro polímero e um segundo polímero possuindo hidrofobicidades semelhantes. Os termos "hidrofóbicos" e "polímeros hidrofílicos" referem-se a quantidade de vapor de água absorvida pelos polímeros em 100% de umidade relativa. Assim, os "polímeros hidrofóbicos" se referem tipicamente a polímeros que absorvem apenas até 1% peso de água a 100% de umidade relativa, ao passo que os polímeros hidrófilos moderadamente absorvem 1-10% peso de água e polímeros hidrófilos são capazes de absorver mais de 10% peso de água. Em algumas modalidades, os polímeros da invenção são polímeros insolúveis em água. Em algumas modalidades, cada um dos polímeros compreende celulose, os seus derivados ou os seus copolímeros, incluindo, sem limitação, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, celofane, nitrato de celulose, propionato de celulose, butirato propionato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, éteres de celulose, e carboximetil celulose, e quaisquer copolímeros e misturas de quaisquer dos polímeros acima mencionados.

[00053] Em algumas modalidades, cada polímero compreende celulose, os seus derivados ou os seus copolímeros.

[00054] Em algumas modalidades, os polímeros da invenção são os ésteres de celulose, compreendendo cadeias poliméricas de celulose parcialmente acetiladas, incluindo, mas não limitado a, acetato de celulose, em que substancialmente cada uma das posições 2, 3 e 6 das unidades de glucose monoméricas do polímero de celulose consistem ou em hidroxil livre ou acetado. Em algumas modalidades, os polímeros são os ésteres de celulose, compreendendo cadeias poliméricas de celulose substancialmente acetiladas, incluindo, mas não limitadas a, triacetato de celulose. Em algumas modalidades, os polímeros são os ésteres de celulose, compreendendo cadeias poliméricas de celulose parcialmente esterificadas, em que a esterificação compreende acetilação parcial e butirilação parcial, incluindo, mas não limitado a, acetato butirato de celulose, em que substancialmente cada uma das posições 2, 3 e 6 de as unidades de glucose monoméricos do polímero de celulose é composta por qualquer um hidroxil livre, acetado ou butirato. Em algumas modalidades, os polímeros são os ésteres de celulose, compreendendo cadeias poliméricas de celulose parcialmente esterificadas, em que a esterificação compreende acetilação parcial e propionilação parcial, incluindo, mas não limitados a, o propionato de acetato de celulose, em que substancialmente cada uma das posições 2, 3 e 6 de as unidades de glucose monoméricos do polímero de celulose é composta por qualquer um hidroxil livre, acetato ou propionato.

[00055] Sem desejar estar limitado por qualquer teoria ou mecanismo de ação, o polímero menos hidrofóbico é mais hidrofílico, então, melhorando a penetração do líquido a ser testado, para o forro de calcinha. Além disso, o polímero mais hidrofóbico fornece uma melhor adesão da composição indicadora com o veículo absorvente (por exemplo, o tecido), minimizando assim, ou mesmo evitando a lixiviação dos componentes da formulação.

[00056] Em algumas modalidades, a referida pluralidade de polímeros compreende pelo menos um polímero selecionado dentre o grupo de acetato de celulose e butirato de acetato de celulose.

[00057] Em algumas modalidades, a referida pluralidade de polímeros compreende um primeiro polímero, tais como, butirato de acetato de celulose, e um segundo polímero, tal como, acetato de celulose, a hidrofobicidade do referido primeiro polímero é maior do que a hidrofobicidade do referido segundo polímero.

[00058] Em algumas modalidades, o plasticizante é um plastificante de baixo peso molecular. Tipicamente, um plastificante de baixo peso molecular é um plastificante que tem um peso molecular inferior a 600 g/mol. Em algumas modalidades, o plasticizante tem um peso molecular inferior a 500 g/mol. Em algumas modalidades, o plasticizante tem um peso molecular menor do que 400 g/mol. Em algumas modalidades, o plasticizante tem um peso molecular inferior a 300 g/mol.

[00059] Os plastificantes de baixo peso molecular adequados incluem fosfatos de alquil e aril, tais como, fosfato de tributil, fosfato de trioctil, fosfato de tricresil e fosfato de trifenil; citrato de alquil e ésteres de citrato, tal como, citrato de trimetil, citrato de trietil, citrato de tributil, citrato de acetil trietil, citrato e trihexil; dialquiladipatos tais como dioctiladipato (DOA; também referidos como bis (2-etilhexil) adipato), adipato de dietil, adipato de di (2-metiletil), e diexiladipato; tartaratos de dialquil tais como tartarato de dietil e tartarato de dibutil; dialquilsebacatos tais como sebacato de dietil, e dipropilsebacato dinonilsebacato; succinatos de dialquil, tais como succinato de dietil e succinato de dibutil; glicolatos de alquil, glicerolatos de alquil, ésteres de glicol e ésteres de glicerol, tais como diacetato de glicerol, triacetato de glicerol (triacetina), monolactatediacetato glicerol, glicolato de etil ftalil metil, butil ftalil butil glicolato, diacetato de etilenoglicol, dibutirato de etileno-glicol, diacetato de trietileno-glicol, dibutirato de trietileno-glicol e trietileno glicol dipropionato; monoglicerídeos acetilados e suas misturas.

[00060] Em algumas modalidades, os plastificantes compreendem plastificantes de baixo peso molecular, incluindo, mas não limitados a, citrato de alquil e ésteres de citrato, tal como, citrato de trimetil, citrato de trietil, citrato de tributil, acetilcitrato de trietil e citrato de triexil, monoglicerídeos e suas misturas acetiladas.

[00061] Em algumas modalidades, o plastificante não-cíclico é um plastificante tri-éster. Em algumas modalidades, os plastificantes de baixo peso molecular compreendem uma estrutura de triéster. Esses plastificantes incluem, mas não estão limitados a, citrato de alquil e ésteres de citrato, tal como, citrato de trimetil, citrato de trietil, citrato de tributil, citrato de acetil-trietil-citrato e triexil. Em algumas modalidades, o plasticizante é o citrato de trietil. Em algumas modalidades, o plasticizante é diferente de ftalato de dibutil. Em algumas modalidades, o plasticizante é outro que não Hexamoll DINCH (ácido dicarboxílico éster de diisononil 1,2- ciclo-hexano).

[00062] Em algumas modalidades, o plastificante não-cíclico compreende citrato de trietil. Em algumas modalidades, a quantidade de surfactante está dentro da gama de 1% a 10% (p/p), em relação ao peso total dos componentes sólidos.

[00063] O termo "componentes sólidos" ou "sólidos totais" tal como aqui utilizados se referem a todos os ingredientes no interior de cada formulação, na ausência de solvente, em particular, água e/ou acetona.

[00064] O termo "surfactante" tal como aqui utilizado se refere a um ou mais surfactantes. Em algumas modalidades, os surfactantes se referem a uma pluralidade de surfactantes.

[00065] Em algumas modalidades, o surfactante compreende um surfactante hidrofílico. Em algumas modalidades, o agente surfactante hidrofílico é um polímero. Em algumas modalidades, o surfactante compreende um surfactante de copolímero em bloco. Em algumas modalidades, o surfactante polimérico compreende um surfactante de copolímero de tri-bloco. Em algumas modalidades, o surfactante polimérico compreende poli (óxido de etileno) e/ou os seus copolímeros. Em algumas modalidades, o surfactante polimérico compreende poli (óxido de propileno) e/ou os seus copolímeros. Em algumas modalidades, o surfactante de copolímero de bloco compreende copolímero de poli (óxido de etileno) e (óxido de propileno) de poli e/ou seus copolímeros.

[00066] Em algumas modalidades, o surfactante hidrofílico é um surfactante não iônico. Em algumas modalidades, o surfactante não-iônico compreende um surfactante polimérico não-iônico. Em algumas modalidades, o surfactante é selecionado a partir do grupo de poloxâmero, poli alquil (óxido de etileno), copolímeros de poli (óxido de etileno) e poli (óxido de propileno), octilglucosídeo, decilmaltosídeo, álcool cetílico, álcool oleílico, cocamidemonoetanolamina (cocoamida MEA), cocamidedietanolamina (cocoamida DEA), cocamidetrietanolamida (TEA cocoamida), polisorbato, tal como, Tween (por exemplo Tween 20® ou Tween 80®), lecitina e suas combinações.

[00067] Em algumas modalidades, o surfactante polimérico não- iônico é selecionado a partir do grupo de poli (óxido de etileno) e copolímeros de poli (óxido de etileno), poli (óxido de propileno), poli- sorbato, tais como, Tween (por exemplo Tween 20® ou Tween 80®) e suas combinações.

[00068] Em algumas modalidades, o surfactante compreende poloxâmero, polisorbato e uma combinação dos mesmos.

[00069] Em algumas modalidades, o surfactante compreende um poloxâmero. Em algumas modalidades, o surfactante compreende poloxâmero 407.

[00070] Em algumas modalidades, o surfactante compreende um polissorbato. Em algumas modalidades, o surfactante não iônico é diferente de surfactantes iônicos, tais como, alíquota de 336.

[00071] O termo "poloxâmero", tal como aqui utilizado, refere-se a copolímeros de tribloco não iônicos que compreendem uma cadeia hidrofóbica central da polioxipropileno (poli (óxido de propileno)) e duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno (poli (óxido de etileno)). Os poloxâmeros são vulgarmente designados por "P" seguido de três dígitos, as primeiras duas vezes 100 referem-se a massa molecular estimada do núcleo de polioxipropileno, e o último dígito vezes 10 é a percentagem de polioxietileno. Por exemplo, P407 se refere a um poloxâmero com uma massa molecular de polioxipropileno de 4000 g/mol e conteúdo em polioxietileno de 70%.

[00072] O termo "polissorbato" tal como aqui utilizado se refere geralmente ao derivado de polioxietileno de monolaurato de sorbitano. Os nomes de marcas comerciais comuns para polissorbatos incluem Tween®, tais como, Tween 20® ou Tween 80®. O número que se segue a parte de polioxietileno se refere ao número total de grupos oxietileno encontrados na molécula. O número que se segue a parte polissorbato está relacionado com o tipo de ácido graxo associado com a parte de polioxietileno de sorbitano da molécula. Monolaurato é indicado por 20, monopalmitato é indicado por 40, monoestearato de 60 e mono-oleato de 80.

[00073] Sem desejar estar limitado por qualquer teoria ou mecanismo, o surfactante polimérico não-iónico distribui dentro da urina e, como resultado um tempo de retenção de urina é reduzida evitando assim resultados falsos positivos a partir de urina.

[00074] Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico compreende pelo menos um ácido carbocílico carboxílico ou ácido carbocílico heterocílico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico compreende, pelo menos, um de ácido carboxílico aromático ou heteroaromático não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico compreende pelo menos um ácido carboxílico aromático não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico substituído é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido salicílico, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido terftálico, ácido isoftálico, um-naftóico, ácido β-naft0ico, isômeros do ácido toluico, isômeros de ácido halobenzóicos, tais como, mas não limitados a /?ácido -fluorobenózico e ácido m-clorobenzóico, os isómeros de ácidos nitrobenzóicos, isómeros de ácido trifluorometilbenzóico, isômeros do ácido aminobenzóico, tais como, mas não limitados a, ácido antranílico, isômeros do ácido anísico, ácido m- hidroxibenzóico e /?ácido hidroxibenzóico. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[00075] O termo "isero" tal como aqui utilizado refere-se a um isômero de posição, que denota uma posição relativa na qual dois ou mais substituintes estão localizadas no anel aromático.

[00076] Em algumas modalidades, o ácido é um ácido carboxílico aromático. Em algumas modalidades, o ácido carboxílico aromático está sob a forma de Ar-COOH. Em algumas modalidades, Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em anéis de aril e heteroaril, em que Ar é não substituído ou substituído. Exemplos não limitativos de substituições incluem halogêneo, haloalquil, alquil C1-C4, aril, heterociclil, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilariloxi, heteroariloxi, oxo, cicloalquilo, fenil, heteroaril, naftil, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, dialquilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquileteroarilamino, arilheteroarilamino, acil, aciloxi, nitro, carboxi, carbamoil, carboxamida, ciano, sulfonil, sulfonilamino, sulfinil, sulfinilamino, tiol, Ci a fazer alquiltio, ariltio, ou d para fazer grupos alquilsulfonil. Qualquer substituinte pode ser não substituído ou substituído adicionalmente com qualquer um destes substituintes acima mencionados. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[00077] Os termos "aril" e "Ar" como utilizados aqui, sozinhos ou como parte de outro grupo são intercambiáveis e designam um sistema de anel aromático contendo desde 6-14 átomos de carbono no anel. O anel de aril pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico e semelhantes. Exemplos não limitativos de grupos aril são fenil, naftil, incluindo, 1-naftil, 2-naftil e semelhantes. O grupo aril pode ser não substituído ou substituído através de átomos de carbono disponíveis com um ou mais grupos definidos anteriormente para alquil.

[00078] O termo "heteroaril" aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, designa um sistema heteroaromático contendo pelo menos um átomo de anel de heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. O heteroaril geralmente contém 5 ou mais átomos de anel. O grupo heteroaril pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico e semelhantes. Também estão incluídos nesta expressão os anéis benzo- heterocíclicos e outros sistemas de anel heterocíclico fundido. Se o nitrogênio é um átomo de anel, a presente invenção contempla também os N-óxidos de heteroaris que contêm nitrogênio. Exemplos de heteroarilos não limitativos incluem tienil, benzotienil, 1-naftotienil, tiantrenil, furil, benzofuril, pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, isoindolil, indazolil, purinil, isoquinolil, quinolil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, pteridinil, carbolinil, tiazolil, oxazolil, isotiazolil, isoxazolil e similares. O grupo heteroaril pode ser substituído através de átomos disponíveis com um ou mais grupos definidos anteriormente para alquil.

[00079] Os termos "anel heterocíclico" ou "heterocíclico" aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, denotam um de cinco membros para anéis de oito membros que têm 1 a 4 heteroátomos, tais como oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio, especificamente nitrogênio, seja sozinho ou em conjunto com átomos de anel de enxofre ou oxigênio. Estes cinco membros de anéis de oito membros podem ser saturados, completamente insaturados ou parcialmente insaturados. Os anéis heterocíclicos preferidos incluem piperidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piranil, tiopiranil, piperazinil, indolinil, di-hidrofuranil, tetra-hidrofuranil, di-hidrotiofenil, tetra-hidrotiofenil, di-hidropiranil, tetra-hidropiranil e outros semelhantes. O grupo heterocíclico pode ser substituído ou não substituído por átomos disponíveis com um ou mais grupos definidos anteriormente para alquil.

[00080] O termo "halogênio" aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, inclui cloro, flúor, bromo e iodo.

[00081] Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico compreende, pelo menos, um ácido carboxílico possuindo um pKa menor do que 3. Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico compreende, pelo menos, um ácido carboxílico possuindo uma solubilidade em água inferior a 100 g / L. Em algumas modalidades, o pelo menos um ácido carboxílico compreende, pelo menos, um ácido carboxílico possuindo uma solubilidade em água inferior a 10 g / L. Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico compreende, pelo menos, um ácido carboxílico possuindo uma solubilidade em água inferior a 5 g / L.

[00082] Em algumas modalidades, o ácido carboxílico aromático é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido salicílico, ácido benzóico e semelhantes, e suas combinações. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[00083] Em algumas modalidades, o ácido carboxílico aromático é ácido salicílico.

[00084] Em algumas modalidades, o ácido carboxílico aromático é outro do que os ácidos carboxílicos não aromáticos, tais como, ácido lático, ácido oxálico ou ácido cítrico. Em algumas modalidades, pelo menos um ácido carboxílico é diferente de ácido cítrico.

[00085] Sem estar limitado por qualquer teoria ou mecanismo, o ácido carboxílico aromático cria um complexo e pode funcionar como uma armadilha com os íons de amônio dentro da urina.

[00086] Esta interação resulta na redução da interferência a partir de urina, incluindo a urina, com o nível de pH de 7,0 unidades e ainda mais elevada, e, portanto, melhora a especificidade indicador.

[00087] Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio iônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a 2%. Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio iônico está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a 1%; e o agente indicador está presente em uma quantidade de cerca de 0,2% a 0,7%. Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio iônico é um íon de amônio quaternário. Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio iônico é um sal de amônio quaternário.

[00088] Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio iônico é selecionado a partir do grupo que consiste de: di(alquil de cadeia longa) amônio de dimetil, N-metil-N, N-bis (alcanoiloxietil de cadeia longa) -N- (2- hidroxietil) metilsulfato de amônio, cloreto de vinilbenzildimetilcocoammônio, cloreto de amônio cloreto de metil de triotil tricaprililmetil amônio, cloreto de amônio e cloreto de tridodecilmetil cetiltimetil amônio. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[00089] Qualquer reagente de equilíbrio iônico adequado pode ser utilizado, incluindo, cloreto de amônio tridodecilmetil (TDMAC; CAS 7173-54-8) ou cloreto de amônio cetiltimetil (CTAC; CAS 112-02-7). Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio de íons é uma combinação de reagentes de equilíbrio iônico. Em algumas modalidades, o reagente de equilíbrio iônico é TDMAC (cloreto de Tridodecilmetilamônio).

[00090] Em algumas modalidades, o indicador é selecionado dentre o grupo de compostos químicos que possuem grupos funcionais carregados negativamente. Em algumas modalidades, o indicador é um ácido fraco. Em algumas modalidades, o indicador é selecionado de entre o grupo que consiste em amarelo de nitrazina, azul de timol, azul de bromotimol, azul de xilenol, azul de bromoxilenol, vermelho de fenol, roxo de m-cresol, vermelho de clorofenol, púrpura de bromocresol, alizarina, vermelho neutro e vermelho de cresol. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. Uma lista de outros indicadores adequados pode ser encontrada, por exemplo, na Patente US N ° 5.897.834. É evidente para um perito na técnica que os indicadores especificamente aqui mencionados são apenas exemplos e podem ser utilizados quaisquer indicadores adequados.

[00091] Em algumas modalidades, o agente indicador é selecionado a partir do grupo que consiste em: vermelho de cresol, alizarina, púrpura de bromocresol, vermelho de clorofenol, nitrazina amarelo, azul de bromotimol, bromoxilenol azul, vermelho neutro, vermelho de fenol, azul de timol, azul de xilenol e roxo de m-cresol. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[00092] Em algumas modalidades, o agente indicador é carregado negativamente.

[00093] Em algumas modalidades, o agente indicador é um ácido fraco.

[00094] Em algumas modalidades, o agente indicador compreende amarelo de nitrazina.

[00095] Em algumas modalidades, a composição de diagnóstico está associada com um material absorvente, formando assim um artigo de diagnóstico para absorver os líquidos segregados a partir de uma mulher grávida. O artigo de diagnóstico pode ser implementado utilizando diversos dispositivos e métodos. Em algumas modalidades, o artigo é implementado de uma forma que pode ser facilmente utilizada por pessoal não- qualificados, especificamente um utilizador. O corpo do artigo, compreendendo o material absorvente pode ser fornecido ao utilizador, por exemplo, sob a forma de uma almofada, uma gaze, uma haste, uma bola de fibras, mas mais preferivelmente, como um absorvente higiênico, fralda, forro de calcinha e estrutura interlabial.

[00096] Em algumas modalidades, o artigo compreende adicionalmente um meio para montar o artigo para facilitar a recolha do líquido biológico secretado. Um exemplo de um meio de montagem inclui, mas não está limitado a, tiras adesivas associadas com o artigo.

[00097] Em algumas modalidades, o artigo compreende adicionalmente fitas de liberação, cada uma cobrindo cada uma das fitas adesivas. Cobrindo como aqui utilizado, significa também proteção (por exemplo, de ressecamento).

[00098] Tipicamente, o usuário remove as fitas de liberação para expor as tiras adesivas do artigo e coloca o artigo na porção de entre pernas da sua roupa íntima, impedindo desse modo o artigo se mova para fora de posição durante a utilização normal. Tipos de compostos adesivos que podem ser utilizados são bem conhecidas na técnica.

[00099] Em algumas modalidades, a composição de diagnóstico fornece uma indicação visível de líquido amniótico. Em algumas modalidades, a indicação visual é estável durante cerca de uma semana.

[000100] Os termos "indicação estável" e "indicação irreversível" são indiferentemente aqui utilizados para descrever uma indicação, tipicamente uma indicação de cor, que uma vez obtida permanece suficientemente inalterado durante o tempo necessário para exame clínico por um profissional. Preferivelmente, a mudança de cor é estável durante pelo menos 48 horas, mais preferivelmente pelo menos 72 horas, e em algumas modalidades, de preferência a mudança de cor é estável durante cerca de uma semana.

[000101] Em algumas modalidades, o material absorvente é selecionado a partir do grupo que consiste de uma zaragatoa, gaze, forro de calcinha, absorvente higiênico, fralda e estrutura absorvente interlabial. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[000102] Em algumas modalidades, é fornecido um kit que compreende o artigo para a detecção de líquido amniótico na secreção vaginal e instruções para utilização do artigo, a fim de detectar o líquido amniótico na secreção vaginal.

[000103] Em algumas modalidades, o kit compreende, ainda, uma escala de cores apresentando a cor esperada para aparecer após o contato do artigo com o líquido amniótico e a cor esperada para aparecer após o contato do artigo com urina.

[000104] Em algumas modalidades, o kit compreende uma pluralidade de artigo para detectar líquido amniótico na secreção vaginal.

[000105] Em algumas modalidades, cada artigo dentro do kit é separadamente embrulhado.

[000106] A descrição anterior descreve genericamente a presente invenção. Uma compreensão mais completa pode ser obtida por referência aos seguintes Exemplos específicos. Estes Exemplos são descritos unicamente para fins de ilustração e não se destinam a limitar o escopo da invenção. Alterações na forma e substituição de equivalentes estão contempladas conforme as circunstâncias possam sugerir ou tornar expedito. Embora termos específicos tenham sido aqui utilizados, estes termos pretendem-se em um sentido descritivo e não para fins de limitação.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: Estudo Clínico

[000107] As amostras de urina e líquido amniótico foram recolhidas a partir de 83 mulheres grávidas, de acordo com a seguinte distribuição: urina e líquido amniótico foram recolhidos a partir de 8 mulheres, só foi recolhida urina de 63 mulheres e líquido amniótico foi recolhido de 12 mulheres.

[000108] Os critérios de inclusão para participação do sujeito no estudo são as mulheres grávidas: (i) . Mulheres grávidas com 18 anos a 50 anos de idade. (ii) O indivíduo está pronto para assinar o termo de consentimento informado. (iii) O indivíduo chega à sala de parto para se submeter a amniotomia.

[000109] Os critérios de exclusão para a participação dos indivíduos neste estudo são: (iv) O indivíduo sofrer de hemorragia. (v) O indivíduo ser incapaz ou não a cooperar com os procedimentos do estudo. (vi) . O indivíduo está atualmente participando de outro estudo clínico.

[000110] Os indivíduos que chegam à sala de parto foram convidados a recolher uma amostra de urina aleatória em um recipiente limpo. As amostras de líquido amniótico foram colhidas, pelo médico, durante o procedimento de amniotomia. Cada amostra de urina fresca e líquido amniótico no estudo foi testada utilizando os dispositivos de teste (absorventes higiênicos) compreendendo cada formulação candidato ou uma formulação de referência, como se segue: 1. Vareta de medida de pH e outros parâmetros de urina (usando tiras Combur-Test®, Roche Diagnostics). 2. 100μl de líquido amniótico foi solto sobre cada dispositivo candidato e dispositivos de referência (AL-sense e AmniScreen). 3. 400μl de urina foi deixado cair em cada dispositivo candidato (um forro de calcinha contendo uma das oito formulações candidatas) e cada dispositivo de referência (um forro de calcinha contendo as formulações AmniScreen ou Al-Sense). 4. O coordenador do estudo agitou cada forro de calcinha de uma forma que vai imitar o uso "vida real". 5. Para as amostras de líquido amniótico e de urina, o coordenador registrou o estado de resultado (positivo ou negativo) imediatamente (0-2 minutos), e depois de 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min, 60 min e 120 min, com base na cor observada nos forros testados. Um resultado positivo é concluído quando o forro de calcinha amarela mostra uma mancha azul, verde de qualquer tamanho ou forma, mesmo como uma cor clara. Um resultado negativo é concluído quando a cor do forro calcinha permaneceu amarelo.

[000111] Oito tipos de candidatos de dispositivos (Tabela 1) e dois dispositivos de referência, AL-SENSE e AmniScreen (Tabela 2), foram utilizados. Os ingredientes de cada um dos candidatos e formulações de referência foram dissolvidos em 50 ml de acetona e 2 ml de água. Tabela 1: Formulações de dispositivos candidatos

%G = contém cola entre as camadas como uma parte do processo de fabrico. Tabela 2: Composições de AL-SENSE e AmniScreen

[000112] Os valores de referência do dispositivo AmniScreen em termos de sensibilidade e especificidade foram como se segue: a eficácia de 84% de especificidade e sensibilidade de 96%. AmniScreen fornece leitura final depois de 30 minutos. O nível de significância dos resultados foi determinado como sendo igual a, ou menor do que, 5%. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS v9.3 (SAS ®, SAS Institute Cary, EUA NC) software.

[000113] Os resultados (manchas) foram detectados em diferentes pontos de tempo. Enquanto que a detecção precisa com 100% de sensibilidade foi obtida por artigos que compreendem a composição indicadora da invenção dentro dos primeiros 2 minutos após o contato com o líquido amniótico (Tabela 3), foi necessário esperar 30 minutos e 10 minutos quando usando AmniScreen e AL-SENSE, respectivamente, a fim de evitar leituras de positivos falsos (isto é, coloração de urina). Isto porque, em AmniScreen e AL-SENSE uma mancha é obtida a partir da coloração não específica (por urina), o que requer algum tempo (30 minutos em AmniScreen e 10 minutos em al-sentido) a desvanecer-se.

[000114] Os resultados dos diferentes ensaios, com base na cor dos forros, foram designados "Positivo", "Negativo". O termo "positivo" significa uma mancha azul, que apareceu sobre o fundo amarelo do dispositivo forro de calcinha. O termo "negativo" significa que uma mancha não apareceu ou apareceu e desapareceu de volta para amarelo durante o tempo de detecção. Uma mancha formada em um teste de urina foi considerada como positivo falso e quando uma mancha não aparece em um teste de urina era negativo verdadeiro. Da mesma forma, quando uma mancha não apareceu em um teste de líquido amniótico, foi referida como negativo falso.

[000115] As tabelas 3-4 e na Figura 1 mostram os resultados detectados lidos a partir dos dispositivos candidatos, após a exposição ao líquido amniótico (Tabela 3) ou de urina (Tabela 4). Avaliação da eficácia foi obtida comparando a sensibilidade, isto é, a proporção de leituras "positivas" que, por exposição dos forros de líquido amniótico, bem como a especificidade, ou seja, a proporção de "negativa", por exposição das almofadas a urina, a partir dos vários dispositivos (forros). As sensibilidades e especificidades resultantes são apresentadas nas Tabelas 3 e 4, juntamente com os respectivos 90% Intervalos de confiança (IC) exatos de dois lados, em comparação com o teste de McNemar. Para cada contrato dispositivo candidato entre o dispositivo candidato e o AmniScreen foi calculado em conjunto com intervalos de confiança exatos de 95%. Acordos em relação a líquido amniótico, urina em totalidade foram avaliados como a percentagem de diagnósticos iguais (positivo-negativo negativo-positivo) entre os pares de dispositivos. Os níveis de acordo sobre diagnóstico de dispositivos foram de tabulação cruzada contra aqueles de níveis de concordância geral AmniScreen e comparados pelo teste de McNemar. Como mostrado na Tabela 3 todos os dispositivos candidatos tinham uma sensibilidade de 100%, ou seja, todos os candidatos exibiram uma leitura positiva (mancha azul) após a exposição ao líquido amniótico. Além disso, em todos forros candidatos a mudança de cor (formação de mancha azul em um fundo amarelo) ocorreu imediatamente ou por não mais do que dois minutos após o contato da amostra de teste (ou seja, 0-2 min) e se manteve estável durante o período de duas horas a acompanhamento. No que se refere a especificidade, os forros candidatos ALM1 e ALM1G demonstraram superioridade sobre os demais forros candidatos (Tabela 4 e Figura 1). Estes dois candidatos exibiram especificidade de 84% em 5 minutos e ainda melhores valores de especificidade em 10 minutos, sem flutuações: especificidade do candidato ALM1 (e ALM1G) a 5 minutos foi de 84,5% (60/71) e em 10 minutos, 87,2% (62/71). Assim, ALM1 e ALMIG cumprem a meta de boa precisão em um curto espaço de tempo.

[000116] As tabelas 5 e 6 apresentam a sensibilidade e especificidade, respectivamente, de cinco forros candidatos selecionados, aos 5 e 10 minutos, juntamente com os resultados da AL-SENSE e AmniScreen com 90% de intervalo de confiança exatos de dois lados inferiores, com base nos valores apresentados nas tabelas 3 e 4. De acordo com a Tabela 5, a sensibilidade de ALM1 aos 5 e 10 minutos, é de 100% (ou seja, todas as amostras de líquido amniótico que tiveram contato com ALM1, resultaram em uma detecção positiva - mancha azul). Em termos de desempenho, pode ser afirmado que para este estudo, o valor de 86,09% tem 95% de confiança. Dito de outra forma, o valor de 86,09% se refere à afirmação de que pode ser feita tendo em conta o tamanho da amostra e os dados de sensibilidade. O mesmo se aplica a AmniScreen. AL-SENSE tem uma sensibilidade de 90%, que é mais baixa do que a de ALM1 e AmniScreen. Tabela 3: Leituras de dispositivos candidatos sobre exposição a líquido

'%' -% de sensibilidade; 'N' - o número de amostras testadas; "M" - minutos.

[000117] De acordo com a Tabela 6, a especificidade de ALM1 em 5 minutos (84,51%) é melhor do que a de AmniScreen (77,46%; p = 0,0588) com uma superioridade significativa em 10 minutos (87,32%) em relação ao AmniScreen (p = 0,0082) e AL -SENSE (74,65%, p = 0,0067). Especificidades de AmniScreen e AL-SENSE não foram significativamente diferentes (p = 0,5637).

[000118] Especificidade, tal como aqui utilizado refere-se, para corrigir leitura negativa, ou seja, não-coloração de uma composição aquando do contacto do mesmo com uma amostra de urina.

[000119] A detecção clara e nítida com ALM1 é ainda demonstrada nas Figuras 3A e 3B. A Figura 3A apresenta a mancha escura obtida após entrar em contato com a composição do ALM1 absorvido em um escudo calcinha com líquido amniótico (a mancha escura é cercada por uma linha tracejada e uma seta está apontando para a mancha). A mancha escura apresentada na Figura 3A é mais clara e muito mais acentuada em comparação com as manchas observadas após entrar em contato com as composições de referência, ou seja, AL-SENSE e AmniScreen, com líquido amniótico. A Figura 3B apresenta uma composição correspondente de ALM1 absorvida em um forro de calcinha depois de estar em contato com a urina. Como pode ser visto, não é observada coloração indicando a ausência de líquido amniótico. Tabela 4: Leituras de dispositivos candidatos quando expostos à urina ao longo do tempo

'%' -% de sensibilidade; 'N' - o número de amostras testadas; "m" - minutos. Tabela 5: Sensibilidade dos forros candidatos e de referência

Tabela 6: Especificidade dos forros candidatos e de referência

[000120] A detecção clara e nítida com ALM1 é ainda demonstrada nas Figuras 3A e 3B. A Figura 3A apresenta a mancha escura obtida após entrar em contato com a composição do ALM1 absorvido em um escudo calcinha com líquido amniótico (a mancha escura é cercada por uma linha tracejada e uma seta está apontando para a mancha). A mancha escura apresentado na Figura 3A é mais clara e muito mais acentuada em comparação com as manchas observadas após entrar em contato com as composições de referência, ou seja, AL-SENSE e AmniScreen, com líquido amniótico. A Figura 3B apresenta uma composição correspondente de ALM1 absorvida em um forro de calcinha depois de estar em contato com a urina. Como pode ser visto, não é observada coloração indicando a ausência de líquido amniótico.

[000121] A Tabela 7 apresenta as leituras de tabulação cruzada de ALM1 e AL-SENSE juntamente com a leitura da AmniScreen - todas as leituras foram obtidas com a mesma amostra.

[000122] A Tabela 8 mostra o nível de concordância percentual total do candidato e o de dispositivos de referência (AL-Sense e AmniScreen) em casos positivos e negativos e totais, com intervalos de confiança de exatamente 95% nos dois lados para cada. Estes valores representam a percentagem de casos em que os dispositivos deram a mesma leitura em líquido amniótico (casos positivos; N = 20), na urina (casos negativos; N = 71) e em geral (em conjunto tanto na urina e líquido amniótico; N = 91). Como pode ser visto nos casos positivos, ou seja, líquido amniótico, as leituras ALM1 aos 5 e 10 minutos correspondem a leituras AmniScreen. Assim, o acordo entre ALM1 e AmniScreen no diagnóstico de líquido amniótico é 100% para ambos os pontos de tempo, através de um acordo entre ALM1 e AL-SENSE foi apenas de 90% (Tabela 5). Na urina, ALM1 em 5 minutos concorda com AmniScreen em 98,2% dos casos e em 10 minutos em todos (100%) casos em que a AmniScreen fornecida uma leitura negativa. AmniScreen demonstrou seis leituras de positivo falso em 5 minutos e sete leituras de positivo falso em 10 minutos, enquanto que ALMI leu corretamente a leitura negativa em 5 minutos e 10 minutos (Tabela 6). Tabela 7: Tabulação Cruzada de AL-Sense vs AmniScreen candidatos

[000123] Em geral, houve um desacordo entre ALM1 a 5 min e Lómin e AmniScreen em sete casos, dos quais ALM1 deu a leitura correta em 6 (seis) casos a 5 min e em todos os sete (7) casos no ponto de avaliação 10 min. As diferenças não foram estatisticamente significativas a 5 minutos (p = 0,0588, Tabela 8), mas foram consideradas estatisticamente significativas aos 10 min (p = 0,0082, Tabela 8). Dito de outra forma, como é evidente a partir da Tabela 7, o desacordo acima é apenas nos casos negativos (ou seja, urina), onde em 5 min ALM1 deu a leitura correta em 6 dos 7 casos discrepantes e em todos os 7 casos no ponto de avaliação 10 min. O desacordo entre AL-SENSE e AmniScreen foi maior -14 casos, dos quais o AmniScreen estava correto em 9 dos casos. Apesar da melhor precisão, AmniScreen e AL-SENSE revelaram-se semelhantes (p = 1,00, Tabela 8) em relação à percentagem de leituras positivas e negativas ainda menos eficaz do que ALM1. Tabela 8: Concordância de ALM1 e AL-SENSE com AmniScreen

Exemplo 2: Estudo Clínico com os Artigos com Ausência de Surfactantes e Ácidos

[000124] Duas formulações, 3Marl e 3Mar2, foram preparadas, contendo todos os ingredientes da formulação ALM1 além de poloxâmero 407 ou o ácido salicílico (Tabela 9). Tabela 9: Formulações com ausência de Surfactantes ou Ácidos

[000125] As amostras de urina (400 μi) tendo pH 7,0 foram pingadas em artigos contendo as formulações 3Mar1 e 3Mar2 e sobre um artigo que contém a formulação ALM1.

[000126] Como mostrado na Figura 2, a após o contato com a urina, cada um dos artigos que contêm a ou as formulações 3Marl 3Mar2 produziu um resultado falso positivo, ou seja, uma distinta mancha azul escuro formada no centro de cada um dos artigos. No entanto, o artigo ALM1 forneceu um resultado negativo verdadeiro, uma vez que não produziu qualquer mancha sobre o contato da amostra de urina.

[000127] Os resultados indicam que o surfactante (s) e ácido (s) são necessários para a obtenção de uma detecção fiável.

Exemplo 3: Viabilidade de Estudo de Vestimento

[000128] Uma análise de eficácia primária com um artigo que inclui a composição de diagnóstico de ALM1 (também denominado a seguir "AL SENSE Blue") foi conduzida em um total de 43 mulheres que estavam em conformidade com o protocolo de estudo e que tiveram dados válidos para a análise. A análise consiste em uma comparação entre a leitura do paciente do resultado de AL-SENSE Blue e o diagnóstico clínico. Tabela 10: Leitura de objeto vs diagnóstico clínico

[000129] A sensibilidade observada neste estudo é 96,15% (25/26) com um intervalo exato binomial de confiança de 95% de 80,36% - 99,90% e a especificidade é 94,12% (16/17), com um intervalo exato binomial de confiança de 95% de 71,31% - 99,85%. Uma vez que os Critérios de Sucesso foram de 91% para a sensibilidade e de 73% para a especificidade, conclui-se que o estudo foi bem-sucedido.

[000130] Em um estudo de eficácia secundária das mulheres (todas as participantes) foram convidadas a preencher um questionário. As três primeiras questões foram classificadas em uma escala de 1 a 5, onde 1 representa um resultado pobre e 5 um resultado muito satisfatório. As duas últimas questões dizem respeito à compreensão do paciente em relação aos resultados da leitura. As tabelas 11-14 apresentam de forma descritiva a distribuição de resposta reunidas. Tabela 11: Respostas para a Questão 1

Tabela 12: Respostas para a Questão 2 onses to Question 2:

Tabela 13: Respostas para a Questão 3 Jnses to Question 3

Tabela 14: Respostas para a Questão 4 jnses to Question 4

[000131] Das 35 mulheres que responderam à pergunta 1, 97,14% (34/35) responderam que a mancha verde na faixa amarela azul ou foi um pouco clara, clara ou muito clara de distinguir.

[000132] Das 40 mulheres que responderam à pergunta 2, 100% (40/40) responderam a almofada foi bastante ou muito confortável para o uso.

[000133] Das 41 mulheres que responderam à pergunta 3, ninguém afirmou que elas tinham experimentado até mesmo um leve desconforto relacionado com a utilização do AL-SENSE Blue.

[000134] Das 41 mulheres que responderam à pergunta 4, 24 marcou a sua leitura como positiva. 95,83% dessas mulheres (23/24) afirmaram que a partir da faixa tinham entendido que a causa de sua umidade foi devido ao vazamento de líquido amniótico, todas elas realmente marcaram a sua leitura como positiva.

[000135] A 'Hora da Leitura' do artigo testado foi melhorada em relação aos artigos de referência. Especificamente, a leitura da cor de revestimento foi detectada e registada aos 2, 5, 10, 15, 20 e 30 minutos (Tabela 15). Em 100% (43/43) dos casos, a leitura final já estava presente a partir de 2 minutos após a exposição. Em contraste, o tempo de leitura do artigo de referência AmniScreen é de 30 minutos, enquanto o tempo para leitura do artigo de referência AL-SENSE é, pelo menos, 10 minutos. Tabela 15: Lista das leituras ao longo do tempo

[000136] Em resumo dos estudos primários e secundários, a sensibilidade de leitura do objeto AL-SENSE Blue é de 96,15%, o que é muito bom para um teste de uso doméstico. Além disso, o desempenho no total (sensibilidade, especificidade, o tempo de leitura etc.) de AL-SENSE Blue é melhor do que a dos artigos de referência AL-SENSE e AmniScreen.

EXEMPLO 4: Preparação do Artigo

[000137] A preparação do artigo envolveu inicialmente a preparação de cada um dos candidatos e as formulações de referência (incluindo 3Marl e 3Mar2) sob a forma de soluções. Para este efeito, a parte sólida de cada formulação, com exceção de Nitrazina amarela, foi dissolvida em 50 ml de acetona. A Nitrazina amarela foi dissolvida em 2 ml de água e, em seguida, adicionada à solução de acetona.

[000138] As soluções resultantes foram pulverizadas sobre um material de substrato. Como resultado, o material de substrato adquiriu uma cor amarelo pálido, que deu um fundo apropriado para a detecção de uma alteração de cor devido a interação com os fluidos vaginais, em específico, para a detecção de uma mancha azul como um resultado apropriado de interação com o líquido amniótico. Cada substrato foi então integrado com um forro de calcinha pré-formado, obtendo assim um diagnóstico distinto de (candidato ou de referência) forro de calcinha.

[000139] A descrição acima das modalidades específicas revelará tão completamente a natureza geral da invenção que outros podem, através da aplicação do conhecimento atual, prontamente modificar e/ou adaptar tais modalidades específicas para várias aplicações sem experimentação indevida e sem se distanciar do conceito genérico e, portanto, tais adaptações e modificações devem e se destinam a serem compreendidas dentro do significado e faixa de equivalentes das modalidades divulgadas. Deve-se entender que a fraseologia ou a terminologia empregada neste documento é para fins de descrição e não de limitação. Os meios, materiais e etapas para realizar várias funções divulgadas podem tomar uma variedade de formas alternativas sem se distanciar da invenção.

Claims

1. Composição indicadora para determinar o líquido amniótico na secreção vaginal, caracterizada pelo fato de que compreende: um polímero selecionado a partir de celulose, um éster de celulose ou um copolímero dos mesmos; um plastificante que é citrato de trietil; um surfactante hidrofílico, em que o surfactante é um poloxâmero; um ácido carboxílico aromático selecionado a partir de ácido salicílico, ácido benzoico ou combinações dos mesmos; um reagente de equilíbrio iônico, em que o reagente de equilíbrio iônico é um sal de amônio quaternário; e um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

2. Composição indicadora, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido carboxílico aromático é ácido salicílico.

3. Composição indicadora, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que consiste do um polímero; do citrato de trietil; do surfactante; do ácido; do reagente de equilíbrio iônico; e do agente indicador.

4. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o surfactante compreende poloxâmero 407.

5. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de polímeros, em que cada polímero da pluralidade de polímeros é independentemente um éster de celulose.

6. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de polímeros, em que cada polímero da pluralidade de polímeros é independentemente selecionado a partir de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, celofane, nitrato de celulose, propionato de celulose, butirato propionato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, éteres de celulose, carboximetil celulose ou quaisquer copolímeros dos mesmos.

7. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de compreende uma pluralidade de polímeros, em que um polímero da pluralidade de polímeros é butirato de acetato de celulose.

8. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o reagente de equilíbrio iônico é selecionado a partir de cloreto de di(alquil de cadeia longa) amônio de dimetil, N-metil-N,N-bis(alcanoiloxietil de cadeia longa)-N-(2-hidroxietil) metilsulfato de amônio, cloreto de vinilbenzildimetilcocoamônio, cloreto de amônio de metil de triotil, cloreto de amônio tricaprililmetil, cloreto de amônio de tridodecilmetil ou cloreto de amônio de cetiltrimetil.

9. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente indicador é carregado negativamente.

10. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente indicador é um ácido fraco.

11. Composição indicadora, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente indicador é selecionado a partir de um vermelho de cresol, alizarina, púrpura de bromocresol, vermelho de clorofenol, amarelo de nitrazina, azul de bromotimol, azul de bromoxilenol, vermelho neutro, vermelho de fenol, azul de timol, azul de xilenol ou púrpura de m-cresol.

12. Composição indicadora, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a pluralidade de polímeros é acetato de celulose e butirato de acetato de celulose; o plastificante não cíclico é citrato de trietil; o surfactante hidrofílico é um poloxâmero; o ácido carboxílico aromático é ácido salicílico; o reagente de equilíbrio iônico é cloreto de amônio tridodecilmetil; e o agente indicador é amarelo de nitrazina.

13. Composição indicadora, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição indicadora compreende 44,6% em peso de acetato de celulose, 17,9% em peso de butirato de acetato de celulose, 22,3% em peso de citrato de trietil, 6,7% em peso de poloxâmero, 6,7% em peso de ácido salicílico, 1,2% em peso de cloreto de amônio tridodecilmetil e 0,54% em peso de amarelo de nitrazina.

14. Artigo para a detecção de líquido amniótico na secreção vaginal, caracterizado pelo fato de que compreende um material absorvente associado com uma composição indicadora, em que a composição indicadora para determinar o líquido amniótico na secreção vaginal compreende: um polímero selecionado a partir de celulose, um éster de celulose ou um copolímero dos mesmos; um plastificante que é citrato de trietil; um surfactante hidrofílico, em que o surfactante é um poloxâmero; um ácido carboxílico aromático selecionado a partir de ácido salicílico, ácido benzoico ou combinações dos mesmos; um reagente de equilíbrio iônico, em que o reagente de equilíbrio iônico é um sal de amônio quaternário; e um agente indicador, em que a referida composição é desprovida de um agente molhante.

15. Artigo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o surfactante compreende poloxâmero 407.

16. Artigo, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a composição indicadora compreende uma pluralidade de polímeros; e em que cada polímero da pluralidade de polímeros é independentemente um éster de celulose.

17. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a composição indicadora compreende uma pluralidade de polímeros; e em que cada polímero da pluralidade de polímeros é independentemente selecionado a partir de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, celofane, nitrato de celulose, propionato de celulose, butirato propionato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, éteres de celulose, carboximetil celulose ou quaisquer copolímeros dos mesmos.

18. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que a composição indicadora compreende uma pluralidade de polímeros; e em que um polímero da pluralidade de polímeros é butirato de acetato de celulose.

19. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que o reagente de equilíbrio iônico é selecionado a partir de cloreto de di(alquil de cadeia longa) amônio de dimetil, N-metil- N,N-bis(alcanoiloxietil de cadeia longa)-N-(2-hidroxietil) metilsulfato de amônio, cloreto de vinilbenzildimetilcocoamônio, cloreto de amônio de metil de trioctil, cloreto de amônio tricaprililmetil, cloreto de amônio de tridodecilmetil ou cloreto de amônio de cetiltrimetil.

20. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que o agente indicador é carregado negativamente.

21. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que o agente indicador é um ácido fraco.

22. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que o agente indicador é selecionado a partir de um vermelho de cresol, alizarina, púrpura de bromocresol, vermelho de clorofenol, amarelo de nitrazina, azul de bromotimol, azul de bromoxilenol, vermelho neutro, vermelho de fenol, azul de timol, azul de xilenol ou púrpura de m-cresol.

23. Artigo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 22, caracterizado pelo fato de que o material absorvente é selecionado a partir do grupo que consiste em uma zaragatoa, gaze, forro de calcinha, absorvente higiênico, fralda e estrutura absorvente interlabial.

24. Método para o diagnóstico da perda de líquido amniótico na secreção vaginal, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) posicionar um artigo de monitorização de secreção para receber um líquido biológico secretado a partir do indivíduo, o artigo compreendendo a composição indicadora conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13; (b) contatar o referido artigo com a secreção vaginal; e (c) visualizar o artigo, em que uma mudança de cor indica a presença de líquido amniótico.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a referida alteração de cor é uma mancha escura em relação ao fundo do artigo de monitorização de secreção.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a mancha escura é uma mancha azul-escuro ou uma mancha verde-escuro.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que a referida visualização é realizada em menos de 10 minutos após o referido contato.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, caracterizado pelo fato de que a referida visualização é realizada em menos de 5 minutos após o referido contato.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que a referida visualização é realizada em 15 minutos após o referido contato.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de que a referida visualização é realizada em 30 minutos após o referido contato.