BR112016013582B1 - Processo para preparação de tiacumicina - Google Patents
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Abstract
processo para preparação de tiacumicina a presente invenção se refere à preparação da tiacumicina b, a partir da estirpe dactylosporangium ou actinoplanes capaz de produzir a tiacumicina b, utilizando secagem por spray ou liofilização e adicionalmente a extração do pó seco.
Description
[001] A presente invenção se refere a um processo aprimorado para a preparação e purificação da Tiacumicina B. Especificamente, a invenção se refere à purificação da Tiacumicina B, a partir de um caldo de fermentação seco, seguida das técnicas de extração e cromatografia. De acordo com a invenção, o processo é mais simples do que aqueles do estado da técnica e pode ser utilizado com facilidade em larga escala na produção comercial.
[002] Além disso, a Tiacumicina B pode ser produzida como apresentada em US4918174 ou WO2004014295.
[003] A presente invenção se refere a um processo para preparação da Tiacumicina B, que compreende as etapas de secagem de um caldo de fermentação, antes da extração com um solvente adequado.
[004] Em particular, a presente invenção propõe um processo para a preparação da Tiacumicina B compreendendo as etapas de: a) fermentação da estirpe produtora da Tiacumicina B; b) secagem do caldo de fermentação; c) extração do material seco com um solvente.
[005] De acordo com a presente invenção, a etapa de secagem b) pode ser executada com secagem por spray ou liofilização.
[006] De acordo com uma concretização, o solvente utilizado no presente processo é selecionado do grupo composto por alcoóis C1-C5, éteres C4-C6, cetonas C2-C5 ou éteres C2-C5.
[007] De acordo com outra concretização, o solvente é selecionado do grupo composto por metanol, etanol, isopropanol e acetona.
[008] De acordo com o presente processo, o solvente utilizado pode compreender também água, como, pelo menos, água a 1-40% v/v, pelo menos água a 10-30% v/v ou pelo menos água a 15-20% v/v. Na invenção, tais solventes são denominados solventes aquosos.
[009] De acordo com uma concretização, o processo proposto para o preparo da Tiacumicina B compreende as etapas de: a) fermentação da estirpe produtora da Tiacumicina B; b) secagem do caldo de fermentação; c) extração do material seco com um solvente aquoso compreendendo 50-90% v/v de um solvente orgânico selecionado do grupo composto por metanol, etanol, isopropanol e acetona.
[010] De acordo com outra concretização, o processo proposto compreende as etapas de: a) fermentação da estirpe de Dactylosporangium ou Actinoplanes capaz de produzir Tiacumicina B; b) secagem do caldo de fermentação; c) extração do material seco com um solvente aquoso compreendendo 60-90% v/v de metanol e etanol.
[011] A extração pode ser realizada com um solvente selecionado do grupo composto por metanol, etanol, isopropanol e acetona. De acordo com uma concretização, o solvente é um solvente aquoso que compreende 50-90 % v/v de metanol, etanol, isopropanol ou acetona.
[012] De acordo com a presente invenção, o solvente utilizado em uma concretização pode ser um solvente aquoso compreendendo 60-90% v/v, preferencialmente 70 - 80% v/v, preferivelmente 75% v/v de um solvente orgânico. O referido solvente pode ser selecionado do grupo composto por metanol, etanol, isopropanol e acetona.
[013] De acordo com outra concretização, a secagem é realizada por spray, e o solvente aquoso utilizado na etapa de extração é 70-80% v/v de metanol. De acordo com mais uma concretização, a secagem é realizada por spray e o solvente aquoso utilizado na etapa de extração é 70-80% v/v de etanol.
[014] De acordo com outra concretização, a secagem é realizada pela liofilização e o solvente aquoso utilizado na etapa de extração é 70-80% v/v de metanol. De acordo com mais uma concretização, a secagem é executada pela liofilização e o solvente aquoso utilizado na etapa de extração é 70-80% v/v de etanol.
[015] De acordo com o presente processo, a proporção entre o volume do solvente e a massa seca do caldo de fermentação pode ser de 1-6 ml/g. De acordo com uma concretização da presente invenção, a proporção entre o volume do solvente e a massa seca do caldo de fermentação pode ser de 2-4 ml/g.
[016] De acordo com a presente invenção, a estirpe produtora da Tiacumicina B a ser utilizada na etapa de fermentação pode ser selecionada do grupo composto por Dactylosporangium e Actinoplanes.
[017] Os vários aspectos mais detalhados da presente invenção, incluindo várias concretizações, são descritos em maiores detalhes com referência à descrição detalhada e aos exemplos e desenhos anexados.
[018] Figura 1 mostra uma extração eficiente com um solvente de concentração diferente de um fermentado seco por spray.
[019] Figura 2 mostra o rendimento da extração com um metanol de concentração diferente de um fermentado seco por spray.
[020] Figura 3 mostra o rendimento durante a extração de um fermentado seco por spray em volumes diferentes de 75% v/v de metanol aquoso.
[021] De acordo com a presente invenção, qualquer Tiacumicina B produzida pela estirpe bacteriana pode ser utilizada para fornecer o caldo de fermentação da invenção. De acordo com uma concretização, a Tiacumicina B pode ser produzida pela fermentação de Dactylosporangium aurantiacum hamdenensis NRRL 18085 ou Actinoplanes deccanensis ATCC 21983.
[022] O caldo de fermentação é o meio do nutriente líquido que compreende a biomassa bacteriana e os compostos da Tiacumicina.
[023] A secagem do caldo de fermentação pode ser realizada pela liofilização. O processo de liofilização preferido inclui a redução da temperatura a -40°C e a pressão a 200 mTorr, sendo realizada uma secagem primária em uma temperatura na faixa de -5°C a 5°C e uma secagem secundária em uma temperatura em torno de 20°C.
[024] De acordo com a invenção, o processo de secagem preferido para o caldo de fermentação é a secagem por spray. Mesmo com a temperatura elevada no processo de secagem por spray, a Tiacumicina B pode ser recuperada com um rendimento elevado.
[025] O processo preferido de secagem por spray inclui uma temperatura de entrada de 180-220°C e uma temperatura de saída de 80100°C. A secagem é executada para obter um conteúdo aquoso de 0%-12% p/p, preferencialmente é um conteúdo aquoso inferior a 10% p/p; isto é, 2%-8% p/p.
[026] Os alcoóis C1-C5 destinam-se a englobar os alcoóis alifáticos que apresentam 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono.
[027] Os éteres C4-C6 destinam-se a englobar os éteres alifáticos que apresentam 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[028] As cetonas C2-C5 destinam-se a englobar as cetonas alifáticas que apresentam 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono.
[029] Os éteres C2-C5 destinam-se a englobar os ésteres alifáticos que apresentam 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono.
[030] De acordo com uma concretização, o caldo de fermentação seco é extraído com um solvente selecionado do grupo composto por metanol, etanol, isopropanol e acetona.
[031] De acordo com outra concretização, o caldo de fermentação seco é extraído com um solvente aquoso que compreende 50-90% v/v de um solvente orgânico selecionado do grupo composto por metanol, etanol, isopropanol e acetona, preferencialmente 70 - 80% v/v, preferivelmente 75% v/v de um solvente orgânico selecionado do grupo composto por metanol, etanol, isopropanol e acetona. Durante a extração, o pH preferido é em torno de 5-7, preferencialmente 6-7, preferivelmente 7. Na extração, a temperatura preferida é entre 20-25°C.
[032] A concentração de metanol ou etanol, na solução de extração, é subsequentemente ajustada por evaporação ou diluição em uma concentração adequada para reter a Tiacumicina B em uma resina de adsorção, isto é, com um solvente orgânico a 50% em água. Após ser retida a resina de adsorção, ela é lavada com uma solução de solvente aquoso para remover as impurezas não aderidas, isto é, um solvente orgânico a 50%. A Tiacumicina B aderida pode ser eluída com um solvente compreendendo 60-100% de solvente orgânico e 0-40 v/v de água.
[033] O fermentado Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 foi seco diretamente com spray, utilizando um secador em spray da Niro Mobile Minor com dois bocais de fluido. A pressão do ar foi 1,2 bares. A temperatura de entrada foi ca. 200°C e a temperatura de saída foi 90-92°C. A taxa de alimentação foi 0,5-1,0 litros por hora. O pó seco com spray foi dividido em frascos volumétricos de 5ml com ca. 1 g em cada um. Em seguida, o solvente foi acrescentado até a marca de 5ml. Foram utilizados solventes diferentes: etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, acetonitrila, acetona, sulfóxido de dimetilo e água. Os frascos foram agitados em um misturador suspenso por uma hora. A lama foi retirada e centrifugada. O sobrenadante obtido foi analisado por HPLC. O DMSO foi o solvente mais eficaz na extração. Entretanto, o DMSO não se destina à escala de produção devido, por exemplo, ao ponto elevado de ebulição. Surpreendentemente, o metanol apresentou o rendimento mais elevado dos outros solventes. O rendimento foi 50-100 % maior comparado ao etanol, isopropanol, n-propanol, acetonitrila e acetona.
[034] O fermentado seco por spray de Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 foi extraído com solventes diferentes e composições diferentes de solvente/água. Foram utilizados etanol, metanol, isopropanol e acetona com concentrações de 100%, 75%, 50% e 25% em água. Foram utilizados no volume cinco vezes o peso do fermentado seco (isto é, 200 mg de pó por solução em ml). As lamas foram agitadas em um misturador suspenso por quatro horas. A lama foi centrifugada, e o sobrenadante foi analisado por HPLC. Os resultados são mostrados na figura 1.
[035] O fermentado seco por spray de Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 foi extraído com metanol de concentrações diferentes em água. Foi transferido 1g do fermentado para um frasco medindo 5 ml, e uma solução de metanol/água foi adicionada à marca. Foram testadas concentrações de 65%, 70%, 75%, 80% e 85% de metanol em água purificada (RO). As lamas foram agitadas em um misturador suspenso por 1,5 horas. As lamas foram centrifugadas, e os sobrenadantes foram analisados por HPLC. Foram determinados também os pesos secos dos sobrenadantes. Os resultados são mostrados na figura 2.
[036] Verificou-se um pico no rendimento da extração entre 75-80% de metanol. O peso seco diminuiu com o aumento da concentração de metanol. A pureza do HPLC permaneceu a mesma em todas as concentrações de metanol.
[037] O fermentado seco por spray de Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 foi extraído com volumes diferentes de metanol/água a 75%. Foram acrescentados em tubos diferentes 1g do fermentado em 2, 3, 4, 5 e 10 ml de metanol a 75%. As lamas foram agitadas em um misturador suspenso por 1,5 horas. As lamas foram centrifugadas, e os sobrenadantes foram analisados pelo HPLC.
[038] Os resultados são mostrados na figura 3. O rendimento foi similar em todos os volumes.
[039] O fermentado seco por spray de Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 foi extraído com metanol/água a 75% (três vezes o peso do volume) agitados por duas horas. A lama foi centrifugada e concentrada por duas vezes em um evaporador giratório produzindo uma solução de metanol a 50%. O concentrado foi carregado diretamente na resina HP20 embalada em uma coluna. A coluna foi lavada com metanol a 50% e eluída com um gradiente de metanol entre 50% e 100%. Foram obtidos 92% de rendimento.
[040] Na presente invenção, a etapa de secagem pode ser executada pela liofilização em pequena e grande escala, como mostram os exemplos abaixo.
[041] Foram derramados 4L do fermentado Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 em bandejas de aço (altura do líquido: 1,5-2,0 cm). As bandejas foram montadas no liofilizador Virtis Genesis e congeladas em -40°C. Após ser atingida a temperatura acima, elas foram reservadas por duas horas. Em seguida, o condensador foi resfriado em ca -50°C, obtendo-se um vácuo de 200 m/Torr. A temperatura do linear foi ajustada em -5°C durante 600 min. Em seguida, a temperatura do linear foi ajustada com rapidez em 0°C e mantida por 1.250 min. Foi realizado outro ajuste rápido na temperatura do prateleira em +5°C, e o produto foi mantido nesta temperatura por 600 min. A secagem secundária foi realizada com ajuste rápido em +20°C, na qual o produto foi deixado a vácuo por 1.250 min. (200mTorr). Em seguida, os tanques foram removidos do liofilizador, sendo obtidos 179 g de material seco.
[042] Foram derramados Ca 110L do fermentado Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 em 48 bandejas de aço (altura do líquido: 1,5-2,0 cm). As bandejas foram colocadas em dois fiolizadores e congeladas em -20°C. Após ser atingida a temperatura acima, o fermentado foi reservado por algum período. O condensador foi resfriado em ca -40°C. Foi obtido um vácuo de ca 200 m/Torr. A temperatura da prateleira foi ajustada em +40°C durante 44 horas. Em seguida, as bandejas foram removidas do liofilizador e foram obtidos 6,6 kg de material seco.
[043] Foram acrescentados 400 g do fermentado liofilizado Dactylosporangium aurantiacum subespécies hamdenensis NRRL 18085 em 2.000 ml em metanol-água com um volume de 80% e agitados por uma hora. Em seguida, a mistura foi centrifugada em 4.500 rpm for 15 min. O sobrenadante foi decantado (volume de 1.550 ml). O sedimento foi acrescentado em 1.400 ml em metanol-água com um volume de 80 %. A mistura descansou a noite inteira e foi agitada por 1 hora no dia seguinte. Em seguida, ela foi centrifugada em 4.500 rpm por 15min. O sobrenadante foi decantado (volume de 1.380ml). Os dois sobrenadantes foram combinados em um volume total de 2.930 ml. Foram obtidos 79% de rendimento.
[044] A solução foi evaporada sob pressão reduzida a 40°C em banho de água. O volume final foi 1.220 ml compreendendo 40% de água, pela medição de titulação de Karl Fisher. A solução foi carregada em uma coluna embalada com a resina HP20.
Claims (5)
1. Processo para preparação da Tiacumicina B, caracterizado por compreender as seguintes etapas de: a) fermentação da cepa produtora da Tiacumicina B; b) secagem do caldo de fermentação; c) extração do material seco com metanol, em que a cepa na etapa a) é selecionada do grupo que consiste em Dactylosporangioum e Actionplanes.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o caldo ser seco por spray ou liofilizado.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o caldo ser seco por spray.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o caldo ser liofilizado.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por também compreender uma etapa de cromatografia envolvendo a carga da solução de extração em uma coluna compreendendo uma resina adsorvente hidrofóbica, opcionalmente lavada antes da eluição.
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