BR112014013601B1

BR112014013601B1 - composições antimicrobianas, método não terapêutico para desinfetar uma superfície e usos não terapêuticos de uma composição

Info

Publication number: BR112014013601B1
Application number: BR112014013601A
Authority: BR
Inventors: Lynn Truslow Carol; Peter Stott Ian; Robert Harp John; Mary Thompson Katherine; Anne Diehl Megan; Joseph Cornmell Robert; Golding Stephen
Original assignee: Unilever Nv
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2020-04-14
Also published as: EP2787828B1; BR112014013601A2; EP2787828A1; WO2013083592A1; JP2015500819A; EA201400660A1; EA026135B1; MX347858B; CN104080341B; CN104080341A; US20140308216A1; MX2014006860A; US9271492B2

Abstract

composições antimicrobianas, método não terapêutico para desinfetar uma superfície e usos não terapêuticos de uma composição a presente invenção se refere a uma composição antimicrobiana e um método para desinfecção que envolve a composição antimicrobiana. essa se refere particularmente a uma composição antimicrobiana para limpeza pessoal, higiene oral ou aplicações de limpeza de superfícies duras. constatouse que as composições que compreendem timol, alcoóis de mentadieno e um veículo proporcionam ação antimicrobiana sinérgica. em um aspecto preferido, a composição também compreende 1 a 80% em peso de um ou mais tensoativos.

Description

“COMPOSIÇÕES ANTIMICROBIANAS, MÉTODO NÃO TERAPÊUTICO PARA DESINFETAR UMA SUPERFÍCIE E USOS NÃO TERAPÊUTICOS DE UMA COMPOSIÇÃO”

Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a uma composição antimicrobiana e um método para desinfecção que envolve a composição antimicrobiana. Essa se refere particularmente a uma composição antimicrobiana para limpeza pessoal, higiene oral ou aplicações de limpeza de superfícies duras.

Antecedentes da Invenção [002] Sabões sanitizantes e desinfetantes ou composições de limpeza são de grande benefício para os indivíduos, uma vez que o uso adequado pode reduzir geralmente o número de germes e patógenos aos quais o indivíduo é exposto. Deste modo, tais composições podem desempenhar, por exemplo, um papel importante na redução da ocorrência e propagação de doenças infecciosas.

[003] As composições de sabão sanitizantes e desinfetantes que compreendem agentes antimicrobianos à base de cloro, tais como, triclosan, são conhecidas. Tais composições requerem um tempo de contato bastante longo para proporcionar ação antibacteriana eficaz. Na prática, os usuários, em particular, as crianças, não gastam um longo tempo na limpeza e, como um resultado, a limpeza com tais composições não proporciona a prevenção adequada da superfície ou infecção tópica ou a proteção adequada contra doenças. O usuário, apesar de limpar suas mãos, geralmente é propenso a terminar com a remoção bacteriana relativamente inadequada de sua pele. Portanto, ele pode causar a contaminação de superfícies animadas e/ou inanimadas adicionais e contribuir com a propagação de patógenos e, consequentemente, doenças. Os usuários, em geral, e crianças, em particular,

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 10/148

2/59 que lavam as mãos contaminadas antes das refeições com composições antimicrobianas de ação lenta por um tempo relativamente curto estão em risco de contrair doenças.

[004] De maneira similar, na área de limpeza de superfícies duras, por exemplo, limpeza de pisos, tampos de mesa ou utensílios, os ativos antimicrobianos nas composições ficam em contato com o substrato por menos que alguns minutos após os quais a superfície é lavada ou enxaguada com água. Essas escalas de tempo curto de ação de limpeza são ineficazes em proporcionar o benefício desejado uma vez que a maioria dos microbicidas comumente usados em tais produtos leva muitos minutos a horas para proporcionar a eliminação desejada de micróbios.

[005] Portanto, há uma necessidade de proporcionar uma composição que mediante a aplicação proporcione ação antimicrobiana relativamente mais eficaz durante um período de limpeza relativamente curto, de preferência, de cerca de 30 segundos ou menos, mais preferencialmente, 15 segundos ou menos.

[006] Uma classe bem estabelecida de compostos antimicrobianamente ativos consiste em compostos fenólicos [P A Goddard and K A McCue in “Desinfection, Sterilisation and Preservation’, ed. S S Block, 5^aedição, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001 pp. 255-282.]. Entretanto, nem todo composto fenólico é adequado como um agente antimicrobiano. Além disso, muitos fenóis - mesmo se eles forem antimicrobianamente ativos - podem apresentar efeitos colaterais indesejáveis, tais como, corrosividade, mau cheiro e efeitos irritantes ou sensibilizantes quando aplicados sobre a pele humana ou animal.

[007] Um problema particular do timol consiste no fato de que a sua presença em uma formulação geralmente é bem perceptível devido às suas propriedades olfativas. Embora as últimas possam - pelo menos em

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 11/148

3/59 alguma extensão - ser apreciadas em determinadas composições de fragrância, são consideradas muito intensas por alguns usuários quando aplicadas em concentrações eficazes na desinfecção rápida. De maneira adicional, a concentração mais baixa de compostos odoríferos que inclui timol ou a disponibilidade de compostos antimicrobianos que são menos ou não odoríferos permite maior flexibilidade para o fabricante proporcionar aromas alternativos para sua composição em doses mais baixas. Portanto, há uma necessidade de proporcionar composições e métodos antimicrobianos alternativos que requerem preferencialmente concentrações mais baixas de timol e/ou têm um perfil sensorial mais aceitável.

[008] O documento WO 2010/046238 A1 descreve uma composição antimicrobiana eficaz que proporciona a eliminação rápida de bactérias patogênicas e que compreende 0,01 a 5% em peso de timol, 0,01 a 5% em peso de terpineol e um veículo. O documento WO 2010/046238 A1 também descreve um método para desinfetar uma superfície que inclui a etapa de aplicação da composição acima à superfície.

[009] O documento WO 11/117424 descreve composições inibidoras virais para uso terapêutico in vivo que compreende uma combinação de (-)-carvona, geraniol e um componente de óleo essencial adicional.

[010] O documento WO 06/053458 é voltado para o fornecimento de formulações bactericidas que contêm ingredientes de perfume que tem um rápido efeito bactericida contra bactérias Gram-negativas e, também, de preferência, contra bactérias Gram-positivas e um método para proporcionar essas formulações. O documento descreve uma formulação que compreende (a) pelo menos 0,2% (peso por volume) de um ou mais ingredientes de perfume selecionados, (b) 4% a 20% (peso por volume) de um hidrótopo e (c) 0,1% a 9% (peso por volume) de um ou mais tensoativos selecionados. Esse também descreve que determinados ingredientes de perfume têm um rápido

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 12/148

4/59 efeito bactericida (30 s) sobre as bactérias gram-negativas.

[011] O documento WO 06/120494 é voltado para o aprimoramento do desempenho de antibióticos. Esse descreve uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma primeira substância selecionada a partir de carveol, timol, eugenol, borneol, carvacrol, seus isômeros, derivados e misturas desses e pelo menos uma segunda substância que é um antibiótico, por exemplo, amoxicilina.

[012] O documento WO 12/012385 é voltado para o fornecimento de composições que compreendem um ou mais derivados de compostos de óleo essencial para uso em composições de cuidados pessoais (por exemplo, pastas de dentes) com efeitos terapêuticos benéficos. Esse descreve uma composição que compreende um ou mais derivados de compostos de óleo essencial originais selecionados a partir de aldeídos, cetonas, alcoóis, fenólicos ou ácidos, para uso in composições de cuidados pessoais, a um nível de 0,02% a 5,0% em peso para proporcionar atividade antimicrobiana eficaz, de preferência, em que o um ou mais derivados são selecionados a partir de acetais dos aldeídos ou cetonas de óleo essencial original; ésteres ou éteres dos alcoóis ou fenólicos de óleo essencial original; ésteres dos ácidos de óleo essencial original ou misturas desses.

[013] O documento WO 01/67868 A2 é voltado para os acaricidas. Esse também descreve um óleo extraído a partir de Chenopodium ambrosioides que compreende inter alia carveol e timol.

[014] O documento WO 2004/006679 A2 se refere a composições e métodos para controlar as pragas que infestam plantas com extratos vegetais derivados de espécies Chenopodium. Esse também descreve amostras de óleo de partes da planta acima da raiz, que compreendem inter alia carveol e timol.

[015] Masayoshi et al. [Biosci. Biotechnol. Biochem Vol 68(8), pp

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 13/148

5/59

1690-1697, (2004)] apresentou um estudo de óleo prensado a frio de Citrus reiculata Blanco (ponkan) e sua fração oxigenada por GC e GCMS. Esse descreve que os componentes de aroma da fração oxigenada de óleo de casca de ponkan prensado a frio incluem inter alia álcool perílico e timol.

[016] O documento FR 2 697 133 descreve as composições biocidas e/ou bioestáticas, que compreendem sesquiterpenos monooxigenados de fórmula geral C15HxO, em que x se encontra entre 20 e 26 e compostos aromáticos.

[017] Apesar da disponibilidade geral de compostos e composições antimicrobianas, permanece uma necessidade contínua de encontrar composições antimicrobianas alternativas e compostos ativos que sejam adequados ao uso em tais composições. Em particular, as composições alternativas que proporcionam ação antimicrobiana rápida permanecem altamente desejáveis devido aos hábitos de consumo atuais. Tais alternativas podem reduzir a dependência de matérias-primas atuais. Além disso, no campo de agentes antimicrobianos, a disponibilidade de alternativas pode reduzir o risco de desenvolvimento de resistência ou insensibilidade microbiana a compostos antimicrobianos particulares.

[018] Além disso, há uma necessidade contínua para reduzir a quantidade total de ingredientes ativos requerida em tal composição antimicrobiana. Essa necessidade pode ser, por exemplo, acionada pelo desejo da eficiência de custos, porque tais composições são particularmente relevantes para países em desenvolvimento. Além disso, a redução das quantidades também pode ser benéfica por razões ambientais.

[019] Tendo em vista os problemas e desvantagens observados acima da técnica anterior, é um objetivo da presente invenção proporcionar composições antimicrobianas alternativas.

[020] É um objetivo particular da invenção proporcionar tais

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 14/148

6/59 composições, que requerem uma dose de compostos antimicrobianos.

[021] De maneira similar, é um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição antimicrobiana em que a contribuição olfativa dos compostos antimicrobianamente ativos é reduzida ou em que o composto ativo contribui para proporcionar um aroma aceitável pelo consumidor ou ainda apreciado pelo consumidor.

[022] Outro objetivo particular da invenção é proporcionar uma composição antimicrobiana que contribui para reduzir o tempo de contato requerido em um método para desinfecção de uma superfície.

[023] Em particular, é um objetivo da invenção proporcionar uma composição antimicrobiana que confere desinfecção aprimorada durante a limpeza de superfícies do corpo humano, tais como, a pele e a cavidade oral.

[024] Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar um método alternativo para sanitização e/ou desinfecção, em particular, de superfícies.

[025] Um objetivo adicional da invenção é proporcionar um método para desinfecção com um tempo de desinfecção reduzido. De maneira mais específica, é um objetivo da invenção proporcionar um método, em que o tempo de desinfecção do método é inferior a 300 segundos, preferencialmente, inferior a 120 segundos, mais preferencialmente, inferior a 60 segundos, e ainda mais preferencialmente, inferior a 15 segundos.

[026] Em particular, é um objetivo da invenção proporcionar um método para desinfecção que proporciona desinfecção aprimorada durante a limpeza de superfícies, em particular, superfícies duras, ou superfícies do corpo humano, tais como, a pele e a cavidade oral.

Sumário da Invenção [027] Constatou-se que um ou mais dos objetivos acima são satisfeitos pela presente invenção. Deste modo, descobriu-se que as

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 15/148

7/59 composições que compreendem alcoóis de mentadieno e timol selecionados proporcionam ação antimicrobiana sinérgica. Tais composições proporcionam ação antimicrobiana similar ou mais eficaz, em concentrações similares ou mais baixas quando comparadas ao timol e alfa-terpineol. Em particular, constatou-se que as combinações de alcoóis de mentadieno e timol selecionados, de acordo com essa invenção, são capazes de ação antimicrobiana muito rápida. Por exemplo, constatou-se que a inativação microbiana completa pode ser efetuada em composições, de acordo com a presente invenção, após um tempo de contato de apenas 15 segundos.

[028] Em virtude da eficácia antimicrobiana aprimorada dos alcoóis de mentadieno em conjunto com timol, a redução da quantidade requerida de timol também contribui de maneira vantajosa com uma redução das desvantagens olfativas associadas à presença de quantidades maiores de timol.

[029] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a invenção proporciona uma composição antimicrobiana que compreende:

i. 0,001 a 5% em peso de timol, ii. 0,001 a 5% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno, e iii. um veículo;

em que o um ou mais alcoóis de mentadieno são selecionados a partir do grupo que consiste em 2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis, 3metil-6-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-3-enóis, 4-metil-1 -(prop-1 -en-2-il)ciclohex-3enóis, 3-metil-6-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2-enóis, 2-(4-metilciclohex-3-en-1 il)prop-2-en-1-óis, e (4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1-en-1-il)metanóis; e em que o veículo compreende água, etanol, propanol, isopropanol, etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol, ou uma mistura desses.

[030] De acordo com um segundo aspecto da invenção, proporcionou-se um método para desinfetar uma superfície que compreende as

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 16/148

8/59 etapas de

a. aplicar sobre a superfície uma composição que compreende

em que o um ou mais alcoóis de mentadieno são selecionados a partir do grupo que consiste em 2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis,

3-metil-6-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-3-enóis, 4-metil-1 -(prop-1 -en-2-il)ciclohex-

3-enóis, 3-metil-6-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2-enóis, 2-(4-metilciclohex-3-en-1 il)prop-2-en-1-óis, e (4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1-en-1-il)metanóis; e

b. remover a composição da superfície.

[031] É particularmente preferencial que a composição usada no método, de acordo com o segundo aspecto da invenção, seja uma composição, de acordo com o primeiro aspecto da invenção.

[032] Em um terceiro aspecto, a invenção proporciona o uso de uma composição para higiene aprimorada, em que a composição compreende:

3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-3-enóis, 4-metil-1-(prop-1-en-2-il)ciclohex-

3-enóis, 3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis, 2-(4-metilciclohex-3-en-1il)prop-2-en-1-óis, e (4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1-en-1-il)metanóis;

Descrição Detalhada da invenção [033] Para evitar dúvida, qualquer recurso de um aspecto da presente invenção pode ser utilizado em qualquer outro aspecto da invenção.

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 17/148

9/59

O termo “que compreende” pretende significar “que inclui”, porém, não necessariamente “que consiste em” ou “composto de”. Deste modo, o termo “que compreende” se destina a não se limitar a nenhum dos elementos subsequentemente estabelecidos, mas, de preferência, a abranger também elementos não especificados de maior ou menor importância funcional. Em outras palavras, as etapas ou opções listadas não precisam ser exaustivas. Sempre que as palavras “que inclui” ou “que tem” são usadas, esses termos pretendem ser equivalentes a “que compreende” conforme definido acima. Nota-se que os exemplos fornecidos na descrição abaixo se destinam a esclarecer a invenção e não pretendem limita a invenção a esses exemplos por si.

[034] Exceto nos exemplos, ou onde explicitamente indicado de outro modo, todos os números nessa descrição que indicam quantidades de material ou condições de reação, propriedades físicas de materiais e/ou uso devem ser entendidos como modificados pelo termo “cerca de”. Exceto onde especificado de outro modo, faixas numéricas expressas no formato de x para y são entendidas por incluir x e y. Quando para um recurso específico múltiplas faixas preferidas são descritas no formato de x para y, entende-se que todas as faixas que combinam os diferentes pontos finais também são contempladas.

[035] Ao longo dessa descrição, o termo desinfecção se refere à redução do número de micro-organismos viáveis em um determinado meio ou em uma determinada superfície por meios físicos ou químicos. De maneira típica, a desinfecção envolve a destruição ou inativação dos ditos microorganismos. Tanto os meios e superfícies animados como inanimados são contemplados.

[036] O termo “microbicida” se refere a um composto capaz de eliminar, inibir o crescimento ou controlar o crescimento de micro-organismos

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 18/148

10/59 em um local; os microbicidas incluem bactericidas, fungicidas e algicidas. O termo micro-organismo inclui, por exemplo, fungos (tais como, levedura e mofo), bactérias e algas.

[037] A composição antimicrobiana compreende timol, um ou mais alcoóis de mentadieno, e um veículo. Diversos componentes da composição antimicrobiana são descritos abaixo.

[038] As composições da presente invenção são preferenciais para uso não terapêutico e, mais particularmente preferenciais para uso na limpeza de superfícies do corpo humano que incluem pele, cabelo ou cavidade oral ou para aplicações de limpeza de superfícies duras.

ALCOÓIS DE MENTADIENO [039] A composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende 0,001 a 5% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno. A composição compreende, de preferência, 0,005 a 4,5% em peso, mais preferencialmente, 0,01 a 4% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,02 a 3% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,03 a 2% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,04 a 1% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,05 a 0,75% em peso, e ainda mais preferencialmente, 0,1 a 0,5% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno. Nas composições destinadas a serem diluídas antes da aplicação, as concentrações preferenciais mínimas de um ou mais alcoóis de mentadieno podem ser mais altas. Por exemplo, ao lavar as mãos com água e uma composição, de acordo com a invenção, a espuma produzida, de maneira típica, é uma diluição de 50% em peso da composição original. De maneira similar, em situações de lavagem do corpo, as barras de sabão ou sabões líquidos são diluídos, de maneira típica, até cerca de 8% em peso de sabão em água, correspondente a uma diluição de aproximadamente dez vezes do produto. Portanto, as composições, de acordo com a invenção, destinadas à diluição mediante o uso compreendem, de preferência, 0,05 a

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 19/148

11/59

4,5% em peso, mais preferencialmente, 0,1 a 4% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,2 a 3% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,4 a 1% em peso, e ainda mais preferencialmente, 0,5 a 1% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno. Deste modo, a concentração de um ou mais alcoóis de mentadieno na composição antimicrobiana é, de preferência, de tal modo que quando a composição for diluída ou dissolvida em um meio adequado durante o uso, a concentração na mistura diluída ou dissolvida seja suficiente para ser antimicrobianamente eficaz.

[040] O álcool de mentadieno pode ser um composto único ou pode ser uma mistura dos alcoóis de mentadieno conforme detalhado abaixo. Em determinadas realizações preferenciais, as misturas de alcoóis de mentadieno são preferenciais, uma vez que tais misturas podem mostrar atividade antimicrobiana aumentada em relação a uma faixa mais ampla de micróbios. Por outro lado, por razões que incluem, por exemplo, controle ao longo da formulação, é preferível que no caso em que a composição, de acordo com a invenção, compreende a mistura de tais alcoóis de mentadieno, a mistura compreenda, de preferência, pelo menos 30%, mais preferencialmente, pelo menos 50%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 70% e ainda mais preferencialmente, pelo menos 90% em peso de um álcool de mentadieno em relação ao peso total dos alcoóis de mentadieno.

[041] Em faixas de concentração de um ou mais alcoóis de mentadieno abaixo de seus limites de concentração mais baixa, a cinética antimicrobiana de ação rápida desejada em combinação com timol pode não ser atingida. Em concentrações mais altas que as concentrações preferidas mais altas dos alcoóis de mentadieno, quando em combinação com timol, embora a cinética de ação possa não ser comprometida, os presentes inventores descobriram que diferente das aplicações terapêuticas/pesticidas/herbicidas onde os aspectos sensoriais não são

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 20/148

12/59 críticos, na presente invenção, que se refere, de preferência, a limpeza pessoal, higiene oral ou aplicações de limpeza de superfícies duras, o produto fica em contato com as mãos, boca ou outras partes do corpo, os aspectos sensoriais que incluem olfato e toque da pele podem ser comprometidos.

[042] Um ou mais alcoóis de mentadieno são selecionados a partir do grupo que consiste em 2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis, 3metil-6-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-3-enóis, 4-metil-1 -(prop-1 -en-2-il)ciclohex-3enóis, 3-metil-6-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2-enóis, 2-(4-metilciclohex-3-en-1 il)prop-2-en-1 -óis, e (4-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-1 -en-1 -il)metanóis.

[043] Os exemplos das estruturas de um ou mais alcoóis de mentadieno, de acordo com a presente invenção, são proporcionados na Tabela 1. A Tabela 1 mostra que cada um desses alcoóis de mentadieno é um hidróxi-1,8-p-mentadieno.

Tabela 1

2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enol	JL-oh
3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-3-enol
4-metil-1 -(prop-1 -en-2-il)ciclohex-3-enol

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 21/148

13/59

3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enol
2-(4-metilciclohex-3-en-1 -il)prop-2-en-1 -ol	OH
(4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1-en-1-il)metanol	_H0

[044] Todos os estereoisômeros dos alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção, são contemplados. Por exemplo, se um álcool de mentadieno, de acordo com a invenção, compreende exatamente um estereocentro, ambos enantiômeros são contemplados. De forma análoga, se um álcool de mentadieno, de acordo com a invenção, compreende, por exemplo, exatamente dois estereocentros, existem dois conjuntos de dois enantiômeros, de modo que os elementos de um conjunto sejam diastereômeros em relação aos elementos do outro conjunto. Todos os quatro desses estereoisômeros são contemplados. Deste modo, as composições que compreendem compostos enantiomericamente puros, misturas racêmicas e outras misturas de estereoisômeros diferentes são igualmente preferíveis, exceto onde especificado de outro modo abaixo.

[045] De preferência, um ou mais alcoóis de mentadieno são selecionados a partir do grupo que consiste em 2-metil-5-(prop-1-en-2Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 22/148

14/59 il)ciclohex-2-enóis e (4-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-1 -en-1 -il)metanóis.

[046] Mais preferencialmente, um ou mais alcoóis de mentadieno are 2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis. Os 2-metil-5(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis também são conhecidos como carveóis. Ainda mais preferencialmente, os alcoóis de mentadieno são (5R)-2-metil5-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2-enóis. Os (5R)-2-metil-5-(prop-1 -en-2il)ciclohex-2-enóis incluem tanto (1R,5R)-2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex2-enol como (1S,5R)-2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enol. Uma mistura de (1R,5R)-2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enol e (1S,5R)-2-metil-5(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enol é particularmente preferida. Um exemplo de tal mistura é (-)-carveol.

[047] De maneira alternativa, é particularmente preferencial que um ou mais alcoóis de mentadieno sejam (4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1en-1-il)metanóis. Os (4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1-en-1-il)metanóis também são conhecidos como alcoóis perílicos. Mais preferencialmente, o álcool de mentadieno é (S)-(4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1-en-1-il)metanol, porque esse composto é particularmente eficaz em combinação com timol.

[048] Em vista do acima exposto, também é preferível que um ou mais alcoóis de mentadieno sejam selecionados a partir do grupo que consiste em (1R,5R)-2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enol, (1S,5R)-2metil-5-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2-enol, e (S)-(4-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-1 en-1-il)metanol.

[049] As estruturas desses alcoóis de mentadieno preferidos são mostradas na in Tabela 2.

Tabela 2

(4S)-4-(1-metiletenil)-1 -ciclohexeno-1 -metanol

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 23/148

15/59

(1 S,5R)-2-metil-5-(1 -metiletenil)-2-ciclohexen-1 -ol
(1 R,5R)-2-metil-5-(1 -metiletenil)-2-ciclohexen-1 -ol

[050] No caso em que o veículo ou o meio de dissolução durante a última aplicação é à base de água, isso pode ser vantajoso se um ou mais alcoóis de mentadieno forem suficientemente solúveis em água. Os alcoóis de mentadieno são suficientemente solúveis em água se eles forem solúveis pelo menos na concentração mínima requerida na composição antimicrobiana, de acordo com a invenção.

[051] De maneira vantajosa, alguns compostos, de acordo com a invenção, têm um odor mais fraco, quando comparado aquele do terpineol, ou um odor que pode ser mais apreciável pelo consumidor, quando dosados nas composições, de acordo com a invenção, em níveis eficazes. Esse benefício se aplica especialmente, por exemplo, aos carveóis e alcoóis perílicos.

[052] As misturas de alcoóis de mentadieno preferidos também são preferidas.

[053] Sem se ater à teoria, acredita-se que o modo sinérgico de ação antimicrobiana dos alcoóis de mentadieno, de acordo com a presente invenção, em combinação com timol seja similar para os respectivos alcoóis de mentadieno diferentes.

[054] Os alcoóis de mentadieno adequados, de acordo com a presente invenção, podem ser comercialmente originados ou obtidos através de métodos químicos sintéticos. Tais métodos são geralmente bem conhecidos para a pessoa versada na técnica.

TIMOL [055] O timol tem a seguinte estrutura:

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 24/148

16/59

[056] O timol também é conhecido como 2-isopropil-5-metilfenol.

[057] A composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende 0,001 a 5% em peso de timol. A composição compreende, de preferência, 0,005 a 4,5% em peso, mais preferencialmente, 0,01 a 4% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,02 a 3% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,03 a 2% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,04 a 1% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,05 a 0,75% em peso e ainda mais preferencialmente, 0,1 a 0,5% em peso de timol. Nas composições destinadas a serem diluídas antes da aplicação, as concentrações preferenciais mínimas do timol podem ser mais altas, pelas mesmas razões que para os alcoóis de mentadieno. Portanto, as composições, de acordo com a invenção, destinadas à diluição mediante o uso compreendem, de preferência, 0,05 a 4,5% em peso, mais preferencialmente, 0,1 a 4% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,2 a 3% em peso, ainda mais preferencialmente, 0,4 a 1% em peso, e ainda mais preferencialmente, 0,5 a 1% em peso do timol. Qualquer uma das faixas de concentrações para o timol é preferencialmente combinada com qualquer uma das faixas de concentração para um ou mais alcoóis de mentadieno especificados acima. Portanto, a composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende, por exemplo:

a. 0,01 a 0,4% em peso de timol, e

b. 0,05 a 1% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno.

[058] As faixas de concentrações preferidas do timol são importantes pelas mesmas razões que as faixas de concentração preferidas de

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 25/148

17/59 um ou mais alcoóis de mentadieno para satisfazer uma cinética antimicrobiana de ação rápida desejada enquanto não são sensorialmente desagradáveis quando usados em produtos para limpeza pessoal, higiene oral ou aplicações de limpeza de superfícies duras.

[059] O timol pode ser adicionado à composição antimicrobiana na forma purificada. Entretanto, o timol é o composto que é naturalmente presente em muitas espécies de plantas. Portanto, de maneira alternativa, óleos vegetais ou extratos vegetais derivados de tais espécies de plantas contendo timol podem ser adicionados à composição antimicrobiana, enquanto asseguram que o timol esteja presente na concentração desejada na composição da presente invenção. Por exemplo, óleo de tomilho ou extrato de tomilho compreende naturalmente timol. O óleo de tomilho ou extrato de tomilho é obtido a partir da planta de tomilho. A planta de tomilho se refere a uma planta que pertence ao gênero Thymus e inclui, porém, não se limita às seguintes espécies: Thymus vulgaris, Thymus zygis, Thymus satureoides, Thymus mastichina, Thymus broussonetti, Thymus maroccanus, Thymus pallidus, Thymus algeriensis, Thymus serpyllum, Thymus pulegoide, e Thymus citriodorus.

Veículo [060] A composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende um veículo. O veículo é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em água, óleo, solvente, material particulado inorgânico, amido, ar e misturas desses. O veículo da composição, de acordo com o primeiro aspecto da invenção compreende água, etanol, propanol, isopropanol, etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol, ou uma mistura desses. O veículo tem preferencialmente 0,1 a 99% em peso da composição. A composição antimicrobiana pode ter a forma de um sólido, líquido, gel, pasta ou sólido macio e o veículo pode ser selecionado por uma pessoa versada na técnica

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 26/148

18/59 dependendo do formato da composição antimicrobiana.

[061] Os exemplos de materiais particulados inorgânicos incluem argila, talco, calcita, dolomita, sílica e aluminossilicato. Os exemplos de óleos incluem óleos minerais, óleos de origem biológica (por exemplo, óleos vegetais), e óleos e ceras derivados de petróleo. Os óleos de origem biológica são, de preferência à base de triglicerídeo. De preferência, o óleo veículo não é um óleo de perfume. Deste modo, o óleo veículo, de preferência, não contribui substancialmente com o odor da composição, mais preferencialmente, esse não contribui com esse odor. Os exemplos de solventes incluem alcoóis, éteres e acetona. O amido pode ser amido natural obtido a partir de grãos alimentícios ou pode ser um amido modificado.

[062] Em determinadas realizações preferenciais, os solventes adequados incluem, por exemplo, água; glicóis, que incluem etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, polietileno glicol, e polipropileno glicol; éteres glicólicos; alcoóis, tais como, metanol, etanol, propanol, álcool fenetílico e fenoxipropanol; cetonas, que incluem, acetona e metil etil cetona; ésteres, que incluem acetato de etila, acetato de butila, citrato de triacetila, e triacetato de glicerol; carbonatos, que incluem carbonato propileno e carbonato de dimetila; e misturas desses. É preferível que o solvente seja selecionado a partir de água, glicóis, éteres glicólicos, ésteres e misturas desses. Em determinadas realizações preferenciais, os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, ciclodextrina, sílicas, terra diatomácea, ceras, materiais celulósicos, sais de metal alcalino e alcalinoterroso (por exemplo, sódio, magnésio, potássio) (por exemplo, cloreto, nitrato, brometo, sulfato) e carvão vegetal.

[063] O ar pode ser usados, por exemplo, como um veículo quando os alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção, e/ou o timol forem atomizados ou, de outro modo, dispersos como uma névoa fina.

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 27/148

19/59 [064] Os veículos particularmente preferidos são água ou óleo/solvente e ainda mais preferido é um veículo que é uma mistura de água e óleo. Deste modo, em muitas aplicações previstas como cuidados pessoais/lavagem, higiene oral e limpeza de superfícies duras, a composição antimicrobiana pode ser formulada com uma base aquosa ou uma base de óleo/solvente. As composições com uma base aquosa (a água sendo o veículo) também podem ser, por exemplo, produtos em forma de gel. As composições com uma base puramente de óleo/solvente podem ser, por exemplo, produtos na forma de bastão anidro ou produtos contendo propelentes.

[065] Deste modo, a composição antimicrobiana pode ser, por exemplo, preferencialmente uma composição para cuidados pessoais de bastão anidro antimicrobiano em uma base puramente de óleo/solvente em que a composição tem um teor de água inferior a 0,01% em peso, e em que a composição é preferencialmente isenta de água. De maneira alternativa, a composição antimicrobiana pode ser, por exemplo, preferencialmente uma composição para cuidados pessoais propelente-dirigível antimicrobiana, que também compreende um propelente. O ar também pode ser usado como propelente, por exemplo, na forma de ar comprimido ou liquefeito.

[066] Entretanto, a forma de produto mais preferida tem uma base de emulsão (água e/ou óleo sendo o veículo) ou é capaz de formar uma emulsão mediante diluição, por exemplo, produtos de sabão na forma líquida, sólida, loção ou semi-sólida para lavar as mãos, lavar o rosto, lavar o corpo ou aplicações de barbear; creme dental/pastas de dentes para higiene oral ou produtos para aplicações de limpeza de superfícies duras na forma de barras ou líquidos. Se o produto compreender uma base de emulsão, esse também compreende preferencialmente um ou mais tensoativos, conforme descrito abaixo.

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 28/148

20/59

Tensoativos [067] A composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende, de preferência, de 1 a 80% em peso de um ou mais tensoativos. Os tensoativos podem, por exemplo, contribuir de maneira vantajosa com a eficácia de limpeza ou a estabilidade de formulação de uma composição.

[068] Deste modo, a composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende, de preferência:

a. 0,001 a 5% em peso de timol,

b. 0,001 a 5% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção,

c. um veículo, e

d. de 1 a 80% em peso de um ou mais tensoativos.

[069] É particularmente preferencial que a composição antimicrobiana compreenda de 1 a 80% em peso de um ou mais tensoativos em combinação com um ou mais alcoóis de mentadieno, e o timol em suas concentrações mais preferenciais, conforme especificado acima.

[070] Em geral, os tensoativos podem ser escolhidos a partir dos tensoativos descritos em livros de texto bem conhecidos como Surface Active Agents Vol. 1, by Schwartz & Perry, Interscience 1949, Vol. 2 by Schwartz, Perry & Berch, Interscience 1958, e/ou a edição atual de McCutcheon's Emulsifiers and Detergents publicada por Manufacturing Confectioners Company ou em “Tenside-Taschenbuch, H. Stache, 2^a Ed., Carl Hauser Verlag, 1981; “Handbook of Industrial Surfactants” (4a Ed.) por Michael Ash e Irene Ash; Synapse Information Resources, 2008. Qualquer tipo de tensoativo, isto é, aniônico, catiônico, não-iônico, zwitteriônico ou anfotérico pode ser usado. De preferência, um ou mais tensoativos são aniônicos, não iônicos, ou uma combinação de tensoativos aniônicos e não iônicos. Mais preferencialmente, um ou mais tensoativos são aniônicos.

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 29/148

21/59 [071] Um tensoativo particularmente preferido é sabão. O sabão é um tensoativo adequado para aplicações de lavagem pessoais da composição antimicrobiana da invenção. O sabão é, de preferência, sabão C8C24, mais preferencialmente, um sabão C10-C20 e com a máxima preferência um sabão C12-C16. O sabão pode ter ou não uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas carbono-carbono. O cátion do sabão pode ser, por exemplo, um metal alcalino, metal alcalino terroso ou amônio. De preferência, o cátion do sabão é selecionado a partir de sódio, potássio ou amônio. Mais preferencialmente, o cátion do sabão é sódio ou potássio.

[072] O sabão pode ser obtido pela saponificação de uma gordura e/ou um ácido graxo. As gorduras ou óleos podem ser gorduras ou óleos geralmente usados na fabricação de sabão, tais como, sebo, estearinas de sebo, óleo de palma, estearinas de palma, óleo de soja, óleo de peixe, óleo de rícino, óleo de farelo de arroz, óleo de girassol, óleo de coco, óleo de babaçu, óleo de palmiste, e outros. No processo acima, os ácidos graxos são derivados de óleos/gorduras selecionados a partir de coco, farelo de arroz, amendoim, sebo, palma, palmiste, semente de algodão, soja, rícino, etc. Os sabões de ácido graxo também podem ser sinteticamente preparados (por exemplo, através da oxidação do petróleo ou através da hidrogenação de monóxido de carbono pelo processo de Fischer-Tropsch). Os ácidos de resina, tais como, aqueles presentes no talóleo, podem ser usados. Os ácidos naftênicos também são adequados.

[073] Os ácidos graxos de sebo podem ser derivados a partir de diversas fontes animais. Outras misturas similares, tais como, aquelas da palma óleo e aquelas derivadas de diversos sebos animais e banhas de porco também são incluídas.

[074] Uma mistura de ácido graxo típica consiste em 5 a 30% em peso de ácidos graxos de coco 70 a 95% em peso de farelo de arroz óleo ex

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 30/148

22/59 endurecidos de ácidos graxos. Os ácidos graxos derivados de outros óleos/gorduras adequados, tais como, amendoim, soja, sebo, palma, palmiste, etc. também podem ser usados em outras proporções desejadas. O sabão, quando presente em formas sólidas da presente invenção, é preferencialmente presente em uma quantidade de 30 a 80%, mais preferencialmente, de 50 a 80%, e ainda mais preferencialmente, 55 a 75% em peso da composição. O sabão, quando presente em formas líquidas da composição é preferencialmente presente em 0,5 to 20%, mais preferencialmente, de 1 a 10% em peso da composição.

[075] Outros tensoativos preferidos são glicinatos de ácido graxo e anfocarboxilatos graxos. Os glicinatos de ácido graxo são amidas de ácido graxo de sais de glicina, que incluem, por exemplo, cocoil glicinato de sódio. Os anfocarboxilatos graxos são tensoativos anfotéricos que incluem, por exemplo, lauroanfoacetato de sódio (isto é, acetato de sódio 2-[1-(2-hidroxietil)-2-undecil-

4,5-diidroimidazol-1-io-1-il]). Ainda outros exemplos de tensoativos adequados são derivados de isetionatos, que incluem acilisetionatos.

[076] A composição antimicrobiana da invenção também é útil nas aplicações de limpeza de superfícies duras. Em tais aplicações, os tensoativos preferidos são os tensoativos não iônicos, tais como, etoxilatos de álcool graxo C8-C22, de preferência, C8-C16, que compreendem entre 1 e 8 grupos de óxido de etileno quando o produto se encontrar na forma líquida. Quando o produto para aplicações de limpeza de superfícies duras se encontrar na forma sólida, os tensoativos são preferencialmente selecionados a partir de sulfatos de alquila primária, sulfonatos de alquila secundária, sulfonatos de alquil benzeno, sulfatos de alquila etoxilados, ou tensoativos não iônicos etoxilados de álcool. A composição pode compreender adicionalmente um tensoativo aniônico, tal como, sulfato de éter alquílico que tem preferencialmente entre 1 e 3 grupos de óxido de etileno, a partir de fonte

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 31/148

23/59 natural ou sintética e/ou ácido sulfônico. Os lauril éter sulfatos de sódio são especialmente preferidos. Alquil poliglicosídeo também pode estar presente na composição, que tem preferencialmente um comprimento da cadeia de carbono entre C6 e C16. Outras classes de tensoativos úteis incluem tensoativos catiônicos, tais como, compostos de amônio quaternário de cadeia longa e tensoativos anfotéricos, tais como, betaínas e óxidos de alquil dimetil amina. As concentrações de tensoativo adequadas em formas líquidas de aplicação de limpeza de superfícies duras são geralmente de cerca de 0,5 a 10%, preferencialmente de 1 a 5% em peso da composição. Em composições sólidas, o tensoativo é preferencialmente presente em 5 a 40%, preferencialmente de 10 a 30% em peso da composição.

[077] A composição antimicrobiana da invenção é útil em composições de higiene oral, por exemplo, em um dentifrício/creme dental ou um produto de lavagem oral. Em tais aplicações, os tensoativos preferidos são aniônicos, não iônicos ou anfotéricos na natureza, de preferência, aniônicos ou anfotéricos. O tensoativo aniônico é, de preferência, um alquil sulfato de metal alcalino, mais preferencialmente, um lauril sulfato de sódio (SLS). As misturas de tensoativos aniônicos também podem ser empregadas. O tensoativo anfotérico é, de preferência, uma betaína, mais preferencialmente, uma alquilamidopropil betaína (em que o grupo alquila é uma cadeia linear C10—Cis), e com a máxima preferência, é cocoamidopropil betaína (CAPB). As misturas de tensoativos anfotéricos também podem ser empregadas. As concentrações de tensoativo adequadas na aplicação de higiene oral são geralmente de cerca de 2% a cerca de 15%, preferencialmente, de cerca de 2.2% a cerca de 10%, mais preferencialmente, de cerca de 2,5 a cerca de 5% em peso da composição total.

[078] Deste modo, é altamente preferencial que as composições antimicrobianas incluam sabão, sulfato de alquila ou sulfonato de alquil

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 32/148

24/59 benzeno linear como os tensoativos. Mais preferencialmente, um ou mais tensoativos são selecionados a partir do grupo que consiste em sabões, sulfatos de alquila e sulfonatos de alquil benzeno linear.

Composições líquidas e sólidas [079] A composição antimicrobiana pode ser sob a forma de um sólido, um líquido, um gel ou uma pasta. A pessoa versada na técnica pode preparar composições em diversas formas ao escolher um ou mais materiais veículos e/ou tensoativos. As composições antimicrobianas da presente invenção são úteis para limpeza e cuidado, em particular para limpeza de pele e cuidados com a pele. Prevê-se que a composição antimicrobiana pode ser usada como um produto sem enxágue ou um produto com enxágue, de preferência, um produto com enxágue. A composição antimicrobiana da presente invenção também pode ser usada para limpeza e cuidado de superfícies duras, tais como, vidro, metal, plástico, e similares.

[080] Um veículo particularmente preferencial é a água. Quando a água estiver presente, a mesma é preferencialmente presente em pelo menos 1%, mais preferencialmente, pelo menos 2%, de maneira adicionalmente mais preferencial, pelo menos 5% em peso da composição. Quando a água for o veículo, tanto as composições líquidas como sólidas são possíveis. Quantidades de água diferentes podem ser preferenciais dependendo da forma do produto. Quando a água for o veículo, uma composição antimicrobiana líquida preferida, de acordo com a invenção, compreende:

a. 0,01 a 5% em peso de timol,

b. 0,05 a 5% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno

c. 10 a 99,9% em peso de água, e;

d. 1 a 30% em peso de um ou mais tensoativos.

[081] A composição antimicrobiana líquida é útil para limpeza de

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 33/148

25/59 pele, em particular, para lavar a mão ou lavar o rosto.

[082] Quando a água for o veículo, uma composição antimicrobiana sólida preferida, de acordo com a invenção, compreende:

a. 0,05 a 5% em peso do timol,

b. 0,05 a 5% em peso de um ou mais alcoóis de mentadieno,

c. 5 a 30% em peso de água, e;

d. 30 a 80% em peso de tensoativo.

[083] A composição antimicrobiana sólida é preferencialmente na forma de um sólido, mais preferencialmente, uma barra. A composição antimicrobiana sólida é particularmente útil para a limpeza de pele, em particular, para lavar a mão ou lavar o rosto.

[084] Tal composição antimicrobiana sólida em formato de barra pode ser, por exemplo, uma barra de sabão. As composições de barra de sabão são bem conhecidas e podem ser similares à seguinte composição exemplificativa não limitativa, que compreende 75,6% em peso de sabão de sódio anidro, 1,0% em peso de glicerina, 0,5% em peso de carbonato de sódio, 0.2% em peso de ácido EHDP (etano-1-hidróxi-1,1-disfosfonato), 0,04% em peso de sal tetrassódico EDTA (ácido etilenodiaminotetracético), 8,5% em peso de silicato de magnésio hidratado (Talco), 0,7% em peso de cloreto de sódio, 0,05% em peso de corantes, 0,75% em peso de perfume, 0,05 a 10% em peso de agentes antimicrobianos que incluem os alcoóis de mentadieno e o timol, de acordo com a presente invenção, e água a 100% em peso.

[085] De maneira alternativa, o material particulado inorgânico também é um veículo adequado. Quando o material particulado inorgânico for o veículo, a composição antimicrobiana se encontra em uma forma sólida. De preferência, o material particulado inorgânico é talco. Quando o material particulado inorgânico for talco, a composição antimicrobiana sólida é

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 34/148

26/59 particularmente útil como um pó de talco para aplicação no rosto ou corpo.

[086] De acordo com outra alternativa, um solvente diferente da água é um veículo preferido. Embora qualquer solvente possa ser usado, álcool é um solvente preferido. Os alcoóis de cadeia curta, em particular, etanol, propanol, e isopropanol são particularmente preferidos como o veículo para um lenço antimicrobiano ou uma composição desinfetante de mãos antimicrobiana.

[087] Solventes como etanol e isopropanol geralmente mostram eficácia antimicrobiana. Entretanto, eles também são voláteis e podem evaporar prontamente durante aplicação da composição. Deste modo, seus níveis na superfície que é tratada ainda podem reduzir abaixo de seu nível mínimo requerido para a ação antimicrobiana, antes que o período mínimo necessário para desinfecção tenha passado. Em contrapartida, o timol e os alcoóis de mentadieno, de acordo com a presente invenção, são muito menos voláteis e, portanto, podem produzir ação antimicrobiana prolongada após aplicar os mesmos à pele.

Ingredientes adicionais [088] A composição pode compreender adicionalmente diversos ingredientes adicionais conhecidos para uma pessoa versada na técnica. Tais ingredientes adicionais incluem, porém, não se limitam a: perfumes, pigmentos, conservantes, emolientes, protetores solares, emulsificantes, agentes gelificantes, agentes espessantes, umectantes (por exemplo, glicerina, sorbitol), sequestrantes (por exemplo, EDTA) ou polímeros (por exemplo, derivados de celulose para estruturação, tal como, metil celulose).

[089] Tanto o timol como alguns dos alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção, podem contribuir para as propriedades olfativas da composição. Embora alguns desses compostos possam ser aplicados, por exemplo, em composições de perfume, a presente invenção é voltada em

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 35/148

27/59 direção às composições antimicrobianas. Portanto, a composição é, de preferência, uma composição de não perfume, embora outros componentes de perfume possam estar presentes. Aqui, uma composição de perfume é definida como uma composição que compreende uma pluralidade de componentes olfativos, em que a composição destina-se exclusivamente a proporcionar um aroma harmonioso.

Efeito sinérgico da invenção [090] Os inventores descobriram de maneira surpreendente que embora um ou mais dos alcoóis de mentadieno, de acordo com a presente invenção, sozinhos ou timol sozinho não proporcionem individualmente a ação cinética antimicrobiana rápida, a combinação de um ou mais alcoóis de mentadieno e timol nas concentrações seletivas proporciona uma ação antimicrobiana sinérgica que é especialmente importante em processos com enxágue onde o tempo de contato dos ativos antimicrobianos com a superfície é baixo, isto é, da ordem inferior a 5 minutos, preferencialmente, inferior a 2 minutos, de maneira adicionalmente mais preferencial, inferior a um minuto e em muitos casos inferior a 15 segundos.

combinações Sinérgicas de alcoóis de mentadieno e timol [091] A ação antimicrobiana de dois ou mais compostos ativos é considerada aditiva se a ação combinada resultar meramente da adição dos efeitos que os componentes individuais podem ter em isolamento. Em contrapartida, a ação antimicrobiana de dois ou mais compostos ativos é considerada sinérgica se o efeito combinado de dois ou mais compostos for mais forte que o esperado com base na suposição de aditividade. Sem se ater à teoria, acredita-se que a ação antimicrobiana de um composto pode ser aprimorada pela ação de outro composto e vice versa. Tal aprimoramento pode se originar, por exemplo, da interação cooperativa entre os mecanismos de ação antimicrobiana no nível molecular. Tal ação antimicrobiana aprimorada

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 36/148

28/59 pode se manifestar, por exemplo, através do fato de que se requer que as concentrações mais baixas de compostos ativos obtenham a eliminação microbiana completa ou, de maneira alternativa, que a mesma extensão de eliminação microbiana seja alcançada em um tempo mais curto.

[092] Se uma composição antimicrobiana que compreende dois ou mais compostos ativos for capaz da ação antimicrobiana sinérgica, por exemplo, essa pode ser determinada seguindo os procedimentos e usando os critérios conforme delineados no Exemplo 1 abaixo. De maneira típica, a evidência da ação antimicrobiana sinérgica pode ser proporcionada em concentrações abaixo das concentrações biocidas mínimas de cada um dos componentes quando individualmente adotados. Entretanto, geralmente acredita-se que a ação sinérgica ainda pode ocorrer quando a concentração de um ou mais dos compostos ativos for elevada acima de sua concentração biocida mínima (quando individualmente adotada).

[093] A composição antimicrobiana, de acordo com a presente invenção, compreende, de preferência um ou mais alcoóis de mentadieno e timol, de acordo com a invenção, em concentrações em que eles são capazes de ação antimicrobiana sinérgica. Deste modo, as concentrações de um ou mais alcoóis de mentadieno e do timol na composição antimicrobiana são, de preferência, de tal modo que, quando a composição for diluída ou dissolvida em um meio adequado durante o uso, (por exemplo, ao lavar as mãos com água e uma composição, de acordo com a invenção) a concentração na mistura diluída ou dissolvida seja suficiente para ser antimicrobianamente eficaz. Ou seja, para ser capaz de ação antimicrobiana sinérgica, as concentrações de um ou mais alcoóis de mentadieno e do timol na composição (Ccomp,MA, e Ccomp,timol, respectivamente) são, de preferência, de tal modo que mediante a aplicação, em uma determinada concentração de um ou mais alcoóis de mentadieno no meio de aplicação (Cmed,MA), o timol seja disponível

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 37/148

29/59 pelo menos em uma concentração média mínima (Cmed.timoi) ou vice versa (isto é, de modo que em um determinado Cmed,timoi, um Cmed,MA mínimo seja disponível, suficiente para proporcionar ação antimicrobiana sinérgica). Aqui, o meio de aplicação denota o meio no qual a ação antimicrobiana ocorre de maneira desejável. Por exemplo, em aplicações de cuidados pessoais como lavagem de mãos, a composição pode ser uma barra de sabão sólida. Nesse caso, Ccomp se refere à concentração do componente na barra de sabão, enquanto que Cmed se refere à concentração na espuma. As concentrações mínimas e ótimas podem ser, por exemplo, determinadas por um protocolo, conforme descrito, por exemplo, ou em um dos padrões, conforme detalhado abaixo. Geralmente é preferível que as concentrações de um ou mais alcoóis de mentadieno e do timol na composição, de acordo com a invenção, sejam iguais ou mais altas que as concentrações ótimas no meio de aplicação, porque, em muitas aplicações típicas, a composição é usada pura ou é diluída para formar o meio de aplicação.

[094] De maneira surpreendente, a sinergia entre os alcoóis de mentadieno e o timol nas composições, de acordo com a invenção, ocorre ao longo de uma ampla faixa de concentrações e razões de concentração. Dependendo dos fatores que incluem o tipo de composição antimicrobiana, sua aplicação pretendida (por exemplo, um limpador de superfícies duras, um limpeza de pele ou um desinfetante de mãos), faixas e razões de concentração diferentes serão preferenciais.

[095] Deste modo, quando, por exemplo, a ação antimicrobiana contra E. Coli for desejada, os dados do Exemplo 1 podem ser usados para determinar as concentrações de meio preferíveis Cmed. Por exemplo, no caso da inativação microbiana completa ser desejada no meio particular do Exemplo 1 e se o álcool de mentadieno for álcool perílico, e Cmed,MA for selecionado como 0,025% (peso por volume), Cmed,timol é, de preferência, pelo menos

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 38/148

30/59

0,025% (peso por volume) e vice versa.

[096] De maneira alternativa, o efeito antimicrobiano desejado pode ser obtido selecionando-se uma razão das respectivas concentrações de um ou mais alcoóis de mentadieno e do timol.

[097] Em vista do acima exposto, as considerações descritas que se referem à eficácia antimicrobiana pretendida e outras considerações, que incluem, por exemplo, propriedades sensoriais, solubilidade, considerações econômicas, uma razão de concentração entre o timol e o álcool de mentadieno maior que um é preferencial em algumas aplicações, enquanto que a razão de concentração entre o timol e o álcool de mentadieno menor que um é preferencial em outras, de modo que as concentrações sejam expressas em % em peso.

[098] Deste modo, no caso em que a razão de concentração entre o timol e o álcool de mentadieno menor que um for desejada, então, a composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende, de preferência um ou mais alcoóis de mentadieno e timol em uma razão de concentração (timol:álcool de mentadieno) entre 1:1 e 1:12, em que a concentração é expressa como porcentagem em peso.

[099] De maneira alternativa, no caso em que a razão de concentração entre o timol e o álcool de mentadieno maior que um for desejada, então, a composição antimicrobiana, de acordo com a invenção, compreende, de preferência um ou mais alcoóis de mentadieno e timol em uma razão de concentração conforme especificada abaixo no presente documento.

[0100] Em uma realização preferida da invenção, a composição antimicrobiana sinérgica compreende timol e carveol. De preferência, uma razão de peso entre timol e carveol é de 1/0,19 a 1/4,38, preferencialmente, de 1/0,33 a 1/4,38.

[0101] Em uma realização preferida da invenção, a composição

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 39/148

31/59 antimicrobiana sinérgica compreende deste modo timol e álcool perílico. De preferência, a razão de peso entre timol e álcool perílico é de 1/0,13 a 1/2,5.

[0102] Uma vantagem adicional da presente invenção consiste no fato de que se observa que o tratamento de uma superfície com uma composição, de acordo com a invenção, que compreende um ou mais alcoóis de mentadieno e timol, permite de maneira surpreendente a proteção contínua da superfície contra o crescimento de micróbios por um período de tempo posteriormente substancial.

Efeito da inclusão de tensoativo [0103] De maneira favorável, as composições adequadas nos processos com enxágue, conforme descrito acima, incluem um tensoativo para a ação de limpeza. Para a surpresa adicional dos inventores, embora o tensoativo sozinho não proporcione a eliminação antimicrobiana rápida na concentração presente nos processos com enxágue, esse proporciona o aprimoramento adicional em relação à redução em contagens microbianas viáveis na superfície no curto período de tempo quando as superfícies são lavadas com uma composição que compreende um ou mais alcoóis de mentadieno, timol e de maneira adicional tensoativo. Deste modo, embora o tensoativo seja geralmente conhecido como responsável por lavar sujeira e também ativos antimicrobianos usados na composição, na presente invenção, esse proporciona um benefício adicional altamente útil pelo fato de que esse aprimora a redução da contagem microbiana viável em uma composição que compreende uma combinação de alcoóis de mentadieno e timol sozinho.

[0104] Entretanto, descobriu-se de maneira surpreendente que determinados tensoativos podem reduzir a atividade de agentes antimicrobianos. Isso pode acontecer, por exemplo, com cocoil glicinato e lauroanfoacetato. Geralmente, os tensoativos são requeridos nas composições de limpeza para obter bons resultados de limpeza. Uma vez que um objetivo

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 40/148

32/59 dessa invenção é inter alia proporcionar composições de limpeza antimicrobianas, portanto, também é um objetivo dessa invenção proporcionar alcoóis de mentadieno capazes de ação antimicrobiana aprimorada mediante a combinação com timol na presença de tais tensoativos. Constatou-se que, em particular, (-)-carveol e álcool perílico mostram ação antimicrobiana aprimorada em combinação com timol. Portanto, a composição, de acordo com a invenção compreende, de preferência um ou mais alcoóis de mentadieno selecionados a partir de (-)-carveol e álcool perílico. De maneira mais específica, é preferível que no caso em que a composição, de acordo com a invenção, compreende um tensoativo selecionado a partir de cocoil glicinato e lauroanfoacetato, o álcool de mentadieno seja selecionado a partir de (-)-carveol e álcool perílico, e mais preferencialmente, o álcool de mentadieno é álcool perílico.

Método de acordo com a invenção [0105] De acordo com o segundo aspecto, a invenção se refere um método para desinfetar uma superfície que compreende as etapas de:

a. aplicar sobre a superfície uma composição que compreende

em que o um ou mais alcoóis de mentadieno são selecionados a partir do grupo que consiste em

2- metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis,

3- metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-3-enóis,

4- metil-1 -(prop-1 -en-2-il)ciclohex-3-enóis,

3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enóis, 2-(4-metilciclohex-3-en-1 -il)prop-2-en-1 -óis, e (4-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-1 -en-1 -il)metanóis;

b. remover a composição da superfície.

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 41/148

33/59 [0106] De preferência, a superfície é pele. Deste modo, por exemplo, uma superfície como as mãos, face, corpo ou a cavidade oral entra em contato com a composição da invenção. Se a superfície for uma superfície de um corpo humano ou animal, o método é preferencialmente um método de desinfecção não terapêutica de uma superfície. De maneira alternativa, a superfície é qualquer superfície dura. De maneira típica, tais superfícies duras são superfícies que comumente requerem limpeza e, de preferência, também requer a sanitização ou desinfecção. Tais superfícies podem ser encontradas em muitos ambientes domésticos ou industriais, e podem incluir, por exemplo, superfícies de cozinha e banheiro, tampos de mesa, pisos, paredes, janelas, utensílios, talheres e louça. Tais superfícies podem ser feitas de muitos materiais diferentes, que incluem, por exemplo, plásticos, madeira, metal, cerâmica, vidro, concreto, mármore, e superfícies pintadas.

[0107] A composição pode ser aplicada à superfície por qualquer meio adequado conhecido para a pessoa versada. Por exemplo, um meio adequado pode ser despejamento, gotejamento, aspersão ou limpeza no caso de composições líquidas.

[0108] A composição que é aplicada ao método, de acordo com o segundo aspecto da invenção, é descrita acima. É particularmente preferencial que a composição seja uma composição, de acordo com o primeiro aspecto da invenção.

[0109] De preferência, o método inclui diluir ou dissolver a composição com um solvente adequado, de preferência, água, antes ou durante a aplicação da composição à superfície. Tal dissolução é preferida, em particular, no caso em que a composição é uma composição sólida. De maneira alternativa, as composições sólidas também podem ser diretamente espalhadas, friccionadas ou aspergidas, por exemplo, na forma de um pó.

[0110] O método, de acordo com o segundo aspecto da presente

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 42/148

34/59 invenção, também inclui a etapa de remover uma composição da superfície. Aqui, a remoção da composição também abrange a remoção parcial da composição, porque traços da composição podem permanecer na superfície. Em muitas situações típicas, que incluem a lavagem da pele ou limpeza de superfícies duras, é aceitável ou, algumas vezes, ainda desejável se parte da composição - em particular, determinados ingredientes ativos - permanecer na superfície. Portanto, a etapa b envolve preferencialmente a remoção de pelo menos 5%, mais preferencialmente, pelo menos 10%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 25%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 50% e ainda mais preferencialmente, pelo menos 75% da composição em peso. De preferência, a etapa de remover a composição compreende enxaguar a superfície com um solvente adequado ou lavar a superfície com um lenço adequado, mais preferencialmente, essa etapa consiste em enxaguar a superfície com um solvente adequado ou limpar a superfície com um lenço adequado. De maneira alternativa, a etapa de remoção também pode incluir a evaporação de parte da composição, por exemplo, quando a composição compreende componentes voláteis, por exemplo, solventes.

[0111]Um meio adequado para enxaguar a superfície é água, porém, esse também pode ser, por exemplo, uma mistura de água e álcool. Essa é, então, preferencialmente enxaguada com quantidades de água suficientes após um período de tempo pré-determinado para remover qualquer resíduo visível ou sensorial da composição. De maneira alternativa, um lenço embebido em álcool ou um lenço impregnado com água/álcool pode ser usado para limpar a superfície a ser visivelmente livre da composição antimicrobiana. A etapa de remover a composição (por exemplo, ao enxaguar ou limpar a superfície) é preferencialmente iniciada inferior a 5 minutos, mais preferencialmente, inferior a 2 minutos, ainda mais preferencialmente, inferior a 1 minuto, ainda mais preferencialmente,

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 43/148

35/59 inferior a 30 segundos e ainda mais preferencialmente, inferior a 20 segundos após o início de uma etapa de aplicação da composição na superfície, devido à ação antimicrobiana surpreendentemente rápida das composições, de acordo com a presente invenção. Mesmo que a eliminação microbiana parcial possa ser quase instantânea mediante a aplicação da composição, de acordo com a invenção, é preferível que a etapa de remover a composição da superfície seja iniciada pelo menos 5 segundos, de preferência, pelo menos 10 segundos, mais preferencialmente, pelo menos 15 segundos após o início de uma etapa de aplicação da composição na superfície, a fim de efetuar a ação antimicrobiana ótima. As combinações desses tempos em intervalos de tempo também são preferidas. Portanto, é particularmente preferencial que a etapa de remover a composição da superfície (isto é, etapa b) seja iniciada entre 2 minutos e 5 segundos, mais preferencialmente, entre 1 minuto e 10 segundos, ainda mais preferencialmente, entre 30 e 10 segundos e ainda mais preferencialmente, entre 20 e 15 segundos após o início de uma etapa de aplicação da composição na superfície (isto é, etapa a).

Tempo de desinfecção [0112] Esses tempos entre a aplicação da composição e enxágue ou limpeza são preferencialmente relacionados ao tempo de desinfecção, a fim de assegurar a limpeza e sanitização ótima da superfície. Portanto, a invenção se refere preferencialmente a um método, em que o tempo de desinfecção T do dito método é inferior a 300 segundos, preferencialmente, inferior a 120 segundos, mais preferencialmente, inferior a 60 segundos, e ainda mais preferencialmente, inferior a 15 segundos; em que T é definido como o tempo que decorre a partir do momento de adição da composição em uma cultura microbiana até que o número de micróbios por unidade de volume da cultura

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 44/148

36/59 seja reduzido por um fator de 100.000; e em que o número inicial de micróbios excede, de preferência, cerca de 100.000.000 micróbios por mililitro e em que a composição é preferencialmente uma composição líquida.

[0113] A ação de desinfecção do método (conforme pode ser expressa em termos do tempo de desinfecção T) é preferencialmente determinada de acordo com o protocolo do Exemplo 1, conforme posteriormente descrito no presente documento. Esse teste se refere a um ambiente de teste padronizado em que a cultura microbiana é mantida em suspensão. Um teste similarmente adequado é o método de suspensão padrão descrito em Norma Europeia EN1276, com a condição de que o tempo de desinfecção seja adaptado para satisfazer os critérios acima, conforme será claro para uma pessoa versada na técnica. De maneira alternativa, um dos métodos de teste, conforme descrito no WO 2010/046238 pode ser, por exemplo, aplicado para estabelecer a ação de desinfecção.

[0114] Tais métodos de teste também podem ser preferencialmente usados pela pessoa versada para determinar as concentrações ótimas de um ou mais alcoóis de mentadieno e do timol em uma composição antimicrobiana, de acordo com a presente invenção.

[0115] De maneira alternativa, uma vez que o método é voltado em direção à superfície desinfecção, o tempo de desinfecção também pode ser determinado por métodos de teste que envolvem uma superfície. Portanto, a invenção se refere preferencialmente a um método, de acordo com a presente invenção, em que a superfície tempo de desinfecção T2 do dito método é inferior a 60 segundos, preferencialmente, inferior a 15 segundos, em que T2 é definido como o tempo inicial a partir do momento de aplicação da composição à superfície a ser desinfetada após o qual o número de micróbios por unidade de área é reduzido por um fator de 10.000 (isto é, uma redução 4 log), em que o número inicial de micróbios excede, de preferência, 10³, mais

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 45/148

37/59 preferencialmente, 10⁵, e ainda mais preferencialmente, 10⁷ micróbios por centímetro quadrado. Tais testes podem ser realizados, por exemplo, conforme descrito no WO 2010/046238, ou conforme descrito nas Normas Europeias EN 13697:2001 e EN 1500:1997.

Uso de acordo com a invenção [0116] A invenção proporciona preferencialmente benefícios não terapêuticos. Deste modo, por exemplo, a invenção se refere ao uso de uma composição antimicrobiana, de acordo com a presente invenção, para redução mais rápida na contagem microbiana viável.

[0117]Deste modo, de acordo com o terceiro aspecto da invenção, proporcionou-se o uso de uma composição, de acordo com a invenção para higiene aprimorada. Tal uso se refere, por exemplo, ao uso de uma composição antimicrobiana que compreende um ou mais alcoóis de mentadieno, timol e um veículo, para redução na contagem microbiana viável, preferencialmente, redução rápida de contagem microbiana viável. Deste modo, tal uso é preferencialmente usado em um método para desinfecção. A redução rápida na contagem microbiana viável, portanto, se refere preferencialmente ao uso para desinfecção de modo que o tempo de desinfecção seja inferior a 300 segundos, preferencialmente, inferior a 120 segundos, mais preferencialmente, inferior a 60 segundos, e ainda mais preferencialmente, inferior a 15 segundos. Aqui, a desinfecção é preferencialmente definida de maneira similar aos tempos de desinfecção T e T2, conforme descrito acima.

[0118]Deste modo, proporcionou-se o uso de uma composição, de acordo com a invenção para higiene aprimorada de superfícies do corpo humano. Tais superfícies incluem, por exemplo, pele, mãos e a cavidade oral. De acordo com um aspecto preferido, a invenção se refere ao uso de uma composição, de acordo com a invenção para

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 46/148

38/59 higiene das mãos aprimorada. De acordo com outro aspecto preferido, a invenção se refere ao uso de uma composição, de acordo com a invenção para higiene oral aprimorada.

[0119]As composições microbicidas da presente invenção podem ser usadas para inibir o crescimento de micro-organismos introduzindo-se uma quantidade microbicida eficaz das composições sobre, em ou em um local sujeito a ataque. Por exemplo, no campo de aplicações institucionais e industriais, os locais adequados incluem, por exemplo: água de processo industrial que inclui sistemas de eletrodeposição, torres de resfriamento e lavadores de ar; depuradores de gás; tratamento de águas de esgoto; fontes ornamentais; filtração de osmose reversa; ultrafiltração; água de lastro; condensadores evaporativos e trocadores de calor; fluidos e aditivos de processamento de polpa e papel; lamas minerais; amido; plásticos; emulsões; dispersões; tintas; látex; revestimentos, como vernizes; produtos de construção, como almécega, calafete, e selantes; adesivos de construção, como adesivos cerâmicos, adesivos de apoio de carpete e adesivos de laminação; adesivos industriais ou para consumidor; produtos químicos fotográficos; fluidos de impressão; produtos domésticos e institucionais usados em restaurantes, instalações de serviço de saúde, escolas, instalações de processamento de alimentos e fazendas incluindo, limpadores, sanitizantes e desinfetantes, lenços, sabões, detergentes, polidores de pisos e água de enxágue de lavanderia; cosméticos; artigos de toucador; xampu; fluidos de trabalho em metal; lubrificantes de esteira; fluidos hidráulicos; couro e produtos de processamento de couro; tecidos; tecido e produtos de processamento de tecido; madeira e produtos de processamento de madeira, como madeira compensada, papelão inferior, folha de compensado, agregado, viga laminada, painéis de partículas lameladas e

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 47/148

39/59 orientadas, compensado e aglomerado; fluidos de processamento de óleo e gás como fluidos de injeção, fluidos de fratura, lamas de perfuração e água produzida; transporte de combustíveis e sistemas de armazenamento; preservação de adjuvantes agrícolas; preservação de tensoativo; dispositivos médicos; preservação de reagentes diagnósticos; preservação de alimentos, como revestimento de plástico ou de papel para alimentos; pasteurizadores de alimentos, bebidas e processos industriais; vasos sanitários; água recreativa; piscinas; e fontes de água mineral.

[0120]De preferência, as composições microbicidas da presente invenção são usadas para inibir o crescimento de m icroorganismos em um local selecionado a partir de um ou mais entre pastas fluidas minerais, fluidos e aditivos de processamento de polpa e papel , amido, emulsões, dispersões, tintas, látex, revestimentos, adesivos de construção (tais como, adesivos de cerâmica), adesivos de forro de tapete, produtos químicos fotográficos, fluidos de impressão, produtos domésticos e institucionais, tais como produtos de limpeza, sanitizantes, desinfetantes, lenços, cosméticos, produtos de higiene pessoal, xampus, sabões, detergentes, ceras para assoalho, água de lavagem de roupas, fluidos para trabalho de metais, produtos têxteis, madeira e produtos de madeira, preservação de agricultura adjuvante, preservação de tensoativo, preservação de reagente de diagnóstico, conservação de alimentos, alimentos, bebidas, e pasteurizadores de processo industrial e fluidos de processamento de petróleo e gás.

Campos de uso [0121]A composição, de acordo com a invenção, em vista do acima exposto, pode ser aplicada para desinfecção, redução na contagem microbiana viável ou higiene aprimorada, especialmente em uma superfície. Nas realizações preferenciais, a composição é particularmente

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 48/148

40/59 adequada para aplicação à pele. Por exemplo, uma superfície como as mãos, rosto, corpo, ou uma cavidade oral pode entrar adequadamente em contato com composição da invenção. Em outras realizações preferenciais, a superfície é qualquer superfície dura. De maneira típica, tais superfícies duras são superfícies que comumente requerem limpeza e muitas vezes também requerem sanitização ou desinfecção. Tais superfícies podem ser encontradas em muitos ambientes domésticos ou industriais, e podem incluir, por exemplo, superfícies de cozinha e banheiro, tampos de mesa, pisos, paredes, janelas, utensílios, talheres e louças. Tais superfícies podem ser feitas a partir de diferentes materiais, por exemplo, plásticos, madeira, metal, cerâmica, vidro, concreto, mármore, e superfícies pintadas. Em outras realizações preferenciais, as composições podem ser usadas para tal desinfecção, redução na contagem microbiana viável ou higiene aprimorada em locais diferentes das superfícies descritas anteriormente.

[0122]Em realizações preferenciais, a invenção se refere a composições, de acordo com a invenção para uso ou incorporação em produtos para cuidados com a casa e produtos para cuidados pessoais. Mais preferencialmente, essa realização da invenção se refere a uma composição, de acordo com a invenção, que é um produto para cuidados com a casa ou um produto para cuidados pessoais.

[0123]Um “produto para cuidados com a casa” é um produto para o tratamento, limpeza, cuidado ou condicionamento da casa ou qualquer um de seus conteúdos. O que foi anteriormente citado inclui, porém, não se limita a, composições, produtos, ou combinações desses que se referem a ou que tenham uso ou aplicação no tratamento, limpeza, purificação, cuidado ou condicionamento de superfícies, mobília e atmosfera da casa e conteúdos da casa, tais como, roupas, tecidos e/ou fibras de tecido e a fabricação de todos os produtos precedentes. Um

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 49/148

41/59 “produto para cuidados pessoais” é um produto para o tratamento, limpeza, cuidado ou condicionamento da pessoa. O que foi anteriormente citado inclui, porém, não se limita a, produtos químicos, composições, produtos, ou combinações desses que se referem a ou têm uso ou aplicação no tratamento, limpeza, purificação ou condicionamento da pessoa (que incluem, em particular, a pele, cabelo e cavidade oral), e a fabricação de todos os produtos precedentes. Os produtos para cuidados com a casa e produtos para cuidados pessoais são, por exemplo, produtos comercializados sob marcas mercado de massa, sendo que os exemplos não limitativos são barras de sabão, desodorantes, xampus, e sanitizantes/desinfetantes para superfície doméstica.

[0124]Outra realização preferida da invenção se refere a composições, de acordo com a invenção, para uso ou incorporação em produtos industriais e/ou institucionais. Mais preferencialmente, essa realização da invenção se refere a uma composição, de acordo com a invenção, que é um produto industrial e/ou institucional. Os produtos industriais e institucionais são, por exemplo, produtos que são comercializados sob marcas profissionais , os exemplos não limitativos sendo para limpeza industrial, institucional, de zeladoria, e médica, limpeza no local, serviços alimentícios, veterinária e de produtos agrícolas. Os produtos industriais e/ou institucionais também incluem produtos para higiene pessoal (como sanitizantes para as mãos) para consultórios médicos, hospitais e/ou outras instituições.

[0125]Em outra realização preferida, a invenção também se refere a um método ou uso, de acordo com a invenção, que envolve produtos para cuidados com a casa ou produtos para cuidados pessoais. Por exemplo, o método, de acordo com a invenção - que compreende a aplicação de uma composição, de acordo com a invenção, na etapa a

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 50/148

42/59 pode ser um método em que essa composição é uma composição para uso ou incorporação em produtos para cuidados com a casa e produtos para cuidados pessoais, conforme descrito acima no presente documento. De maneira similar, em outra realização preferida, a invenção também se refere a um método ou uso, de acordo com a invenção, que envolve produtos industriais e/ou institucionais. Por exemplo, o método, de acordo com a invenção - que compreende a aplicação de uma composição, de acordo com a invenção na etapa a - pode ser um método em que essa composição é uma composição para uso ou incorporação em produtos industriais e/ou institucionais, conforme descrito acima no presente documento.

[0126]Os produtos e/ou métodos para uso no campo de cuidados com a casa ou cuidados pessoais são geralmente distintos dos produtos e/ou métodos para uso no campo industrial e/ou institucional. Deste modo, por exemplo, um produto que é comercializado como um produto para cuidados com a casa ou pessoais geralmente não será comercializado como um produto para uso industrial e/ou institucional e vice versa. Portanto, determinadas realizações da presente invenção, quando realizadas na prática, irão se referir a um campo, porém, não a outro.

Exemplos [0127]A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.

Exemplo 1: Avaliação de eficácia antimicrobiana

Materiais [0128]Alcoóis de mentadieno foram adquiridos como produtos químicos finos a partir de fornecedores, tais como, Sigma Aldrich, Alfa Aesar e TCI Fine Chemicals: O álcool perílico usados nos Exemplos 1 e 2

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 51/148

43/59 era (S)-(-)-álcool perílico (96% de pureza).

[0129]O carveol usado nos Exemplos 1 e 2 era 97% (-)-carveol como uma mistura de isômeros.

[0130]Timol foi adquirido como 99,5% de grau de químico fino puro (ex Sigma Aldrich).

[0131]Uma mistura de terpineol mistura que compreende ca 88% em peso de (S)-alfa-terpineol, e 12% em peso de gama-terpineol foi adquirido a partir de Sigma Aldrich e é referido abaixo como alfa-terpineol ou terpineol, exceto onde especificado de outro modo.

método Geral para Avaliação de sinergia antimicrobiana [0132]As eficácias de agentes antimicrobianos podem ser utilmente comparadas determinando-se a Concentração Biocida Mínima (MBC). A MBC é definida como a concentração absoluta mais baixa do ativo particular que proporciona a eliminação completa (crescimento bacteriano zero).

[0133] Os comportamentos diferentes de antimicrobianos inibitórios em isolamento e misturas foram amplamente explorados usando o conceito da Concentração Fracionária e Concentração Inibitória Fracionária (FIC). Vide, por exemplo, JRW Lambert and R Lambert, J. Appl. Microbiol 95, 734 (2003); T. Jadavji, CG Prober and R Cheung, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26, 91 (1984), e WO 2004/006876. Esses parâmetros podem ser definidos da seguinte forma:

FC (componente a)

FIC (componente a) [00174] (FBC) é dada por:

Concentração de componente a testado na mistura

MIC (componente a testado como um ativo único)

MIC (componente a testado na mistura)

MIC (componente a testado como um ativo único)

Por analogia, a Concentração Biocida Fracionária

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 52/148

44/59 __ MBC (componente a testado na mistura) FBC (componente a) =

MBC (componente a testado como um ativo único) [00175] As interações entre os antimicrobianos podem ser aditivas, sinérgicas ou possivelmente antagonistas dependendo se a eficácia da combinação é equivalente, maior ou menor que aquela obtida para a mesma concentração total dos componentes individuais quando testados sozinhos.

[00176] Essas relações podem ser matematicamente expressas somando-se os valores MBC fracionários para todos os componentes presentes na mistura para fornecer o “índice biocida fracionário”:

ZFBC = FBC(componente 1) + FBC(componente 2) + FBC(componente 3) + ... etc de modo que

ZFBC > 1 corresponda à atividade bactericida aditiva ou antagonista

ZFBC < 1 corresponda à atividade bactericida sinérgica método Experimental [00177] A eficácia antimicrobiana é testada em relação a um organismo bacteriano patogênico representativo, Escherichia coli Gram negativa. As concentrações de ativos são expressas em termos do peso/volume percentual (% p/v) no decorrer do Exemplo 1.

Estoque Bacteriano [00178] Uma cultura de um dia para o outro de Escherichia coli (cepa 1 0536) foi preparada em um volume total de 50 ml de caldo TSB, desenvolvida por aproximadamente 18 horas a 37°C e agitada em 150 rpm. 1 ml desta cultura de E. coli de um dia para o outro foi transferido para 50 ml de caldo TSB fresco e incubado a 37°C em 150 rpm por aproximadamente 4 horas. Esta cultura foi separada em volumes iguais e centrifugada a 4000 rpm durante 15 minutos, lavada com uma solução salina estéril (NaCl a 0,85%), centrifugada novamente e ressuspensa em

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 53/148

45/59 solução salina para fornecer uma concentração final de 0,8 OD620 equivalente a cerca de 10⁸ células por mililitro para este organismo particular. No presente documento, OD620 indica a absorbância de uma amostra em uma cuveta com 1,0 cm de comprimento em um comprimento de onda de 620 nm. Este estoque bacteriano foi usado para ensaiar em relação a atividades antimicrobianas (em triplicata).

Protocolo [00179] O ensaio a seguir descreve o teste de 8 materiais usando 6 diluições em metade de uma placa de microtítulo de 96 poços (MTP). Usando esta abordagem, é possível ensaiar 16 ativos (sem réplicas) com uma placa de diluição completa, replicando este ajuste em duas metades das colunas de placa, 1-6 e 7-12.

[00180] Soluções de 1M dos ativos de teste foram preparadas em dimetilssulfóxido (DMSO). Soluções-estoque dos ativos em 1,11 vezes a concentração final desejada foram preparadas diluindo-se as soluções DMSO em água, de modo que, por exemplo, uma solução a 0,89% p/v fosse preparada para uma concentração “em teste” desejada de 0,8% p/v a fim de permitir uma diluição adicional do ativo quando a suspensão bacteriana for adicionada (diluição de 270 pl a 300 pl), conforme descrito abaixo.

[00181] Alíquotas (270 pl) dos materiais em 1,11 vezes a concentração final foram dispensadas nos poços da MTP ao longo de uma coluna (A1-H1). Esta MTP foi rotulada como a “placa de Triagem”.

[00182] Em outra MTP, rotulada como “placa de Diluição”, 270 pl de solução neutralizante D/E disponível junto a DIFCO Composition foram adicionados à coluna 1. A composição da solução neutralizante era a seguinte: digestão pancreática de caseína, 5,0 g/L; Extrato de Levedura, 2,5 g/L; Dextrose, 10 g/L, tioglicolato de sódio, 1,0 g/L, tiossulfato de sódio, 6,0 g/L; bissulfito de sódio, 2,5 g/L; Polissorbato 80, 5,0 g/L; lecitina 7,0 g/L; púrpura de

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 54/148

46/59 bromocresol, 0,02 g/L com um pH na faixa de 7,6 ± 0,2.

[00183] 270 μl da solução diluente de triptona foram adicionados a todos os poços restantes da MTP de Diluição (colunas 2 a 6).

[00184] O estoque bacteriano (30 μθ foi, então, adicionado aos

270 μl preparados da solução de ativos na Placa de Triagem e misturados, usando uma pipeta de multicanal com 8 pontas para aspirar e dispensar o mesmo volume de estoque bacteriano em paralelo a 8 poços nas fileiras A a H. Após um tempo de contato de 15 segundos, as misturas foram arrefecidas transferindo-se volumes de 30 μl das misturas na solução neutralizante D/E de 270 μl na placa de diluição preparada, usando aspiração para misturar. Após exatamente 5 minutos na solução neutralizante D/E, volumes de 30 μl foram transferidos a partir da coluna 1 para a coluna 2 da MTP de Diluição e misturados, antes de transferir volumes adicionais de 30 μl a partir da coluna 2 para a coluna 3. Este processo foi repetido serialmente diluindo as bactérias ao longo da placa até a coluna 6.

[00185] Volumes de 30 μl de cada poço na MTP de Diluição foram transferidos em um segmento pré-rotulado de placas de Agar Triptona de Soja (TSA) iniciando a partir da concentração bacteriana mais baixa (diluição mais alta, coluna 6) até a concentração bacteriana mais alta (coluna 1). As placas TSA foram deixadas descansar por aproximadamente 2 horas de modo que os locais inóculos de 30 μl inocula pudessem secar e as placas fossem, então, invertidas de um dia para o outro a 37°C antes de enumerar as colônias bacterianas nas diluições rotuladas para determinar os efeitos dos ativos no crescimento bacteriano.

Cálculo de resultados [00186] Os números médios de sobrevivência bacteriana Nmbs (expressos em Log CFU/ml) são obtidos determinando-se primeiramente o segmento da placa de TSA onde o número de colônias bacterianas é contável.

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 55/148

47/59

A partir do número de colônias neste segmento, Nmbs é calculado pela fórmula:

Nmbs = log{ Ncol · 10^DF · 100 / 3 } [00187] No presente documento, Ncol é a contagem de colônias, e DF é o fator de diluição tomado a partir do poço MTP correspondente ao segmento de placa de TSA (isto é, DF pode variar de 1 para a têmpera, a 6 para a maior diluição). O fator 100/3 é um fator de conversão a partir do volume do local inoculo a um mililitro.

[00188] Cada teste de ensaio foi realizado em triplicata. Os resultados médios de sobrevivência bacteriana são a média de tal tripleto, o erro é o desvio padrão correspondente.

[00189] Logo, um valor de Nmbs de cerca de 7 corresponde a uma contagem de cerca de 3 colônias a partir do quinto poço de diluição, isto é, com DF = 5. Essa contagem de cerca de 7 é genericamente observada quando as bactérias forem expostas a materiais não-biocidas. No caso de nenhuma colônia sobrevivente ser observada em nenhum segmento da placa de TsA, isto é interpretado como uma eliminação completa e um valor de Nmbs=0 é reportado.

Validação [00190] Todos os resultados de teste foram validados conduzindo-se cada ensaio de teste em paralelo a quatro experimentos de controle na mesma MTP. Todos os experimentos de controle são executados exatamente de acordo com o protocolo anterior, mas com os seguintes ingredientes ativos:

A 0,025% (peso por volume) de timol

B 0,15% (peso por volume) de alfa-terpineol

C 0,025% (peso por volume) de timol + 0,15% (peso por volume) de alfa-terpineol

D nenhum componente ativo

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 56/148

48/59 [00191] Os experimentos de controle A, B e D validam um ensaio de teste não mostrando-se eliminação bacteriana, enquanto o experimento de controle C, que compreende uma combinação sinérgica de timol e alfa-terpineol de acordo com WO 2010/046238 A1 valida um ensaio de teste mostrando-se uma eliminação bacteriana completa.

[00192] Um experimento de referência de acordo com o protocolo anterior, mas sem um componente ativo, mostrou que DMSO não afeta o crescimento bacteriano nas concentrações presentes nas soluções de teste neste protocolo (<5 % (p/v)), conforme se pode observar na

Tabela 3.

Tabela 3

DMSO em água (% de peso por volume)	Sobrevivência bacteriana média [log CFU/ml]	Desvio padrão
4,5	8,2	0,1
3,6	8,4	0,2
2,7	8,2	0,1
1,8	8,5	0,2
0,9	8,6	0,1
0,0	8,5	0,1

Resultados [00193] O método acima foi aplicado para avaliar a eficácia antibacteriana dos alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção. A Tabela 4 mostra as atividades antibacterianas dos alcoóis de mentadieno, tanto sozinhos como em conjunto com timol.

Tabela 4:

Atividades antibacterianas de terpineol, e alcoóis de mentadieno sozinhos

E EM COMBINAÇÃO COM TIMOL

Exemplo	Concentração de timol Ctimol(% de peso por volume)	Concentração de terpineol/álcool de mentadieno Calc(% de peso por volume)	NMBS^a	Desvio padrão b
1:1*	0,075%	0	0	0
1:2*	0,05%	0	0	0
1:3*	0,025%	0	> 7	0,1
1:4*	0	0,5% alfa-terpineol	0	0

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 57/148

49/59

Exemplo	Concentração de timol Ctimol(% de peso por volume)	Concentração de terpineol/álcool de mentadieno Calc(% de peso por volume)	NMBS^a	Desvio padrão b
1:5*	0	0,4% alfa-terpineol	0	0
1:6*	0	0,3% alfa-terpineol	7	0,2
1:7*	0	0,15% alfa-terpineol	7	0,2
1:8*	0	0,3% carveol	0	0
1:9*	0	0,25% carveol	6,5	0,3
1:10	0,025%	0,1% carveol	0	0
1:11*	0	0,1% álcool perílico	0	0
1:12*	0	0,075% álcool perílico	6,1	0,2
1:13	0,025%	0,0375% álcool perílico	0	0
1:14	0,025%	0,035% álcool perílico	0	0
1:15	0,025%	0,025% álcool perílico	0	0
1:16*	0,025%	0,15% S-(-)-perilaldeído^c	6,9	0,3
1:17*	0,025%	0,15% (+/-)-limoneno	7,4	0,2
1:18*	0,075%	0,15% (+/-)-mentol	7,6	0,1
1:19*	0,075%	0,15% limoneno-1,2-diol^d	7,8	0,1
1:20*	0,025%	0,15% cânfora^e	7,5	0,2
1:21*	0,025%	0,15% (-)-(alfa)-bisabolol	7,2	0,3
1:22*	0,025%	0,15% homolimonenol^f	6,6	1,7
Exemplos (1:1) a (1:9), (1:11), (1:12), e (1:17) a (1:22) são exemplos
comparativos
^a Nmbs em [log CFU/ml]
^b Desvio padrão = desvio padrão
^c S-(-)-perilaldeído = (S)-4-Isopropenil-ciclohexeno-1-carboxaldeído
^d limoneno-1,2-diol = 1-metil-4-(propen-2-il)-ciclohexano-1,2-diol
^e cânfora = 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona
^f homolimonenol = 3-(4-metil-3-ciclohexen-1-il)-3-buten-1-ol

Exemplos comparativos [00194] A determinação do parâmetro ZFBC, que é usado como uma medida da ação antimicrobiana sinérgica de composições de acordo com a presente invenção, requer primeiramente a determinação das Concentrações Biocidas Mínimas (MBCs) dos ativos relevantes. Conforme descrito anteriormente, as MBC para um ativo podem ser definidas como a menor concentração do ativo que fornece uma sobrevivência bacteriana zero no meio particular. Os dados para os exemplos (1:1) a (1:3) demonstram que o valor de MBC para timol é 0,05%

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 58/148

50/59 (p/v). Para alfa-terpineol, as composições (1:4) a (1:7), mostram que a MBC é 0,4% peso por volume. A mesma análise foi realizada para os alcoóis de mentadieno selecionados e é resumida na Tabela 5 abaixo. Esses valores de MBC constituem os limites superiores às respectivas MBCs no meio particular usado nesses exemplos.

Tabela 5:

Concentrações biocidas mínimas de componentes antimicrobianos

Componente	MBC (% peso por volume)
timol	0,05
alfa-terpineol	0,4
carveol	0.3
álcool perílico	0,1

[00195] Fica claro a partir dos dados da Tabela 5 que carveol e álcool perílico são compostos antimicrobianos mais eficazes que terpineol e podem ser usados em concentrações mais baixas.

Interações Sinérgicas [00196] As combinações testadas dos alcoóis de mentadieno selecionados com timol proporcionam a eliminação bacteriana completa nos exemplos (1:10), (1:13), (1:14), e (1:15). Usando os valores de MBC listados na Tabela 5 acima, os valores de MBC fracionários para os componentes presentes nessas misturas e o ZFBC experimental das composições podem ser calculados a fim de discriminar entre as combinações que proporcionam evidência de efeitos sinérgicos, opondo-se aos efeitos biocidas aditivos. Os resultados desta análise são dados na Tabela 6.

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 59/148

51/59

Tabela 6:

Extensão das interações sinérgicas entre misturas de compostos binários

PARA COMPOSIÇÕES QUE PROPORCIONAM ELIMINAÇÃO BACTERIANA COMPLETA

Álcool de mentadieno	Timol	ZFBC	Evidência de sinergia^c
Composto	Ex.	MBC %(peso por volume)	FBC^a	MBC % (peso por volume)	FBC^b
carveol	1:10	0,3	0,33	0,05	0,5	0,83	Yes
álcool perílico	1:13	0,1	0,38	0,05	0,5	0,88	Yes
álcool perílico	1:14	0,1	0,35	0,05	0,5	0,85	Yes
álcool perílico	1:15	0,1	0,25	0,05	0,5	0,75	Yes
^a FBC de álcool de mentadieno (MA): Cma/MBCma ^b FBC de timol: Ctimol / MBCtimol ^cCritério para sinergia: (ZFBC <1)

[00197] Para os exemplos (1:10), (1:13), (1:14), e (1:15), o valor ZFBC se encontra abaixo de 1 proporcionando, deste modo, evidência para interações sinérgicas, de acordo com os critérios definidos. Portanto, esses exemplos mostram como a eficácia antimicrobiana de timol e alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção, é aprimorada quando eles forem aplicados em conjunto. Tais sinergias permitem reduções nas concentrações dos antimicrobianos necessários para alcançar uma eliminação completa. Por exemplo, 0,05% de peso por volume de timol é necessário para alcançar uma eliminação bacteriana completa quando testado em isolamento, porém, esse pode ser reduzido 2 vezes a 0,025% de peso por volume usado em combinação com 0,025% de peso por volume do álcool perílico.

Exemplos comparativos [00198] Os exemplos comparativos (1:16) a (1:22) mostram que as composições que compreendem timol e um dos diversos compostos comparativos em concentrações comparáveis àquelas nos exemplos, de acordo com a invenção, não produzem uma ação antimicrobiana rápida.

Exemplo 2:

[00199] Nesse Exemplo, uma ampla faixa de combinações de

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 60/148

52/59 produtos químicos foi testada conduzindo-se ensaios de MBC de alta resolução de carveol ou álcool perílico na presença de diversas concentrações de timol. O carveol, álcool perílico e timol foram originados da mesma forma que no Exemplo, 1. Conduziram-se testes de sinergia usando ensaios de placa de microtítulo padrão com tampão de fosfato contendo 35% de dipropileno glicol (DPG). As MBCs de alta resolução foram determinadas adicionando-se quantidades variáveis de microbicida a uma coluna de uma placa de microtítulo e fazendo-se diluições subsequentes dez vezes maior usando um sistema de manuseio de líquidos automático para obter uma série de critérios de avaliação variando de 0,002% a 1% do composto de teste. A placa de MBC foi inoculada em uma coluna de uma vez com o micro-organismo de teste. Uma alíquota do poço inoculado foi transferida em 15 segundos a uma placa contendo um agente neutralizante (Caldo Neutralizante D/E), misturada e mantida por 5 minutos antes de ser transferida a uma placa de desenvolvimento contendo caldo tripticase de soja (TSB). A placa de TSB foi incubada a 37°C e lida para determinação da presença/ausência de crescimento em 24 horas. O menor nível testado que proporcionou uma eliminação completa (conforme evidenciado pela falta de crescimento na placa de microtítulo) dos organismos testados em 15 segundos é definido como a concentração biocida mínima (MBC) no decorrer do Exemplo 2.

[00200] A sinergia das combinações da presente invenção foi determinada em relação à mesma bactéria do Exemplo 1, Escherichia coli (E. coli - ATCC #10536), em uma concentração de aproximadamente 1 x 108 bactérias por mL. Este micro-organismo é representativo de contaminantes naturais em muitas aplicações industriais e de consumidores. As placas foram visualmente avaliadas para determinação de crescimento microbiano (turvação) para determinar a MBC após 24 horas de incubação a 37°C.

[00201] Os resultados de teste para demonstração de sinergia

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 61/148

53/59 das combinações da presente invenção são mostrados abaixo nas Tabelas 7 e

8. As Tabelas mostram as combinações específicas de dois componentes; resultados em relação ao micro-organismo testado; a atividade de critérios de avaliação em % em peso medida pela MBC para o primeiro componente sozinho (timol, MBCa), para o segundo componente sozinho (álcool de mentadieno, MBCB), para o primeiro componente na mistura (Ca) e para o segundo componente na mistura (Cb); o valor ZFBC calculado; e a faixa de razões sinérgicas para cada combinação testada (primeiro componente ao segundo componente ou A / B) em relação ao micro-organismo particular.

[00202] Os dados nas tabelas abaixo incluem a faixa de razões que foi constatada como sinérgica. (Os dados que foram coletados fora das faixas sinérgicas não são reportados). Esses dados demonstram que determinadas combinações de timol e alcoóis de mentadieno mostram um controle mais acentuado em relação aos micro-organismos do que seria esperado se as combinações fossem aditivas ao invés de sinérgicas.

Tabela 7

Primeiro componente (A) = timol

Segundo componente (B) = carveol

Micro-organismo	Ca	Cb	ZFBC	Razão entre A e B
E. coli 10536	0,5	0	1,00
	0,5	0,025	1,04	1 a 0,05
	0,6	0,05	1,27	1 a 0,08
	0,2	0,075	0,51	1 a 0,38
	0,3	0,075	0,71	1 a 0,25
	0,4	0,075	0,91	1 a 0,19
	0,2	0,1	0,54	1 a 0,5
	0,3	0,1	0,74	1 a 0,33
	0,4	0,1	0,94	1 a 0,25
	0,08	0,35	0,66	1 a 4,38
	0,1	0,35	0,70	1 a 3,5
	0,2	0,35	0,90	1 a 1,75
	0	0,7	1,00

[00203] As razões entre timol e carveol testadas variaram de

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 62/148

54/59

1/0,025 a 1/450. As razões sinérgicas entre timol e carveol variaram de 1/0,19 a 1/4.4.

Tabela 8

Primeiro componente (A) = timol

Segundo componente (B) = álcool perílico

Micro-organismo	Ca	Cb	ZFBC	Razão entre A e B
E. coli 10536	0,3	0	1,00
	0,2	0,025	0,75	1 to 0,13
	0,3	0,05	1,17	1 a 0,17
	0,2	0,075	0,92	1 a 0,38
	0,2	0,1	1,00	1 a 0,5
	0,08	0,2	0,93	1 a 2,5
	0	0,3	1,00

[00204] As razões entre timol e álcool perílico testadas variaram de 1/0,025 a 1/350. As razões sinérgicas entre timol e álcool perílico variaram de 1/0,13 a 1/2.5.

[00205] Os resultados dos Exemplos 1 e 2 demonstram que o efeito antimicrobiano sinérgico de alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção, e timol pode ser obtido através de uma ampla faixa de concentrações e razões.

Exemplo 3: Avaliação Automatizada da eficácia na Base de Tensoativo Preparação de Amostra [00206] Nesses exemplos, a eficácia de combinações de timol e alcoóis de mentadieno foi testada em uma formulação de purificação de tensoativo que compreende 2,85% de cocoil glicinato de sódio e 1,85% lauroanfoacetato de sódio. Isso corresponde a 50% de diluição em uso com água de uma formulação pura típica contendo 5,7% de cocoil glicinato e 3,7% de lauroanfoacetato de sódio durante a lavagem das mãos. As soluções foram preparadas de modo que as concentrações dos componentes de tensoativo e ativos de teste fossem 1,1 vezes a concentração desejada final a fim de permitir uma diluição com inoculo bacteriano no teste. As soluções foram

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 63/148

55/59 manualmente ajustadas para pH 10,0 através de adição por gotejamento de uma solução de hidróxido de sódio, conforme medido com um medidor de pH em temperatura ambiente. As soluções do timol e/ou alcoóis de mentadieno foram preparadas em um máximo de 24 horas antes do teste. Os mesmos timol e alcoóis de mentadieno foram usados como no Exemplo 1.

METODOLOGIA DE TESTE [00207] A eficácia das combinações da presente invenção foi determinada em relação à mesma bactéria do Exemplo 1, Escherichia coli (E. coli - ATCC #10536), em uma concentração de aproximadamente 1 x 108 bactérias por mL.

[00208] Os testes foram conduzidos usando ensaios de placa de microtítulo padrão usando um sistema de manuseio de líquidos automatizado. 270 pl da solução de teste de tensoativo foram pipetados em cada poço da placa de microtítulo (placas de microtítulo não-tratadas Nunc F Gama Irradiadas 96F de poliestireno transparente) e 30 pl da suspensão bacteriana foram, então, adicionados. Após exatamente 15 segundos de exposição bacteriana, um volume de 30 pl de células bacterianas foi extraído e transferido para 270 pl de uma solução de têmpera D/E. Após 5 minutos na têmpera D/E, a densidade óptica (OD) foi medida para cada placa em dois comprimentos de onda específicos (450 nm e 590 nm). Estes fornecem uma verificação dupla de atividade antimicrobiana, visto que a leitura OD450 é específica para a cor amarela de têmpera D/E quando o crescimento bacteriano for observado, enquanto OD590 é específico para a cor púrpura inicial da têmpera D/E que é retida se nenhum crescimento bacteriano for observado. Após as medições OD em tempo zero, as placas foram, então, incubadas a 37°C de um dia para o outro (16 horas) antes de repetir as medições OD. Os valores de OD delta foram calculados subtraindo-se os valores de OD em 16 horas a partir do valor inicial em tempo zero a partir daqueles em tempo = 16 horas. O crescimento

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 64/148

56/59 bacteriano é observado como um aumento em OD450 e uma redução em OD590. Para identificar sistemas antibacterianamente eficazes (aqueles que evitam um crescimento bacteriano apreciável após a incubação), as alterações limiares a seguir nas leituras de OD foram adotadas: se (1). OD450 aumentar em menos de 0,2 de unidade de absorbância (AU) em incubação e (2). OD590 diminuir em menos de 0,35 AU em incubação. De modo oposto, quando OD450 aumentar em mais de 0,1 AU e OD590 diminuir em mais de 0,1 AU após a incubação, correspondente a uma alteração de cor de púrpura para amarela, o sistema de teste permite um crescimento bacteriano e não é considerado eficaz. Quatro medições replicadas na mesma placa foram feitas para cada sistema de teste. O número de poços replicados que mostram um crescimento bacteriano e nenhum crescimento também é prontamente avaliado a olho nu seguindo a alteração de cor. Timol e terpineol foram testados tanto sozinhos como em combinação por propósitos comparativos.

[00209] As respostas de dose para componentes individuais e misturas binárias de ativos em uma razão de concentração fixa foram geradas por diluição sequencial de licores com uma solução de tensoativo adicional para obter uma série de critérios de avaliação variando de 0,2 a 0,025% do timol e 0,5% a 0,0625% de álcool de mentadieno. Em cada caso, as misturas binárias foram avaliadas na razão peso a peso entre o timol e o álcool de mentadieno de 1:2.5.

Tabela 9:

Atividades antibacterianas de alcoóis de mentadieno sozinhos, e em

COMBINAÇÃO COM TIMOL NA SOLUÇÃO DE TENSOATIVO MODELO.

Ex.	Ctimol ^(a)(% peso por volume)	Calc ^(b) (% peso por volume)	DeltaOD (450 nm) ^(c)	DeltaOD (590 nm) ^(d)	Nrep ^(e)entre 4
			Média	Desvio padrão^(f)	Média	Desvio padrão^(f)
3:1*	0	0	-0,60	0,02	0,64	0,02	4

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 65/148

57/59

Ex.	Ctimol ^(a)(% peso por volume)	Calc ^(b) (% peso por volume)	DeltaOD (450 nm) ^(c)	DeltaOD (590 nm) ^(d)	Nrep ^(e)entre 4
			Média	Desvio padrão^(f)	Média	Desvio padrão^(f)
3:2*	0,2%	0	-0,54	0,02	0,64	0,02	4
3:3*	0,175%	0	-0,54	0,02	0,56	0,02	4
3:4*	0,15%	0	-0,57	0,01	0,55	0,01	4
3:5*	0,125%	0	-0,58	0,01	0,55	0,01	4
3:6*	0,1%	0	-0,58	0,00	0,54	0,02	4
3:7*	0,075%	0	-0,59	0,01	0,54	0,01	4
3:8*	0,05%	0	-0,58	0,03	0,55	0,01	4
3:9*	0,025%	0	-0,55	0,01	0,65	0,02	4
3:10*	0	0,5% (-)-carveol	-0,73	0,03	0,46	0,07	4
3:11*	0	0,3% (-)-Carveol	-0,63	0,07	0,49	0,02	4
3:12*	0	0,2% (-)-Carveol	-0,54	0,02	0,57	0,03	4
3:13	0,2%	0,5% (-)-Carveol	0,21	0,02	0,23	0,02	0
3:14	0,125%	0,3125% (-)-carveol	0,22	0,04	0,20	0,01	0
3:15	0,0625%	0,15625% (-)-carveol	-0,49	0,01	0,60	0,02	4
3:16	0,035%	0,0875% (-)-carveol	-0,52	0,01	0,59	0,02	4
Os exemplos marcados com um asterisco (*) são exemplos comparativos Concentração de timol Concentração de álcool de mentadieno conforme especificado DeltaOD (450 nm) = OD450 (time = 16 horas) - OD450 (tempo zero) DeltaOD (590 nm) = OD590 (tempo = 16 horas) - OD590 (tempo zero) Nrep = Número de réplicas que mostram crescimento (entre 4) Desvio padrão = desvio padrão

Tabela 10:

Atividades antibacterianas de alcoóis de mentadieno sozinhos, e em

COMBINAÇÃO COM TIMOL NA SOLUÇÃO DE TENSOATIVO MODELO.

Ex.	Ctimol ^(a)(% peso por volume)	Calc^(b) (% peso por volume)	DeltaOD (450 nm) ^(c)	DeltaOD (590 nm) ^(d)	Nrep ^(e) entre 3
			Média	Desvio padrão^(f)	Média	Desvio padrão^(f)
3:17*	0	0,5% Álcool perílico	0,28	0,01	0,21	0,00	0
3:18*	0	0,3% Álcool perílico	-0,65	0,01	0,50	0,01	3
3:19*	0	0,25% Álcool perílico	-0,67	0,01	0,50	0,01	3

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 66/148

58/59

Ex.	Ctimol ^(a)(% peso por volume)	Calc^(b) (% peso por volume)	DeltaOD (450 nm) ^(c)	DeltaOD (590 nm) ^(d)	Nrep ^(e) entre 3
			Média	Desvio padrão^(f)	Média	Desvio padrão^(f)
3:20*	0	0,20% Álcool perílico	-0,68	0,02	0,49	0,01	3
3:21*	0	0,15% Álcool perílico	-0,69	0,01	0,48	0,02	3
3:22*	0	0,1% Álcool perílico	-0,70	0,01	0,47	0,01	3
3:23	0,1%	0,25% Álcool perílico	0,23	0,03	0,19	0,02	0
3:24	0,08%	0,2% Álcool perílico	0,13	0,00	0,13	0,02	0
3:25	0,06%	0,15% Álcool perílico	0,10	0,02	0,11	0,02	0
3:26	0,05%	0,125% Álcool perílico	-0,66	0,00	0,49	0,00	3
3:27	0,025%	0,0625% Álcool perílico	-0,66	0,03	0,48	0,02	3
Os exemplos marcados com um asterisco (*) são exemplos comparativos Concentração de timol Concentração de álcool de mentadieno conforme especificado DeltaOD (450 nm) = OD450 (tempo = 16 horas) - OD450 (tempo zero) DeltaOD (590 nm) = OD590 (tempo = 16 horas) - OD590 (tempo zero) Nrep = Número de réplicas que mostram crescimento (entre 3) Desvio padrão = desvio padrão

Tabela 11:

Concentrações biocidas mínimas de componentes antimicrobianos em 2,85%

DE COCOIL GLICINATO DE SÓDIO + 1,85% DE UMA SOLUÇÃO DE LAUROANFOACETATO

DE SÓDIO EM PH 10

Componente	MBC (% peso por volume)
Timol	> 0.2
(-)-carveol	> 0,5
Álcool perílico	0,5

Tabela 12:

Extensão das interações sinérgicas entre misturas de compostos binários

PARA COMPOSIÇÕES QUE PROPORCIONAM ELIMINAÇÃO BACTERIANA COMPLETA

—	Timol	ZFBC	Evidência de sinergia^c
Composto	Ex.	mbc % (peso por volume)	FBC^a	mbc % (peso por volume)	FBC^b
Álcool perílico	3:24	0,5	0,4	0,2	0,4	0,8	Sim
Álcool perílico	3:25	0,5	0,3	0,2	0,3	0,6	Sim

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 67/148

59/59

	Timol	ZFBC	Evidência de sinergia^c
Composto	Ex.	MBC % (peso por volume)	FBC^a	MBC % (peso por volume)	FBC^b

^a FBC de álcool de mentadieno: Caic/MBCaic ^b FBC de timol: Ctimoi / MBCtimoi ^cCritério para sinergia: (ZFBC <1)

Resultados [00210] Os tensoativos usados não são antimicrobianamente ativos contra E. coli nas concentrações empregadas, conforme mostrado pelos resultados do Ex. (3:1) na Tabela 9. Deste modo, qualquer eficácia antimicrobiana pode ser atribuída aos alcoóis de mentadieno e/ou timol. A

Tabela 11 apresenta valores MBC determinados de maneira similar, conforme descrito no Exemplo 1. Timol e (-)-carveol tem uma MBC mais alta que as concentrações testadas mais altas, na presença dos tensoativos especificados.

[00211] Os resultados das Tabelas 9 e 10 demonstram que (-)carveol e álcool perílico mostram eficácia bactericida de 15 segundos (eliminação completa em todas as 4 ou 3 réplicas, respectivamente) contra E. coli quando testados em combinação com timol em concentrações mais baixas que sua MBC na mesma formulação de tensoativo (que compreende cocoil glicinato e lauroanfoacetato). Em particular, os Exemplos (3:24) e (3:25) mostram que álcool perílico e timol proporcionam ação antimicrobiana sinérgica contra E. coli na presença de cocoil glicinato e lauroanfoacetato, conforme mostrado na Tabela 12.

[00212] Deste modo, constatou-se que os alcoóis de mentadieno, de acordo com a invenção e, em particular, (-)-carveol e álcool perílico mostram ação antimicrobiana aprimorada em combinação com timol na presença do tensoativo, em particular, cocoil glicinato e lauroanfoacetato.

Claims

Reivindicações

1. COMPOSIÇÃO ANTIMICROBIANA, caracterizada por consistir como biocidas:

(i) 0,01 a 5% em peso de timol;

(ii) 0,01 a 5% em peso de um álcool dementadieno; e (iii) um veículo;

em que o álcool de mentadieno é selecionado a partir do grupo que consiste em:
2-metil-5-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2-enóis; e (4-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-1 -en-1 -il)metanóis;

e em que o veículo compreende água, etanol, propanol, isopropanol, etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol, ou uma mistura desses.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo um ou mais alcoóis de mentadieno serem 2-metil-5-(prop-1en-2-il)ciclohex-2-enóis.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo álcool de mentadieno ser (S)-(4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-1en-1-il)metanol.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo timol estar presente em uma concentração de 0,01 a 0,3% em peso, e o um ou mais alcoóis de mentadieno estarem presentes em uma concentração de 0,05 a 1% em peso.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender de 1 a 80% em peso de um ou mais tensoativos.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo um ou mais tensoativos serem selecionados a partir de

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 69/148

2/3 tensoativos aniônicos, não iônicos, e uma combinação de tensoativos aniônicos e não iônicos.
7. COMPOSIÇÃO ANTIMICROBIANA sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 6, caracterizada por consistir como biocidas:

(a) 0,08 a 5% em peso de timol;

(b) 0,025 a 5% em peso de um álcool mentadieno;

(c) 5 a 30% em peso de água; e (d) 30 a 80% em peso de um tensoativo.
8. MÉTODO NÃO TERAPÊUTICO PARA DESINFETAR UMA SUPERFÍCIE, caracterizado por compreender as etapas de:

(a) aplicar sobre a superfície uma composição que consiste como biocidas, conforme definida na reivindicação 1:

(i) 0,01 a 5% em peso de timol;

(ii) 0,01 a 5% em peso de um álcool de mentadieno; e (iii) um veículo;

em que o álcool de mentadieno é selecionado a partir do grupo que consiste em:

2-metil-5-(prop-1-en-2 -il)ciclohex-2-enóis; e (4-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-1 -en-1 -il)metanóis; e (b) remover a composição da superfície.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela composição ser uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
10. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações

8 a 9, caracterizado pela superfície ser uma superfície da pele.
11. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações

8 a 10, caracterizado pela etapa (b) ser iniciada entrei minutos e 5 segundos

Petição 870190126721, de 02/12/2019, pág. 70/148

3/3 após o início da etapa (a).
12. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações

8 a 11, caracterizado pelo tempo de desinfecção T do dito método ser inferior a 300 segundos; em que T é definido como o tempo que decorre a partir do momento de adição da composição a uma cultura microbiana até o número de micróbios por unidade de volume da cultura ser reduzido por um fator de 100 000; e em que o número de micróbios inicial excede, de preferência, cerca de 100 000 000 micróbios por mililitro, e em que a composição é preferencialmente uma composição líquida.
13. USO NÃO TERAPÊUTICO DE UMA COMPOSIÇÃO, caracterizado por ser para higiene das mãos aprimorada, em que a composição consiste como biocida, conforme definida na reivindicação 1:

(i) 0,01 a 5% em peso de timol;

(ii) 0,01 a 5% em peso de um álcool de mentadieno; e (iii) um veículo;

em que o álcool de mentadieno é selecionado a partir do grupo que consiste em:

2-metil-5-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2-enóis; e (4-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-1 -en-1 -il)metanóis.
14. USO NÃO TERAPÊUTICO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida na reivindicação 13, caracterizado por ser para higiene oral aprimorada.