BR112014009322B1 - Uso de um inibidor de catecol-o-metiltransferase (comt) - Google Patents
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Abstract
INIBIDOR DE CATECOL-O-METIL TRANSFERASE (COMT), COMBINAÇÃO DO MESMO COM UM AGENTE TERAPÊUTICO ADICIONAL E AGENTE TERAPÊUTICO. É provido inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT) para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina. É também provido um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT) para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com outro inibidor de COMT, um derivado benzoxazol, iododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina, ou epigalocatequina-3-galato.
Description
[0001] A presente invenção é associada ao campo de doenças amiloides e, particularmente, a novos compostos para a prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina.
[0002] Amiloidose se refere a uma variedade de condições nas quais proteínas amiloides são anormalmente depositadas em órgãos e/ou tecidos. Essas proteínas amiloides às vezes existem em uma forma anormal semelhante a fibra, chamada fibrilas amiloides ou depósitos amiloides, que se depositam e progressivamente interferem com a estrutura e função de órgãos afetados em todo o corpo. Proteínas diferentes são implicadas em diferentes tipos de doença amiloide, e o tratamento depende da proteína amiloide em particular.
[0003] Amiloidose associada à transtiretina é uma denominação geral para um grupo de doenças amiloides que são especificamente associadas a má-dobra anormal da transtiretina, agregação (formação de fibrila) e subsequente deposição. Proteína transtiretina (TTR) é um carregador em soro e em fluido cefalorraquidiano do hormônio tiroidal tiroxina e retinol. Mutações no gene TTR, que está localizado no cromossomo humano 18q12,1-11,2, às vezes resultam em uma desestabilização da proteína TTR, levando a agregação anormal e doença amiloide associada à transtiretina. Mais de 80 variantes de TTR formadoras de amiloide são conhecidas, das quais a mais frequente é chamada TTR V30M.
[0004] Polineuropatia amiloide familiar (FAP), também chamada amiloidose hereditária associada à transtiretina, amiloidose transtiretina ou doença de Corino de Andrade, é uma doença neurodegenerativa dominante autossômica. Normalmente se manifesta entre 20 e 40 anos de idade, é caracterizada por dor, parestesia, fraqueza muscular e disfunção autonômica. Em seu estado terminal, os rins e o coração são afetados. FAP é caracterizada pela deposição sistêmica de variantes amiloides da proteína TTR, especialmente no sistema nervoso periférico, causando uma polineuropatia sensorial e motora progressiva. Essa doença é de longe o tipo mais comum de amiloidose hereditária no mundo.
[0005] Outros tipos de amiloidose associada à transtiretina são cardiomiopatia amiloide familiar e amiloidose sistêmica senil, causadas pela deposição de TTR amiloide no coração, e amiloidose leptomeningeal, onde depósitos amiloides de TTR são encontrados nas paredes de vasos leptomeningeais, em pia-araquinoide, e também em depósitos no espaço subpial. A última condição é associada com um retrato clínico de manifestação de dano do sistema nervoso central como demência, ataxia, e espasticidade.
[0006] Enquanto não há, até agora, nenhum tratamento que bloqueie deposição de amiloide ou acelere sua remoção, tratamento de doenças amiloides é direcionado a auxiliar a função de órgãos em falência. Transplante de fígado tem sido frequentemente usado como um tratamento para amiloidose associada à transtiretina, particularmente FAP, uma vez que proteína TTR é principalmente produzida no fígado. Substituição do fígado contendo um gene TTR mutante por um fígado que faz proteína transtiretina normal é direcionada a prevenir a formação de amiloide adicional e pode estabilizar a doença. Transplante de fígado tem sido feito em pacientes com FAP, com grande sucesso em muitos casos. Entretanto, um transplante de fígado não é sempre uma opção disponível e, além disso, conforme a experiência aumenta, torna-se claro que transplante de fígado para FAP deveria ocorrer antes de dano excessivo aos nervos ou coração já ter ocorrido. Infelizmente, o ultimo pode ocorrer sem causar qualquer sintoma.
[0007] Muito poucos compostos foram descritos como exercendo uma atividade inibitória contra formação de fibrila e subsequente deposição de TTR. Dentre essas, iododiflunisal foi relatado como um potente inibidor de amiloide in vitro por Gales et al (Gales L, Macedo-Ribeiro S, Arsequell G, Valencia G, Saraiva MJ, Damas AM. “Human transthyretin in complex with iododiflunisal: structural features associated with a potent amyloid inhibitor”. Biochem J, 2005, vol. 388, p. 615-621). Adicionalmente, pedido de patente WO 2005/113523 divulga compostos de benzoxazol para estabilizar proteína amiloide TTR, prevenindo, assim, a formação de fibrilas amiloides TTR. Esses compostos são reivindicados como úteis para o tratamento de doenças amiloides associadas à transtiretina.
[0008] Particularmente, um derivado benzoxazol chamado ácido tafamidis (2-(3,5-diclorofenil)-1,3-benzoxazol-6-carboxílico foi descrito por inibir agregação anormal de TTR e formação de fibrila, e está passando por testes clínicos para o tratamento de FAP. Apesar de ser uma perspectiva promissora, tafamidis ainda está sob avaliação nos principais escritórios de registro de medicamentos oficiais. Assim, a relevância clínica de tafamidis ainda necessita ser esclarecida.
[0009] Apesar do considerável esforço que tem sido feito no campo, não há, até agora, nenhuma terapia farmacológica efetiva para o tratamento de FAP. É, portanto, desejável prover compostos alternativos para o tratamento de FAP e outra amiloidose associada à transtiretina.
[0010] Os inventores encontraram que inibidores de catecol-O- metiltransferase (COMT) são úteis para a prevenção e/ou tratamento de Amiloidose associada à TTR.
[0011] Como mostrado nos exemplos abaixo, o inibidor de COMT tolcapona tem uma alta atividade inibitória contra formação de amiloide TTR. A boa atividade inibitória de tolcapona é revelada por sua baixa IC50 e altos valores percentuais de redução de amiloidose (RA%).
[0012] Assim, um primeiro aspecto da presente invenção se refere a um inibidor de COMT para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à TTR. Esse aspecto pode ser reformulado como uso de um inibidor de COMT para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR.
[0013] Também é parte da invenção um método para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR compreendendo administrar um inibidor de COMT a um sujeito em necessidade do mesmo. Em uma modalidade em particular, o sujeito em necessidade da prevenção e/ou tratamento é um mamífero, incluindo um humano. Em uma modalidade adicionalmente preferencial, o mamífero é um humano.
[0014] Em comparação a tafamidis, que é até agora o composto farmacológico mais avançado para tratamento de FAP, tolcapona tem um IC50 quatro vezes menor in vitro, o que significa que a concentração de tolcapona necessária para inibir 50% de formação de fibrila TTR é muito menor do que aquela de tafamidis (vide exemplos abaixo). Os exemplos abaixo adicionalmente demonstram que tolcapona se liga a TTR e previne citotoxicidade induzida por TTR em uma maior medida do que tafamidis. De acordo com esses resultados, tolcapona é mais efetiva em reduzir formação de fibrila TTR do que o composto tafamidis de referência. Adicionalmente a prevenir formação de fibrila TTR, os inventores encontraram que tolcapona exibe uma importante atividade de quebra em relação a fibrilas TTR existentes. Os resultados apresentados abaixo demonstram que atividade de quebra de fibrilas TTR de tolcapona é maior do que aquela de tafamidis.
[0015] Inibidores de COMT são bem conhecidos no estado da técnica como compostos que inibem a ação de catecol-O-metil transferase, uma enzima que está envolvida na degradação de neurotransmissores (Mannisto e Kaakkola, Pharm. Rev., 1999, vol 51, p. 593-628). Atividade de inibidor de COMT pode ser determinada por métodos conhecidas na técnica, por exemplo, o método divulgado em Zürcher et al (Biomedical Chromatography, 1996, vol. 10, p. 32-36). Inibidores de COMT são bem conhecidos na técnica de farmacologia para o tratamento de Doença de Parkinson em conjunção com agentes dopaminérgicos, tais como L-DOPA.
[0016] Vários inibidores de COMT foram descritos. Tolcapona, entacapona, e nitecapona pertencem aos chamados “inibidores de COMT de segunda geração”, que se mostraram inibidores de COMT potentes, altamente seletivos, e oralmente ativos. Nitrocatecol é a estrutura chave nessas moléculas (Pharm. Rev., 1999, vol 51, p. 593-628, supra). Assim, em uma modalidade, o inibidor de COMT para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à TTR é um composto nitrocatecol. Em uma modalidade em particular, o composto nitrocatecol tem a seguinte fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R= -C(O)- PhCH3, -CH=C(CN)-C(O)-NEt2 e -CH=C(C(O)(CH3))2.
[0017] Em outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, o inibidor de COMT é tolcapona, entacapona ou nitecapona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
[0018] Em uma modalidade em particular, o inibidor de COMT é tolcapona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Tolcapona (fórmula II) é um composto amarelo, inodoro, não higroscópico, cristalino com uma massa molecular relativa de 273,25. Sua fórmula empírica é C14H11NO5. O nome químico de tolcapona é 3,4-dihidroxi-4’-metil-5- nitrobenzofenona e seu número de referência CAS é 134308-13-7.
[0019] Em outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, o inibidor de COMT é entacapona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Entacapona (fórmula III) é um composto amarelo cristalino com massa molecular de 305,29. Sua fórmula empírica é C14H15N3O5. O nome químico de entacapona é (2E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N- dietil-2-propenamida e seu número de referência CAS é 130929-57-6.
[0020] Uma vez que esses compostos são drogas que foram aprovadas para uso médico no tratamento de Doença de Parkinson pela Food and Drug Administration (FDA) e European Medicines Agency (EMA), desde 1998, o perfil de biodisponibilidade e segurança de tolcapona e entacapona foi estudado em vários testes clínicos. Como tal, esses compostos têm um perfil de segurança aceitável para uso humano e boa biodisponibilidade. Seu perfil de segurança em conjunção com sua alta atividade inibitória contra formação de fibrila TTR fazem dos inibidores de COMT drogas altamente promissoras para a prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à TTR.
[0021] Adicionalmente, uma vez que esses compostos já foram submetidos a testes clínicos para o tratamento de doença humana, a prova de conceito clínica é menos arriscada (e mais rápida) de atingir quando comparada com desenvolvimento clássico de novas entidades químicas. Nesse sentido, é importante ressaltar que consideravelmente menos experimentação necessita ser feita em seres humanos e animais, subsequentemente implicando em menores custos de desenvolvimento e, mais importante, menos sofrimento a humanos e animais.
[0022] Em outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, o inibidor de COMT é nitecapona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Nitecapona (fórmula IV) é um composto com massa molecular de 265,21. Sua fórmula empírica é C12H11NO6, o nome químico 3-[(3,4- Dihidroxi-5-nitrofenil)metileno]-2,4-pentanodiona, e número de referência CAS 116313-94-1.
[0023] Em uma modalidade preferencial da invenção, a amiloidose associada à TTR é FAP. Em outra modalidade, a amiloidose associada à TTR é amiloidose sistêmica senil. Em outra modalidade, a amiloidose associada à TTR é cardiomiopatia amiloide familiar. Em ainda outra modalidade, a amiloidose associada à TTR é amiloidose leptomeningeal.
[0024] Inibidores de COMT, tais como aqueles definidos acima, podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos para a prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à TTR. Assim, em um segundo aspecto, a invenção se refere a uma combinação de um inibidor de COMT e um agente terapêutico adicional para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR. Essa modalidade pode ser reformulada como uma combinação de um inibidor de COMT e um agente terapêutico adicional para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR. Adicionalmente, também é parte da invenção um método para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à transtiretina que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma combinação de um inibidor de COMT e um agente terapêutico adicional. Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos adicionais para uso no segundo aspecto da invenção são outro inibidor de COMT, um derivado benzoxazol, iododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina e epigalocatequina-3-galato (EGCG). Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. A pessoa versada entenderá que sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes terapêuticos adicionais supramencionados também podem ser usados na combinação do segundo aspecto da invenção.
[0025] Em uma modalidade do segundo aspecto da invenção, é provida uma combinação de um inibidor de COMT e um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em outro inibidor de COMT, um derivado benzoxazol, e iododiflunisal para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção.
[0026] Derivados benzoxazol são divulgados no pedido de patente internacional WO2005113523 como compostos que estabilizam o estado nativo de TTR, inibindo, assim, má-dobra de proteína. Em uma modalidade do segundo aspecto da invenção, os derivados benzoxazol são compostos de fórmula V:
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: Y é COOR, tetrazolil, CONHOR, B(OH)2 ou OR; X é O; e R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, OR, B(OH)2 ou CF3, e em que R é hidrogênio, alquil C1-C6, alquenil C1-C6, alquinil C1-C6, cicloalquil C1-C6, heterociclil C1-C6, fenil, xilil, naftil, tienil, indolil ou piridil.
[0027] Em uma modalidade em particular do segundo aspecto da invenção, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção e o agente terapêutico adicional é um derivado benzoxazol de fórmula V ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima.
[0028] Em outra modalidade do segundo aspecto da invenção, o derivado benzoxazol é um composto de fórmula VI
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é COOH, ou OH; e R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, OH, B(OH)2 ou CF3.
[0029] Em uma modalidade em particular, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção e o agente terapêutico adicional é um derivado benzoxazol de fórmula VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima.
[0030] Em outra modalidade, o derivado benzoxazol é tafamidis. Em uma modalidade em particular, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido para o primeiro aspecto da invenção e o agente terapêutico adicional é tafamidis. Em outra modalidade em particular, o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o agente terapêutico adicional é tafamidis.
[0031] Em outra modalidade do segundo aspecto da invenção, o agente terapêutico adicional é iododiflunisal. Em uma modalidade em particular, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção e o agente terapêutico adicional é iododiflunisal. Em outra modalidade em particular, o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o agente terapêutico adicional é iododiflunisal.
[0032] Em outra modalidade em particular, o inibidor de COMT é combinado com outro inibidor de COMT. Preferencialmente, os inibidores de COMT são compostos nitrocatecol de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido para o primeiro aspecto da invenção. Por exemplo, a invenção provê uma combinação de tolcapona e entacapona para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR.
[0033] Em uma modalidade adicional do segundo aspecto da invenção é provida uma combinação de um inibidor de COMT e um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina e EGCG para uso na prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR. EGCG é o principal e mais significante polifenol em chá verde. No sentido da presente invenção, EGCG pode ser usado como um composto isolado ou formando parte de um extrato vegetal, particularmente um extrato de chá. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. Mais preferencialmente, o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Uma modalidade em particular provê uma combinação de tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e EGCG para uso na prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR.
[0034] Como será aparente a uma pessoa versada na técnica, a combinação da presente invenção é efetiva não somente quando os ingredientes ativos são usados em uma única composição, mas também quando usados em duas diferentes composições, administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente depois de um certo período de tempo. Ademais, a pessoa versada na técnica entenderá que o inibidor de COMT pode ser prescrito para ser usado juntamente com o outro ingrediente ativo em uma terapia de combinação para prevenir e/ou tratar uma amiloidose associada à transtiretina, e vice-versa.
[0035] Assim, um terceiro aspecto da presente invenção provê um inibidor de COMT para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com um agente terapêutico adicional. Essa modalidade pode ser reformulada como uso de um inibidor de COMT para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com um agente terapêutico adicional. Também é parte da invenção um método para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à transtiretina que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um inibidor de COMT em combinação com um agente terapêutico adicional.
[0036] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos adicionais para uso no terceiro aspecto da invenção são outro inibidor de COMT, um derivado benzoxazol, iododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina e EGCG. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. A pessoa versada entenderá que sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes terapêuticos adicionais supramencionados também podem ser usados na terapia de combinação do terceiro aspecto da invenção.
[0037] Em uma modalidade do terceiro aspecto da invenção, é provido um inibidor de COMT para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em outro inibidor de COMT, um derivado benzoxazol, e iododiflunisal. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção.
[0038] Em uma modalidade em particular do terceiro aspecto da invenção, o agente terapêutico adicional é outro inibidor de COMT. Preferencialmente, os inibidores de COMT são compostos nitrocatecol de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido para o primeiro aspecto da invenção. Por exemplo, a invenção provê tolcapona para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR em combinação com entacapona. Em outra modalidade em particular, o agente terapêutico adicional é um derivado benzoxazol. Preferencialmente, dito derivado benzoxazol é um composto de fórmula V ou VI ou sais farmacêuticos do mesmo como definido para o segundo aspecto da invenção. Por exemplo, a invenção provê um inibidor de COMT para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR em combinação com tafamidis. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. Mais preferencialmente o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Assim, a invenção provê tolcapona para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR em combinação com tafamidis. Em ainda outra modalidade, o agente terapêutico adicional é iododiflunisal. Em ainda outra modalidade, o agente terapêutico adicional é iododiflunisal e o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. A invenção, assim, provê tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR em combinação com iododiflunisal.
[0039] Em uma modalidade adicional do terceiro aspecto da invenção, é provido um inibidor de COMT para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina e EGCG para uso na prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. Mais preferencialmente o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade em particular, a invenção provê tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com EGCG.
[0040] Um quarto aspecto da invenção provê um agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado benzoxazol, iododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina e EGCG, para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com um inibidor de COMT. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. A pessoa versada entenderá que sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes terapêuticos supramencionados também podem ser usados na terapia de combinação do quarto aspecto da invenção.
[0041] Em uma modalidade do quarto aspecto da invenção, é provido um agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo em um derivado benzoxazol e iododiflunisal para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com um inibidor de COMT. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção.
[0042] Em uma modalidade em particular do quarto aspecto da invenção, o agente terapêutico é um derivado benzoxazol. Preferencialmente, dito derivado benzoxazol é um composto de fórmula V ou VI ou sais farmacêuticos do mesmo como definido para o segundo aspecto da invenção. Por exemplo, a invenção provê tafamidis para a prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à TTR em combinação com um inibidor de COMT. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. Mais preferencialmente o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Assim, a invenção provê tafamidis para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR em combinação com tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em ainda outra modalidade, o agente terapêutico é iododiflunisal. Em ainda outra modalidade, o agente terapêutico adicional é iododiflunisal e o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. A invenção provê iododiflunisal para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR em combinação com tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0043] Em uma modalidade adicional do quarto aspecto da invenção, é provido um agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo em diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina e EGCG para uso na prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina em terapia de combinação com um inibidor de COMT. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção. Mais preferencialmente, o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A modalidade em particular provê EGCG para uso na prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR em terapia de combinação com tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0044] Adicionalmente, o inibidor de COMT pode ser usado como tratamento adjuvante antes de e/ou depois de transplante de fígado em um paciente com uma amiloidose associada à TTR. Preferencialmente, dito inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção.
[0045] A invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantia terapeuticamente efetiva de um inibidor de COMT juntamente com excipientes e/ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis para a prevenção e/ou tratamento de uma amiloidose associada à TTR. Preferencialmente, dito inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção.
[0046] A expressão "quantia terapeuticamente efetiva", também referida como “dose”, se refere à quantia de um composto que, quando administrado, é suficiente para prevenir desenvolvimento de, ou aliviar até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença em questão. A dose particular de composto administrada de acordo com essa invenção será determinada pelas circunstâncias em particular que cercam o caso, incluindo o composto administrado, a rota de administração, a condição em particular sendo tratada, e considerações semelhantes.
[0047] A expressão "excipientes e/ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis" se refere a materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Cada componente deve ser farmaceuticamente aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica. Ele também deve ser adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações proporcionais com uma razão risco/benefício razoável.
[0048] Qualquer sal farmaceuticamente aceitável do inibidor de COMT pode ser usado para os propósitos da invenção. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente, o sal é um sal de metal alcalino ou alcalino terroso.
[0049] Em uma modalidade da invenção, o inibidor de COMT é administrado a um paciente em forma de dosagem unitária oral. Formas de dosagem incluem formas de dosagem sólidas, como comprimidos, pós, cápsulas, sachês, assim como xaropes, suspensões e elixires líquidos. Inibidores de COMT e excipientes podem ser formulados em composições e formas de dosagem de acordo com métodos conhecidos na técnica. Em uma modalidade em particular, o inibidor de COMT é administrado como um comprimido, uma pílula ou uma cápsula. Entretanto, inibidores de COMT também podem ser administrados a um paciente como um ingrediente de formas de dosagem em injeção. Formas de dosagem em injeção podem incluir líquidos para injeção intradérmica, intravenosa, intramuscular ou subcutânea, soluções para perfusão, pó para reconstituição de injeções líquidas, e seringas pré-preenchidas. No sentido da presente invenção, também pode ser adequado formular o inibidor de COMT para administração intranasal ou inalada, ou para administração tópica na forma, por exemplo, de um creme, um gel, uma pomada ou um adesivo dérmico. Métodos para a preparação dessas formulações são conhecidos na técnica. Adicionalmente, o inibidor de COMT pode ser formulado como uma forma de dosagem de liberação controlada. Formas de dosagem de liberação controlada são conhecidas na técnica e particularmente desejáveis para o tratamento de doenças crônicas ou para a administração de agentes ativos que podem ser tóxicos em altas doses ou que mostram um baixo padrão de meia-vida quando administrados ao paciente. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção.
[0050] Como mencionado acima, uma quantia terapeuticamente efetiva (ou dose) de inibidor de COMT no sentido da presente invenção é a quantia de dito composto que é suficiente para prevenir ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas de uma amiloidose associada à TTR. Por exemplo, uma dose diária efetiva de tolcapona para uso humano poderia variar entre 20 e 600 mg e uma dose diária efetiva de entacapona para uso humano poderia variar entre 1600 e 2000 mg.
[0051] Assim, a dose de inibidor de COMT a ser administrada pode estar entre 0,1 e 16000 mg/dia, ou entre 0,1 e 12000 mg/dia, ou entre 0,1 e 10000 mg/dia, ou entre 0,1 e 5000 mg/dia, ou entre 0,1 e 3000 mg/dia. Em uma modalidade em particular, a dose de inibidor de COMT a ser administrada está entre 1 e 3000 mg/dia. Em outra modalidade, a dose está entre 1 e 2000 mg/dia. Preferencialmente, o inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido para o primeiro aspecto da invenção.
[0052] Ao longo do relatório descritivo e reivindicações, a palavra "compreende" e variações da palavra não são destinadas a excluir outros recursos técnicos, aditivos, componentes, ou etapas. Objetos, vantagens e recursos adicionais da invenção se tornarão aparentes àqueles versados na técnica mediante exame do relatório descritivo ou podem ser aprendidos por prática da invenção. Os seguintes exemplos são providos como forma de ilustração, e eles não são destinados a serem limitantes da presente invenção. Ademais, a presente invenção cobre todas as possíveis combinações de modalidades em particular e preferenciais descritas aqui.
[0053] Figura 1. Ensaio de competição com T4 pela ligação a TTR do tipo selvagem (WT) por filtração em gel: Curvas de deslocamento de T4 de TTR WT por diferentes compostos. Eixo Y: Quantia de T4 ligado a TTR/ T4 total; eixo X: log10 da concentração de composto (unidades molares). Valores correspondem a um experimento representativo feito em réplicas, representados como média +/- desvio padrão. Compostos de teste: Tiroxina (T4), Tolcapona (SOM), Tafamidis (TAF), e (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG).
[0054] Figura 2. Estabilidade tetramérica de TTR na presença de diferentes compostos por IEF: Plasma de indivíduos controle (C) e de pacientes com polineuropatia amiloide familiar portando a mutação V30M (V30M) foi tratado com compostos de teste Tafamidis (T); tolcapona (S); epigalocatequina-3-galato (EGCG) ou não tratado (nt); e submetido a IEF sob condições semidesnaturantes como descrito no texto. A razão de tetrâmero de TTR/TTR total para cada condição foi calculada e representada como média +/- sem (erro padrão da média).
[0055] Figura 3: Ativação de caspase 3. Células de rato Schwannoma (linha de células RN22) foram incubadas 24h na ausência ou presença de Oligômeros Y78F de TTR obtidos na ausência ou presença de compostos testados (a 20μM). Ativação de Caspase-3 foi medida em lisados celulares, e expressa como fluorescência/conteúdo de proteína. Amostras: células controle (C1); Células tratadas com EGCG (C2); Células tratadas com tafamidis (C3); células tratadas com tolcapona (C4); células controle tratadas com oligômeros obtidos na ausência de compostos (O1); células tratadas com oligômeros obtidos na presença de EGCG (O2); células tratadas com oligômeros obtidos na presença de tafamidis (O3); células tratadas com oligômeros obtidos na presença de tolcapona (O4). Resultados representam média de 4 repetições e desvio padrão. Diferenças significantes a respeito de controle O1 foram calculados com teste T de Student: *: P<0,05; ***: P<0,005.
[0056] Figura 4: Análise por Microscopia Eletrônica de Transmissão de fibrilas de TTR pré-formadas depois de 4 dias de incubação com diferentes compostos a 36μM. A partir do canto superior esquerdo, em sentido horário: controle, tafamidis, EGCG, Tolcapona.
[0057] Proteína TTR Y78F recombinante, que é uma variação altamente amiloidogênica Tyr78Phe de TTR humana, foi produzida como relatado em Dolado et al (Dolado I, Nieto J, Saraiva MJ, Arsequell G, Valencia G, Planas A. “Kinetic Assay for High-Throughput Screening of In Vitro Transthyretin Amyloid Fibrillogenesis Inhibitors”. J. Comb. Chem., 2005, vol. 7, p. 246-252).
[0058] Tolcapona foi obtida de Santa Cruz Biotechnology, Inc. Iododiflunisal, foi preparado a partir de diflusinal (Sigma) por reação com tetrafluoroborato de bis(piridina)iodônio (IPy2BF4) como descrito por Barluenga et al (Barluenga J, González JM, García-Martín MA, Campos PJ, Asensio G. "An expeditious and general aromatic iodination procedure. J Chem Soc Chem Commun, 1992, vol. 14, p. 1016-1017). Tafamidis pode ser preparado pelos métodos divulgados no pedido de patente internacional WO2005113523. Estoques de compostos ensaiados como inibidores foram dissolvidos em DMSO (grau de espectrofotometria de Sigma) a concentração de 1,5 mM. Soluções de trabalho foram preparadas através da diluição da solução de estoque 1:4 em H2O/DMSO (2:1). Em todos os casos, concentração de DMSO foi ajustada para 5% (v/v) na mistura de ensaio de reação final.
[0059] O ensaio foi desempenhado de acordo com o procedimento descrito em Dolado et al (supra). O ensaio compreende dois estágios, um estágio onde a proteína Y78F é incubada juntamente com o inibidor durante 30 minutos, e um segundo estágio onde formação de fibrila é induzida por uma mudança em pH e absorbância é medida ao longo de 1,5 h. Brevemente, o ensaio foi desempenhado como segue:
[0060] Primeiramente, as seguintes soluções foram preparadas: Estoque de proteína Y78F: 4 mg/mL em fosfato 20 mM, KCl 100 mM, pH 7,6. Tampão de incubação: Fosfato 10 mM, KCl 100 mM, EDTA 1 mM, pH 7,6. Tampão de diluição: acetato de sódio 400 mM, KCl 100 mM, EDTA 1 mM, pH 4,2.
[0061] Para cada inibidor o seguinte protocolo foi seguido: Concentração exata de proteína da solução de estoque foi determinada por Abs280 e, de acordo com esse valor, o volume de estoque de Y78F a ser adicionado para ter uma concentração final de proteína no poço de 0,4 mg/mL foi calculado e dispensado em 6 poços de uma microplaca de 96 poços. Diferentes volumes de solução inibidora de trabalho foram adicionados para dar concentrações finais variando de 0 a 40 μM, e o conteúdo de DMSO final de cada poço foi ajustado para 5% através de adição do volume correspondente de uma solução de H2O/DMSO (1:1). Tampão de incubação foi então adicionado até um volume de 100 μL. A placa foi incubada a 37°C em um leitor de microplaca com termostato com agitação orbital por 15 s a cada minuto por 30 min. Uma porção de 100 μL de tampão de diluição foi dispensada a cada poço, e a mistura foi incubada a 37°C com agitação (15 s a cada min) no leitor de microplaca. Absorbância a 340 nm foi monitorada por 1,5 h a intervalos de 1 min. Dados foram coletados e analisados usando software Microsoft Excel. Todos os ensaios foram feitos em réplica.
[0062] Depois de seguir o procedimento geral indicado acima, curvas tempo-curso foram obtidas, a partir das quais as taxas iniciais de formação de fibrila (V0) foram calculadas como as inclinações do aumento linear de absorbância. Ao plotar as taxas iniciais vs concentração de inibição, um decaimento exponencial foi obtido com todos os inibidores analisados. Dados foram ajustados na equação (1):
[0063] onde V0 é a taxa inicial de formação de fibrila (em unidades de absorbância por hora, Abs*h’1), e [I] é a concentração do inibidor (μM). Parâmetros ajustáveis são A (Abs*h-1), taxa de agregação residual em alta concentração de inibidor; B (Abs*h-1), amplitude ou diminuição máxima de taxa inicial de formação de fibrila; e C (μM-1), a constante exponencial. A + B é igual à taxa inicial de formação de fibrila sob as condições de ensaio na ausência de inibidor.
[0064] Os seguintes parâmetros foram estimados para avaliar a potência de um composto como inibidor de formação de fibrila: IC50: concentração de inibidor na qual a taxa inicial de formação de fibrila é metade daquela sem inibidor. RA(%) = 100*B/(A + B): porcentagem de redução de taxa de formação de fibrila em alta concentração de inibidor em relação à taxa em [I] = 0. Resultados de avaliação das propriedades de inibição de compostos ensaiados são resumidos na Tabela 1. Tabela 1. IC50 e porcentagem de redução de valores de amiloidose (RA) para formação de inibidores de TTR de fibrila
[0065] Pode-se observar pelos resultados acima que tolcapona é um inibidor de formação de fibrila TTR efetivo, uma vez que mostrou uma baixa IC50 e uma alta RA. De acordo com seus valores IC50, tolcapona tem uma capacidade de inibição semelhante em comparação a iododiflunisal, que tem sido relatado como um dos inibidores de formação de fibrila TTR mais potentes in vitro. Adicionalmente, de acordo com a IC50, tolcapona é mais efetiva do que tafamidis, uma vez que mostra uma IC50 que é quatro vezes menor do que de tafamidis. Esses resultados demonstram que tolcapona é uma droga promissora para amiloidose relacionada à TTR, tal como FAP, cardiomiopatia amiloide familiar amiloidose sistêmica senil e amiloidose leptomeningeal.
[0066] Proteína TTR V122I recombinante, que é uma variação amiloidogênica de TTR humana associada com Cardiomiopatia amiloide familiar (FAC), foi produzida seguindo o mesmo procedimento descrito para a variante Y78F usada no Exemplo 1. DNA de plasmídeo expressando o mutante V122I foi preparado por mutagênese direcionada a sítio como relatado para Y78F em Dolado et al (supra). Mas usando os seguintes primers: 5’- GGATTGGTGATGACAGCCGT-3’ e 5’- ACGGCTGTCATCACCAATCC-3’. Tolcapona e Iododiflunisal foram obtidos como descrito no Exemplo 1.
[0067] Esse ensaio é usado para variantes de TTR com menor amiloidegenicidade do que a variante Y78F quando o ensaio de turbidez cinética não é sensível o suficiente para medições precisas. O procedimento seguido para testar os inibidores por esse ensaio de ponto final a 72h é relatado em Dolado et al, (supra). V122I TTR foi incubada com o inibidor sob as mesmas condições descritas acima para o ensaio de turbidez cinética (Exemplo 1), usando proteína V122I a uma concentração de 0,4 mg/mL e três diferentes concentrações de inibidor: 3,6, 7,2 e 21,8 microM, correspondentes a 0,5x[proteína], 1x[proteína], e 3x[proteína]. Depois de indução ácida (adição de tampão de diluição), amostras foram incubadas sem agitação por 72 h a 37 °C e então homogeneizadas através de mistura para ressuspender quaisquer fibrilas presentes. Turbidez foi medida a 340 nm e normalizada para amiloidogênese na ausência de inibidor.
[0068] A potência inibitória dos compostos testados foi avaliada como a porcentagem de redução de absorbância das amostras contendo inibidor quando comparada com a amostra controle livre de inibidor.
[0069] Tabela 2. % Valores de redução de fibrila para Inibidores de formação de fibrila TTR V122I
[0070] % Redução de fibrila=100 x (1-amostra de turbidez/branco de turbidez), onde amostra de turbidez é a turbidez medida na presença de inibidor, e branco de turbidez é aquela na ausência de inibidor.
[0071] Os resultados mostram acima que tolcapona efetivamente inibe formação de fibrila por ATTR mutante V122I, até mesmo em uma razão molar inibidor:proteína de 1:2 (0,5x[proteína]). De acordo com esses valores, tolcapona tem uma capacidade de inibição semelhante em comparação a iododiflunisal. Esses resultados demonstram que tolcapona é uma droga promissora para amiloidose relacionada à TTR, incluindo cardiomiopatia amiloide familiar, que é causada principalmente pela mutação V122I.
[0072] Tolcapona e tafamidis foram obtidos como descrito no exemplo 1. O Epigalocatequina-3-galato (EGCG, CAS No. 989-51-5) foi adquirido de Cayman Chemicals (# 70935). Variantes TTR tipo selvagem recombinante (TTR WT), TTR Y78F e TTR L55P foram produzidas em um sistema de expressão bacteriana usando Escherichia coli BL21. TTRs recombinantes foram isoladas e purificadas como previamente descrito (Ferreira et al, 2009, FEBS Lett, vol. 583, p. 3569-76). Sangue total de portadores heterozigotos de TTR V30M e de indivíduos controle foi obtidos de uma coleção de amostras disponíveis no Molecular Neurobiology Group, IBMC (Universidade do Porto). Amostras sanguíneas haviam sido coletadas na presença de EDTA e centrifugadas para a separação de plasma. Plasmas tinham sido mantidos congelados a -20°C.
[0073] Ligação de ligantes moleculares pequenos aos sítios de ligação de T4 de TTR poderia estabilizar o tetrâmero de TTR e retardar dissociação de tetrâmero e amiloidogênese in vitro. Para avaliar ligação, competição de compostos de teste com T4 (Sigma-Aldrich) por ligação a TTR WT foi ensaiada quantitativamente por um procedimento de filtração em gel, usando uma quantia constante de TTR (100 μL de solução 60 nM) incubada com uma quantia em traços de [125I]T4 marcada radioativamente (correspondente a 50,000 cpm; 125I- atividade específica de T4 1250 μCi/μg de Perkin-Elmer, MA, EUA) e com 100 μL de solução de compostos de teste ou T4 (controle positivo) em diferentes concentrações, a saber 0, 20, 60, 200, 600, 2000 6000 e 20000 nM (concentração final 0-10 μM) (Ferreira et al, 2011, FEBS Lett., vol. 585, p. 2424-30). O controle negativo foi preparado com a proteína, mais T4 marcada mais 100 μL de TNE (ausência de competidor). Todas as soluções foram preparadas em tampão TNE (Tris 0,1 M, NaCl 0,1 M, EDTA 1 mM). Todas as amostras foram preparadas em réplica. Radioatividade foi medida em cada amostra, em um contador de cintilação gama Wizard 14701, Wallac. As amostras foram então incubadas durante a noite a 4°C. Depois de incubação, T4 ligada a TTR foi separada de T4 não ligada por filtração através de uma coluna de filtração em gel P6DG (1 mL, BioRad). Radioatividade foi medida nas amostras eluídas. Os resultados foram expressos como a quantia de T4 ligada a TTR/T4 total contra Log da concentração total de compostos de teste (competidores). Dados foram ajustados a uma curva de regressão não linear de competição por ligação em um sítio com software GraphPad Prism usando a seguinte equação: Y=Base + (Topo-Base)/(1+10A(X-LogEC50)).
[0074] Figura 1 mostra os resultados para competição com T4 pela ligação a TTR do tipo selvagem de competidores: Tiroxina (T4), Tolcapona (SOM), Tafamidis (TAF), e (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG). Os resultados são mostrados como as curvas de deslocamento de T4 de TTR WT pelos diferentes compostos. A partir de cada curva de resposta à dose, o valor de EC50 (concentração de inibidor na qual metade da T4 ligada é deslocada) para cada composto é determinado. Adicionalmente, a potência relativa para a inibição de ligação de T4, definida como a razão EC50 (T4)/EC50 (composto testado), foi também calculada e é mostrada na Tabela 3. Tabela 3: EC50 e potência relativa de inibição por droga de ligação a T4
[0075] Esses resultados demonstram que tolcapona e tafamidis apresentam afinidade de ligação semelhante a TTR, enquanto EGCG não compete com T4 pela ligação a TTR. A EC50 de tolcapona foi 4 vezes menor do que aquela de tafamidis, o que demonstra que tolcapona é mais efetiva em ligação a tetrâmero de TTR, sugerindo um maior potencial antiamiloidogênico.
[0076] Para avaliar o efeito dos compostos testados sobre resistência a dissociação de tetrâmero de TTR, estabilidade de TTR foi avaliada por IEF em condições semidesnaturantes como previamente descrito (Ferreira et al, 2009, FEBS Lett, vol. 583, p. 3569-76). Amostras foram preparadas como segue: 30 μL de plasma humano de controles e de portadores de TTR V30M foram incubados com 5 μl de solução 10 mM de compostos de teste e compostos de controle (EGCG) durante a noite a 4°C seguido por uma incubação de 1h a RT. As preparações foram submetidas a PAGE nativa (acrilamida 5%) e a banda de gel contendo TTR foi excisada e aplicada a um gel IEF (acrilamida 5%). IEF foi conduzida em condições semidesnaturantes (ureia 4 M), contendo 5% (v/v) de anfólitos pH 4-6,5 (GE Healthcare), a 1200 V por 6 horas. Proteínas foram coradas com Coomassie Blue, os géis foram varridos e submetidos a densitometria usando o programa ImageQuant (HP Scanjet 4470c, Hewlett Packard). Na ausência de qualquer composto, TTR plasmática apresentou um padrão de banda característico, composto de monômero, um monômero oxidado e várias bandas de ponto isoelétrico (pl) menores correspondentes às diferentes formas de tetrâmeros. Um total de 12 amostras plasmáticas (5 controles e 7 portadores TTR V30M) foram analisadas em 3 géis IEF. Para cada condição de tratamento, um mínimo de 4 amostras de diferentes doadores foram processadas. A razão de tetrâmero de TTR em relação a TTR total (tetrâmero de TTR + monômero) foi calculada para cada amostra plasmática e representada na Figura 2. Essa razão é normalmente maior para plasma de indivíduos normais do que para o plasma de portadores de TTR V30M heterozigotos, como observado na Figura 2. Tratamento com tolcapona aumenta a quantia de tetrâmero de TTR em relação às formas monoméricas em comparação aos plasmas de controle não tratados tanto de TTR normal quanto mutante; e em uma maior medida do que tafamidis.
[0077] O aumento da razão de tetrâmero/TTR total induzida pelo tratamento com compostos de teste foi tomado em pool para todas as amostras e representado na Tabela 4 como % de estabilização. Esses valores foram calculados depois de normalizar a razão de tetrâmero/TTR total obtida para cada amostra, com a razão obtida para o plasma não tratado do doador individual correspondente como descrito abaixo:
[0078] % de estabilização=100x( (razão de amostra - razão nt)/ razão nt). Onde “razão de amostra” é razão de tetrâmero/TTR total na presença de composto; e “razão nt” é razão de tetrâmero/TTR total de plasma não tratado do mesmo doador. Tabela 4. Estabilidade de tetrâmero de TTR na presença de compostos
[0079] Tratamento com um estabilizador de TTR, tal como tafamidis ou tolcapona, aumenta a razão de tetrâmero em relação às formas monoméricas. Os resultados mostrados acima claramente demonstram que tolcapona apresenta um melhor efeito de estabilização sobre tetrâmeros de TTR do que tafamidis.
[0080] Para avaliar Citotoxicidade induzida por TTR e o efeito preventivo dos compostos testados, células de rato Schwannoma (RN22, obtidas de American Type Cell Collection ATCC), 80% de células confluentes em meio essencial mínimo de Dulbecco com 10% de soro bovino fetal, foram expostas por 24 horas a 2 μM de oligômeros Y78F de TTR. Esses oligômeros foram obtidos por incubação de TTR Y78F solúvel na ausência ou presença de um excesso molar de 10x (concentração final é 20 μM) de compostos de teste ou controle (EGCG) a 37°C por 6 dias. Então, células foram tripsinizadas e lisados celulares foram usados para determinação de ativação de caspase 3 com o sistema de ensaio fluorimétrico CaspACE com placa de 96 poços (Sigma). Concentração de proteína em lisados foi determinada com o kit de ensaio de proteína BioRad.
[0081] Os resultados obtidos para atividade de caspase 3 e quantificação de proteína em cada poço de cultura celular são representados na figura 3. Adição extracelular de oligômeros Y78F não tratados de TTR (controle, O1) aumentou níveis intracelulares de Caspase- 3 e, assim, morte celular. Oligômeros Y78F de TTR obtidos na presença de compostos que inibem a formação de espécies oligoméricas tóxicas (O2- O4) causaram menores níveis de ativação de caspase 3 em células RN22. A redução de toxicidade celular na presença de compostos (expressa como 100- % em relação a controle O1) é mostrada na Tabela 5. Pode-se observar que tolcapona mostrou uma maior redução de citotoxicidade celular (29%) em comparação a tafamidis (12%). Tabela 5. Redução de toxicidade celular na presença de compostos
[0082] Para estudar o efeito dos compostos de teste sobre rompimento de fibrilas TTR, nós usamos fibrilas pré-formadas TTR preparadas por incubação de uma solução filtrada (filtros de 0,2 μm) de TTR L55P (2 mg/ml em PBS » 3,6 μM) por 15 dias a 37°C. Subsequentemente, as amostras foram incubadas na ausência (controle) ou presença de um excesso molar de 10x (36 μM) (concentração final) dos compostos de teste por 4 dias a 37°C. O efeito de rompimento foi avaliado por Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM) e Difusão de Luz Dinâmica (DLS) como previamente descrito (Ferreira et al, 2009, FEBS Lett, vol. 583, p. 3569-76).
[0083] Observou-se que a amostra de controle de fibrilas pré- formadas de TTR (controle) é principalmente composta por grandes agregados e fibrilas (partículas com um diâmetro maior do que 1000nm) e apenas uma pequena quantia da proteína está em forma solúvel (partículas de 10 nm de diâmetro). Conforme as fibrilas estão sendo rompidas pelos compostos testados, a quantia relativa de agregados grandes diminui e a de pequenos agregados e proteína solúvel aumenta (vide figura 4).
[0084] A atividade de quebra de fibrila foi quantificada a partir da análise DLS como a intensidade relativa (%) de agregados e partículas solúveis depois de 4 dias de tratamento com 36 μM de compostos (tabela 6). Tabela 6. Análise DLS de TTR fibrilas
[0085] intensidade relativa (%)
[0086] Pode-se observar que amostras tratadas com tolcapona resultaram em uma maior quantia de pequenos agregados e proteínas solúveis, exibindo, assim, uma importante atividade de quebra. Os resultados também mostram que tolcapona tem uma maior atividade de quebra de fibrila do que tafamidis.
[0087] Os resultados obtidos pelos experimentos 1-6 claramente demonstram que tolcapona tem uma alta atividade inibitória da formação de fibrilas amiloides TTR e tal atividade inibitória é maior do que de tafamidis, que tem sido descrito para o tratamento de FAP. Adicionalmente, tolcapona pode romper fibrilas amiloides TTR pré-formadas mais efetivamente do que tafamidis. Em geral, os resultados indicam que tolcapona pode ser efetivamente usado as um medicamento para o tratamento de todos os tipos de amiloidose associada à TTR.
Claims (6)
1. Uso de um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT), caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento, para a prevenção e/ou tratamento de amiloidose associada à transtiretina e em que o dito inibidor de COMT é um composto nitrocatecol de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que R= é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)- PhCH3, -CH=C(CN)-C(O)-NEt2 e -CH=C(C(O)CH3)2.
2. Uso de um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de COMT é tolcapona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
3. Uso de um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a amiloidose associada à transtiretina é polineuropatia amiloide familiar.
4. Uso de um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a amiloidose associada à transtiretina é amiloidose sistêmica senil.
5. Uso de um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a amiloidose associada à transtiretina é amiloidose leptomeningeal.
6. Uso de um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a amiloidose associada à transtiretina é cardiomiopatia amiloide familiar.
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2020
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