ES2593038T3 - Nuevo tratamiento para la amiloidosis asociada a transtirretina - Google Patents
Nuevo tratamiento para la amiloidosis asociada a transtirretina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2593038T3 ES2593038T3 ES12778323.1T ES12778323T ES2593038T3 ES 2593038 T3 ES2593038 T3 ES 2593038T3 ES 12778323 T ES12778323 T ES 12778323T ES 2593038 T3 ES2593038 T3 ES 2593038T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- inhibitor
- comt
- formula
- ttr
- amyloidosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 37
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 82
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 44
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 34
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical class O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims description 32
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 claims description 26
- SSYOLLIRAAWGDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-3-iodobenzoic acid Chemical compound IC1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 SSYOLLIRAAWGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 13
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 claims description 11
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 claims description 10
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 9
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 9
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- TXEIIPDJKFWEEC-UHFFFAOYSA-N tafamidis Chemical compound O1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 TXEIIPDJKFWEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960001353 tafamidis Drugs 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- -1 nitrocatechol compound Chemical class 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102220472565 Melanoregulin_Y78F_mutation Human genes 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 6
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 6
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 5
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 5
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 3
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 102000056556 human TTR Human genes 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150091380 TTR gene Proteins 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102200049725 rs182983506 Human genes 0.000 description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000672609 Escherichia coli BL21 Species 0.000 description 1
- 206010016202 Familial Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010048669 Terminal state Diseases 0.000 description 1
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001896 anti-amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000300 cellular toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000035557 fibrillogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007421 fluorometric assay Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 208000017105 hereditary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000003367 kinetic assay Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/603—Salicylic acid; Derivatives thereof having further aromatic rings, e.g. diflunisal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;**Fórmula** en la que R se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-PhCH3, -CH>=C(CN)-C(O)-NEt2 y -CH>=C(C(O)(CH3)2), para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada a transtirretina.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Nuevo tratamiento para la amiloidosis asociada a transtirretina
La presente invención está asociada con el campo de las enfermedades amiloideas y, particularmente, a nuevos compuestos para la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada a transtirretina.
Antecedentes de la técnica
La amiloidosis se refiere a una diversidad de afecciones en las que las proteínas amiloides se depositan en órganos y tejidos de forma anómala. Estas proteínas amiloides a veces se encuentran en una forma fibrilar anómala, denominada fibrillas amiloides o depósitos amiloides, que se acumulan y progresivamente interfieren con la estructura y función de los órganos afectados de todo el cuerpo. Se han implicado diferentes proteínas en diferentes tipos de enfermedad amiloidea, y el tratamiento depende de la proteína amiloide particular.
La amiloidosis asociada a transtirretina es una denominación general para un grupo de enfermedades amiloideas que están asociadas específicamente con un plegamiento incorrecto anómalo de la transtirretina, agregación (formación de fibrillas) y posterior deposición. La proteína transtirretina (TTR) es un transportador de las hormonas tiroideas tiroxina y retinol en el líquido cefalorraquídeo y el suero. Las mutaciones en el gen TTR, que se encuentran en el cromosoma humano 18q 12.1-11.2, dan aveces como resultado una desestabilización de la proteína TTR, que conduce a una agregación anómala y a la enfermedad amiloidea asociada a transtirretina. Se conocen más de 80 variantes de la TTR formadoras de amiloide, de las que la más frecuente se denomina TTR V30M.
La polineuropatía amiloidea familiar (PAF), también denominada amiloidosis asociada a transtirretina hereditaria, la amiloidosis por transtirretina o enfermedad de Corino de Andrade, se trata de una enfermedad neurodegenerativa dominante autosómica. Normalmente se manifiesta entre los 20 y 40 años de edad, se caracteriza por dolor, parestesia, debilidad muscular y disfunción autónoma. En su estado terminal, los riñones y el corazón se ven afectados. La PAF se caracteriza por el depósito sistémico de variantes amiloides de la proteína TTR, especialmente en el sistema nervioso periférico, ocasionando una polineuropatía sensorial y motora progresiva. Esta enfermedad es, con mucho, el tipo más frecuente de amiloidosis hereditaria en el mundo.
Otros tipos de amiloidosis asociada a transtirretina son la cardiomiopatía amiloide familiar y la amiloidosis sistémica senil, ocasionada por el depósito de TTR amiloide en el corazón, y la amiloidosis leptomeníngea, donde los depósitos amiloides de TTR se encuentran en las paredes de los vasos leptomeníngeos, en la pia aracnoides y también en depósitos en el espacio subpial. La ultima afección está asociada con una imagen clínica de una afectación del sistema nervioso central manifestada como demencia, ataxia y espasticidad.
Aunque por el momento no existe tratamiento alguno que bloquee el depósito de amiloide o acelere su eliminación, el tratamiento de las enfermedades amiloideas está destinado a respaldar la función de órganos que están fallando. Frecuentemente se ha utilizado el trasplante hepático como tratamiento para amiloidosis asociada a transtirretina, especialmente la PAF, ya que la proteína TTR se produce principalmente en el hígado. La sustitución del hígado que contiene un gen TTR muíante por un hígado que fabrica proteína transtirretina normal está destinada a prevenir la formación de más cantidad de amiloide y puede estabilizar la enfermedad. El trasplante hepático se ha realizado en pacientes de PAF con un importante éxito en muchos casos. Sin embargo, un trasplante hepático no siempre es una opción disponible y, además, a medida que aumenta la experiencia, es cada vez más evidente que el trasplante hepático en caso de PAF debe realizarse antes de que se haya producido mucho daño en los nervios o el corazón. Tristemente, esto último puede suceder sin ocasionar ningún síntoma.
Se han descrito muy pocos compuestos que ejerzan una actividad inhibidora contra la formación de fibrillas y posterior depósito de la TTR. Entre estos, se ha notificado que el yododiflunisal es un potente inhibidor de amiloide in vitro por Gales et al (Gales L, Macedo-Ribeiro S, Arsequell G, Valencia G, Saraiva MJ, Damas AM. "Human transthyretin in complex with iododiflunisal: structural features associated with a potent amyloid inhibitor”. Biochem J, 2005, vol. 388, p. 615-621). Además, la solicitud de patente WO 2005/113523 divulga compuestos de benzoxazol para estabilizar la proteína TTR amiloide, evitando de esta manera la formación de fibrillas de TTR amiloides. Se reivindica que estos compuestos son útiles para el tratamiento de las enfermedades amiloideas asociadas a transtirretina.
En particular, se ha descrito que un derivado de benzoxazol denominado tafamidís (ácido 2-(3,5-diclorofenil)-1,3- benzoxazol-6-carboxílico) Inhibe la agregación anómala de TTR y la formación de fibrillas, y se está sometiendo a estudios clínicos para el tratamiento de la PAF. A pesar de ser una perspectiva prometedora, tafamidís sigue estando en evaluación en los principales organismos oficiales de registro de medicamentos. Por tanto, debe aclararse aún la relevancia clínica del tafamidís.
A pesar del notable esfuerzo realizado en el campo, no existe hasta el momento ningún tratamiento farmacológico eficaz para el tratamiento de la PAF. Es por tanto deseable proporcionar compuestos alternativos para el tratamiento de la PAF y otras amiloidosis asociadas a transtirretina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada con TTR.
Como se muestra en los siguientes ejemplos, el inhibidor de COMT tolcapona tiene una elevada actividad inhibidora contra la formación del amiloide TTR. La buena actividad inhibidora de tolcapona se revela por su bajo CI50 y un elevado porcentaje de valores de reducción en la amiloidosis (RA %).
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un inhibidor de COMT de fórmula (I) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada con TTR.
Es también parte de la divulgación un método para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR que comprende administrar un inhibidor de COMT de fórmula (I) a un sujeto que lo necesita. En una realización particular, el sujeto que necesita la prevención y/o tratamiento es un mamífero, incluyendo un ser humano. En una realización especialmente preferida, el mamífero es un ser humano.
En comparación con tafamidís, que es hasta el momento el compuesto farmacológico más avanzado para el tratamiento de la PAF, tolcapona tiene un valor de CI50 cuatro veces inferior in vitro, lo que significa que la concentración de tolcapona necesaria para inhibir el 50% de la formación de fibrillas de TTR es mucho más pequeña que la de tafamidís (véase los ejemplos posteriores). Los ejemplos posteriores muestran adlclonalmente que la tolcapona se une a TTR y evita la citotoxicidad inducida por TTR en mayor medida que el tafamidís.
De acuerdo con estos resultados, tolcapona es más eficaz para reducir la formación de fibrillas de TTR que el compuesto de referencia tafamidís. Además de evitar la formación de fibrillas de TTR, los inventores han descubierto que la tolcapona muestra una importante actividad de alteración sobre las fibrillas de TTR existentes. Los resultados presentados a continuación demuestran que la actividad de alteración de las fibrillas de TTR de la tolcapona es mayor que la de tafamidís.
Los inhibidores de COMT son bien conocidos en el estado de la técnica como compuestos que inhiben la acción de la catecol-O-metil transferasa, una enzima que está implicada en la degradación de neurotransmisores (Mannisto y Kaakkola, Pharm. Rev., 1999, vol. 51, p. 593-628). La actividad del inhibidor de COMT se puede determinar por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, el método divulgado en Zurcher et al (Biomedical Chromatography, 1996, vol. 10, p. 32-36). Los inhibidores de COMT son bien conocidos en la técnica de la farmacología para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson junto con agentes dopaminérgicos tales como L-DOPA.
Se han descrito varios inhibidores de COMT. Tolcapona, entacapona y nitecapona pertenecen a lo que se denominan "inhibidores de COMT de segunda generación", que han demostrado ser inhibidores de COMT potentes, muy selectivos y activos por vía oral. Nitrocatecol es la estructura clave de estas moléculas (Pharm. Rev., 1999, vol. 51, p. 593-628, mencionado anteriormente). Por tanto, en una realización, el inhibidor de COMT para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada con TTR es un compuesto de nitrocatecol que tiene la siguiente fórmula I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la CH=C(C(0)(CH3)2.
R
(Fórmula I)
que R= -C(0)-PhCH3, -CH=C(CN)-C(0)-NEt2 o -
En otra realización del primer aspecto de la invención, el inhibidor de COMT es tolcapona, entacapona o nitecapona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular, el inhibidor de COMT es tolcapona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Tolcapona (fórmula II) es un compuesto cristalino amarillo inodoro, no higroscópico que tiene una masa molecular relativa de 273,25. Su fórmula empírica es C14H11NO5. El nombre químico de la tolcapona es 3,4-dihidroxi-4'-metil-5- nitrobenzofenona y su número de referencia CAS es 134308-13-7.
5
10
15
20
25
30
(Fórmula II)
En otra realización del primer aspecto de la invención, el inhibidor de COMT es entacapona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entacapona (fórmula III) es un compuesto cristalino amarillo con una masa molecular de 305,29. Su fórmula empírica es C14H15N3O5. El nombre químico de la entacapona es (2E)-2-ciano-3-(3,4- d¡h¡drox¡-5-n¡trofenil)-N,N-dietil-2-propenamida y su número de referencia CAS es 130929-57-6.
(Fórmula III)
Puesto que estos compuestos son fármacos que están autorizados para uso médico en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) desde 1998, la biodisponibilidad y el perfil de seguridad de la tolcapona y entacapona se han estudiado en varios ensayos clínicos. De este modo, estos compuestos tienen un perfil de seguridad aceptable para uso humano y buena biodisponibilidad. Su perfil de seguridad junto con su elevada actividad inhibidora contra la formación de fibrillas de TTR convierten a los inhibidores de COMT en fármacos muy prometedores para la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada con TTR.
Además, puesto que estos compuestos ya se han sometido a ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad humana, la prueba conceptual clínica es menos arriesgada (y más rápida) de conseguir en comparación con el desarrollo clásico de nuevas entidades químicas. En este sentido, es importante destacar que se requiere realizar considerablemente menos experimentación en seres humanos y animales, implicando posteriormente menos costes de desarrollo y, de forma más importante, menos padecimientos a seres humanos y animales.
En otra realización del primer aspecto de la invención, el inhibidor de COMT es nitecapona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Nitecapona (fórmula IV) es un compuesto de masa molecular 265,21. Su fórmula empírica es C12H11NO6, el nombre químico, 3-[(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)metileno]-2,4-pentanodiona, y el número de referencia CAS, 116313-94-1.
En una realización preferida de la invención, la amiloidosis asociada con TTR es PAF. En otra realización, la amiloidosis asociada con TTR es la amiloidosis sistémica senil. En otra realización, la amiloidosis asociada con TTR es la cardiomiopatía amiloide familiar. En otra realización adicional, la amiloidosis asociada con TTR es la amiloidosis leptomeníngea.
5
10
15
20
25
30
35
40
Los inhibidores de COMT anteriormente definidos se pueden utilizar tanto solos como combinados con otros agentes terapéuticos para la prevención y/o el tratamiento de las amiloidosis asociadas con TTR. Por tanto, en un segundo aspecto, la invención se refiere a una combinación de un inhibidor de COMT de fórmula (I) y un agente terapéutico adicional para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR. Además, es también parte de la divulgación un método para la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada con la transtirretina que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una combinación de un inhibidor de COMT de fórmula (I) y un agente terapéutico adicional. Son ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para su uso en el segundo aspecto de la invención otro inhibidor de COMT, un derivado de benzoxazol de fórmula (V), yododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina y epigalocatequina-3-galato (EGCG). El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. La persona experta comprenderá que las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes terapéuticos adicionales anteriormente mencionados también se pueden utilizar en la combinación del segundo aspecto de la invención.
En una realización del segundo aspecto de la invención, se proporciona una combinación de un inhibidor de COMT de fórmula (I) y un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en otro inhibidor de COMT, un derivado de benzoxazol de fórmula (V) y yododiflunisal para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada a transtirretina. El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención.
Los derivados de benzoxazol se divulgan en la solicitud de patente internacional WO 2005113523 como compuestos que estabilizan el estado natural de TTR, inhibiendo de esta forma el plegado incorrecto de la proteína. De acuerdo con el segundo aspecto de la invención, los derivados de benzoxazol son compuestos de la fórmula V:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
Y es COOR, tetrazolilo, CONHOR, B(OH)2 u OR;
X es O; y
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, OR, B(OH)2 o CF3, y
en la que R es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo Ci-C6, alquinilo C1-C6, cicloalquilo Ci-C6, heterociclilo C1-C6,
fenilo, xililo, naftilo, tienilo, indolilo o piridilo.
De acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención y el agente terapéutico adicional es un derivado de benzoxazol de fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización del segundo aspecto de la invención, el derivado de benzoxazol es un compuesto de fórmula VI
r2 (Fórmula V)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
Y es COOH, u OH; y
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno Independientemente entre hidrógeno, halo, OH, B(OH)2 o CF3.
En una realización particular, el inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención y el agente terapéutico adicional es un derivado de benzoxazol de fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización, el derivado de benzoxazol es tafamidís. En una realización particular, el inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención y el agente terapéutico adicional es tafamidís. En otra realización particular, el inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional
es tafamidís.
En otra realización del segundo aspecto de la invención, el agente terapéutico adicional es yododiflunisal. En una realización particular, el inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención y el agente terapéutico adicional es yododiflunisal. En otra realización particular, el inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional es yododiflunisal.
En otra realización particular, el inhibidor de COMT se combina con otro inhibidor de COMT. Los inhibidores de COMT son compuestos de nitrocatecol de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona una combinación de tolcapona y entacapona para la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociadas con TTR.
En una realización adicional del segundo aspecto de la invención, se proporciona una combinación de un inhibidor de COMT de fórmula (I) y un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina y EGCG para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con TTR. EGCG es el polifenol principal y más significativo del té verde. En el sentido de la presente invención, EGCG se puede utilizar como un compuesto aislado o formando parte de un extracto vegetal, especialmente de un extracto de té. El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. Más preferentemente, el inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización particular proporciona una combinación de tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y EGCG para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con TTR.
Como será evidente para los expertos en la materia, la combinación de la presente invención es eficaz no solamente cuando los principios activos se utilizan en una composición individual, sino también cuando se utilizan en dos composiciones diferentes, administradas bien de forma simultánea, secuencial o independiente después de un determinado periodo de tiempo. Adicionalmente, los expertos en la materia entenderán que el inhibidor de COMT se puede describir para su uso con el resto de principios activos en una terapia de combinación para prevenir y/o tratar una amiloidosis asociada con transtirretina, y viceversa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Por tanto, un tercer aspecto de la presente invención proporciona un inhibidor de COMT de fórmula (I) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociadas con la transtirretina en una terapia de combinación con un agente terapéutico adicional.
Es también parte de la divulgación un método para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con la transtirretina que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un inhibidor de COMT de fórmula (I) en combinación con agente terapéutico adicional.
Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para su uso en el tercer aspecto de la invención son otro inhibidor de COMT, un derivado de benzoxazol de fórmula (V), yododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxiciclina y EGCG. El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. La persona experta comprenderá que las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes terapéuticos adicionales anteriormente mencionados también se pueden utilizar en la terapia de combinación del tercer aspecto de la invención.
En una realización del tercer aspecto de la invención, se proporciona un inhibidor de COMT de fórmula (I) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociadas con la transtirretina en una terapia de combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en otro inhibidor de COMT, un derivado de benzoxazol de fórmula (V) y yododiflunisal. El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención.
En una realización particular del tercer aspecto de la invención, el agente terapéutico adicional es otro inhibidor de COMT. Preferentemente, los inhibidores de COMT son compuestos de nitrocatecol de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona tolcapona para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR junto con entacapona. En otra realización particular, el agente terapéutico adicional es un derivado de benzoxazol de fórmula (V).
Dicho derivado de benzoxazol es un compuesto de fórmula V o VI o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se ha definido para el segundo aspecto de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona un inhibidor de COMT de fórmula (I) para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR junto con tafamidís. El Inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. Más preferentemente, el inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De esta forma, la invención proporciona tolcapona para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR en combinación con tafamidís. En otra realización adicional, el agente terapéutico adicional es yododiflunisal. En otra realización adicional, el agente terapéutico adicional es yododiflunisal y el inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. La invención proporciona de este modo tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR junto con yododiflunisal.
En una realización adicional del tercer aspecto de la Invención, se proporciona un inhibidor de COMT de fórmula (I) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con la transtirretina en una terapia de combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxocicllna y EGCG para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con TTR. El Inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. Más preferentemente, el inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, la invención proporciona tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con transtirretina en una terapia de combinación con EGCG.
Un cuarto aspecto de la Invención proporciona un agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en un derivado de benzoxazol de fórmula (V), yododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxocicllna y EGCG, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con la transtirretina en una terapia de combinación con un Inhibidor de COMT. El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. La persona experta comprenderá que las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes terapéuticos anteriormente mencionados también se pueden utilizar en una terapia de combinación del cuarto aspecto de la invención.
En una realización del cuarto aspecto de la invención, se proporciona un agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en un derivado de benzoxazol de fórmula (V) y yododiflunisal para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con la transtirretina en una terapia de combinación con un inhibidor de COMT. El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la Invención.
En una realización particular del cuarto aspecto de la Invención, el agente terapéutico es un derivado de benzoxazol de fórmula V o VI o sales farmacéuticas del mismo tal como se ha definido para el segundo aspecto de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona tafamldís para la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con TTR junto con un inhibidor de COMT. El inhibidor de COMT es un compuesto de nltrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la Invención. Más preferentemente, el Inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De esta forma, la Invención proporciona tafamidís para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR junto con tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización adicional, el agente terapéutico es yododlflunlsal. En otra realización adicional, el agente terapéutico adicional es yododlflunlsal y el inhibidor de COMT es un compuesto de nltrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la Invención. La Invención proporciona yododiflunisal para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR junto con tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional del cuarto aspecto de la Invención, se proporciona un agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina y EGCG para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con la transtirretina en una terapia de combinación con un Inhibidor de COMT. El inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención. Más preferentemente, el Inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización particular proporciona EGCG para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociadas con TTR en una terapia de combinación con tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, el Inhibidor de COMT se puede usar como tratamiento auxiliar antes y/o después del trasplante hepático en un paciente con una amiloidosis asociada con TTR. Dicho inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención.
La Invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de COMT de fórmula (I) junto con excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables para la prevención y/o el tratamiento de una amiloidosis asociada con TTR. Dicho inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", también denominada "dosis", se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para evitar el desarrollo de, o para aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis particular del compuesto administrado de acuerdo con la presente invención se determinará por las circunstancias concretas que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la afección particular para tratar, y consideraciones similares.
La expresión excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones en concordancia con una relación beneficio/riesgo razonable.
Se puede usar cualquier sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de COMT para los fines de la invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la sal es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo.
En una realización de la invención, el inhibidor de COMT se administra a un paciente en una forma farmacéutica unitaria oral. Las formas farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, polvos, cápsulas, sobrecillos, así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires. Los inhibidores de COMT y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas farmacéuticas de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. En una realización particular, el inhibidor de COMT se administra en forma de un comprimido, píldora o cápsula. Sin embargo, los inhibidores de COMT también se pueden administrar a un paciente como un ingrediente en formas farmacéuticas inyectables. Las formas farmacéuticas inyectables pueden incluir líquidos para inyección intradérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea, soluciones para perfusión, polvo para reconstitución de inyecciones líquidas y jeringas precargadas. En el sentido de la presente invención, puede ser también adecuado formular el Inhibidor de COMT para administración intranasal o inhalada, o para su administración tópica en la forma de, por ejemplo, una crema, un gel, una pomada o un parche dérmico. Los métodos para la preparación de estas formulaciones son conocidos en la técnica. Además, el inhibidor de COMT se puede formular como una forma farmacéutica de liberación controlada. Las formas farmacéuticas de liberación controlada son conocidas en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
técnica y son especialmente deseables para el tratamiento de enfermedades crónicas o para la administración de principios activos que pueden ser tóxicos a dosis elevadas o que presentan un patrón de semivida corta cuando se administran a un paciente. Preferentemente, el inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención.
Tal como se ha mencionado anteriormente, una cantidad terapéuticamente eficaz (o dosis) del inhibidor de COMT en el sentido de la presente invención es la cantidad de dicho compuesto que es suficiente para prevenir o aliviaren cierta medida uno o más de los síntomas de una amiloidosis asociada con TTR. Por ejemplo, una dosis diaria eficaz de tolcapona para uso humano podría estar comprendida entre 20 y 600 mg y una dosis diaria eficaz de entacapona para uso humano podría estar comprendida entre 1600 y 2000 mg.
Por tanto, la dosis de inhibidor de COMT para administrar puede estar comprendida entre 0,1 y 16000 mg/día, o entre 0,1 y 12000 mg/día, o entre 0,1 y 10000 mg/día, o entre 0,1 y 5000 mg/día, o entre 0,1 y 3000 mg/día. En una realización particular, la dosis de inhibidor de COMT para administrar está comprendida entre 1 y 3000 mg/día. En otra realización, la dosis está comprendida entre 1 y 2000 mg/día. Preferentemente, el inhibidor de COMT es un compuesto de nitrocatecol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido para el primer aspecto de la invención.
En la totalidad de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la palabra "comprende" y variaciones de la palabra, no están previstas para excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Los objetos, ventajas y características adicionales de la invención serán evidentes para los expertos en la materia después de examinar la memoria descriptiva o se pueden aprender con la práctica de la invención. Se proporcionan los siguientes ejemplos a modo de ilustración.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Ensayo de competición con T4 para la unión a TTR natural (WT) mediante filtración en gel: Curvas de desplazamiento de T4 por TTR WT mediante diferentes compuestos. Eje Y: Cantidad de T4 unido a TTR/ T4 total; Eje X: log 10 de la concentración de compuesto (unidades molares). Los valores corresponden a un experimento representativo realizado por duplicado, representado como promedio +/- desviación típica. Compuestos de ensayo: Tiroxina (T4), Tolcapona (SOM), Tafamidís (TAF), y (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG).
Figura 2. Estabilidad tetramérica de TTR en presencia de diferentes compuestos según IEF: El plasma de individuos de control (C) y de pacientes de polineuropatía amiloide familiar que tienen la mutación V30M (V30M) se trató con los compuestos de ensayo Tafamidís (T); tolcapona (S); epigalocatequina-3-galato (EGCG) o se dejó sin tratamiento (nt); y se sometió a IEF en condiciones de semidesnaturalización como se describe en el texto. La relación de TTR tetramérica a TTR total para cada condición se calculó y se representó gráficamente como promedio +/- etm (error típico de la media).
Figura 3: Activación de la caspasa-3. Células de schwannoma de rata (línea celular RN22) se incubaron durante 24 h en ausencia o presencia de oligómeros Y78F de TTR obtenidos en ausencia o presencia de los compuestos sometidos a ensayo (a 20 pM). La activación de la Caspasa-3 se midió en lisados celulares, y se expresó como fluorescencia / contenido en proteínas. Muestras: células de control (C1); Células tratadas con EGCG (02); Células con tafamidís (C3); células tratadas con tolcapona (C4); células de control tratadas con el oligómero obtenido en ausencia de los compuestos (01); células tratadas con el oligómero obtenido en presencia de EGCG (02); células tratadas con el oligómero obtenido en presencia de tafamidís (03); células tratadas con el oligómero obtenido en presencia de tolcapona (04). Los resultados representan el promedio de 4 repeticiones y la desviación típica. Las diferencias significativas con respecto al control 01 se calcularon con la prueba de la T de Student: *: P<0,05; P<0,005.
Figura 4: Análisis mediante el microscopio electrónico de transmisión de fibrillas de TTR preformadas después de 4 días de incubación con diferentes compuestos a 36 pM. Desde arriba a la izquierda, en sentido horario: control, tafamidís, EGCG, Tolcapona.
Ejemplos
Ejemplo 1: Ensayo de turbidez cinética.
Materiales
La proteína Y78F de TTR recombinante, que es una variación Tyr78Phe fuertemente amiloidogénica de la TTR humana, se produjo como se indica en Dolado et al (Dolado I, Nieto J, Saraiva MJ, Arsequell G, Valencia G, Planas A. "Kinetic Assay for High-Throughput Screening of In vitro Transthyretin Amyloid Fibrillogenesis Inhibitors". J. Comb. Chem., 2005, vol. 7, p. 246-252).
La tolcapona se obtuvo de Santa Cruz Biotechnology, Inc. El yododiflunisal se preparó a partir de diflusinal (Sigma)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
por reacción con tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (IPy2BF) como se describe en Barluenga et al (Barluenga J, González JM, Garcia-Martin MA, Campos PJ, Asensio G. "An expeditious and general aromatic iodination procedure. J Chem Soc Chem Commun, 1992, vol. 14, p. 1016-1017). El tafamidís se puede preparar según los métodos divulgados en la solicitud de patente internacional W02005113523. Disoluciones madre de los compuestos sometidos a ensayo como inhibidores se disolvieron en DMSO (calidad espectrofotométrlca, de Sigma) a una concentración de 1,5 mM. Se prepararon las soluciones de trabajo por dilución de la disolución madre 1:4 en H20/DMSO (2:1). En todos los casos, la concentración de DMSO se ajustó al 5 % (v/v) en la mezcla final del ensayo de reacción.
Métodos
El ensayo se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en Dolado et al. (mencionado anteriormente). El ensayo comprende dos etapas, una etapa en la que la proteína Y78F se incuba junto con el inhibidor durante 30 minutos, y una segunda etapa en la que se induce la formación de fibrillas mediante un cambio en el pH, y se mide la absorbancla durante 1,5 h. En resumen, el ensayo se realizó de la siguiente forma:
En primer lugar, se prepararon las siguientes soluciones: Solución madre de proteína Y78F: 4 mg/ml en fosfato 20 mM, KCI 100 mM, pH 7,6. Tampón de incubación: fosfato 10 mM, KCI 100 mM, EDTA 1 mM, pH 7,6. Tampón de dilución: acetato de sodio 400 mM, KC1100 mM, EDTA 1 mM, pH 4,2.
Para cada inhibidor, se siguió el siguiente protocolo: La concentración exacta de proteína de la solución madre se determinó por Abs28o y, de acuerdo con este valor, se calculó el volumen de disolución madre de Y78F para añadir para tener una concentración final de proteína en el pocilio de 0,4 mg/ml, y se dosificó en 6 pocilios de una microplaca de 96 pocilios. Se añadieron diferentes volúmenes de la solución de inhibidor de trabajo para conseguir concentraciones finales comprendidas entre 0 y 40 pM, y el contenido final en DMSO de cada pocilio se ajustó al 5% por adición del correspondiente volumen de una solución de H2O/DMSO (1:1). A continuación, se añadió tampón de incubación hasta un volumen de 100 pl. La placa se incubó a 37 °C en un lector de placas termostatizado con agitación planetaria cada 15 s por minuto durante 30 min. Una porción de 100 pl de tampón de dilución se dosificó a cada pocilio, y la mezcla se Incubó a 37 °C con agitación (15 s cada minuto) en el lector de microplacas. La absorbancia a 340 nm se controló durante 1,5 h en Intervalos de 1 min. Se recogieron los datos y se analizaron con el programa informático Microsoft Excel. Todos los ensayos se realizaron por duplicado.
Análisis de los resultados
Tras seguir el procedimiento general indicado anteriormente, se obtuvieron curvas de cursos temporales, a partir de las que se calcularon las velocidades iniciales de formación de fibrillas (Vo) como las pendientes del aumento lineal de la absorbancia. Al representar gráficamente las velocidades iniciales frente a la concentración de inhibición, se obtuvo una disminución exponencial para todos los inhibidores analizados. Los datos se ajustaron a la ecuación (1):
Vo = A+bVc[I](1),
donde Vo es la velocidad inicial de formación de fibrillas (en unidades de absorbancia por hora, Abs h'1), e [I] es la concentración del inhibidor (pM). Los parámetros ajustables con A (Absh'1), tasa de agregación residual a concentración elevada del inhibidor; B (Abs’h1), amplitud o disminución máxima de la velocidad inicial de formación de fibrillas; y C (pM'1), la constante exponencial. A + B es igual a la velocidad inicial de formación de fibrillas en las condiciones de ensayo en ausencia de inhibidor.
Los siguientes parámetros se estimaron para evaluar la potencia de un compuesto como inhibidor de la formación de fibrillas: CI50: concentración de inhibidor a la que la velocidad inicial de formación de fibrillas es la mitad de la que se obtiene sin inhibidor. RA(%) = 100*B/(A + B): porcentaje de reducción en la tasa de formación de fibrillas a una concentración de inhibidor elevada con respecto a la velocidad para [I] = 0. Los resultados de la evaluación de las propiedades de inhibición de los compuestos sometidos a ensayo se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. CI50 y porcentaje de valores de reducción de amiloidosis (RA) para los inhibidores de la formación de fibrillas de TTR
- Compuesto
- CIsodJM) RA (%)
- Tolcapona
- 4,8 85,8
- Yododiflunisal
- 3,9 99,8
- Tafamidís
- 16,9 99
En los resultados anteriores se puede observar que tolcapona es un inhibidor eficaz de la formación de fibrillas de TTR, como se muestra para un valor bajo de la CI50 y un RA elevado. De acuerdo con sus valores de CI50, tolcapona tiene una capacidad de inhibición similar en comparación con yododiflunisal, que se ha notificado como uno de los inhibidores de formación de fibrillas de TTR más potentes in vitro. Además, de acuerdo con el valor de CI50, tolcapona es más eficaz que tafamidís, ya que muestra un valor de CI50 que es cuatro veces inferior a tafamidís.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Estos resultados demuestran que tolcapona es un fármaco prometedor para las amiloidosis relacionadas con TTR, tales como PAF, cardiomiopatía amiloide familiar, amiloidosis sistémica senil y amiloidosis leptomeníngea.
Ejemplo 2: Ensayo de turbidez de criterio de valoración con una variante mutante de la TTR para la cardiopatía amiloide familiar
Materiales
La proteína V122I de TTR recombinante, que es una variante amiloidogénica de la TTR humana asociada con la cardiopatía amiloide familiar (CAF), se produjo según el mismo procedimiento descrito para la variante Y78F utilizada en el Ejemplo 1. Se preparó un ADN plásmido que expresaba el mutante V122I mediante mutagénesis dirigida al sitio como se notificó para Y78F por Dolado et al (mencionado anteriormente), pero usando los siguientes cebadores: 5'- GGATTGGTGATGACAGCCGT-3' y 5'-ACGGCTGTCATCACCAATCC-3'. Tolcapona y yododiflunisal se obtuvieron como se describe en el Ejemplo 1.
Métodos
Este ensayo se utiliza para variantes de TTR con amilogenicidad inferior a la de la variante Y78F cuando el ensayo de turbidez cinética no es lo suficientemente sensible para realizar medidas precisas. El procedimiento seguido para analizar los inhibidores mediante este ensayo de criterio de valoración a las 72 h se recoge en Dolado et al, (mencionado anteriormente). TTR de V122I se incubó junto con el inhibidor en las mismas condiciones descritas anteriormente para el ensayo de turbidez cinética (Ejemplo 1), usando la proteína V122I a una concentración de 0,4 mg/ml y tres concentraciones diferentes del inhibidor: 3,6, 7,2 y 21,8 microM, correspondiente a 0,5x[proteína], 1x[proteína] y 3x[proteína], Tras la inducción de ácido (adición detampón de dilución), las muestras se incubaron sin agitación durante 72 h a 37 °C y a continuación se homogeneizaron por mezclado para resuspender las posibles fibrillas presentes. La turbidez se midió a 340 nm y se normalizó a la amiloidogénesis en ausencia de inhibidor.
Resultado
La potencia inhibidora de los compuestos sometidos a ensayo se evaluó como el porcentaje de reducción de absorbancia de las muestras que contenían inhibidor en comparación con la muestra de control exenta de inhibidor.
Tabla 2. Valores % de reducción de fibrillas para los inhibidores de la formación de fibrillas de TTR V122I
- Concentración de inhibidor:
- 0,5x[proteínal 1x[proteínal 3x[proteínal
- Tolcapona
- 79,3 % 84,3 % 100,0%
- Yododiflunisal
- 83,2 % 85,0 % 88,2 %
% de reducción de fibrillas=100 x (1-turbidez de la muestra/turbidez del blanco), donde la turbidez de la muestra es la turbidez medida en presencia del Inhibidor, y la turbidez del blanco es aquella en ausencia de inhibidor.
Los resultados anteriores muestran que tolcapona inhibe eficazmente la formación de fibrillas del mutante de ATTR V122I, incluso a una relación molar de inhibidorproteína de 1:2 (0,5x[proteínaj). De acuerdo con estos valores, tolcapona tiene una capacidad de inhibición similar en comparación con yododiflunisal. Estos resultados demuestran que tolcapona es un fármaco prometedor para las amiloidosis relacionadas con TTR, incluyendo la cardiopatía amiloide familiar, que está causada principalmente por la mutación V122I.
Ejemplos 3-6
Materiales para los ejemplos 3-6
Tolcapona y tafamidís se obtuvieron como se describe en el Ejemplo 1. Epigalocatequina-3-galato (EGCG, n.° CAS 989-51-5) se adquirió de Cayman Chemicals (n.° 70935). Se produjeron variantes recombinantes naturales TTR (TTR WT), TTR Y78F y TTR L55P en un sistema de expresión bacteriano usando Escherichia coli BL21. Los TTR recombinantes se aislaron y se purificaron tal como se ha descrito anteriormente (Ferreira et al, 2009, FEBS Lett, vol. 583, p. 3569-76). Se obtuvo sangre completa de portadores heterocigóticos de V30M de TTR y de Individuos de control procedentes de una colección de muestras disponible en el Molecular Neurobiology Group, IBMC (Universidad de Oporto). Se recogieron muestras de sangre en presencia de EDTA y se centrifugaron para separar el plasma. Los plasmas se mantuvieron congelados a -20 °C.
Ejemplo 3: Ensayo de competición con tiroxina ÍT4Í para la unión a TTR natural ÍWT1 mediante filtración en ael
La unión de llgandos de molécula pequeña a los sitios de unión de T4 en TTR podría estabilizar el tetrámero de TTR y ralentizar la disociación del tetrámero y la amiloidogénesis in vitro. Para evaluar la unión, la competición de los compuestos de ensayo con T4 (Sigma-Aldrich) para su unión a TTR WT se estudió cuantitativamente mediante un procedimiento de filtración en gel, usando una cantidad constante de TTR (100 pl de una solución 60 nM) Incubada con una cantidad traza de [125I]T4 radlomarcado (que correspondía a 50,000 cpm; actividad específica de 125I-T4 1250 pCi/g de Perkin-Elmer, MA, EE.UU.) y con 100 pl de una solución bien de compuestos de ensayo o de T4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(control positivo) a diferentes concentraciones, concretamente 0, 20, 60, 200, 600, 2000, 6000 y 20000 nM (concentración final 0-10 pM) (Ferreira ef al, 2011, FEBS Lett., vol. 585, p. 2424-30). El control negativo se preparó con la proteína, más T4 marcada más 100 pl de TNE (ausencia de competidor). Todas las soluciones se prepararon en tampón TNE (Tris 0,1 M, NaCI 0,1 M, EDTA 1 mM). Todas las muestras se prepararon por duplicado. Se midió la radiactividad de cada muestra en un contador de centelleo gamma Wizard 14701, Wallac. A continuación, las muestras se incubaron durante una noche a 4 °C. Tras la incubación, la T4 unida a TTR se separó de la T4 no unida mediante filtración a través de una columna de filtración en gel P6DG (1 mi, BioRad). Se midió la radiactividad en las muestras eluidas. Los resultados se expresaron como cantidad de T4 unida a TTR / T4 total frente al Log concentración total de los compuestos de ensayo (competidores). Los datos se ajustaron a una curva de regresión no lineal para un único sitio de unión con competición con el programa informático GraphPad Prism usando la siguiente ecuación: Y=lnferior + (Superior-inferior)/(1 +10A(X-LogCE50))
La Figura 1 muestra los resultados de la competición con T4 para la unión a TTR natural de los competidores: Tiroxina (T4), Tolcapona (SOM), Tafamidís (TAF) y (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG). Los resultados se muestran en forma de curvas de desplazamiento de T4 por TTR WT mediante los diferentes compuestos. A partir de cada curva de dosis-respuesta, se determinó el valor de la CE50 (concentración de inhibidor a la que se desplaza la mitad de la T4 unida) para cada compuesto. Además, también se calculó la potencia relativa de la inhibición de la unión de T4, definida como el cociente de CE50 (T4)/CEso (compuesto sometido a ensayo), y se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3: CE5q y potencia relativa de la inhibición de la unión de T4 por el fármaco
- CE50 nM Potencia relativa de la inhibición de la unión de T4 por el fármaco
- Tiroxina (T4)
- 50,11 nM 1
- Tolcapona
- 41,85 nM 1,19
- Tafamidís
- 214,4 nM 0,23
- EGCG
- - Sin afinidad
Estos resultados demuestran que tolcapona y tafamidís presentan una afinidad de unión similar para TTR, mientras que EGCG no compite con T4 por la unión a TTR. La CE50 de tolcapona fue 4 veces inferior a la de tafamidís, lo que demuestra que tolcapona es más eficaz en su unión al tetrámero de TTR, lo que sugiere un mayor potencial antiamiloidogénico.
Ejemplo 4: Evaluación de la estabilidad tetramérica de TTR mediante centrado isoeléctrico flEFI
Para evaluar el efecto de los compuestos sometidos a ensayo sobre la resistencia del tetrámero de TTR a la disociación, la estabilidad de TTR se evaluó mediante IEF en condiciones de semidesnaturalización tal como se ha descrito anteriormente (Ferreira ef al, 2009, FEBS Lett, vol. 583, p. 3569-76). Las muestras se prepararon de la siguiente forma: 30 pl de plasma humano procedente de controles y portadores de V30M de TTR se incubaron con 5 pl de una solución 10 mM de compuestos de ensayo y compuestos de control (EGCG) durante una noche a 4 °C seguido de incubación durante 1 h a TA. Las preparaciones se sometieron a PAGE natural (acrilamida al 5 %) y la banda de gel que contenía el TTR se recortó y se aplicó a un gel IEF (acrilamida al 5 %). La IEF se llevó a cabo en condiciones de semidesnaturalización (urea 4 M), que contenía un 5 % (v/v) de anfolitos pH 4-6,5 (GE Healthcare), a 1200 V durante 6 horas. Las proteínas se tiñeron con azul de Coomassie, se realizó un barrido de los geles y se sometieron a densitometría usando el programa ImageQuant (HP Scanjet 4470c, Hewlett Packard). En ausencia de cualquier compuesto, el TTR plasmático presentó un patrón de bandas característico, compuesto por un monómero, un monómero oxidado y varias bandas con un punto isoeléctrico (pl) inferior correspondiente a las diferentes formas de tetrámeros. Se analizaron un total de 12 muestras de plasma (5 controles y 7 portadores de V30M de TTR) en 3 geles de IEF. Para cada condición de tratamiento, se procesaron un mínimo de cuatro muestras de donantes diferentes. La relación de tetrámero de TTR frente al TTR total (tetrámero TTR + monómero) se calculó para cada muestra de plasma y se representó en la Figura 2. Esta relación suele ser más elevada para el plasma de individuos normales que para el plasma de portadores heterocigóticos de V30M de TTR, tal como se observa en la Figura 2. El tratamiento con tolcapona aumenta la cantidad de tetrámero de TTR respecto de las formas monoméricas en comparación con los plasmas de control sin tratar de TTR tanto normal como mutante; y en mayor grado que tafamidís.
El aumento de la relación de TTR tetramérlca/total Inducido por el tratamiento con los compuestos de ensayo se combinó para todas las muestras y se representó en la Tabla 4 como % de estabilización. Estos valores se calcularon después de normalizar la relación de TTR tetramérlca/total obtenida para cada muestra, donde la relación obtenida para el plasma no tratado del correspondiente Individuo donante se describe a continuación:
% estabilización = 100 x((relaclón muestra - relación nt)/ relación nt). Donde "relación de la muestra" es la relación de TTR tetramérlca/total en presencia de compuesto; y "relación nt" es la relación de TTR tetramérica/total de plasma no tratado del mismo donante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tolcapona
Tafamidís
EGCG
Tabla 4. Estabilidad del tetrámero de TTR en presencia de compuestos
________________________________% estabilización (promedio +/- etm)
29,9 +/- 7,64 16,4 +/- 5,49
________________________________________51,26 +/-14,21________
El tratamiento con un estabilizador de TTR tal como tafamidís o tolcapona aumenta la relación del tetrámero respecto de las formas monoméricas. Los resultados mostrados anteriormente demuestran claramente que tolcapona presenta un mejor efecto de estabilización sobre los tetrámeros de TTR que tafamidís.
Ejemplo 5: Ensayos de toxicidad celular
Para evaluar la toxicidad inducida por TTR y el efecto preventivo de los compuestos sometidos a ensayos, Células de schwannoma de rata (RN22, obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo ATCC), células confluentes al 80 % en medio esencial mínimo de Dulbecco con suero bovino fetal al 10 %, se expusieron durante 24 horas a 2 pM de oligómeros Y78F de TTR. Estos oligómeros se obtuvieron por incubación de Y78F de TTR soluble tanto en ausencia como en presencia de un exceso 10x molar (concentración final 20 pM) de compuestos de ensayo o control (EGCG) a 37 °C durante 6 días. A continuación, las células se trlpslnlzaron y los lisados celulares se utilizaron para la determinación de la activación de la caspasa-3 mediante el sistema de ensayo fluorométrlco CaspACE en placas de 96 pocilios (Slgma). La concentración de proteína en los lisados se determinó con el kit de ensayo de proteínas Blo-Rad.
Los resultados obtenidos para la actividad de la caspasa 3 y la cuantlflcaclón de proteínas en cada pocilio de cultivo celular se representan en la figura 3. La adición extracelular de oligómeros de Y78F de TTR sin tratar (control, 01) aumentó los niveles ¡ntracelulares de la caspasa-3, y por tanto la muerte celular. Los oligómeros de Y78F de TTR obtenidos en la presencia de compuestos que inhiben la formación de especies oligoméricas tóxicas (02-04) produjeron niveles bajos de activación de caspasa 3 en las células RN22. La reducción en la toxicidad celular en presencia de los compuestos (expresada como 100-% relativo al control 01) se muestra en la tabla 5. Se puede observar que tolcapona mostró una mayor reducción de la citotoxicidad celular (29 %) en comparación con tafamidís (12%).
Tabla 5. Reducción de la toxicidad celular en presencia de los compuestos
Tolcapona________________________________29 %_______________
Tafamidís 12%
EGCG 50 %
Ejemplo 6: Alteración de fibrillas
Para estudiar el efecto de los compuestos de ensayo sobre la alteración de fibrillas de TTR, los Inventores utilizaron fibrillas de TTR preformadas preparadas mediante incubación de una solución filtrada (filtros de 0,2 pm) de L55P de TTR (2 mg/ml en PBS ~ 3,6 pM) durante 15 días a 37 °C. Posteriormente, las muestras se Incubaron bien en ausencia (control) o en presencia de un exceso molar 10x (36 pM) (concentración final) de los compuestos de ensayo durante 4 días a 37 °C. El efecto de alteración se evaluó mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) y dispersión de luz dinámica (DLS) tal como se ha descrito anteriormente (Ferreira et al, 2009, FEBS Lett, vol. 583, p. 3569-76).
Se observó que la muestra de control de las fibrillas de TTR preformadas (control) está principalmente compuesta por grandes agregados y fibrillas (partículas con un diámetro superior a 1000 nm) y solo una pequeña cantidad de la proteína está en forma soluble (partículas de 10 nm de diámetro). A medida que las fibrillas se alteran mediante los compuestos de ensayo, la cantidad relativa de agregados grandes disminuye, y los agregados pequeños y las proteínas solubles aumentan (véase la figura 4).
La actividad de alteración de las fibrillas de cuantificó a partir de análisis por DLS como intensidad relativa (%) de los agregados y partículas solubles después de 4 días de tratamiento con 36 pM de compuestos (tabla 6).
Tabla 6. Análisis por DLS de las fibrillas de TTR___________________________________
intensidad relativa (%)
- Partículas solubles (~10 nm) Agregados (-10-100 nm) Agregados (-1000 nm)
- Control
- 28,2 - 71,8
- tocalpona
- 56,1 5,9 38
- Tafamidís
- 35,2 6,7 58,1
- EGCG
- 49,1 26,3 24,6
Se puede observar que las muestras tratadas con tolcapona dan como resultado una mayor cantidad de pequeños
agregados y proteínas solubles, mostrando de esta forma una importante actividad de alteración. Los resultados también muestran que tolcapona tiene una mayor actividad de alteración de las fibrillas que tafamidís.
Los resultados obtenidos en los experimentos 1-6 demuestran claramente que tolcapona tiene una elevada actividad 5 inhibidora de la formación de fibrillas amiloides de TTR y que dicha actividad inhibidora es mayor que la de tafamidís, que se ha descrito para el tratamiento de la PAF. Además, tolcapona puede alterar las fibrillas amiloides de TTR preformadas de una forma más eficaz que el tafamidís. En su conjunto, los resultados indican que tolcapona se puede utilizar eficazmente como un medicamento para el tratamiento de todos los tipos de amiloidosis asociadas con TTR.
10
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
imagen1 (Fórmula I)en la que R se selecciona del grupo que consiste en -C(0)-PhCH3, -CH=C(CN)-C(0)-NEt2 y -CH=C(C(0)(CH3)2), para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada a transtirretina. - 2. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de COMT es tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 3. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la amiloidosis asociada a transtirretina es la polineuropatía amiloide familiar.
- 4. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la amiloidosis asociada con transtirretina es la amiloidosis sistémica senil.
- 5. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la amiloidosis asociada con transtirretina es la amiloidosis leptomeningea.
- 6. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la amiloidosis asociada a transtirretina es la cardiomiopatia amiloide familiar.
- 7. Un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) tal como se ha definido en la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con la transtirretina en una terapia de combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en otro inhibidor de COMT tal como se ha definido en la reivindicación 1, un derivado de benzoxazol, yododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina y epigalocatequina-3-galato, en el que el derivado de benzoxazol es un compuesto de fórmula V
imagen2 (fórmula V)o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:Y se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, tetrazolilo, CONHOR, B(OH)2 y OR;X es O; yR1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, OR, B(OH)2 y CF3, y en la queR se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo Ci-Ce, alquinilo Ci-C6, cicloalquilo -Ci-Ce, heterociclilo Ci-C6, fenilo, xililo, naftilo, tienilo, indolilo y piridilo. - 8. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el510152025derivado de benzoxazol es un compuesto de fórmula VI
imagen3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:Y se selecciona entre el grupo que consiste en COOH y OH; yR1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, OH, B(OH)2 y CF3. - 9. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que el derivado de benzoxazol es tafamidfs.
- 10. El inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el inhibidor de COMT se administra como una forma farmacéutica inyectable, como una forma farmacéutica oral o como forma farmacéutica de liberación controlada.
- 11. Una combinación de un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) como se ha definido en la reivindicación 1, y un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en otro inhibidor de COMT como se ha definido en la reivindicación 1, un derivado de benzoxazol, yododiflunisal, diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina y epigalocatequina-3-galato, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la amiloidosis asociada a transtirretina, en el que el derivado de benzoxazol es un compuesto de fórmula V/
imagen4 imagen5 (fórmula V)o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:Y se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, tetrazolilo, CONHOR, B(OH)2 y OR;X es O; yR1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, OR, B(OH)2 y CF3, y en el queR se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo Ci-Ce, alquinilo Ci-C6, cicloalquilo Ci-Ce, heterociclilo Ci-Ce, fenilo, xililo, naftilo, tienilo, indolilo y piridilo. - 12. Un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un derivado de benzoxazol, yododiflunisal, 5 diflunisal, resveratrol, ácido tauroursodesoxicólico, doxociclina y epigalocatequina-3-galato, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de amiloidosis asociada con la transtirretina en una terapia de combinación con un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) como se ha definido en la reivindicación 1, en el que el derivado de benzoxazol es un compuesto de fórmula V/
imagen6 10imagen7 (fórmula V)o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:Y se selecciona entre el grupo que consiste en COOR, tetrazolilo, CONHOR, B(OH)2 y OR;X es O; y15 R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, OR, B(OH)2 y CF3, y en elR se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo Ci-Ce, cicloalquilo Ci-Ce, heterociclilo Ci-C6, fenilo, xililo, naftilo, tienilo, indolilo y piridilo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11382326 | 2011-10-24 | ||
| EP11382326 | 2011-10-24 | ||
| PCT/EP2012/070945 WO2013060668A1 (en) | 2011-10-24 | 2012-10-23 | New therapy for transthyretin-associated amyloidosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2593038T3 true ES2593038T3 (es) | 2016-12-05 |
Family
ID=47076222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12778323.1T Active ES2593038T3 (es) | 2011-10-24 | 2012-10-23 | Nuevo tratamiento para la amiloidosis asociada a transtirretina |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9610270B2 (es) |
| EP (1) | EP2770988B1 (es) |
| JP (1) | JP6068484B2 (es) |
| KR (1) | KR102017354B1 (es) |
| CN (1) | CN103889407B (es) |
| AU (2) | AU2012327275B2 (es) |
| BR (1) | BR112014009322B1 (es) |
| CA (1) | CA2852808C (es) |
| CL (1) | CL2014000893A1 (es) |
| CY (1) | CY1118151T1 (es) |
| ES (1) | ES2593038T3 (es) |
| HK (1) | HK1198432A1 (es) |
| IL (1) | IL231907B (es) |
| MX (1) | MX347784B (es) |
| PL (1) | PL2770988T3 (es) |
| PT (1) | PT2770988T (es) |
| RU (2) | RU2623062C2 (es) |
| SG (2) | SG10201609933WA (es) |
| WO (1) | WO2013060668A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201402546B (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102017354B1 (ko) * | 2011-10-24 | 2019-09-02 | 솜 이노베이션 바이오테크, 에스.엘. | 트랜스타이레틴―관련 아밀로이드증에 대한 신규 치료법 |
| KR102631505B1 (ko) * | 2014-08-29 | 2024-02-01 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 트랜스타이레틴(ttr) 매개 아밀로이드증의 치료 방법 |
| EP3275433A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-01-31 | Som Innovation Biotech S.L. | Sustained release composition comprising micronized tolcapone |
| MX2020009548A (es) * | 2018-03-12 | 2021-01-08 | Corino Therapeutics Inc | Terapia combinada para la amiloidosis ttr. |
| MX2021014682A (es) * | 2019-05-31 | 2022-04-06 | Plex Pharmaceuticals Inc | Agentes farmacológicos para tratar enfermedades de agregación de proteínas de los ojos. |
| CN114324693B (zh) * | 2022-01-14 | 2023-01-13 | 大连博源医学科技有限公司 | 一种血液中转甲状腺素蛋白(ttr)四聚体浓度测定的预处理方法和检测方法 |
| WO2024081554A2 (en) * | 2022-10-10 | 2024-04-18 | Corino Therapeutics, Inc. | Modified release tolcapone formulations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744368A (en) | 1993-11-04 | 1998-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Methods for the detection of soluble amyloid β-protein (βAP) or soluble transthyretin (TTR) |
| WO1998027972A2 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Texas A & M University | Anti-amyloidogenic agents |
| FI20002044A0 (fi) * | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Orion Yhtymae Oyj | Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia |
| WO2003013442A2 (en) | 2001-03-15 | 2003-02-20 | Proteotech. Inc. | Catechins for the treatment of fibrillogenesis in alzheimer's disease, parkinson's disease, systemic aa amyloidosis, and other amyloid disorders |
| EP1565172A2 (en) | 2002-01-29 | 2005-08-24 | Protemix Corporation Limited | Suppression of cytotoxic protein conformers |
| US20040175382A1 (en) | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Schafer Peter H. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| CN1921856A (zh) * | 2004-02-20 | 2007-02-28 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗神经变性疾病和认知障碍的dpp－iv抑制剂 |
| AU2005215136A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Novartis Ag | DPP-IV inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders |
| US7868033B2 (en) * | 2004-05-20 | 2011-01-11 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| US8173627B2 (en) | 2004-08-30 | 2012-05-08 | Seo Hong Yoo | Neuroprotective effect of solubilized UDCA in focal ischemic model |
| GB2429645A (en) | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
| US20120016037A1 (en) | 2006-07-24 | 2012-01-19 | Frank Toppo | Method for prevention and treatment of Alzheimers |
| GB0718718D0 (en) | 2007-09-25 | 2007-11-07 | Pentraxin Therapeutics Ltd | Compound and use thereof |
| DE102010010572A1 (de) | 2010-03-08 | 2011-09-08 | Mahle International Gmbh | Trockenseparator |
| KR102017354B1 (ko) * | 2011-10-24 | 2019-09-02 | 솜 이노베이션 바이오테크, 에스.엘. | 트랜스타이레틴―관련 아밀로이드증에 대한 신규 치료법 |
-
2012
- 2012-10-23 KR KR1020147010767A patent/KR102017354B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-23 CN CN201280051812.8A patent/CN103889407B/zh active Active
- 2012-10-23 CA CA2852808A patent/CA2852808C/en active Active
- 2012-10-23 RU RU2014114930A patent/RU2623062C2/ru active
- 2012-10-23 MX MX2014004863A patent/MX347784B/es active IP Right Grant
- 2012-10-23 SG SG10201609933WA patent/SG10201609933WA/en unknown
- 2012-10-23 EP EP12778323.1A patent/EP2770988B1/en active Active
- 2012-10-23 BR BR112014009322-9A patent/BR112014009322B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-23 SG SG11201401215VA patent/SG11201401215VA/en unknown
- 2012-10-23 WO PCT/EP2012/070945 patent/WO2013060668A1/en active Application Filing
- 2012-10-23 JP JP2014536290A patent/JP6068484B2/ja active Active
- 2012-10-23 AU AU2012327275A patent/AU2012327275B2/en active Active
- 2012-10-23 PT PT127783231T patent/PT2770988T/pt unknown
- 2012-10-23 ES ES12778323.1T patent/ES2593038T3/es active Active
- 2012-10-23 RU RU2017119539A patent/RU2747536C2/ru active
- 2012-10-23 PL PL12778323T patent/PL2770988T3/pl unknown
- 2012-10-23 US US14/353,459 patent/US9610270B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-03 IL IL231907A patent/IL231907B/en active IP Right Grant
- 2014-04-08 ZA ZA2014/02546A patent/ZA201402546B/en unknown
- 2014-04-09 CL CL2014000893A patent/CL2014000893A1/es unknown
- 2014-11-26 HK HK14111954.5A patent/HK1198432A1/xx unknown
-
2016
- 2016-09-20 CY CY20161100934T patent/CY1118151T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-02 US US15/448,054 patent/US10045956B2/en active Active
- 2017-04-21 AU AU2017202670A patent/AU2017202670B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-13 US US16/101,882 patent/US10449169B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-12 US US16/569,055 patent/US10786473B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-28 US US17/005,893 patent/US11564899B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2593038T3 (es) | Nuevo tratamiento para la amiloidosis asociada a transtirretina | |
| Brederson et al. | Targeting TRP channels for pain relief | |
| CN109715151A (zh) | 用于治疗癫痫性紊乱的方法和组合物 | |
| CN102065898A (zh) | 通过调节血管发生治疗阿茨海默病和相关病症的新治疗手段 | |
| JP2019142964A (ja) | 眼内投与のためのエピネフリン系点眼用組成物及びその製造のための方法 | |
| ES2426501T3 (es) | Procedimientos de mejora de la función cognitiva utilizando compuestos no peptídicos | |
| EP2397139A1 (en) | Anti-neurodegenerative disease agent | |
| ES2401664T3 (es) | Procedimientos de modificación de oligómeros beta amiloides utilizando compuestos no peptídicos | |
| JP7374163B2 (ja) | 急性肝不全及び他の肝毒性状態を治療及び／又はこれらから保護するための方法及び製剤 | |
| AU2023201091A1 (en) | Cyclodextrin-Panobinostat Adduct | |
| ES2358931T3 (es) | Uso de un inhibidor de quinasa p38 para el tratamiento de trastornos psiquiatricos. | |
| JP7514841B2 (ja) | ４－アルキル－５－ヘテロアリール－３ｈ－１，２－ジチオール－３－チオンの回転異性体 | |
| US20210069139A1 (en) | Stabilization of transthyretin tetramers in biological fluids | |
| NZ623267B2 (en) | New therapy for transthyretin-associated amyloidosis | |
| WO2023144742A1 (en) | Ionic-liquid-based formulations for the prevention or treatment of neurological diseases | |
| BR112018069901B1 (pt) | Aduto de ciclodextrina-panobinostat | |
| WO2012104467A1 (es) | Uso de inhibidores de la actividad de las no sintasas (nos) y sus composiciones, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la prediabetes y la diabetes mellitus tipo 1 (dm1) |