BR112013020719B1

BR112013020719B1 - Composições de derivados de bimatoprost tipo éster e métodos

Info

Publication number: BR112013020719B1
Application number: BR112013020719-1A
Authority: BR
Inventors: F. Wooward David; W. Wang Jenny; E. Garst Michael; M. Burk Robert; S. Gac Todd; J. Poloso Neil
Original assignee: Allergan, Inc.
Priority date: 2011-02-14
Filing date: 2012-02-13
Publication date: 2018-04-17
Also published as: TWI642653B; US8865766B2; US9499478B2; AR088774A1; BR112013020719A2; CA2827446C; AU2012217922B2; TW201247613A; AU2012217922A1; US20120295972A1; JP2014513051A; EP2675786A1; KR101935068B1; JP5885271B2; RU2599249C2; RU2013141849A; US20130324606A1; CN103459368B; KR20140015364A; US20150005377A1

Abstract

composições de derivados de bimatoprost tipo éster e métodos a presente invenção oferece, inter alia, pró-drogas de bimatoprost, métodos de uso das mesmas e composições incluindo as mesmas.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÕES DE DERIVADOS DE BIMATOPROST TIPO ÉSTER E MÉTODOS (51) Int.CI.: C07C 405/00; A61K 8/42; A61Q 7/00 (30) Prioridade Unionista: 14/02/2011 US 61/442,400 (73) Titular(es): ALLERGAN, INC.

(72) Inventor(es): DAVID F. WOOWARD; JENNY W. WANG; MICHAEL E. GARST; ROBERT M. BURK; TODD S. GAC; NEIL J. POLOSO

1/75

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES DE DERIVADOS DE BIMATOPROST TIPO ÉSTER E MÉTODOS.

Referências Cruzadas a Pedidos Relacionados [00001] Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório US Série N° 61.442.400, depositado em 14 de fevereiro de 2011, cuja descrição encontra-se aqui incorporada em sua integridade a título de referência e para todos os efeitos.

Campo da Invenção [00002] A presente invenção refere-se, inter alia, a profármacos de bimatoprost, formulações contendo profármacos de bimatoprost, e usos de profármacos de bimatoprost.

Antecedentes da Invenção [00003] O isômero de bimatoprost [(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-di-hidróxi-2((S,E)-3-hidróxi-5-fenilpent-1-enil)ciclopentil)-N-etil-hept-5-enamida] (comercializado sob o nome Lumigan® pela Allergen, Inc., Irvine, CA) foi inicialmente desenvolvido para o tratamento de uma variedade de doenças ou distúrbios, incluindo hipertensão ocular e glaucoma. Vide Patentes US N°s 5,607,978, 5,688,819, 6,403,649, 8,017,655.

[00004] Foi observado que a administração de bimatoprost resulta em hipertricose (isto é, crescimento capilar aumentado) nas regiões tratadas. Na verdade, os resultados da administração de bimatoprost incluem diferenciação, número, comprimento, espessura, curvatura e pigmentação alteradas.

[00005] Por conseguinte, é necessário oferecer derivados de bimatoprost, incluindo profármacos, que proporcionem eficácia no tratamento de uma variedade de doenças ou distúrbios, tais como baixar a pressão intraocular, perda de cabelo, doenças e distúrbios inflamatórios da pele, e para a redução de depósitos de gordura locais. A invenção oferece soluções para estas e outras necessidades na literatura.

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2/75 [00006] A íntegra de toda patente ou publicação citada neste relatório está aqui incorporada a título de referência para todos os efeitos.

Breve Sumário da Invenção [00007] Em um primeiro aspecto, a invenção oferece um composto com a estrutura de fórmula (I),

é hidrogênio ou R2aC(O)-. R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-. R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída. R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3C8 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R2 e R3 não é hidrogênio.

[00008] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica inclui um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto com a estrutura de fórmula (I) ou um derivado, isômero, ou enantiômero do mesmo. R1 é hidrogênio ou R1aC(O)-. R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-. R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-. R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída. R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R2 e R3 não é hidrogênio.

[00009] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para induzir o crescimento capilar. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto

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3/75 pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00010] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para baixar a pressão intraocular. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00011] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para tratar glaucoma. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00012] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para tratar uma doença ou distúrbio da pele inflamatório. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00013] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para reduzir tecido adiposo (por exemplo, depósitos de gordura locais). O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do

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4/75 mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00014] As modalidades da invenção incluem as seguintes:

[00015] Modalidade 1 - Um composto tendo a fórmula:

em que

R1 é hidrogênio ou R1aC(O)-;

R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-;

R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-;

R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída; e

R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída;

contanto que, no entanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio.

[00016] Modalidade 2. O composto da modalidade 1, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C6 alquila substituída ou não substituída.

[00017] Modalidade 3. O composto da modalidade 2, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C3 alquila substituída ou não substituída.

[00018] Modalidade 4. O composto da modalidade 3, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C1 alquila substituída ou não substituída.

[00019] Modalidade 5. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 4, em que R1a, R2a e R3a são independentemente metila.

[00020] Modalidade 6. O composto da modalidade 1, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00021] Modalidade 7. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 6, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C3-C8 cicloalquila não substituída.

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5/75 [00022] Modalidade 8. O composto da modalidade 1, em que R1a, R2a e R3a são independentemente arila substituída ou não substituída.

[00023] Modalidade 9. O composto da modalidade 8, em que R1a, R2a e R3a são independentemente arila.

[00024] Modalidade 10. O composto da modalidade 1, em que R1a, R2a e R3a são independentemente fenila.

[00025] Modalidade 11.O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que R4 é C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00026] Modalidade 12.O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 11, em que R4 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.

[00027] Modalidade 13. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que R4 é C1-C3 alquila substituída ou não substituída.

[00028] Modalidade 14.O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 13, em que R4 é C2 alquila substituída ou não substituída.

[00029] Modalidade 15. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que R4 é etila.

[00030] Modalidade 16. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 11, em que R4 é C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00031] Modalidade 17. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 16, em que R5 é hidrogênio.

[00032] Modalidade 18. O composto da modalidade 1 tendo a fórmula:

HO

I (IVa).

[00033] Modalidade 19. O composto da modalidade 1 tendo a fórmula:

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6/75 [00034]

(IVb).

[00035] Modalidade 21. Uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto tendo a fórmula:

ou um derivado, isômero, ou enantiômero do mesmo;

em que

R1 é hidrogênio ou R1aC(O)-;

R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-;

R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-;

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7/75 contanto que, no entanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio.

[00036] Modalidade 22. A composição farmacêutica da modalidade 21, em que o referido composto tem a fórmula:

HO

Fórmula (IVa) O

HO (IVa),

HO

Fórmula (IIIb) O

(IIIb), ou

Fórmula (IVb)

/ (IVb).

[00037] Modalidade 23. A composição farmacêutica da modalidade 22, em que o referido composto é o composto de fórmula (IVb).

[00038] Modalidade 24. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 21 a 23, em que a referida composição farmacêutica é uma solução, emulsão, gel ou espuma.

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8/75 [00039] Modalidade 25.A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 21 a 23, em que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica.

[00040] Modalidade 26. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica epidérmica. [00041] Modalidade 27. A composição farmacêutica da modalidade 21, em que o referido composto é o composto de qualquer uma das modalidades 2 a 17.

[00042] Modalidade 28. Um método para induzir a pilificação ou o crescimento capilar em um ser humano compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula:

ou um derivado, isômero, ou enantiômero do mesmo;

em que

R1 é hidrogênio ou R1aC(O)-;

R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-;

R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-;

R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída; contanto que, no entanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio; induzindo assim o crescimento capilar.

[00043] Modalidade 29. O método da modalidade 28, em que o referido indivíduo sofre de alopecia.

[00044] Modalidade 30. O método da modalidade 28, em que o referido indivíduo tem necessidade de pilificação dos cílios, supercílios, pelos do couro cabeludo, ou pelos do corpo.

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9/75 [00045] Modalidade 31. O método da modalidade 28, em que a referida administração é administração tópica.

[00046] Modalidade 32. O método da modalidade 31, em que a referida administração é administração tópica epidérmica.

[00047] Modalidade 33. O método da modalidade 28, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C6 alquila substituída ou não substituída.

[00048] Modalidade 34. O método da modalidade 33, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C3 alquila substituída ou não substituída.

[00049] Modalidade 35. O método da modalidade 34, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C1 alquila substituída ou não substituída.

[00050] Modalidade 36. O método da modalidade 35, em que R1a, R2a e R3a são independentemente metila.

[00051] Modalidade 37. O método da modalidade 28, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00052] Modalidade 38. O método da modalidade 37, em que R1a, R2a e R3a são independentemente C3-C8 cicloalquila não substituída.

[00053] Modalidade 39. O método da modalidade 28, em que R1a, R2a e R3a são independentemente arila substituída ou não substituída.

[00054] Modalidade 40. O método da modalidade 39, em que R1a, R2a e R3a são independentemente arila.

[00055] Modalidade 41. O método da modalidade 40, em que R1a, R2a e R3a são independentemente fenila.

[00056] Modalidade 42. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 41, em que R4 é C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00057] Modalidade 43.O método de qualquer uma das modalidades 28 a 42, em que R4 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída.

[00058] Modalidade 44.O método de qualquer uma das modalidades 28 a 43, em que R4 é C1-C3 alquila substituída ou não substituída.

[00059] Modalidade 45. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 44, em que R4 é C2 alquila substituída ou não substituída.

[00060] Modalidade 46. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 45, em que R4 é etila.

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10/75 [00061] Modalidade 47. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 42, em que R4 é C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00062] Modalidade 48. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 47, em que R5 é hidrogênio.

[00063] Modalidade 49. O método da modalidade 28, em que o referido composto é

Fórmula (IVa)

(IVa),

HO

(IIIb), ou

HO

Fórmula (IVb) O

/ (IVb).

[00064] Modalidade 50. O método da modalidade 49, em que o referido composto é o composto de fórmula (IVb).

[00065] Modalidade 51. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 50, em que a referida composição é uma solução, emulsão, gel ou espuma.

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11/75 [00066] Modalidade 52. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 51, em que a referida administração é para administração tópica à pálpebra, administração tópica ao supercílio, administração tópica ao couro cabeludo, ou administração tópica ao corpo.

[00067] Modalidade 53. O método de qualquer uma das modalidades 28 a 52, em que a referida administração é administração tópica ao couro cabeludo, e a referida composição é uma espuma ou gel.

[00068] Modalidade 54.O método de qualquer uma das modalidades 28 a 53, em que a referida administração é administração tópica à pálpebra, e referida composição é administrada por um pincel aplicador disposta no interior de um frasco de dose unitária. [00069] Modalidade 55.Um método para baixar a pressão intraocular compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a estrutura de fórmula (I):

ou um derivado, isômero, ou enantiômero do mesmo;

em que

R1 é hidrogênio ou R1aC(O)-;

R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-;

R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-;

R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída; contanto que, no entanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio; baixando assim a pressão intraocular.

[00070] Modalidade 56. O método da modalidade 55, em que o referido indivíduo sofre de pressão intraocular elevada ou glaucoma.

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12/75 [00071] Modalidade 57. O método da modalidade 56, em que o referido indivíduo sofre de glaucoma.

[00072] Modalidade 58. O método de qualquer uma das modalidades 55 a 58, em que o referido composto é o composto de qualquer uma das modalidades 2 a 20.

[00073] Modalidade 59. Um método para tratar uma doença ou distúrbio inflamatório da pele compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a estrutura de fórmula (I):

ou um derivado, isômero, ou enantiômero do mesmo;

em que

R1 é hidrogênio ou R1aC(O)-;

R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-;

R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-;

R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída; contanto que, no entanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio; tratando assim uma doença ou distúrbio inflamatório da pele.

[00074] Modalidade 60. O método da modalidade 59, em que o referido indivíduo sofre de rosácea ou vermelhidão associada à rosácea.

[00075] Modalidade 61. O método de qualquer uma das modalidades 59 a 60, em que o referido composto é o composto de qualquer uma das modalidades 2 a 20.

[00076] Modalidade 62. Um método para reduzir depósitos de gordura locais compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a estrutura de fórmula (I),

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ou um derivado, isômero, ou enantiômero do mesmo;

em que

R1 é hidrogênio ou R1aC(O)-;

R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-;

R3 é hidrogênio ou R3aC(O)-;

R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída; contanto que, no entanto, pelo menos um de R1, R2 e R3 não seja hidrogênio; reduzindo assim o depósito de gordura local.

[00077] Modalidade 63. O método da modalidade 62, em que o referido composto é o composto de qualquer uma das modalidades 2 a 20.

Breve Descrição dos Desenhos [00078] Figura 1. A Fig. 1A representa um histograma da concentração relativa do composto IVa ao longo do tempo em função da temperatura e do pH. O nome de grupo Tempo 0 refere-se ao início da experiência. Os nomes de grupo 25 C, 40 C e 60 C referem-se às temperaturas de incubação. Para cada grupo, o pH (da esquerda para a direita) foi pH 4 (vazio), pH 5 (listras horizontais), pH 6 (listras diagonais da esquerda inferior para a direita superior), e pH 7 (listras diagonais da esquerda superior para a direita inferior). A Fig. 1B representa um histograma da formação de bimatoprost em função do pH e da temperatura depois de 80 dias. Para cada grupo da Fig. 1B, a temperatura (da esquerda para a direita) foi 40 °C (vazio) e 60 °C (listras horizontais). Vide Exemplo 1.

[00079] Figura 2. A Fig. 2A representa um histograma da concentração relativa do composto IVb ao longo do tempo em função da temperatura e do pH. Os nomes de grupo são aqueles dados para a Fig. 1A. Para cada grupo, o pH (da esquerda para a

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14/75 direita) foi pH 4 (vazio), pH 5 (listras horizontais), pH 6 (listras diagonais da esquerda inferior para a direita superior), e pH 7 (listras diagonais da esquerda superior para a direita inferior). A Fig. 2B representa um histograma da formação de bimatoprost em função do pH e da temperatura depois de 80 dias. Para cada grupo da Fig. 2B, a temperatura (da esquerda para a direita) foi 40 °C (vazio) e 60 °C (listras horizontais). Vide Exemplo 1.

[00080] Figura 3. A Fig. 3A representa um histograma da concentração relativa do composto IIIb ao longo do tempo em função da temperatura e do pH. Os nomes de grupo são aqueles dados para a Fig. 1A. Para cada grupo, o pH (da esquerda para a direita) foi pH 4 (vazio), pH 5 (listras horizontais), pH 6 (listras diagonais da esquerda inferior para a direita superior), e pH 7 (listras diagonais da esquerda superior para a direita inferior). A Fig. 3B representa um histograma da formação de bimatoprost em função do pH e da temperatura depois de 80 dias. Para cada grupo da Fig. 3B, a temperatura (da esquerda para a direita) foi 40 °C (vazio) e 60 °C (listras horizontais). Vide Exemplo 1.

[00081] Figura 4. A Fig. 4A representa um histograma dos resultados do dia do início do crescimento de pelo em estudos de pilificação em camundongos. Vide Exemplo 12. Legenda: (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IIc a 0,03%; (D) composto IIa a 0,03%; e (E) composto IIIa a 0,03%. A Fig. 4B representa um histograma do dia correspondente de crescimento de pelo completo. Legenda: a mesma que para a Fig. 4A.

[00082] Figura 5. A Fig. 5A representa um histograma dos resultados do dia do início do crescimento de pelo em estudos de pilificação em camundongos. Vide Exemplo 12. Legenda: (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IIId a 0,03%; e (D) composto IVa a 0,03%. A Fig. 5B representa um histograma do dia correspondente de crescimento de pelo completo. Legenda: a mesma que para a Fig. 5A. [00083] Figura 6. A Fig. 6A representa um histograma dos resultados do dia do início do crescimento de pelo em estudos de pilificação em camundongos. Vide Exemplo 12. Legenda: (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IVb a 0,03%; (D) composto IIIb a 0,03%; (E) composto IVc a 0,03%; e (F) composto IIIc a 0,03%. A Fig. 6B representa um histograma do dia correspondente de crescimento de pelo completo. Legenda: a mesma que para a Fig. 6A.

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15/75 [00084] Figura 7. A Fig. 7A representa um histograma dos resultados do dia do início do crescimento de pelo em estudos de pilificação em camundongos. Vide Exemplo 12. Legenda :(A) veículo (Formulação A); (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IVa a 0,03%; (D) composto IIIb a 0,03%; e (E) composto IVb a 0,03%. A Fig. 7B representa um histograma do dia correspondente de crescimento de pelo completo. Legenda: a mesma que para a Fig. 7A.

[00085] Figura 8. A Fig. 8A representa um histograma dos resultados do dia do início do crescimento de pelo em estudos de pilificação em camundongos. Vide Exemplo 12. Legenda: (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IIIb a 0,03%; e (D) composto IVb a 0,03%. A Fig. 8B representa um histograma do dia correspondente de crescimento de pelo completo. Legenda: a mesma que para a Fig. 8A. [00086] Figura 9. A Fig. 9A representa um histograma dos resultados do dia do início do crescimento de pelo em estudos de pilificação em camundongos. Vide Exemplo 12. Legenda: (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,3%; (C) bimatoprost a 0,1%; (D) bimatoprost a 0,03%; e (E) composto IVa a 0,03%. A Fig. 9B representa um histograma do dia correspondente de crescimento de pelo completo. Legenda: a mesma que para a Fig. 9A.

[00087] Figura 10. As Figs. 10A-10E representam fotomicrografias de veículo, bimatoprost a 0,03%, composto IVa a 0,03%, composto IIIb a 0,03%, e composto IVb a 0,03%, respectivamente, obtidas para avaliação patológica de um modelo de novo crescimento de pelo em camundongos. Vide Exemplo 13.

[00088] Figura 11. A Fig. 11A representa a concentração média de bimatoprost e dos compostos IVa, IIIb e IVb na pele em um avaliação farmacocinética de um modelo de novo crescimento de pelo em camundongos. A identificação do composto de teste está dada na marca de 24 horas do dia 1, na ordem (de cima para baixo), bimatoprost, composto IVb, composto IVa, e composto IIIb. Vide Exemplo 14. A Fig. 11B representa a concentração média de bimatoprost nos pontos do tempo equivalentes. [00089] Figura 12. A Fig. 12 representa o curso de tempo da formação de bimatoprost a partir do composto IVa e do composto IVb determinada em pele de cadáver humano. Vide Exemplo 15. Legenda: Cmpd IVa (losangos); Cmpd IVb (triângulos).

[00090] Figura 13. A Fig. 13A representa um histograma da quantidade cumulativa total na solução receptora do composto indicado em uma câmara de difusão

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16/75 de Franz. Vide Exemplo 16. Para cada grupo, a ordem (da esquerda para a direita) dos registros é bimatoprost (vazio), composto IVa (listras horizontais), composto IIIb (listras diagonais da esquerda inferior para a direita superior) e composto IVb (listras diagonais da esquerda superior para a direita inferior). A Fig. 13B representa o curso de tempo do fluxo de penetração do composto indicado.

[00091] Figura 14. Figs. 14A-14C representam histogramas do curso de tempo do aparecimento de bimatoprost detectado na solução da câmara receptora da câmara de difusão de Franz. Vide Exemplo 16. Os compostos estão relacionados da esquerda para a direita: A (bimatoprost); B (composto IVa); C (composto IIIb); e D (composto IVb). Tempo: Fig. 14A (6 horas); Fig. 14B (24 horas); Fig. 14C (48 horas). Legenda: Dosado (vazio); metabólito (listras horizontais).

[00092] Figura 15. A Fig. 15A representa um histograma da quantidade retida do composto indicado na pele (SC/Epi/Der) em um ensaio ex vivo de pele humana. A Fig. 15B representa um histograma de retenção na pele por agente na derme. Vide Exemplo 16. Legenda: Dosado (vazio); Metabólito (listras horizontais). Dosado refere-se ao composto administrado. Metabólito refere-se ao composto resultante da reação em um ensaio (por exemplo, hidrólise).

[00093] Figura 16. A Fig. 16A representa uma amostra explantada típica de pele de camundongo para estudos em que o composto IVa foi aplicado via administração dérmica. Vide Exemplo 18. A Fig. 16B representa o resultado do imageamento por MALDI-MS. A intensidade de cada pixel na Fig. 16B reflete a concentração de composto IVa no ponto correspondente na imagem representada na Fig. 16A. O círculo branco na Fig. 16B indica a posição da análise por MALDI-MS representada na Fig. 16C. A Fig. 16C representa um espectro de massa representativo da região indicada pelo círculo branco na Fig. 16B. Eixo dos X: m/z; eixo dos Y: intensidade de massa. Cada pixel da imagem da Fig. 16B tem um espectro de massa associado, fornecendo as quantidades de bimatoprost ou de outro composto administrado ou metabólito do mesmo.

Descrição Detalhada da Invenção

I. Definições [00094] A menos que de outra forma especificado, os termos a seguir usados no relatório descritivo e nas reivindicações estão definidos para efeitos deste pedido e têm os significados que se seguem. As abreviações usadas neste relatório têm seu

Petição 870180009616, de 05/02/2018, pág. 21/85 nns significado convencional nas artes químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas apresentadas neste relatório devem ser interpretadas de acordo com as normas tradicionais de valência química conhecidas nas artes químicas.

[00095] O termo alquila, isolado ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outra forma especificado, uma cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, ou combinação das mesmas, que pode ser completamente saturada (doravante denominada alquila saturadasaturada), monoinsaturada ou poli-insaturada e pode incluir radicais divalentes e multivalentes, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa um a dez carbonos). Em algumas modalidades, todas as alquilas descritas como um substituinte dos compostos oferecidos nesta invenção são alquilas saturadas. Exemplos de radicais hidrocarboneto saturados incluem, porém sem limitação, grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, t-butila, isobutila, sec-butila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, entre outros. Um grupo alquila insaturado é um grupo tendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Um alcóxi é uma alquila presa ao restante da molécula via um ligante oxigênio (-O-). An alquiltio é uma alquila preso ao restante da molécula via um ligante enxofre (-S-). Um haloalcóxi é um alcóxi substituído com um halogênio. Quando o halogênio é flúor, neste caso ele é denominado fluoralcóxi. O termo alquila inclui saturado alquila, alquenila e alquinila. uma alquila saturada pode ter de 1 a 10 ou de 1 a 6 átomos de carbono. O termo alquenila isolado ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outra forma especificado, uma cadeira hidrocarboneto reta (isto é, não ramificada) ou ramificada (por exemplo, dois a dez, ou dois a seis átomos de carbono) tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4pentadienila), entre outros. O termo alquinila isolado ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outra forma especificado, uma cadeira hidrocarboneto reta (isto é, não ramificada) ou ramificada (por exemplo, dois a dez, ou dois a seis átomos de carbono) tendo uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém sem limitação, etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, entre outros.

[00096] Aminocarbonila significa um radical -CONRR' em que R é independentemente hidrogênio, alquila não substituída, ou alquila substituída com um

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18/75 grupo substituinte e R' é hidrogênio, alquila não substituída, cicloalquila não substituída, cicloalquilalquila não substituída, arila não substituída, aralquila não substituída, heteroarila não substituída, heteroaralquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, heterociclilalquila não substituída, ou alquila substituída com um grupo substituinte, cada um deles já definidos neste relatório e em que o anel arila, heteroarila, ou heterociclila seja isolado ou como parte de outro grupo por exemplo, aralquila, é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos substituintes. Da mesma forma, aminossulfonila significa um radical -SO2NRR' em que R e R' são aqueles definidos para aminocarbonila.

[00097] O termo alquileno, alquenileno, e alquinileno isolado ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alquila, alquenila, ou alquinila exemplificados, porém sem limitação, por metileno, etileno, CH2CH2CH2CH2-, vinileno, entre outros.

[00098] O termo amino conforme usado neste relatório significa um -NH2. O termo carbóxi conforme usado neste relatório significa -COOH (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo).

[00099] O termo heteroalquila, isolado ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outra forma especificado, uma cadeia reta ou ramificada estável ou combinações das mesmas, consistindo em pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, N, P, Si ou S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os heteroátomos O, N, P e S e Si podem ser colocados em qualquer posição interna do grupo heteroalquila ou na posição em que o grupo alquila está preso ao restante da molécula. Exemplos incluem, porém sem limitação, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, O-CH2-CH3, e -CN. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3. Similarmente, o termo heteroalquileno isolado ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, porém sem limitação, por -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-SCH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomosd podem ocupar um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquileno-óxi, alquilenodióxi,

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19/75 alquilenoamino, alquilenodiamino, entre outros). Como descrito acima, grupos heteroalquila, conforme usado neste relatório, incluem aqueles grupos que estão presos ao restante da molécula através de um heteroátomo.

[00100] Os termos cicloalquila e heterocicloalquila, isolados ou em combinação com outros termos, representam, a menos que de outra forma especificado, versões cíclicas não aromáticas de alquila e heteroalquila, respectivamente (por exemplo, tendo 4 a 8 átomos anelares). Adicionalmente, para heterocicloalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição em que o heterociclo está preso ao restante da molécula. As heterocicloalquilas podem incluir um ou dois heteroátomos anelares selecionados dentre N, O, ou S(O)n', em que n' é um inteiro de 0 a 2, 2, os outros átomos anelares sendo carbono. O anel heterocicloalquila ou cicloalquila é opcionalmente fundido a um ou mais anéis arila ou heteroarila já definidos neste relatório (por exemplo, em que os anéis arila e heteroarila são monocíclicos). O anel heterocicloalquila ou cicloalquila fundido ao anel arila ou heteroarila monocíclico pode ser denominado, neste pedido, anel heterocicloalquila bicíclico ou anel cicloalquila bicíclico. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono anelares no anel heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um grupo -CO-. Mais especificamente o termo heterocicloalquila inclui, porém sem limitação, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tetra-hidropiranila, tiomorfolino, di-hidroindolila, entre outros. Quando o anel heterocicloalquila é insaturado ele pode conter uma ou duas ligações duplas no anel contanto que o anel não seja aromático. Quando o grupo heterocicloalquila contém pelo menos um átomo de nitrogênio, neste relatório ele também pode ser denominado heterocicloamino e é um subgrupo do grupo heterocicloalquila. Quando o grupo heterocicloalquila é um anel saturado e não é fundido a um anel arila ou heteroarila como mencionado acima, neste relatório ele também pode ser denominado heterocicloalquila monocíclico saturado. Exemplos de cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclohexenila, ciclo-heptila, entre outros. Exemplos de heterocicloalquila incluem, porém sem limitação, 1 -(1,2,5,6-tetra-hidropiridila), 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3-ila, 1 -piperazinila, 2-piperazinila, entre outros. Um cicloalquileno e um heterocicloalquileno, isolado ou como parte de outro

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20/75 substituinte significa um radical divalente derivado de um cicloalquila e de um heterocicloalquila, respectivamente.

[00101] Heterocicloamino conforme usado neste relatório significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado (por exemplo, tendo 4 a 8 átomos anelares) no qual um ou mais (por exemplo, 2) átomos anelares é um heteroátomo selecionado dentre N, O, ou S(O)n'', em que n'' é um inteiro de 0 a 2, os outros átomos anelares sendo carbono contanto que pelo menos um dos átomos anelares seja nitrogênio. Adicionalmente, um ou mais (por exemplo, 2) átomos de carbono anelares no anel heterocicloamino podem ser opcionalmente substituídos por um grupo -CO-. Quando o anel heterocicloamino é insaturado ele pode conter uma ou mais (por exemplo, duas) ligações duplas no anel contanto que o anel não seja aromático. A menos que de outra forma especificado, o anel heterocicloamino pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes (por exemplo, independentemente selecionados dentre alquila saturada não substituída, hidroxila, alcóxi saturado não substituído, amino, alquilamino saturado não substituído, ou dialquilamino saturado não substituído). Heterocicloamino é um subconjunto do heterociclo definido acima.

[00102] Os termos halo ou halogênio, isolados ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que de outra forma especificado, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, termos tais como haloalquila destinam-se a incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo halo(C1-C4)alquila destina-se a incluir, porém sem limitação, fluormetila, difluormetila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, entre outros.

[00103] O termo acila significa -C(O)R em que R é um alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[00104] O termo arila significa, a menos que de outra forma especificado, um substituinte aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (de preferência de 1 a 3 anéis) que podem ser fundidos entre si (isto é, um arila anelar fundido) ou ligados covalentemente. Um arila anelar fundida refere-se a múltiplos anéis fundidos entre si em que pelo menos um dos anéis fundidos é um anel arila (por exemplo, fenila, 1naftila, 2-naftila, ou 4-bifenila). O termo heteroarila refere-se a grupos (ou anéis) arila

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21/75 que contêm um ou mais (por exemplo, 4) heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados, ou outros átomos anelares sendo carbono. A heteroarila pode ser um radical aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico (por exemplo, monocíclico ou bicíclico) monovalente de 5 a 14 (por exemplo, 5 a 10) átomos anelares em que um ou mais (por exemplo, um, dois, ou três ou quatro) átomos anelares são heteroátomos selecionados dentre N, O, ou S. Exemplos incluem, porém sem limitação, tienila, isoindolila, benzoxazolila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, 1pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-benzotiazolila, 2-benzimidazolila, 5indolila, 1-isoquinolila, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila, e 6quinolila. Portanto, o termo heteroarila inclui grupos heteroarila anelares fundidos (isto é, múltiplos anéis fundidos entre si em que pelo menos um dos anéis fundidos é um anel heteroaromático). Uma heteroarila anelar 5,6-fundida refere-se a dois anéis fundidos entre si, em que um anel tem 5 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel heteroarila. Da mesma forma, um heteroarila anelar 6,6-fundido refere-se a dois anéis fundidos entre si, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel heteroarila. E um heteroarila anelar 6,5-fundido refere-se a dois anéis fundidos entre si, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 5 membros, e em que pelo menos um anel é um anel heteroarila. Um grupo heteroarila pode ser preso ao restante da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Um arileno e um heteroarileno, isolado ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um arila e um heteroarila, respectivamente.

[00105] Os termos arilalquila e heteroarilalquila inclui aqueles radiciais nos quais um grupo arila ou um grupo heteroarila é preso a um grupo alquila (por exemplo, benzila fenetila, piridilmetila entre outros) incluindo aqueles grupos alquila nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) fora substituído, por exemplo, por um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloximetila, 3-(1naftiloxi)propila, entre outros).

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22/75 [00106] O termo oxo conforme usado neste relatório significa um oxigênio que está ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla. O termo carbonila conforme usado neste relatório refere-se a um grupo -C(O)-.

[00107] O símbolo ^w indica, como de costume na literatura, o ponto de ligação de um substituinte.

[00108] Opcional ou opcionalmente significa que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído com um grupo alquila significa que o alquila pode mas não precisa estar presente, e que a descrição inclui situações em que o grupo heterocicloalquila é substituído com um grupo alquila e situações em que o grupo heterocicloalquila não é substituído com alquila.

[00109] O termo alquilsulfonila conforme usado neste relatório significa uma porção tendo a fórmula -S(O2)-R', em que R' é um grupo alquila já definido acima. R' pode ter um número específico de carbonos (por exemplo, C1-C4 alquilsulfonil). [00110] Cada um dos termos acima (por exemplo, alquila, heteroalquila, arila e heteroarila) destinam-se a incluir formas tanto substituídas quanto não substituídas do radical indicado, a menos que de outra forma mencionado.

[00111] Os substituintes para os radicais alquila e heteroalquila (incluindo os grupos frequentemente denominados alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais de vários dos grupos selecionados, porém sem limitação, dentre: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halogênio, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'C(O)NR''R''', -N R''C(O)2R', -NR'-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR' R'')=NR'''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN e -NO2 em um número variando de zero a (2m'+1), em que m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R', R'', R''' e R'''', cada um independentemente, referem-se a hidrogênio, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída (por exemplo, arila substituída com 1-3 halogênios), alquila substituída ou não substituída, grupos alcóxi ou tioalcóxi, ou grupos arilalquila. Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado assim

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23/75 como também o são cada um dos grupos R', R'', R''' e R quando mais de um destes está presente. Quando R' e R'' estão presos ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R'' destina-se a incluir, porém sem limitação, 1pirrolidinila e 4-morfolinila. Pela discussão acima sobre substituintes, o especialista na técnica vai entender que o termo alquila destina-se a incluir grupos que incluem átomos de carbono ligados a grupos diferentes de grupos hidrogênio, tais como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, entre outros).

[00112] Similar aos substituintes descritos para o radical alquila, os substituintes para os grupos arila e heteroarila variam e podem ser selecionados, por exemplo, dentre: halogênio, -OR', -NR'R'', -SR', -halogênio, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR'R'', -NR''C(O)2 R', -NRC(NR'R''R')=NR, -NR'-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR'SO2R', -CN e -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, flúor(C1-C4)alcóxi, e flúor(C1C4)alquila, em um número variando de zero ao número total de valências abertas no sistema anelar aromático; e em que R', R'', R''' e R são de preferência independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída. Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado assim como também o são cada um dos grupos R', R'', R''' e R'''' quando mais de um destes está presente.

[00113] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente formar um anel de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, em que T e U são independentemente -NR-, -O-, -CRR'- ou uma ligação simples, e q é um inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte de fórmula -A(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- ou um ligação simples, e r é um inteiro de 1 a 4. Uma das ligações simples do novo anel formado desta maneira pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do

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24/75 anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte de fórmula -(CRR')s-X'-(C''R''')d-, em que s e d são independentemente inteiros de 0 a 3, e X' é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR'-. Os substituintes R, R', R e R' são de preferência independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e heteroarila substituída ou não substituída.

[00114] A menos que de outra forma especificado, o termo heteroátomo ou heteroátomo anelar destina-se a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), fósforo (P), e silício (Si).

[00115] Um grupo substituinte, conforme usado neste relatório, significa um grupo selecionado dentre as seguintes porções:

(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halogênio, alquila não substituída, heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída, e (B) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, substituídos com pelo menos um substituinte selecionado dentre:

(i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogênio, alquila não substituída, heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída, e (ii) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, substituído com pelo menos um substituinte selecionado dentre:

(a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogênio, alquila não substituída, heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída, e (b) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, substituído com pelo menos um substituinte selecionado dentre oxo, -OH, -NH2, -SH, CN, -CF3, -NO2, halogênio, alquila não substituída, heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, e heteroarila não substituída.

[00116] Um substituinte de tamanho limitado ou grupo substituinte de tamanho limitado, conforme usado neste relatório, significa um grupo selecionado dentre todos os substituintes descritos acima para um grupo substituinte, em que cada

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25/75 alquila substituída ou não substituída é um C1-C20 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é um heteroalquila de 2 a 20 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquila substituída ou não substituída é um C4-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, e cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é um heterocicloalquila de 4 a 8 membros substituído ou não substituído.

[00117] Um substituinte inferior ou grupo substituinte inferior, conforme usado neste relatório significa um grupo selecionado dentre todos os substituintes descritos acima para um grupo substituinte, em que cada alquila substituída ou não substituída é um C1-C8 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é um heteroalquila de 2 a 8 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquila substituída ou não substituída é um C5-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, e cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é um heterocicloalquila de 5 a 7 membros substituído ou não substituído.

[00118] A menos que de outra forma indicado, o termo derivado no contexto de um composto divulgado nesta invenção refere-se a um composto produzido por modificação química, por exemplo, pela ligação de um ou mais grupos substituintes já descritos neste relatório.

[00119] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis destina-se a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente atóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos nesta invenção. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja ela pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja ele puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido mono-hidrogenocarbônico, ácido fosfórico, ácido mono-hidrogenofosfórico, ácido

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26/75 di-hidrogenofosfórico, ácido sulfúrico, ácido mono-hidrogenosulfúrico, ácido iodídrico, ou ácidos de fósforo, entre outros, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente atóxicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-tolilsulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, entre outros. Também estão incluídos sais de aminoácidos tais como arginato entre outros, e sais de ácidos orgânicos como ácido glucurônico ou ácido galactunônico entre outros. Vide por exemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que está aqui incorporado a título de referência. Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades tanto básicas quanto ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.

[00120] Por conseguinte, os compostos divulgados nesta invenção podem existir como sais. Exemplos de tais sais incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos (por exemplo, (+)-tartaratos, (-)-tartaratos ou misturas dos mesmos incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como ácido glutâmico. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. [00121] As formas neutras dos compostos são de preferência regenerados por contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto parental de maneira convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.

[00122] O termo profármaco é usado de acordo com seu significado tradicional óbvio e destina-se a significar compostos que requerem uma transformação química ou enzimático para liberar a fármaco parental ativa in vivo antes de produzir um efeito farmacológico.

[00123] Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e/ou isômeros geométricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído pode ser isolado em formas oticamente ativas ou racêmicas. Já se sabe na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como por

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27/75 resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoméricas e racêmicas estão dentro do escopo desta invenção, a menos que a estereoquímica ou forma isomérica esteja especificamente indicada. Todos os tautômeros e isômeros cis e trans possíveis, assim como formas individuais e misturas das mesmas estão dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, conforme usado neste relatório o termo alquila inclui todas as formas isoméricas possíveis do grupo alquila embora apenas alguns exemplos estão apresentados. Além disso, quando os grupos cíclicos tais como as arila, heteroarila, heterocicloalquila são substituídos, eles incluem todos os isômeros posicionais embora apenas alguns exemplos estão apresentados. Além disso, todas as formas polimórficas, incluindo formas amorfas, e hidratos de um composto divulgado nesta invenção estão dentro do escopo desta invenção.

[00124] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, tautômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais estão abrangidos pelo escopo da presente invenção, assim como os enantiômeros. Os compostos da presente invenção não incluem aqueles que são sabidamente instáveis demais para serem sintetizados e/ou isolados.

[00125] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções antinaturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam elas radioativas ou não, estão abrangidas pelo escopo da presente invenção.

[00126] Em que um substituinte de um composto oferecido nesta invenção é Rsubstituído (por exemplo, R7-substituído), isto significa que o substituinte é substituído com um ou mais dos grupos R indicados (por exemplo, R7) conforme apropriado. Toda ocorrência do substituinte pode ser diferente. Em algumas modalidades, o substituinte é substituído com apenas um dos grupos R indicados. Todos os substituintes R numerados dados neste relatório podem ser alternativamente nomeados como um número plicado como uma primeira plica ('), uma segunda plica uma terceira plica (''') e assim por diante. Por exemplo, R7 pode ser alternativamente denominado R7', R7'', R7''' e assim por diante. A menos que de outra forma observado, o número plicado do substituinte R tem a mesma definição que o próprio substituinte R, exceto em que o número plicado

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28/75 do substituinte R é opcionalmente diferente do substituinte R quando ambos aparecem em um composto divulgado nesta invenção. Por exemplo, R7 e R7', a menos que de outra forma especificado, são independentemente escolhidos dentro da mesma definição do grupo de Markush.

[00127] Um carreador farmaceuticamente aceitável ou excipiente farmaceuticamente aceitável significa um carreador ou um excipiente que é útila na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, atóxica e não é biologicamente ou de alguma forma indesejável, e inclui um carreador ou um excipiente que aceitável para uso veterinário assim como para uso farmacêutico humano. Um carreador/excipiente farmaceuticamente aceitável conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações inclui um e mais de um de tal excipiente.

[00128] Os termos tratar ou tratamento refere-se a qualquer indício de sucesso no tratamento ou melhora de uma lesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo de tal redução; remissão; diminuição dos sintomas ou deixar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; desaceleração na taxa de degeneração ou declínio; deixar o ponto final de degeneração menos debilitante; melhora do bem-estar físico ou mental do paciente. O tratamento ou melhora dos sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos, e/ou uma avaliação psiquiátrica. Por exemplo, os métodos apresentados neste relatório tratam com sucesso o câncer reduzindo a incidência de câncer, inibindo seu crescimento ou causando a remissão do câncer.

[00129] Uma quantidade eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento, a prevenção, ou a redução de um sintoma ou sintomas de uma doença. Em que mencionado em relação ao tratamento de uma doença, uma quantidade eficaz também pode ser denominada quantidade terapeuticamente eficaz. Uma redução de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais desta expressão) significa uma diminuição da severidade ou da frequência dos sintomas, ou eliminação dos sintomas. Uma quantidade profilaticamente eficaz de uma fármaco é uma quantidade de uma fármaco que, quando administrada a um indivíduo, terá o efeito profilático desejado, por exemplo, prevenção ou retardamento da manifestação (ou reincidência) de uma doença, distúrbio ou condição, ou redução da probabilidade da manifestação (ou reincidência) de uma doença, distúrbio ou condição ou dos sintomas

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29/75 da mesma. O efeito profilático completo não ocorre necessariamente com a administração de uma dose, e pode ocorrer somente depois da administração de uma série de doses. Portanto, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.

[00130] O termo tópica no contexto dos métodos descritos nesta invenção refere-se em seu sentido usual à administração de um composto ou de uma composição farmacêutica que é incorporada em um carreador farmacêutico adequado e administrada a um sítio de tratamento tópico de um indivíduo. Por conseguinte, o termo composição farmacêutica tópica inclui aquelas formas farmacêuticas nas quais o composto é administrado externamente por contato direto com um sítio de tratamento tópico, por exemplo, o olho ou a pele. O termo tópica ocular refere-se a uma composição farmacêutica adequada para ser administrada diretamente ao olho. O termo composição farmacêutica tópica epidérmica refere-se a uma composição farmacêutica adequada para ser administrada diretamente à camada epidérmica da pele, por exemplo, à pálpebra, ao supercílio, ao couro cabeludo, ou ao corpo. O termo administração tópica refere-se à administração externa por contato direto com um sítio de tratamento tópico. O termo administração tópica epidérmica refere-se à administração externa por contato direto com a epiderme. O termo administração tópica ocular refere-se à administração externa por contato direto com o olho.

[00131] Métodos de administração à pele podem incluir administração tópica à pálpebra que se refere à administração à pálpebra e especialmente à pálpebra de em que os cílios (isto é, pestanas) crescem. Métodos de administração à pele incluem ainda administração tópica aos supercílios que se refere à administração ao supercílio (isto é, a crista acima do olho) de em que os supercílios (isto é, sobrancelhas) crescem. Métodos de administração à pele incluem ainda administração tópica ao couro cabeludo que se refere à administração direta ao couro cabeludo. Métodos de administração à pele incluem ainda administração tópica ao corpo que se refere à administração direta a partes do corpo, excluindo o couro cabeludo.

[00132] Formas farmacêuticas convencionais para esta finalidade incluem pomadas, linimentos, cremes, xampus, loções, pastas, geleias, sprays, aerossóis, entre outros, e podem ser aplicados em emplastros ou curativos impregnados dependendo da parte do corpo a ser tratada. O termo pomada abrange formulações (incluindo cremes)

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30/75 tendo bases oleaginosas, solúveis em água e to tipo emulsão, por exemplo, petrolato, lanolina, polietileno glicóis, assim misturas destes.

[00133] O termo pilificação refere-se em seu sentido usual à formação e crescimento de cabelo. Por conseguinte, pilificação e crescimento capilar são usados como sinônimos neste relatório.

II. Compostos [00134] Em um primeiro aspecto, a invenção oferece um composto com a estrutura de fórmula (I),

é hidrogênio ou R1aC(O)-. R2 é hidrogênio ou R2aC(O)-. R3 é hidrogênio ou R3aC(O). R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C10 alquila substituída ou não substituída(por exemplo, C1-C10 alquila saturada substituída ou não substituída), C3C8 cicloalquila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada substituída ou não substituída), C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída. R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada substituída ou não substituída), ou substituído ou não substituído C3-C8 cicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R2 e R3 não é hidrogênio.

[00135] Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C6 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1C3 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C3 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente metila.

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31/75 [00136] Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C6 alquila não substituída (por exemplo, C1-C6 alquila saturada não substituída). Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C3 alquila não substituída (por exemplo, C1-C3 alquila saturada não substituída). Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1 alquila não substituída.

[00137] Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C6 cicloalquila substituída ou não substituída).

[00138] Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente arila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente arila não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente fenila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente fenila não substituída.

[00139] Em algumas modalidades com a estrutura de fórmula (I), pelo menos um de R1, R2 e R3 não é hidrogênio. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 não é hidrogênio, R2 não é hidrogênio, ou R3 não é hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R1 e R2, cada um de R1 e R3, cada um de R2 e R3, ou cada um de R1 e R2 e R3 não é hidrogênio. Em uma modalidade, dois de R1, R2 e R3 não são hidrogênio. Em uma modalidade, todos os R1, R2 e R3 não são hidrogênio.

[00140] Em uma modalidade, o composto com a estrutura de fórmula (I) tem a estrutura de uma das fórmulas (II), (III) ou (IV), ou um derivado, isômero, ou enantiômero do mesmo:

O

OH (II)

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as definições dadas neste relatório (incluindo modalidades das mesmas). Em algumas modalidades da fórmula (III), R2 é R2aC(O)- e R4 e R5 tem as definições dadas neste relatório (incluindo modalidades das mesmas). Em algumas modalidades da fórmula (IV), R3 é R3aC(O)-, e R4 e R5 tem as definições dadas neste relatório (incluindo modalidades das mesmas).

[00142] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R1a é C1-C10 alquila R6a-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R6asubstituída ou não substituída), C3-C8 cicloalquila R6a-substituída ou não substituída, ou arila R6a-substituída ou não substituída. R6a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila R6b-substituída ou não substituída (por exemplo, alquila saturada R6b-substituída ou não substituída), heteroalquila R6bsubstituída ou não substituída, cicloalquila R6b-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R6b-substituída ou não substituída, arila R6b-substituída ou não substituída, ou heteroarila R6b-substituída ou não substituída. R6b é halogênio, -CN, CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila R6c-substituída ou não substituída (por exemplo, alquila saturada R6c-substituída ou não substituída), heteroalquila R6c-substituída ou não substituída, cicloalquila R6c-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R6c-substituída ou não substituída, arila R6c-substituída ou não substituída, ou heteroarila R6c-substituída ou não substituída. R6c é halogênio, CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila não substituída

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33/75 (por exemplo, alquila saturada não substituída), heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, ou heteroarila não substituída.

[00143] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R1a é C1C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, R1a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), ou arila não substituída (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, R1a é C1-C5 alquila não substituída (por exemplo, C1-C5 alquila saturada não substituída), ou arila não substituída (por exemplo, fenila).

[00144] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R6a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R6b-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R6bsubstituída ou não substituída), heteroalquila de 2 a 10 membros R6b-substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila R6b-substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R6b-substituída ou não substituída, arila R6b-substituída ou não substituída, ou heteroarila de 5-6 membros R6b-substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R6b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R6c-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R6c-substituída ou não substituída), heteroalquila de 2 a 10 membros R6c-substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila R6c-substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R6c-substituída ou não substituída, arila R6c-substituída ou não substituída, ou heteroarila de 5-6 membros R6c-substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R6c é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), heteroalquila de 2 a 10 membros não substituído, C3-C8 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituído, arila não substituída, ou heteroarila de 5-6 membros não substituído. [00145] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R6a é C1C10 alquila R6b-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R6b-substituída ou não substituída), C3-C8 cicloalquila R6b-substituída ou não substituída, ou arila R6b-substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R6b é C1-C10 alquila R6c-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila

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34/75 saturada R6c-substituída ou não substituída), C3-C8 cicloalquila R6c-substituída ou não substituída ou arila R6c-substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R6c é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3-C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída.

[00146] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R6a é C1C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída. Em algumas modalidades, R6a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C10 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, C1-C4 alquila R6a é não substituído (por exemplo, C1 a C4 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R6a é C3-C8 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R6a é arila não substituída (por exemplo, fenila).

[00147] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R2a é C1-C10 alquila R7a-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R7asubstituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R7a-substituída ou não substituída, ou arila R7a-substituída ou não substituída. R7a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila R7b-substituído ou não substituído (alquila saturada R7b-substituído ou não substituído), heteroalquila R7b-substituído ou não substituído, cicloalquila R7b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R7bsubstituído ou não substituído, arila R7b-substituído ou não substituído, ou heteroarila R7b-substituído ou não substituído. R7b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila R7c-substituído ou não substituído (por exemplo, alquila saturada R7c-substituído ou não substituído), heteroalquila R7csubstituído ou não substituído, cicloalquila R7c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R7c-substituído ou não substituído, arila R7c-substituído ou não substituído, ou heteroarila R7c-substituído ou não substituído. R7c é halogênio, -CN, CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila não substituída (por exemplo, alquila saturada não substituída), heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, ou heteroarila não substituída.

[00148] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R2a é C1C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída (por exemplo, fenila). Em

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35/75 algumas modalidades, R2a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), ou arila não substituída (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, R2a é C1-C5 alquila não substituída (por exemplo, C1-C5 alquila saturada não substituída), ou arila não substituída (por exemplo, fenila).

[00149] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R7a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R7b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R7bsubstituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R7b-substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila R7b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R7b-substituído ou não substituído, arila R7bsubstituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R7b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R7b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R7c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R7c-substituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R7c-substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila R7c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R7csubstituído ou não substituído, arila R7c-substituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R7c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R7c é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), heteroalquila de 2 a 10 membros não substituído, C3-C8 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituído, arila não substituída, ou heteroarila de 5-6 membros não substituído.

[00150] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R7a é C1C10 alquila R7b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R7b-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R7b-substituído ou não substituído, ou arila R7b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R7b é C1-C10 alquila R7c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R7c-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R7c-substituído ou não substituído ou arila R7c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R7c é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3-C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída.

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36/75 [00151] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R7a é CICIO alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída. Em algumas modalidades, R7a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C10 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R7a é C1-C4 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C4 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R7a é C3-C8 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R7a é arila não substituída (por exemplo, fenila).

[00152] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R3a é C1-C10 alquila R8a-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R8asubstituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R8a-substituída ou não substituída, ou arila R8a-substituída ou não substituída. R8a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila R8b-substituído ou não substituído (alquila saturada R8b-substituído ou não substituído), heteroalquila R8b-substituído ou não substituído, cicloalquila R8b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R8bsubstituído ou não substituído, arila R8b-substituído ou não substituído, ou heteroarila R8b-substituído ou não substituído. R8b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila R8c-substituído ou não substituído (por exemplo, alquila saturada R8c-substituído ou não substituído), heteroalquila R8csubstituído ou não substituído, cicloalquila R8c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R8c-substituído ou não substituído, arila R8c-substituído ou não substituído, ou heteroarila R8c-substituído ou não substituído. R8c é halogênio, -CN, CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila não substituída (por exemplo, alquila saturada não substituída), heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, ou heteroarila não substituída.

[00153] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R3a é C1C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, R3a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), ou arila não substituída (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, R3a é C1-C5 alquila não substituída (por exemplo, C1-C5 alquila saturada não substituída), ou arila não substituída (por exemplo, fenila).

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37/75 [00154] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R8a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R8b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R8bsubstituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R8b-substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila R8b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R8b-substituído ou não substituído, arila R8bsubstituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R8b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R8b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R8c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R8c-substituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R8c-substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila R8c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R8csubstituído ou não substituído, arila R8c-substituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R8c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R8c é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), heteroalquila de 2 a 10 membros não substituído, C3-C8 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituído, arila não substituída, ou heteroarila de 5-6 membros não substituído.

[00155] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R8a é C1C10 alquila R8b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R8b-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R8b-substituído ou não substituído, ou arila R8b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R8b é C1-C10 alquila R8c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R8c-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R8c-substituído ou não substituído ou arila R8c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R8c é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3-C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída.

[00156] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R8a é C1C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída. Em algumas modalidades, R8a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C10 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R8a é C1-C4 alquila não substituída (por

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38/75 exemplo, C1 a C4 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R8a é C3-C8 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R8a é arila não substituída (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, R1a, R2a ou R3a são independentemente hidrogênio ou um substituinte apresentado neste relatório.

[00157] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R4 é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 é C1-C10 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada substituída ou não substituída), ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R4 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo C1-C6 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R4 é C1-C3 alquila substituída ou não substituída (por exemplo C1-C3 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R4 é C2 alquila substituída ou não substituída (por exemplo C1-C2 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R4 é etila. Em uma modalidade, R4 é C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00158] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R4 é C1-C10 alquila R9a-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R9asubstituído ou não substituído), ou C3-C8 cicloalquila R9a-substituída ou não substituída. R9a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, COOH, alquila R9b-substituído ou não substituído (por exemplo, alquila saturada R9bsubstituído ou não substituído), heteroalquila R9b-substituído ou não substituído, cicloalquila R9b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R9b-substituído ou não substituído, arila R9b-substituído ou não substituído, ou heteroarila R9b-substituído ou não substituído. R9b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, SO2, -COOH, alquila R9c-substituído ou não substituído (por exemplo, alquila saturada R9c-substituído ou não substituído), heteroalquila R9c-substituído ou não substituído, cicloalquila R9c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R9c-substituído ou não substituído, arila R9c-substituído ou não substituído, ou heteroarila R9c-substituído ou não substituído. R9c é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, SO2, -COOH, alquila não substituída (por exemplo, alquila saturada não substituída), heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, ou heteroarila não substituída.

[00159] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R4 é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), ou C3Petição 870180009616, de 05/02/2018, pág. 43/85

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C8 cicloalquila não substituída. Em outras modalidades, R4 é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída). Em outras modalidades, R4 é C1-C5 alquila não substituída (por exemplo, C1-C5 alquila saturada não substituída).

[00160] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R9a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R9b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R9bsubstituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R9b-substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila R9b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R9b-substituído ou não substituído, arila R9bsubstituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R9b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R9b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R9c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R9c-substituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R9c-substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila R9c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R9csubstituído ou não substituído, arila R9c-substituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R9c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R9c é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila não substituída (por exemplo C1-C10 alquila saturada não substituída), heteroalquila de 2 a 10 membros não substituído, C3-C8 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituído, arila não substituída, ou heteroarila de 5-6 membros não substituído.

[00161] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R9a é C1C10 alquila R9b-substituído ou não substituído (por exemplo C1-C10 alquila saturada R9b-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R9b-substituído ou não substituído, ou arila R9b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R9b é C1-C10 alquila R9c-substituído ou não substituído (por exemplo C1-C10 alquila saturada R9c-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R9c-substituído ou não substituído, ou arila R9c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R9c é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3-C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída.

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40/75 [00162] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R9a é CICIO alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída. Em algumas modalidades, R9a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C10 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R9a é C1-C4 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C4 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R9a é C3-C8 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R9a é arila não substituída (por exemplo, fenila).

[00163] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R5 é hidrogênio. Em outras modalidades, R5 é C1-C10 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada substituída ou não substituída), ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R5 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C6 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R5 é C1-C3 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C3 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R5 é C2 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C2 alquila saturada substituída ou não substituída). Em uma modalidade, R5 é etila. Em uma modalidade, R5 é C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00164] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R5 é C1-C10 alquila R10a-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R10a-substituído ou não substituído), ou C3-C8 cicloalquila R10a-substituída ou não substituída. R10a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, COOH, alquila R10b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R10b-substituído ou não substituído), heteroalquila R10b-substituído ou não substituído, cicloalquila R10b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R10bsubstituído ou não substituído, arila R10b-substituído ou não substituído, ou heteroarila R10b-substituído ou não substituído. R10b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila R10c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R10c-substituído ou não substituído), heteroalquila R10c-substituído ou não substituído, cicloalquila R10c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila R10c-substituído ou não substituído, arila R10c-substituído ou não substituído, ou heteroarila R10c-substituído ou não substituído. R10c é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, alquila não substituída (por

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41/75 exemplo, alquila saturada não substituída), heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, ou heteroarila não substituída.

[00165] Em uma modalidade das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R5 é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), ou C3C8 cicloalquila não substituída. Em outras modalidades, R5 é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída). Em outras modalidades, R5 é C1-C5 alquila não substituída (por exemplo, C1-C5 alquila saturada não substituída).

[00166] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R10a é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R10b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R10b-substituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R10bsubstituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquila R10b-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R10b-substituído ou não substituído, arila R10bsubstituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R10b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R10b é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, C(O)NH2, -SH, -NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila R10c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R10c-substituído ou não substituído), heteroalquila de 2 a 10 membros R10c-substituído ou não substituído, C3C8 cicloalquila R10c-substituído ou não substituído, heterocicloalquila de 3 a 8 membros R10c-substituído ou não substituído, arila R10c-substituído ou não substituído, ou heteroarila de 5-6 membros R10c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R10c é halogênio, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -C(O)NH2, -SH, NH2, -SO2, -COOH, C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), heteroalquila de 2 a 10 membros não substituído, C3-C8 cicloalquila não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros não substituído, arila não substituída, ou heteroarila de 5-6 membros não substituído.

[00167] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R10a é C1C10 alquila R10b-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10 alquila saturada R10b-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R10b-substituído ou não substituído, ou arila R10b-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R10b é C1-C10 alquila R10c-substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C10

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42/75 alquila saturada R10c-substituído ou não substituído), C3-C8 cicloalquila R10csubstituído ou não substituído ou arila R10c-substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R10c é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3-C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída. [00168] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), R10a é C1C10 alquila não substituída (por exemplo, C1-C10 alquila saturada não substituída), C3C8 cicloalquila não substituída, ou arila não substituída. Em algumas modalidades, R10a é C1-C10 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C10 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R10a é C1-C4 alquila não substituída (por exemplo, C1 a C4 alquila saturada não substituída). Em algumas modalidades, R10a é C3-C8 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R10a é arila não substituída (por exemplo, fenila).

[00169] Além disso, em qualquer uma das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), em algumas modalidades um de R4 ou R5 é hidrogênio.

[00170] Além disso, em qualquer uma das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV), em algumas modalidades um substituinte é um substituinte de tamanho limitado. Por exemplo, sem limitação, em algumas modalidades cada alquila substituída ou não substituída pode ser um C1-C20, C1-C10, C1-C6, ou mesmo C1 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades cada heteroalquila substituída ou não substituída pode ser um heteroalquila de 2-20 membros, 2-10 membros, ou 2-6 membros substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, cada cicloalquila substituída ou não substituída é um C3-C8, C4-C8, C5-C7 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é um heterocicloalquila de 3-8 membros, 4-8 membros, ou 3-6 membros substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, cada heteroarila substituída ou não substituída é um heteroarila de 4-14 membros, 4-10 membros, 5-8 membros, 4-6 membros, 5-6 membros, ou 6-membros substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, cada arila substituída ou não substituída é um C4-C14, C4-C10, C6-C10, C5-C8, C5-C6, ou C6 aril (fenila) substituída ou não substituída.

[00171] Em algumas modalidades da fórmula (II), R1 é R1aC(O)-, R1a é C1-C4 alquila saturada não substituída ou arila não substituída (por exemplo, fenila), R4 é C1C4 alquila saturada não substituída e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (II), R1 é R1aC(O)-, R1a é C1-C4 alquila saturada não substituída, R4 é C1-C4

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43/75 alquila saturada não substituída e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (II) , R1 é R1aC(O)-, R1a é C1-C3 alquila saturada não substituída, R4 é C1-C3 alquila saturada não substituída e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (II), R1 é R1aC(O)-, R1a é metila, etila, propila ou isopropila, R4 é etila ou metila não substituída e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (II), R1 é R1aC(O), R1a é fenila, R4 é etila ou metila não substituída e R5 é hidrogênio.

[00172] Em algumas modalidades da fórmula (III), R2 é R2aC(O)-, R2a é C1-C5 alquila saturada não substituída ou arila não substituída (por exemplo, fenila), R4 é C1C4 alquila saturada não substituída e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (III), R2 é R2aC(O)-, R2a é C1-C4 alquila saturada não substituída ou arila não substituída (por exemplo, fenila), R4 é C1-C3 alquila saturada não substituída (por exemplo, metila ou etila) e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (III), R2 é R2aC(O)-, R2a é metila, etila, propila, isopropila ou fenila não substituída, R4 é etila ou metila não substituída, e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (III) , R2 é R2aC(O)-, R2a é metila, etila, propila, ou isopropila, R4 é etila ou metila não substituída, e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (III), R2 é R2aC(O)-, R2a é fenila não substituída, R4 é etila ou metila não substituída, e R5 é hidrogênio.

[00173] Em algumas modalidades da fórmula (IV), R3 é R3aC(O)-, R3a é C1-C5 alquila saturada não substituída ou arila não substituída (por exemplo, fenila), R4 é C1C4 alquila saturada não substituída, e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IV), R3 é R3aC(O)-, R3a é C1-C5 alquila saturada não substituída, R4 é C1C4 alquila saturada não substituída, e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IV), R3 é R3aC(O)-, R3a é C1-C4 alquila saturada não substituída, R4 é C1C3 alquila saturada não substituída, e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IV), R3 é R3aC(O)-, R3a é metila, etila propila ou isopropila, R4 é etila ou metila não substituída, e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IV), R3 é R3aC(O)-, R3a é fenila não substituída, R4 é etila ou metila não substituída, e R5 é hidrogênio.

[00174] Modalidades do composto de fórmula (II) incluem compostos com a estrutura de uma das fórmulas (IIa)-(IIc) a seguir:

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44/75

ο

(Ilb), e

compostos com a estrutura de uma das fórmulas (IlIa)-(IIId) a seguir:

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45/75

[00176]

Modalidades do composto com a estrutura de fórmula (IV) incluem compostos com a estrutura de uma das fórmulas (IVa)-(IVc) a seguir:

(IVb), e

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46/75 ο

Η

(IVc).

[00177] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de fórmula (IVa). Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de fórmula (IIIb). Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de fórmula (IVb).

[00178] Em algumas modalidades, os compostos de fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) têm a configuração estereoquímica apresentada nas fórmulas (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), e (IVc).

[00179] Fica entendido que um composto descrito nesta invenção, por exemplo, um composto com a estrutura de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo, pode ser apresentado, em que aplicável, como um sal farmaceuticamente aceitável segundo definição dada neste relatório, em que o composto admite a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Composições Farmacêuticas [00180] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composição farmacêutica incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo).

[00181] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de uma das fórmulas (IVa), (IIIb) ou (IVb). Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de fórmula (IVb).

[00182] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma solução, emulsão, gel ou espuma. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma solução. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma emulsão. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é um gel. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma espuma.

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47/75 [00183] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica para aplicação à epiderme.

[00184] Fica entendido que o composto na composição farmacêutica descrita nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo) pode ser apresentado, em que aplicável, como um sal farmaceuticamente aceitável já definido neste relatório, em que o composto admite a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

A. Formulações [00185] Os compostos e composições farmacêuticas divulgados nesta invenção podem ser preparados e administrado em várias formas incluindo solução, emulsão, gel ou espuma. Por conseguinte, as composições farmacêuticas contempladas nesta invenção incluem um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais compostos descritos neste relatório. Solução refere-se em seu sentido usual a uma composição farmacêutica líquida na qual um composto (por exemplo, um composto descrito nesta invenção), é pelo menos parcialmente dissolvido, de preferência completamente dissolvido, e que pode ser administrada como um líquido. Emulsão refere-se em seu sentido usual a uma mistura de dois ou mais líquidos imiscíveis, um composto (por exemplo, um composto descrito nesta invenção ou solução do mesmo) sendo dispersado através de outro composto (por exemplo, um carreador já descrito neste relatório). Gel refere-se em seu sentido usual a uma solução altamente viscosa, emulsão, ou suspensão coloidal de um composto em uma fase fluida contínua resultando em um fluido viscoso semi-rígido. Coloide refere-se em seu sentido usual a uma composição que inclui um meio contínuo através do qual são distribuídas pequenas partículas que não sedimentam sob a influência da gravidade. Espuma refere-se em seu sentido usual a uma composição que inclui um meio contínuo (isto é, solução, emulsão, gel, entre outros) através do qual gás (por exemplo, ar) é dispersado.

[00186] As composições farmacêuticas contempladas nesta invenção podem ser preparadas combinando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto descrito nesta invenção como princípio ativo em combinação com um ou

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48/75 mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais, e por preparação de formas de dosagem unitárias para uso tópico. A quantidade terapeuticamente eficiente varia entre cerca de 0,0001 e cerca de 5% (p/v), de preferência cerca de 0,001 a cerca de 1,0% (p/v) em formulações líquidas que incluem soluções, emulsões, géis e espumas. Misturas farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem aquelas descritas, por exemplo, em Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) e no documento WO 96/05309, cujos ensinamentos estão aqui incorporados a título de referência.

[00187] A preparação farmacêutica está de preferência na forma de dosagem unitária. Nesta forma a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades distintas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer um desses em uma forma embalada.

[00188] Alguns compostos podem ter solubilidade limitada em água e por conseguinte podem exigir um tensoativo ou outro cossolvente apropriado na composição. Tais cossolventes incluem: Polissorbato 20, 60, e 80; Pluronic F-68, F-84, e P-103; ciclodextrina; e polioxila 35 óleo de rícino. Tais cossolventes são tipicamente empregados em um nível entre cerca de 0,01 % e cerca de 2% em peso.

[00189] Uma viscosidade maior que aquela de soluções aquosas simples pode ser desejável para reduzir a variabilidade ao se dispensar as formulações, para reduzir a separação física dos componentes de uma suspensão ou emulsão de formulação, e/ou para de alguma melhorar aprimorar a formulação. Tais agentes construtores de viscosidade incluem, por exemplo, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metil celulose, hidróxi propil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, hidróxi propil celulose, sulfato de condroitina e sais do mesmo, ácido hialurônico e sais do mesmo, e combinações dos agentes acima. Tais agentes são tipicamente empregados em um nível entre cerca de 0,01% e cerca de 2% em peso.

[00190] As composições da presente invenção podem incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberação sistemática e/ou conforto. Tais componentes incluem polímeros aniônicos mucomiméticos de alto peso molecular, polissacarídeos gelificantes, e substratos carreadores de fármacos finamente divididos. Estes

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49/75 componentes estão discutidos em maiores detalhes nas Patentes US N°s 4.911.920, 5.403.841, 5.212.162, e 4.861.760. As descrições completas destas patentes estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência para todos os efeitos. A publicação do pedido de patente US N° US 2011-0124736 A1, também correspondente ao pedido de patente US série n° 12/940.711, está aqui incorporada em sua integridade a título de referência.

[00191] Para aplicação oftálmica, soluções são de preferência preparadas usando uma solução salina fisiológica como veículo principal. O pH de tais soluções oftálmicas deve ser de preferência mantido entre 4,5 e 8,0 com um sistema tamponante apropriado, um pH neutro sendo preferido mas não essencial. As formulações também podem conter conservantes, estabilizantes e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis.

[00192] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Por conseguinte, tampões incluem tampões tipo acetato, tampões tipo citrato, tampões tipo fosfato e tampões tipo borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações, se necessário.

[00193] Conservantes preferidos que podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, porém sem limitação, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. Um tensoativo preferido é, por exemplo, Tween 80. Da mesma forma, vários veículos preferidos podem ser usados nas preparações oftálmicas da presente invenção. Esses veículos incluem, porém sem limitação, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metilil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose ciclodextrina e água purificada.

[00194] Ajustadores de tonicidade podem ser acrescentados conforme necessário ou conveniente. Eles incluem, porém sem limitação, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outros ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.

[00195] Um antioxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, porém sem limitação, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

[00196] Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes quelantes. O agente quelante preferido é edentato

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50/75 dissódico, embora outros agentes quelantes também possam ser usados no lugar deste ou junto com ele.

[00197] As formulações oftálmicas da presente invenção são convenientemente acondicionadas em formas adequadas para aplicação regulada, tal como em recipientes equipados com um pincel, para facilitar a aplicação à pálpebra. Em uma modalidade, um pincel aplicador é colocado dentro de um frasco de dose unitária. Frascos adequados para a aplicação de dose unitária usualmente são feitos de um material plástico inerte e atóxico adequado, e geralmente contêm entre cerca de 0,5 e cerca de 15 ml de solução, emulsão, gel ou espuma. Uma embalagem pode conter uma ou mais doses unitárias. [00198] As soluções sem conservantes geralmente são formuladas em recipientes descartáveis contendo até cerca de dez, de preferência até cerca de cinco doses unitárias, em que uma dose unitária típica varia de uma a cerca de 8 gotas, de preferência uma a cerca de 3 gotas.

[00199] Para uso tópico nas pálpebras ou sobrancelhas, os compostos ativos podem ser formulados em soluções aquosas, cremes, pomadas ou óleos exibindo osmolaridade fisiologicamente aceitável por adição de tampões e sais farmacologicamente aceitáveis. Tais formulações, dependendo do dispensador, podem conter ou não conservantes tais como cloreto de benzalcônio, clorexidina, clorobutanol, ácidos para-hidroxibenzoicos e sais fenilmercúricos tais como nitrato, cloreto, acetato, e borato, ou antioxidantes, assim como aditivos como EDTA, sorbitol, ácido bórico etc. como aditivos. Além disso, particularmente as soluções aquosas podem conter agentes aumentadores de viscosidade tais como polissacarídeos, por exemplo, metilcelulose, mucopolissacarídeos, por exemplo, ácido hialurônico e sulfato de condroitina, ou poliálcool, por exemplo, álcool polivinílico. Vários géis e matrizes de liberação lenta também podem ser empregados assim como inserções oculares solúveis e insolúveis, por exemplo, à base de substâncias que formam géis in situ.

[00200] Para uso tópico na pele e no couro cabeludo, o composto pode ser vantajosamente formulado usando-se pomadas, cremes, linimentos ou emplastros como um carreador do ingrediente ativo. Também, essas formulações podem conter ou não conservantes, dependendo do dispensador e da natureza de uso. Tais conservantes incluem aqueles mencionados acima, e ácido metil-, propil-, ou butil-parahidroxibenzoico, betaína, clorexidina, cloreto de benzalcônio, entre outros. Várias matrizes para distribuição por liberação lenta também podem ser usadas.

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51/75 [00201] Tipicamente, os compostos são aplicados várias vezes por um período de tempo contínuo por via tópica à parte do corpo a ser tratada, por exemplo, as pálpebras, sobrancelhas, corpo ou couro cabeludo. O regime de dosagem preferido geralmente vai envolver uma administração regular por um período de tratamento de pelo menos um mês, mais preferivelmente pelo menos três meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos seis meses. A administração regular pode ser 1, 2, 3, 4 ou até mais vezes ao dia. [00202] Formulações para uso nos métodos e composições farmacêuticas divulgados neste relatório incluem a Formulação A, apresentada na Tabela 1 a seguir. O termo componente ativo refere-se ao bimatoprost ou a um composto descrito nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). Como é comum na técnica, o termo q.s. (isto é, quantum satis) refere-se a tanto quanto basta. Por exemplo, água q.s. para 100% refere-se à água suficiente para completar a formulação até 100%.

Tabela 1. Formulação A

Ingrediente	Quantidade
Componente ativo (% p/p)	0,03
Glicerina (% p/p)	2,0
Propileno glicol (% p/p)	10,0
Éter monoetílico de dietileno glicol (% p/p)	10,0
Álcool etílico (% p/p)	30,0
Carbômero Ultrez 10 (% p/p)	0,15
Trietanolamina (% p/p)	0,16
Água purificada	q.s. para 100%
pH	~7

[00203] Formulações adicionais para uso nos métodos e composições farmacêuticas divulgados nesta invenção incluem as formulações exemplificadas nas Tabelas 2 e 3 a seguir, em que a quantidade de cada componente (isto é, % p/p) está incluída na faixa indicada.

Tabela 2. Formulações Exemplificativas

Ingrediente

Faixa (% p/p)

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52/75

Componente ativo	0,001 - 3,00
Glicerina	1,0 - 4,0
Propileno glicol	5,0 - 15,0
Eter monoetílico de dietileno glicol	5,0 - 15,0
Álcool etílico	25,0-35,0
Carbômero Ultrez 10	0,05 - 0,30
Trietanolamina	0,05 - 0,30
Água purificada	q.s. para 100%

Tabela 3. Formulações Exemplificativas

Ingrediente	Faixa (% p/p)
Componente ativo	0,01 - 0,1
Glicerina	0,001 - 4,0
Propileno glicol	0,5 - 20,0
Éter monoetílico de dietileno glicol	0,5 - 20,0
Álcool etílico	0,5 - 45,0
Carbômero Ultrez 10	0,1 - 0,30
Trietanolamina	0,1 - 0,32
Água purificada	q.s. para 100%

B. Dosagens Eficazes [00204] As composições farmacêuticas oferecidas nesta invenção incluem composições em que o princípio ativo (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo) está contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade efetiva para uma aplicação particular vai depender, inter alia, da doença, distúrbio ou condição sendo tratada.

[00205] A dosagem e a frequência (dose única ou doses múltiplas) do composto administrado podem variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a via de administração; o tamanho, a idade, o sexo, o estado de saúde, o peso corporal, o índice de massa corporal, e a dieta do receptor; a natureza e a extensão dos sintomas da da doença, distúrbio ou condição sendo tratada (por exemplo, o grau de perda capilar); a presença de outras doenças ou outros problemas relacionados com a saúde; o tipo de

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53/75 tratamento concomitante; e complicações de qualquer doença ou regime de tratamento. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser usados em conjunto com os métodos e os compostos da invenção.

[00206] As quantidades terapeuticamente eficazes para uso em seres humanos pode ser determinada a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para seres humanos pode ser formulada de modo a obter uma concentração que tenha sido constatada ser eficaz em animais. A dosagem em seres humanos pode ser ajustada por monitoramento da pilificação e ajuste da dosagem superior ou inferior, já descrito neste relatório.

[00207] As dosagens podem ser variadas dependendo das necessidades do indivíduo e do composto sendo empregado. A dose administrada a um indivíduo, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente para produzir uma resposta terapêutica benéfica no paciente com o tempo. O tamanho da dose será determinado pela existência, natureza, e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens mais baixas, que são inferiores à dose ideal do composto. Em seguida, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal naquelas circunstâncias seja atingido.

[00208] As quantidades de dosagem e os intervalos podem ser ajustados individualmente para oferecer níveis do composto administrado para a indicação clínica particular sendo tratada. Isto vai proporcionar um regime terapêutico que é condizente com a severidade do estado de saúde do indivíduo.

[00209] Utilizando os ensinamentos oferecidos neste relatório, é possível planejar um regime de tratamento profilático ou terapêutico eficaz que não toxicidade substancial e ainda que seja completamente eficaz para tratar os sintomas clínicos apresentados pelo paciente particular. Este planejamento deve envolver a escolha cuidado do composto ativo levando em consideração fatores tais como a potência do composto, a biodisponibilidade relativa, o peso corporal do paciente, a presença e a severidade de efeitos colaterais adversos, o modo de administração preferido, e o perfila de toxicidade do agente selecionado.

[00210] Dependendo da formulação efetiva e do composto a ser usado, várias quantidades da fármaco e diferentes regimes de dose podem ser empregados. Em uma modalidade, a quantidade diária do composto para tratamento da pálpebra varia de cerca de 0,1 ng a cerca de 100 mg por pálpebra.

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54/75 [00211] Em algumas modalidades, para uso tópico na pele e no couro cabeludo, a dose a ser aplicada varia na faixa de cerca de 0,1 ng a cerca de 100 mg por dia, mais preferivelmente de cerca de 1 ng a cerca de 10 mg por dia, e ainda mais preferivelmente de cerca de 10 ng a cerca de 1 mg por dia dependendo do composto e da formulação. Para atingir a quantidade diária da medicação dependendo da formulação, o composto pode ser administrado uma ou várias vezes ao dia com ou sem antioxidantes.

[00212] Em algumas modalidades, a quantidade do composto ativo em uma composição farmacêutica, por exemplo, um composto divulgado nesta invenção em uma composição farmacêutica divulgada nesta invenção, varia de cerca de 1x10-7 a 50% (p/p), cerca de 0,001 a 50% (p/p), cerca de 0,01 a 50% (p/p), cerca de 0,1 a 50% (p/p), ou cerca de 1 a 50% (p/p). Em algumas modalidades, a quantidade do composto ativo em uma composição farmacêutica é de cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 3,0%, 4,0% e 5,0% p/p.

[00213] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, do composto ativo em uma composição farmacêutica é proporcionada a uma concentração de cerca de 1x10-7 a 50% (p/p), cerca de 0,001 a 50% (p/p), cerca de 0,01 a 50% (p/p), cerca de 0,1 a 50% (p/p), ou cerca de 1 a 50% (p/p). Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo em uma composição farmacêutica é de cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% and 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 3,0%, 4,0% e 5,0% p/p.

C. Toxicidade [00214] A relação entre toxicidade e efeito terapêutico para um composto particular é seu índice terapêutico e pode ser expressa como a relação entre LD50 (a quantidade de composto letal em 50% da população) e ED50 (a quantidade de composto eficaz em 50% da população). Os compostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos. Dados de índices terapêuticos obtidos a partir de ensaios de cultura de células e/ou de estudos com animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagens para uso em seres humanos. A dosagem de tais compostos de preferência se encontra dentro de uma faixa de concentrações plasmáticas que incluem o ED50 com

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55/75 pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Vide, por exemplo, Fingl et al., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Capítulo 1, p.l, 1975. A formulação exata, a via de administração, e a dosagem podem ser escolhidas pelo médico assistente tendo em vista a condição do paciente e o método particular no qual o composto é usado.

IV. Métodos de Uso [00215] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para induzir o crescimento capilar (por exemplo, pilificação). O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00216] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de alopecia de modo que o método para induzir o crescimento capilar é um método para tratar alopecia. Em uma modalidade, o indivíduo tem necessidade de crescimento capilar dos cílios, dos supercílios, dos pelos do couro cabeludo ou dos pelos do corpo de modo que o método para induzir o crescimento capilar é um método para induzir o crescimento dos cílios, dos supercílios, dos pelos do couro cabeludo ou dos pelos do corpo ou do indivíduo, respectivamente. Em uma modalidade, o indivíduo tem necessidade de crescimento capilar dos cílios. Em uma modalidade, o indivíduo tem necessidade de crescimento capilar dos supercílios. Em uma modalidade, o indivíduo tem necessidade de crescimento de pelos do couro cabeludo. Em uma modalidade, o indivíduo tem necessidade de crescimento de pelos do corpo.

[00217] Em uma modalidade, a administração é administração tópica. Em uma modalidade, a administração é administração tópica epidérmica.

[00218] Em uma modalidade, a administração é administração tópica à pálpebra, administração tópica aos supercílios, administração tópica ao couro cabeludo, ou administração tópica ao corpo. Em uma modalidade, a administração é administração tópica à pálpebra. Em uma modalidade, a administração é administração tópica aos

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56/75 supercílios. Em uma modalidade, a administração é administração tópica ao couro cabeludo. Em uma modalidade, a administração é administração tópica ao corpo.

[00219] Em uma modalidade, a administração é administração tópica ao couro cabeludo. Em uma outra modalidade, a composição é uma espuma.

[00220] Em uma modalidade, a administração é administração tópica à pálpebra. Em uma outra modalidade, a composição é administrada a partir de um frasco de dose unitária (por exemplo, por aplicação com um pincel colocado dentro de um frasco de dose unitária).

[00221] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para tratar uma doença ou distúrbio inflamatório da pele. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00222] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de rosácea ou vermelhidão associada à rosácea. Portanto, o método para tratar uma doença inflamatória da pele, em algumas modalidades, é um método para tratar rosácea ou vermelhidão associada à rosácea.

[00223] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para reduzir depósitos de gordura locais. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório. O termo depósito de gordura local refere-se a um depósito de gordura (isto é, gordura) em um indivíduo que fica localizado em sua extensão. Em algumas modalidades, a extensão da maior dimensão de um depósito de gordura local é de cerca de 1 cm, 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 6 cm, 7 cm, 8 cm, 9 cm, 10 cm, 20 cm, ou ainda maior. O termo reduzir no contexto de reduzir depósitos de gordura (por

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57/75 exemplo, depósitos de gordura locais) refere-se a reduzir o teor de gordura em tais depósitos e reduzir a massa do depósito de gordura.

[00224] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para baixar a pressão intraocular. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00225] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para tratar glaucoma. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00226] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método para proporcionar terapia com bimatoprost. O método inclui administrar a um indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oferecido nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo). O composto pode ser apresentado como parte de uma composição farmacêutica conforme descrito neste relatório.

[00227] Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo mamífero. Em outras modalidades o indivíduo é um animal domesticado tal como um mamífero domesticado. Em outras modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano (por exemplo, um paciente).

[00228] Compostos úteis nos métodos oferecidos nesta invenção incluem aqueles com a estrutura de fórmula (I) e modalidades dos mesmos (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc),

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58/75 (IlId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo).

[00229] Em uma modalidade dos compostos úteis nos métodos oferecidos nesta invenção, R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C6 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1-C3 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C1 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente metila.

[00230] Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída.

[00231] Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente arila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente arila. Em uma modalidade, R1a, R2a e R3a são independentemente fenila.

[00232] Em algumas modalidades, para os compostos com a estrutura de fórmula (I), pelo menos um de R1, R2 e R3, por exemplo, R1, R2, R3, cada um de R1 e R2, cada um de R1 e R3, cada um de R2 e R3, ou cada um de R1 e R2 e R3 não é hidrogênio. Em uma modalidade, um de R1, R2 e R3 não é hidrogênio. Em uma modalidade, dois de R1, R2 e R3 não são hidrogênio. Em uma modalidade, todos os R1, R2 e R3 não são hidrogênio.

[00233] Em uma modalidade, C1-C10 alquila R1a é R6a-substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila R6a-substituída ou não substituída, ou arila R6asubstituída ou não substituída. R6a tem a definição dada acima.

[00234] Em uma modalidade, R2a é C1-C10 alquila R7a-substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila R7a-substituída ou não substituída, ou arila R7asubstituída ou não substituída. R7a tem a definição dada acima.

[00235] Em uma modalidade, R3a é C1-C10 alquila R8a-substituída ou não substituída, C3-C8 cicloalquila R8a-substituída ou não substituída, ou arila R8asubstituída ou não substituída. R8a tem a definição dada acima.

[00236] Em uma modalidade, R4 é hidrogênio. Em uma modalidade, R4 é C1C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R4 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R4 é C1-C3 alquila substituída ou não substituída. Em uma

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59/75 modalidade, R4 é C2 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R4 é etila. Em uma modalidade, R4 é C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. [00237] Em uma modalidade, R4 é C1-C10 alquila R9a-substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila R9a-substituída ou não substituída. R9a tem a definição dada acima.

[00238] Em uma modalidade, R5 é hidrogênio. Em uma modalidade, R5 é C1C10 alquila substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R5 é C1-C6 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R5 é C1-C3 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R5 é C2 alquila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, R5 é etila. Em uma modalidade, R5 é C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída. [00239] Em uma modalidade, R5 é C1-C10 alquila R10a-substituída ou não substituída, ou C3-C8 cicloalquila R10a-substituída ou não substituída. R10a tem a definição dada acima.

[00240] Em uma modalidade, o composto com a estrutura de fórmula (I) tem a estrutura de uma das fórmulas (II), (III) ou (IV), em que R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R9c, R10a, R10b, e R10c têm as definições dadas acima.

[00241] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de uma das fórmulas (IVa), (IIIb) ou (IVb). Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de fórmula (IVa). Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de fórmula (IIIb). Em uma modalidade, o composto tem a estrutura de fórmula (IVb).

[00242] Em uma modalidade dos métodos oferecidos nesta invenção, o composto é apresentado em uma composição farmacêutica tal como uma solução, emulsão, gel ou espuma. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma solução. Em uma modalidade, a composição é uma emulsão. Em uma modalidade, a composição é um gel. Em uma modalidade, a composição é uma espuma.

[00243] Deve ficar entendido que os compostos úteis nos métodos oferecidos nesta invenção (por exemplo, um composto com a estrutura de fórmula (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), ou (IVc) ou um derivado, isômero ou enantiômero do mesmo e incluindo modalidades do mesmo) podem ser apresentados, em que aplicável, como um sal farmaceuticamente aceitável já definido

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60/75 neste relatório, em que o composto admite a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

V. Exemplos [00244] Os exemplos abaixo destinam-se a ilustrar certas modalidades da invenção, e não a limitar o escopo da invenção. Os materiais de partida descritos neste relatório encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos na literatura e/ou descritos neste relatório.

[00245] Exemplo 1. Síntese de 11-propionila bimatoprost [00246] Exemplo 1a. Síntese de 15-terc-butildimetilsililóxi-bimatoprost

o —sí— [00247] Uma solução de bimatoprost (270mg; 0,65mmoles) e ácido nbutilborônico (83mg; 0,81mmoles) em diclorometano anidro (2ml) foi agitada ao refluxo por 40 minutos, resfriada, evaporada a vácuo e formou um azeótropo com benzeno anidro (3x5ml). Ao resíduo foi adicionado diclorometano anidro (2,5ml) e em seguida, sobre um banho de gelo, 2,6-lutidina (0,20ml; 1,7mmoles) e trifluormetanossulfonato de terc-butildimetilsilila (340mg; 1,3mmoles) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente e em seguida distribuída entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo foi agitado em metanol (6ml) por 2 horas e evaporada a vácuo. 15terc-butildimetilsililóxi-bimatoprost (220mg; 64%) foi obtido como um óleo límpido subsequente à cromatografia sobre sílica-gel do resíduo eluindo com 50-100% de acetato de etila em hexanos.

[00248] Exemplo 1b. Síntese de Síntese de 15-terc-butildimetilsililóxi-11propionil-bimatoprost

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[00249] A uma solução de 15-terc-butildimetilsililóxi-bimatoprost (100mg; 0,19mmoles) em piridina anidra (1ml) foi adicionado cloreto de propionila (20 liL; 0,23mmoles) a 0°C. A mistura foi deixada a 4°C por 16 horas, e em seguida distribuída entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sulfato de sódio e evaporada a vácuo. 15- tercbutildimetilsililóxi-11-propionil-bimatoprost (55mg; 50%) foi obtido como um óleo límpido subsequente à cromatografia sobre sílica-gel do resíduo eluindo com 40-60% de acetato de etila em hexanos.

[00250] Exemplo 1c. Síntese de 11-propionila bimatoprost (IIIb)

(IIIb) [00251] A uma solução de 15-terc-butildimetilsililóxi-11-propionil-bimatoprost (60mg; 1,02mmoles) em uma mistura de acetonitrila (1,5ml) e tetra-hidrofurano (1ml) a 0°C foi adicionado ácido fluorídrico aquoso (48-51%; 0,1ml). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, água (5ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (2x10ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas a vácuo. 11-propionila bimatoprost (43mg; 89%) foi obtido como um óleo límpido subsequente à cromatografia sobre sílica-gel do resíduo eluindo com 50-100% de acetato de etila em hexanos.

[00252] Exemplo 2. Síntese de 11-butiril-bimatoprost [00253] Exemplo 2a. Síntese de 15-terc-butildimetilsililóxi-11-butiril-bimatoprost

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[00254] O composto 15-terc-butildimetilsililóxi-11-butiril-bimatoprost (41mg; 36%) foi sintetizado como um óleo límpido a partir de 15-terc-butildimetilsililóxibimatoprost (100mg; 0,19mmoles) e cloreto de butirila (24 pL; 0,23mmoles) de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1.b.

[00255] Exemplo 2b. Síntese de 11-butiril-bimatoprost (IIIc)

(IIIc) [00256] O composto 11-butiril-bimatoprost (30mg; 91%) foi sintetizado como um óleo pálido a partir de 15-terc-butildimetilsililóxi-11-butiril-bimatoprost (41mg; 0,068mmoles) de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 1c.

[00257] Exemplo 3. Síntese de 15-propionil-bimatoprost (IVb)

(IVb) [00258] Uma solução de bimatoprost (90mg; 0,22mmoles) e ácido nbutilborônico (28mg; 0,27mmoles) em diclorometano anidro (1ml) foi agitada ao refluxo por 40 minutos, resfriada, evaporada a vácuo e formou com um azeótropo com benzeno anidro (3x2ml). Ao resíduo foi adicionado diclorometano anidro (1ml) e em seguida, sobre um banho de gelo, trietilamina (0,11ml; 0,79mmoles), 4dimetilaminopiridina (15mg; 0,12mmoles) e anidrido propiônico (42 pl; 0,33mmoles)

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63/75 foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente em seguida distribuída entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo foi agitado em metanol (2ml) por 2 horas e evaporado a vácuo. O composto 15-propionila bimatoprost (90mg; 88%) foi obtido como um óleo límpido subsequente à cromatografia sobre sílica-gel do resíduo eluindo com um gradiente de 50% de acetato de etila em hexanos a 5% de metanol em etila acetato. [00259] Exemplo 4. Síntese de 15-butirila bimatoprost (IVc)

(IVc) [00260] O composto 15-butirila bimatoprost (63mg; 59%) foi sintetizado como um óleo límpido a partir de bimatoprost (90mg; 0,22mmoles) e anidrido butírico (53 liL; 0,32mmoles) de maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3.

[00261] Exemplo 5. Síntese de 9-isobutiril-bimatoprost [00262] Exemplo 5a. Síntese de 11,15-di-terc-butildimetilsililóxi-bimatoprost

[00263] A uma solução de bimatoprost (50mg; 0,12mmoles) e imidazol (33mg; 0,48mmoles) em N,N-dimetilformamida anidra (0,25ml) foi adicionado cloreto de tercbutildimetilsilila (37mg; 0,24mmoles). A mistura foi agitada por uma noite à

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64/75 temperatura ambiente em seguida distribuída entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sulfato de sódio e evaporada a vácuo para dar 11,15-di-terc-butildimetilsililóxi-bimatoprost. [00264] Exemplo 5b. Síntese de 11,15-di-terc-butildimetilsililóxi-9-isobutirilbimatoprost

[00265] A uma solução de 11,15-di-terc-butildimetilsililóxi-bimatoprost (133mg; 0,21mmoles) em piridina anidra (0,41ml) foi adicionado cloreto de isobutirila (44 liL; 0,42mmoles) a 0°C. A mistura foi deixada esquentar gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas, e em seguida evaporada a vácuo. O composto 11,15di-terc-butildimetilsililóxi-9-isobutiril-bimatoprost (145mg; 99%) foi obtido subsequente à cromatografia sobre sílica-gel do resíduo eluindo com 50% de acetato de etila em hexanos.

[00267] A uma solução de 11,15-di-terc-butildimetilsililóxi-9-isobutirilbimatoprost (145mg; 0,20mmoles) em tetra-hidrofurano (0,25ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF; 0,2ml). Depois de 6 horas a mistura reacional foi evaporada a vácuo. O composto 9-isobutiril-bimatoprost (48mg; 49%) foi

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65/75 obtido subsequente à cromatografia sobre sílica-gel do resíduo eluindo com etila acetato.

[00269] Uma solução de bimatoprost (180mg; 0,43mmoles) e ácido nbutilborônico (53mg; 0,52mmoles) em diclorometano anidro (1ml) foi agitada ao refluxo por 4 horas, resfriada e evaporada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado piridina anidra (0,9ml) e em seguida, a 0°C, cloreto de acetila (0,05ml; 0,70mmoles). A mistura reacional foi agitada por 3 horas e em seguida distribuída entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo foi agitado em metanol (5ml) por 4 horas e evaporada a vácuo. O composto 15-acetil-bimatoprost (150mg; 76%) foi obtido subsequente à cromatografia sobre sílica-gel do resíduo eluindo com 10% metanol in diclorometano.

[00270] Exemplo 7. Estudos de Formulação e Estabilidade [00271] Desenho Experimental. A estabilidade ao longo do tempo dos compostos divulgados nesta invenção foi determinada em formulação em função da temperatura e do pH. Foram empregadas variações da formulação A descrita neste relatório em que a concentração alvo do agente ativo foi de 0,03%, e o pH foi variado em pH 4, 5, 6 e 7. Temperaturas de 25 °C, 40 °C e 60 °C foram mantidas durante a experiência. As amostras foram avaliadas no tempo zero e em 80 dias.

[00272] Compostos. Os compostos IVa, IIIb, e IVb foram avaliados quanto à estabilidade.

[00273] Resultados. As Figs. 1A-1B, 2A-2B, e 3A-3B representam histogramas das concentrações relativas dos compostos de teste (escala arbitrária) no tempo zero ou em 80 dias. A Fig. 1A representa um histograma do perfila de estabilidade do composto IVa em função do pH e da temperatura. A Fig. 1B representa um histograma da

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66/75 formação de bimatoprost em função do pH e da temperatura depois de 80 dias para o composto IVa. A Fig. 2A representa um histograma do perfila de estabilidade do composto IVb em função do pH e da temperatura. A Fig. 2B representa um histograma da formação de bimatoprost em função do pH e da temperatura depois de 80 dias para o composto IVb. A Fig. 3A representa um histograma do perfila de estabilidade do composto IIIb em função do pH e da temperatura. A Fig. 3B representa um histograma da formação de bimatoprost em função do pH e da temperatura depois de 80 dias para o composto IIIb.

[00274] Conclusão. Estes estudos demonstram que os compostos descritos nesta invenção, exemplificados pelos compostos IVa, IIIb, e IVb são estáveis em formulação. [00275] Exemplo 8. Estudos in Vitro de Irritação Dérmica [00276] Desenho Experimental. Ensaios in vitro de avaliação da irritação foram conduzidos para os compostos descritos nesta invenção. O sistema de teste foi a epiderme humana reconstruída (RHE), já conhecido na literatura. Uma única aplicação foi empregada, e os pontos de interesse foram avaliados em função do tempo até 24 horas. Os pontos de interesse foram a viabilidade tecidual e a liberação de IL-1a.

[00277] Compostos de teste. Os compostos de teste incluíram os compostos IVa (0,03%), IIIb (0,03%), IVb (0,03%), bimatoprost (0,03%), minoxidila (5%, foam), e minoxidila (5%, solução). A administração dos compostos IVa, IIIb, IVb e bimatoprost empregou o veículo de formulação A. Vide Tabela 1 acima. A administração de minoxidila empregou o veículo minoxidila com formulação de 20% de H2O, 50% de propileno glicol, e 30% de etanol.

[00278] Resultados. No sistema RHE, não foram observadas reduções significativas na viabilidade tecidual para nenhum dos compostos testados até 24 horas. Similarmente, não foram observados aumentos significativos na liberação de IL-1a durante este período.

[00279] Conclusão. Os compostos IVa, IIIb, e IVb não mostraram qualquer indicação de potencial para irritação da pele humana a concentrações < 0,03%. O potencial de irritação é equiparável àquele das formulações de minoxidila comercialmente disponíveis, conhecidas na literatura.

[00280] Exemplo 9. Tolerabilidade Dérmica em Ratos [00281] Desenho Experimental. Ratos fêmeas foram medicados seja com veículo ou com um dos compostos IVa, IIIb, ou IVb diariamente por 8 dias. A dose

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67/75 administrada foi de 3 mg/kg/dia, a uma concentração de 3 mg/mL. Os dados observados foram peso corporal, viabilidade, consumo de alimentos, e observação dérmica (graduação da reação de pele), como já conhecido na literatura. O veículo foi a formulação A. Vide Tabela 1 acima.

[00282] Resultados. Nenhuma morbidade ou morte não programada de um animal de teste foi observada. Além disso, não foram observados sinais clínicos de toxicidade. Quanto às observações dérmicas, não houve observação de edema. Houveram sinais mínimos de transitórios de irritação nos dias 2-4 para os compostos IVa e IIIb.

[00283] Quanto ao consumo de alimentos e alterações no peso corporal, mostrados na Tabela 4 a seguir, para os compostos IVa e IIIb não foram observadas alterações significativas no consumo de alimentos ou peso corporal durante a experiência. Embora não estatisticamente significativo, reduções tanto no consumo de alimentos quanto no ganho de peso corporal foram observadas para o composto IVb. Sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que a redução no consumo de alimentos e no peso corporal para o composto IVb deveu-se a reduções em um subgrupo dos animais testados (isto é, 2 de 3 apresentaram reduções redução no consumo de alimentos e no peso corporal.

Tabela 4. Estudos de Consumo de Alimentos e Peso Corporal

Consumo de Alimentos (g)
	Veículo	Composto IVa	Composto IIIb	Composto IVb
Média ± SD	21,95 ±1,66	21,14 ± 1,08	22,8 ± 1,36	19,19 ± 1,32
Ganho de Peso Corporal (g)
	Veículo	Composto IVa	Composto IIIb	Composto IVb
Média ± SD	8,0 ± 3,0	9,0 ± 3,0	10,0 ± 6,1	0,3 ± 6,7

[00284] Exemplo 10. Estudos de Mutagênese [00285] Desenho Experimental. Os compostos IVa, IIIb, e IVb foram submetidos à análise por microAmes, já conhecida na literatura.

[00286] Resultados. Os compostos IVa, IIIb, e IVb foram considerados não mutagênicos, com ou sem ativação metabólica, nas condições da análise por microAmes.

[00287] Exemplo 11. Estudos de Espectroscopia Dielétrica Celular

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68/75 [00288] Desenho Experimental. Espectroscopia dielétrica celular (CDS) foi conduzida em um ensaio de células de papilas dérmicas (isto é, células de papilas dérmicas de pelo humano, HHDPC) com bimatoprost e com os compostos IVc e IVb. Como já se sabe na técnica, CDS é um ensaio baseado células em tempo real, não invasivo, sem marcadores e de alto rendimento, e que mede a impedância elétrica de células. Sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que a ativação GPCR induz alterações na morfologia celular, interação célula-célula, e aderência celular que se manifestam como uma alteração na impedância das células.

[00289] Resultados. Estudos funcionais do bimatoprost, do composto IVc e do composto IVb para HHDPC foram conduzidos. Para o bimatoprost, a atividade submicromolar foi observada, conforme calculada por valores de EC50 na faixa de 3,0 a 6,3 x 10-7 mol/L. Em contraste, não foi possível determinar o EC50 para os compostos IVc e IVb na faixa de 10-4 a 10-13 mol/L. Como conhecido na literatura, o termo EC50 refere-se à concentração eficaz a 50% da atividade máxima.

[00290] Além disso, o bimatoprost interage com HHDPC provocando uma alteração característica na impedância das células que entendemos estar correlacionada com a ligação ao receptor. Em contraste, não foi observado que os compostos IVc e IVb provocam uma alteração na impedância das células nas condições do ensaio.

[00291] Conclusão. Sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que os compostos divulgados nesta invenção (por exemplo, os compostos IVc e IVb) não ativam a HHDPC. Em contraste, o bimatoprost ativa a HHDPC. Por conseguinte, os compostos descritos nesta invenção que sofrem hidrólise podem produzir o bimatoprost, que pode então ativar a HHDPC.

[00292] Exemplo 12. Estudos de Pilificação [00293] Desenho Experimental. Camundongos fêmeas C57Black/6J de 7 semanas de idade (n=10) foram empregados em estudos de pilificação. O pelo dorsal foi raspado (área ~2 cm x 4 cm). A aplicação do agente ativo foi feita uma vez por dia (QD) por administração tópica durante 14 dias. As observações foram conduzidas durante 42 dias para determinar o início do crescimento de pelo novo e o dia de térmico do crescimento de pelo. Os compostos foram formulados da seguinte maneira a) 50% de propileno glicol, 30% de etanol, 20% de água, ou b) a formulação da Formulação A descrita acima. As experiências reportadas nas Figs. 4A-4B, 5A-5B, 6A-6B, 8A-8B, e 9A-9B foram conduzidas usando um veículo com uma formulação de 50% de propileno

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69/75 glicol, 30% de etanol, 20% de água. As experiências reportadas nas Figs. 7A-7B foram conduzidas usando um veículo de Formulação A já descrita acima.

[00294] Resultados. Para cada uma das Figs. 4A, 5A, 6A, 7A, 8A e 9A, os histogramas representam o dia do início do crescimento de pelo. Para cada uma das Figs. 4B, 5B, 6B, 7B, 8B e 9B, os histogramas representam o dia em que foi atingido o crescimento de pelo completo. Nestas Figuras, o valor 70 indica que não foi observado crescimento de pelo completo ao final do estudo (isto é, dia 42).

[00295] A Fig. 4A representa um histograma do dia do início do crescimento de pelo, e a Fig. 4B representa o dia do crescimento de pelo completo para (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IIc a 0,03%; (D) composto IIa a 0,03%; e (E) composto IIIa a 0,03%.

[00296] A Fig. 5A representa um histograma do dia do início do crescimento de pelo, e a Fig. 5B representa o dia do crescimento de pelo completo para (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IIId a 0,03%; e (D) composto IVa a 0,03%.

[00297] A Fig. 6A representa um histograma do dia do início do crescimento de pelo, e a Fig. 6B representa o dia do crescimento de pelo completo para (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IIIb a 0,03%; (D) composto IIIb a 0,03%; (E) composto IVc a 0,03%; e (F) composto IIIc a 0,03%.

[00298] A Fig. 7A representa um histograma do dia do início do crescimento de pelo, e a Fig. 7B representa o dia do crescimento de pelo completo para (A) veículo (Formulação A); (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IVa a 0,03%; (D) composto IIIb a 0,03%; e (E) composto IVb a 0,03%.

[00299] A Fig. 8A representa um histograma do dia do início do crescimento de pelo, e a Fig. 8B representa o dia do crescimento de pelo completo para (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,03%; (C) composto IIIb a 0,03%; e (D) composto IVb a 0,03%.

[00300] A Fig. 9A representa um histograma do dia do início do crescimento de pelo, e a Fig. 9B representa o dia do crescimento de pelo completo para (A) veículo; (B) bimatoprost a 0,3%; (C) bimatoprost a 0,1%; (D) bimatoprost a 0,03%; e (E) composto IVa a 0,03%.

[00301] Conclusão. Os compostos divulgados nesta invenção foram testados quanto à capacidade de induzir o crescimento capilar. O composto IVb 15-proprionila bimatoprost pareceu ter a melhor atividade no tempo requerido para recuperar o crescimento de pelo completo. Observamos que bimatoprost a 0,03% é o mesmo agente

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70/75 ativo que aquele encontrado no produto para crescimento capilar já comercializado LATISSE®. Com referência à Fig. 6A, embora bimatoprost a 0,03% tenha levado 22 dias para dar início ao crescimento de pelo, o composto IVb 15- proprionila bimatoprost levou apenas 16 dias para dar ínicio ao crescimento de pelo. E embora bimatoprost a 0,03% tenha levado 44 dias para ser atingido o crescimento de pelo completo, o composto IVb 15-proprionila bimatoprost levou apenas 32 dias para atingir o crescimento de pelo completo.

[00302] Por conseguinte, o composto IVa demonstra eficácia farmacológica maior que aquela do bimatoprost no modelo de novo crescimento de pelo em camundongos usando uma formulação veículo de 50% de propileno glicol, 30% de etanol, 20% de água. Além disso, o composto IVa demonstra eficácia farmacológica maior que aquela do bimatoprost neste modelo usando uma formulação veículo Formulação A. Dentro de limites estatísticos de significância, os compostos IIIb e IVb oferecem eficácia aproximadamente equivalente neste modelo em relação ao bimatoprost usando uma formulação veículo Formulação A.

[00303] Além disso, como surpreendentemente demonstrado nas Figs. 7A-7B, em comparação com o bimatoprost a 0,1% a 0,3%, o composto IVa a 0,03% é aproximadamente igualmente eficaz. Por conseguinte, sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que o uso de concentrações mais baixas do composto IVa, em relação ao bimatoprost, é indicado para eficácia equivalente.

[00304] Exemplo 13. Avaliação Patológica do Modelo de Novo Crescimento de Pelo em Camundongos [00305] Desenho Experimental. Amostras histológicas de indivíduos de teste descritas no Exemplo 12 foram obtidas para avaliação patológica.

[00306] Resultados. Como mostrado nas Figs. 10A-10E, para veículo, bimatoprost, composto IVa, composto IIIb e composto IV, respectivamente, o ciclo do pelo de camundongos tratados com o agente ativo voltou à fase de repouso no dia 42 ao passo que o controle com veículo ainda continuava na fase de crescimento. Não foram observados efeitos adversos no dia 42 na pele dos camundongos.

[00307] Exemplo 14. Avaliação Farmacocinética do Modelo de Novo Crescimento de Pelo em Camundongos [00308] Desenho Experimental. Camundongos fêmeas C57BL/6J (n=2) foram avaliados por ponto do tempo por grupo de tratamento. Grupos de tratamento: (1)

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71/75 veículo; (2) composto IVa a 0,03%; (3) composto IIIb a 0,03%; (4) composto IVb a 0,03%; (5) bimatoprost a 0,03%. Dosagem de tratamento: aplicação dérmica diária de ~60uL de solução do composto de teste. Pontos do tempo da farmacocinética do sangue e da pele foram obtidos no dia 1 (1, 4, 8 e 24 horas pós-dose); dia 2 (24 horas pós-dose); dia 14 (24 horas pós-dose); e dia 42 (28 dias pós-dose do dia 14). Bioanálise empregou LC/MS-MS.

[00309] Resultados. A Fig. 11A representa a concentração média de bimatoprost e dos compostos IVa, IIIb e IVb na pele. A Fig. 11B representa a concentração média de bimatoprost nos pontos do tempo equivalentes. Bimatoprost, e os compostos IVa, IIIb e IVb foram praticamente indetectáveis na circulação sistêmica em todos os pontos do tempo medidos.

[00310] Conclusão. As concentrações médias de bimatoprost na pele observadas da conversão dos compostos IVa, IIIb e IVb foram > 75% mais baixas que o nível observado no grupo de tratamento com bimatoprost. Vide Fig. 11B. Sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que a eficácia aumentada dos compostos IVa, IIIb e IVb pode ser, pelo menos em parte, devido à distribuição vetorizada para os folículos capilares.

[00311 ] Exemplo 15. Estados da Formação de Bimatoprost a partir de Profármaco [00312] Desenho Experimental. A taxa de formação de bimatoprost a partir do composto IVa e do composto IVb foi determinada em pele de cadáver humano.

[00313] Resultados. Como mostrado nas Fig. 12, tanto o composto IVa quanto o composto IVb produziram bimatoprost quando incubados com pele de cadáver humano. Taxa de formação: composto IVa (1,32 pmol/min/mg); composto IVb (5,59 pmol/min/mg).

[00314] Exemplo 16. Estudos in Vitro de Penetração na Pele Humana [00315] Desenho Experimental. Material de teste: Dermátomo da pele do tronco de cadáver humano ex vivo em uma câmara de difusão de Franz de 1,0 cm2, já conhecido na literatura. Tamanho do teste: 3 doadores de pele (um afroamericano de 40 anos, um caucasiano de 60 anos, um caucasiano de 72 anos, adquiridos no New York Firefighters Skin Bank), 3 réplicas por doador por formulação. Formulações de teste: agente ativo a 0,03% (composto IVa, composto IIIb, composto IVb) na Formulação A; formulação de controle: bimatoprost a 0,03% na Formulação A. Regimen de dosagem:

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72/75 fluido receptor em 2, 4, 24, e 48 horas; SC/epiderme e derme em 48 horas. Análise das amostras: LC/MS-MS para detectar bimatoprost e compostos IVa, IIIb e IVb.

[00316] Resultados: Penetração na pele. Como mostrado nas Fig. 13A, cada agente ativo penetrou na pele durante o transcorrer da experiência. A penetração dos compostos IVa, IIIb e IVb foi significativamente maior que a do bimatoprost. Como mostrado nas Fig. 13B, o fluxo de penetração dos compostos IVa, IIIb e IVb foi maior que aquele do bimatoprost.

[00317] Resultados: Conversão em Bimatoprost na Solução da Câmara Receptora. Foi observado que cada um dos compostos IVa, IIIb e IVb foi convertido em bimatoprost na solução da câmara receptora, como mostrado nas Figs. 14A-14C, que são histogramas da concentração cumulativa dos compostos na solução da câmara receptora.

[00318] Resultados: Distribuição na Pele e Conversão em Bimatoprost. Como mostrado nas Fig. 15A, a quantidade total de qualquer um dos compostos IVa, IIIb e IVb distribuída nas camadas de pele é similar àquela observada para o bimatoprost. Além disso, os compostos IVa, IIIb e IVb são convertidos em bimatoprost nas camadas da SC/Epi/Derme. A Fig. 15B representa um histograma da retenção na pele por agente na derme. Observa-se que a quantidade de agente ativo (compostos IVa, IIIb e IVb) no terço superior da derme é menor que aquela observada para o bimatoprost.

[00319] Em resumo, como mostrado na Tabela 5 a seguir, a percentagem da dose aplicada para profármaco (isto é, compostos IVa, IIIb ou IVb) e bimatoprost (isto é, seja aplicada ou resultante do metabolismo da profármaco), evidencia o aparecimento de bimatoprost na solução da câmara receptora e no terço superior da derme. N.A. referese a não disponível.

Tabela 5. Dose Percentual Aplicada de Agente.

	Solução da Câmara Receptora	1/3 Superior da Derme
Agente	Profárma co	Metabóli to	Total	Profárma co	Metabóli to	Total
Bimatoprost	1,1	N.A	1,1	7,0	N.A.	7,0
composto IVa	4,3	2,3	6,6	3,8	0,9	4,7

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73/75

composto IIIb	0,8	7,8	8,5	2,1	1,0	3,0
composto IVb	2,1	5,0	7,1	1,9	0,5	2,4

[00320] Conclusões. Surpreendentemente, os compostos IVa, IIIb e IVb são mais permeáveis que o bimatoprost, com concentração aumentada de bimatoprost na solução da câmara receptora. Os compostos IVa, IIIb e IVb são distribuídos na SC/epiderme/derme superior na mesma medida em que o bimatoprost, mas estes agentes ativos apresentam menos retenção que o bimatoprost no terço superior da derme.

[00321] Exemplo 17. Distribuição em Sebo Artificial [00322] Fundamentos. Sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que se o bimatoprost e suas profármacos deveriam penetrar na pele através da fase de sebo semilíquida até o folículo capilar, então profármacos tendo uma distribuição entre sebo-água maior que aquela do bimatoprost podem atingir uma maior eficácia de crescimento capilar do que aquela observada com o bimatoprost.

[00323] Desenho Experimental. Compostos bimatoprost, composto IVa, e composto IIIb foram adicionados à solução aquosa (1 mL, 2-20 ug/mL), com e sem 120 mg de sebo artificial. As amostras foram agitadas por 16 horas a 37 °C. As amostras foram então centrifugadas (8000 rpm) por 15 minutos à temperatura ambiente, antes da coleta da solução aquosa. As amostras foram analisadas quanto à concentração de composto sem sebo artificial (isto é, Co) e com sebo artificial (isto é, Ci) por espectroscopia de massa. O coeficiente de distribuição entre sebo artificial e água (Ksebum) foi expresso como a concentração de fármaco em 1 g de sebo artificial dividida pela concentração de fármaco em 1 g de solução aquosa, e foi calculado como Ksebo = (Co-Ci)Waquoso/(Ci x Wsebo) (Eqn. 1), em que W representa o peso.

[00324] Sebo artificial. Sebo artificial foi preparado da seguinte maneira: 15% (p/p) de esqualeno, 15% de espermacete, 10% de óleo de coco, 1,5% de ácido oleico, 5% de ácido palmítico, 2,4% de oleato de colesterol, 10% de cera de parafina, 10% de óleo de oliva, 25% de óleo de semente de algodão, 5% de ácido palmitoleico, 1,2% de colesterol. O ponto de fusão do semilíquido era 37 °C.

[00325] Resultados. Como mostrado na Tabela 6 a seguir para ensaios n=4, nas condições experimentais, observa-se que Ksebo está correlacionado com o LogP,

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74/75 calculado por métodos bastante conhecidos na literatura. Especificamente, sem querermos nos ater a qualquer teoria, observamos que quanto mais lipofílico é um composto, maior é a distribuição observada em sebo artificial. Além disso, observamos que a maior parte do bimatoprost e dos compostos IVa e IIIb permanece na fase aquosa. Tabela 6. Resultados da Distribuição em Sebo Artificial para Compostos Selecionados

n=4	bimatoprost	composto IVa	composto IIIb
LogP	1,98	2,90	3,64
Ksebo médio	3,6	5,1	6,1

[00326] Exemplo 18. Distribuição do Composto na Pele de Camundongo [00327] Fundamentos. Para determinar a penetração, acumulação e/ou distribuição diferencial do bimatoprost e dos compostos divulgados nesta invenção mediante administração dérmica, imageamento por MALDI-MS (espectroscopia de massa com ionização e dessorção a laser assistida por matriz) foi conduzido em amostras explantadas de pele de camundongo depois de administração tópica dérmica. [00328] Desenho Experimental. O imageamento por MALDI-MS foi conduzido em tiras de pele de camundongo depois da administração de bimatoprost ou do composto divulgado nesta invenção uma vez ao dia diariamente durante 3 dias. As amostras de pele de camundongo foram recuperadas 4 horas depois da aplicação do composto no dia 3. A administração dérmica foi conduzida com veículo, bimatoprost a 0,03%, bimatoprost a 3%, composto IVa a 0,03%, e composto IVa a 3%.

[00329] A Fig. 16A representa uma amostra explantada típica de pele de camundongo para estes estudos, em que o composto IVa foi aplicado via administração dérmica. A Fig. 16B representa o resultado do imageamento por MALDI-MS. A intensidade de cada pixel na Fig. 16B reflete a concentração de composto IVa no ponto correspondente na imagem representada na Fig. 16A. A Fig. 16C representa um espectro de massa representativo, correspondente à região da Fig. 16B indicada pelo círculo branco na Fig. 16B. Por conseguinte, cada pixel da imagem da Fig. 16B tem um espectro de massa associado, fornecendo as quantidades de bimatoprost ou de outro composto administrado ou metabólicto do mesmo.

[00330] Resultados. O imageamento por MALDI-MS é capaz de detectar seletivamente o composto IVa e bimatoprost depois de administração tópica dérmica do composto IVa a 3,0% à pele de camundongo. Sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que o imageamento por MALDI-MS possui sensibilidade suficiente para

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75/75 detectar o bimatoprost e os compostos divulgados nesta invenção mediante administração tópica dérmica a uma dosagem de 3% (p/p), ou sensibilidade até mesmo maior. De fato, o composto IVa foi detectável no sistema de ensaio depois da administração do composto IVa a 0,03%, ao passo que as amostras de controle com veículo não apresentaram sinais para o composto IVa.

[00331] Além disso, foi observado que os níveis de bimatoprost na pele foram muito mais altos subsequente à administração tópica dérmica de bimatoprost a 3,0% do que aqueles observados subsequente à administração tópica dérmica do composto IVa a 3,0%.

[00332] Foi ainda observado que os níveis de bimatoprost são mais baixos (isto é, da ordem de 10X mais baixos) subsequente à administração tópica dérmica do composto IVa em comparação com a administração de bimatoprost.

[00333] Sem querermos nos ater a qualquer teoria, acreditamos que que a penetração de bimatoprost na pele subsequente à administração tópica dérmica de bimatoprost a 3,0% parece ser semelhante à penetração do composto IVa na pele subsequente à administração tópica dérmica do composto IVa a 3,0%.

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1/3

Claims

REIVINDICAÇÕES

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1, caracterizado por possuir a estrutura de fórmula (IVb):

(IVb).

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1. Composto caracterizado por possuir a estrutura de fórmula (I):

em que

R¹ é hidrogênio ou R^1aC(O)-;

R² é hidrogênio ou R^2aC(O)-;

R³ é hidrogênio ou R^3aC(O)-;

R^1a e R^2a são independentemente C₁-C₁₀ alquila não substituída, C₃C₈ cicloalquila não substituída, ou arila não substituída;

R⁴ e R⁵ são independentemente hidrogênio, C₁-C₁₀ alquila não substituída, ou C3-C8 cicloalquila não substituída; e

R^3a é C₁-C₃ alquila não substituída;

contanto que, no entanto, pelo menos um de R¹, R² e R³ não seja hidrogênio.

2/17

2/3 serem independentemente arila não substituída.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^1a ou R^2a ser arila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^1a e R^2aserem independentemente fenila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R⁴ ser C₁-C₁o alquila não substituída, ou C₃-C₈ cicloalquila não substituída.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R⁴ e R⁵serem independentemente C₁-C₆ alquila não substituída.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R⁴ e R⁵serem C1-C3 alquila não substituída.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R⁴ e R⁵serem independentemente C2 alquila não substituída.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R⁴ ou R⁵ ser etila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R⁴ e R⁵serem independentemente C3-C8 cicloalquila não substituída.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R⁵ ser hidrogênio.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de fórmula (IVa):

estrutura de fórmula (IIIb):

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2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^1a e R^2aserem independentemente C₁-C₆ alquila não substituída.

3/17

3/3 a reivindicação

20. Composto de acordo com

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^1a, R^2a e R^3aserem independentemente C₁-C₃ alquila não substituída.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R^1a, R^2a e R^3aserem independentemente C1 alquila não substituída.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R^1a, R^2a e R^3aserem independentemente metila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^1a e R^2aserem independentemente C3-C8 cicloalquila não substituída.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R^1a e R^2aserem independentemente C3-C8 cicloalquila não substituída.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^1a e R^2a

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