BR112013020675B1 - Dispositivos e método para avaliação de hemostasia - Google Patents

Dispositivos e método para avaliação de hemostasia Download PDF

Info

Publication number
BR112013020675B1
BR112013020675B1 BR112013020675-6A BR112013020675A BR112013020675B1 BR 112013020675 B1 BR112013020675 B1 BR 112013020675B1 BR 112013020675 A BR112013020675 A BR 112013020675A BR 112013020675 B1 BR112013020675 B1 BR 112013020675B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
test
reagent
combination
reagents
chamber
Prior art date
Application number
BR112013020675-6A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013020675A2 (pt
Inventor
Christopher G. Denny
Francesco Viola
William H. Walker
Gregory V. Browne
Robert S. Magyar
Bjarne Hansen
Original Assignee
Hemosonics, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47362195&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112013020675(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hemosonics, Llc filed Critical Hemosonics, Llc
Publication of BR112013020675A2 publication Critical patent/BR112013020675A2/pt
Publication of BR112013020675B1 publication Critical patent/BR112013020675B1/pt

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/52—Containers specially adapted for storing or dispensing a reagent
    • B01L3/527—Containers specially adapted for storing or dispensing a reagent for a plurality of reagents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502761—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip specially adapted for handling suspended solids or molecules independently from the bulk fluid flow, e.g. for trapping or sorting beads, for physically stretching molecules
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/02—Analysing fluids
    • G01N29/024—Analysing fluids by measuring propagation velocity or propagation time of acoustic waves
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/22—Details, e.g. general constructional or apparatus details
    • G01N29/222—Constructional or flow details for analysing fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/04—Exchange or ejection of cartridges, containers or reservoirs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/02—Identification, exchange or storage of information
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/02—Identification, exchange or storage of information
    • B01L2300/024—Storing results with means integrated into the container
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/02—Identification, exchange or storage of information
    • B01L2300/025—Displaying results or values with integrated means
    • B01L2300/027—Digital display, e.g. LCD, LED
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0654—Lenses; Optical fibres
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0681—Filter
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0829—Multi-well plates; Microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0864—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices comprising only one inlet and multiple receiving wells, e.g. for separation, splitting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0867—Multiple inlets and one sample wells, e.g. mixing, dilution
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/12—Specific details about materials
    • B01L2300/123—Flexible; Elastomeric
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/14—Means for pressure control
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/16—Surface properties and coatings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1805—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0433—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces
    • B01L2400/0436—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces acoustic forces, e.g. surface acoustic waves [SAW]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0433—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces
    • B01L2400/0439—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces ultrasonic vibrations, vibrating piezo elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
    • B01L2400/049—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics vacuum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/06—Valves, specific forms thereof
    • B01L2400/0633—Valves, specific forms thereof with moving parts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/06—Valves, specific forms thereof
    • B01L2400/0633—Valves, specific forms thereof with moving parts
    • B01L2400/0666—Solenoid valves
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/22—Haematology
    • G01N2800/224—Haemostasis or coagulation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Abstract

DISPOSITIVOS, SISTEMAS E MÉTODOS PARA AVALIAÇÃO DE HEMOSTASIA. A presente invenção refere-se a dispositivos, sistemas e métodos para a avaliação de hemostasia. São também fornecidos conjuntos de focalização de som.

Description

Referência Remissiva a Pedidos Relacionados
[001] O presente pedido reivindica o benefício do pedido provisional US 61/443.088, depositado em 15 de fevereiro de 2011, que é incorporado a título de referência aqui na íntegra.
Campo Técnico
[002] O presente pedido se refere a dispositivos, sistemas e mé todos para avaliar hemostasia em um sujeito por análise de uma amostra de teste do sujeito para determinar um ou mais índices de hemostasia.
Antecedentes
[003] Hemostasia, o controle fisiológico de hemorragia, é um processo complexo que incorpora a vasculatura, plaquetas, fatores de coagulação (FI-FXIII), proteínas fibrinolíticas, e inibidores de coagulação. A interrupção de hemostasia desempenha um papel central no início de infarto de miocárdio, derrame, embolia pulmonar, trombose de veia profunda e hemorragia excessiva. Consequentemente, diagnósticos in vitro (IVD) são criticamente necessários para quantificar disfunção hemostática e tratamento apropriado direto. Esta necessidade é particularmente aguda durante cirurgias cardíacas que exigem bypass cardiopulmonar (CPB), onde hemorragia pós-cirúrgica é uma complicação comum que requer transfusão de produtos de sangue.
[004] IVDs existentes incluem ensaios bioquímicos de ponto final, ensaios de agregação de plaqueta, e sistemas de medição vis- coelástico de coágulo. Ensaios bioquímicos de ponto final como o tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial (PTT) são amplamente utilizados para avaliar a coagulação. Entretanto, esses testes medem somente uma parte do processo hemos- tático e operam sob condições não fisiológicas incorporando somente a função de plasma. Como resultado dessas limitações, as complicações como hemorragia pós-operativa frequentemente ocorrem apesar de medições PT e PTT perioperativas normais.
[005] O tempo de coagulação ativado (ACT) é um ensaio de ponto final que é mais frequentemente aplicado em suporte de CPB. Esse ensaio aplica iniciação forte da via de ativação superficial (intrínseca) para quantificar heparinização. As limitações do ACT incluem sua desconsideração em relação à função de plaqueta, lise, e cinética de coagulação juntamente com o uso de alíquotas grandes de sangue total (WB) (genericamente 2 mL) e partes mecânicas móveis. Por esses motivos, o ACT é utilizado para avaliação rápida de heparinização e inversão de protamina associada com utilidade limitada para aplicações adicionais.
[006] Plaquetas desempenham um papel crucial no avanço de co agulação e suprimem hemorragia arterial. Além disso, a teoria de hemostasia baseada em célula, moderna, reconhece que as plaquetas desempenham um papel de modulação em coagulação. A função de plaqueta é monitorada clinicamente através tanto de ensaios de laboratório central como testes de ponto de tratamento (POC), que utilizam WB anticoagulado. As duas abordagens são limitadas em que utilizam agregação de plaqueta como um proxy para função geral de plaqueta. Além disso, coagulação incapacitante, esses métodos negligenciam a interação entre plaquetas e a cascata de coagulação.
[007] As técnicas que monitoram as propriedades viscoelásticas de WB, como tromboelastografia (TEG) e tromboelastometro rotacio- nal (ROTEM), evitam muitas das limitações de ensaios bioquímicos de ponto final e ensaios de agregação de plaquetas por medir os efeitos combinados de todos os componentes de hemostasia. TEG tem sido mostrado como diagnosticando hiperfibrinólise em pacientes com he- morragia, indicam exigências de transfusão melhor do que ensaios bi-oquímicos padrão, e reduzem exigências de transfusão durante CPB quando utilizados com algoritmos de transfusão. Embora esses testes ofereçam informações clínicas valiosas, os dispositivos são tipicamente complexos de operar e difíceis de interpretar. Além disso, a TEG aplica deformações de cisalhamento relativamente grandes, que transgridem o regime viscoelástico não linear, desse modo interrompendo a formação de coágulos. Por esses motivos, a TEG vê utilidade muito limitada como um teste POC.
Sumário
[008] São fornecidos dispositivos, sistemas e métodos para ava liação de hemostasia. Por exemplo, são fornecidos dispositivos sono- rheométricos para avaliação de hemostasia em um sujeito por avaliação in vitro de uma amostra de teste do sujeito. Um dispositivo de exemplo compreende um cartucho tendo uma pluralidade de câmaras de teste cada uma configurada para receber uma amostra de teste de sangue a partir do sujeito. Cada câmara de teste compreende um reagente ou combinação de reagentes.
[009] Uma primeira câmara da pluralidade compreende um pri meiro reagente ou uma combinação de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue recebido na mesma. Uma segunda câmara da pluralidade compreende um segundo reagente ou combinação de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue recebido na mesma. A primeira e a segunda câmaras são configuradas para serem interrogadas com som para determinar um parâmetro hemostático das amostras de teste.
[0010] O dispositivo de exemplo pode compreender ainda uma terceira câmara tendo um terceiro reagente ou combinação de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue recebido na mesma e uma quarta câmara tendo um quarto reagente ou combina- ção de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue recebido na mesma. A terceira e a quarta câmaras são também configuradas para serem interrogadas com som para determinar um parâmetro hemostático das amostras de teste. Os reagentes de exemplo são selecionados do grupo que consiste em caulim, celite, vidro, abci- ximab, citocalasina D, trombina, fator de tecido recombinante, reptila- se, ácido araquidônico (AA), difosfato de adenosina (ADP), e combinações dos mesmos. Opcionalmente, os reagentes são liofilizados antes de interagir com as amostras de teste.
[0011] Os dispositivos de exemplo podem ser utilizados em um sistema compreendendo um transdutor para transmitir ultrassom em uma ou mais câmara e para receber som refletido a partir da câmara e da amostra de teste na mesma. O sistema pode compreender ainda pelo menos um processador configurado para determinar um parâmetro de hemostasia a partir do som recebido. Os parâmetros são opcionalmente selecionados do grupo que consiste em TC1, TC2, rigidez de coágulo, taxa de formação de coágulo (CFR), TL1 e TL2. O processador é opcionalmente adicionalmente configurado para determinar um índice de fator de coagulação de via intrínseca, um índice de fator de coagulação de via extrínseca, um índice de plaquetas, um índice de fibrinogênio, e um valor de índice de fibrinólise. Os fatores de coagulação intrínseca e extrínseca são opcionalmente combinados para formar um índice de fatores de coagulação.
[0012] São também fornecidos métodos sonorheométricos para avaliação de hemostasia em um sujeito, compreendendo um cartucho com pelo menos duas câmaras de teste. Cada câmara de teste compreende um reagente ou combinação do mesmo. Sangue do sujeito é introduzido nas câmaras de teste para misturar com os reagentes e ultrassom é transmitido em cada câmara de teste. Som refletido a partir da mistura de reagente de sangue na câmara de teste é recebido e processado para gerar um parâmetro de hemostasia. Os parâmetros são opcionalmente selecionados do grupo que consiste em TC1, TC2, rigidez de coágulo, taxa de formação de coágulo (CFR), TL1 e TL2. Os métodos revelados podem incluir ainda determinar um índice de fator de coagulação de via intrínseca, um índice de fator de coagulação de via extrínseca, um índice de plaqueta, um índice de fibrinogênio e um valor de índice de fibrinólise. Os fatores de coagulação intrínseca e extrínseca são opcionalmente combinados para formar um índice de fator de coagulação. Os reagentes ou combinações dos mesmos são opcionalmente liofilizados antes da mistura com o sangue.
[0013] São fornecidos adicionalmente conjuntos de focalização de som. Um conjunto de focalização de som de exemplo inclui um substrato rígido permeável por som e um meio de ligação elastomé- rico permeável por som. O meio de ligação elastomérico é posicionado em relação ao substrato rígido para criar uma interface entre o meio de ligação elastomérico e o substrato rígido, em que a interface focaliza som transmitido através do conjunto.
[0014] Essas e outras características e vantagens da presente invenção se tornarão mais prontamente evidentes para aqueles versados na técnica após consideração da seguinte descrição detalhada e desenhos em anexo, que descreve tanto as modalidades preferidas como as alternativas da presente invenção.
Breve Descrição dos Desenhos
[0015] As Figuras 1A-G são ilustrações esquemáticas de um car tucho de exemplo para avaliar hemostasia.
[0016] A Figura 2 é uma ilustração esquemática de vias de fluido biológico do cartucho de exemplo das Figuras 1A-G.
[0017] A Figura 3 é uma ilustração esquemática de um sistema de processamento de exemplo para uso com o cartucho de exemplo das Figuras 1A-G.
[0018] A Figura 4 é uma ilustração esquemática de uma porção de um sistema para avaliar hemostasia.
[0019] A Figura 5 é uma ilustração esquemática de uma porção de um sistema para avaliar hemostasia.
[0020] A Figura 6A é uma ilustração esquemática que mostra que N pulsos acústicos são enviados para dentro de uma amostra de sangue para gerar uma força. A deformação resultante pode ser estimada a partir dos retardos de tempo relativos entre os N ecos de retorno.
[0021] A Figura 6B é um gráfico que mostra curvas de deslocamento de exemplo geradas em uma amostra de sangue. À medida que o sangue coagula, o deslocamento reduzido é observado.
[0022] A Figura 6C é um gráfico que mostra deslocamentos com binados para formar gráficos de rigidez relativa, que caracterizam o processo hemostático. Os parâmetros descritos no painel são estimados a partir de parâmetros encontrados por encaixar uma curva sigmoidal.
[0023] A Figura 7 é um fluxograma que ilustra um método de exemplo para estimar parâmetros de hemostasia.
[0024] As Figuras 8A-D são ilustrações esquemáticas de um car tucho de exemplo para avaliar hemóstases.
[0025] As Figuras 9A-C são ilustrações esquemáticas de porções de um sistema para avaliar hemostasia incluindo mecanismos de controle de pressão.
[0026] As Figuras 10A e 10B são ilustrações esquemáticas de um padrão de fluxo de amostra de exemplo para uso com os dispositivos e sistemas descritos e de um cartucho de exemplo para avaliar hemostasia.
[0027] A Figura 11 é um gráfico que mostra dados de aquecimento de sangue em um cartucho de exemplo para avaliar hemostasia.
[0028] As Figuras 12A-C são ilustrações esquemáticas de meca- nismos de focalização de som de exemplo.
Descrição Detalhada
[0029] A presente invenção será descrita agora mais completamente a seguir com referência a modalidades específicas da invenção. Realmente, a invenção pode ser incorporada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades expostas aqui; em vez disso, essas modalidades são fornecidas de modo que essa revelação satisfaça exigências legais aplicáveis.
[0030] Como utilizado no relatório descritivo, e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o, a" incluem referentes no plural a menos que o contexto determine claramente de outro modo.
[0031] O termo "compreendendo" e variações do mesmo como utilizado aqui são utilizados de modo sinônimo com o termo "incluindo" e variações do mesmo e são termos abertos, não limitadores.
[0032] Como utilizado do início ao fim, por um "sujeito" quer se di zer um indivíduo. O sujeito pode ser um vertebrado, mais especificamente um mamífero (por exemplo, um ser humano, cavalo, porco, coelho, cão, ovelha, cabra, primata não humano, vaca, gato, porquinho da índia ou roedor), um peixe, um pássaro ou um réptil ou um anfíbio. O termo não indica idade ou seco específico.
[0033] As Figuras 1A-G ilustram um cartucho de exemplo 100 para uso na avaliação de hemostasia em um sujeito. O cartucho 100 inclui uma superfície frontal 101 e uma superfície traseira 126. A Figura 1A mostra uma vista frontal do cartucho 100 e a superfície frontal correspondente 101. O cartucho inclui uma entrada 102, também mencionada aqui como um orifício de entrada ou orifício de admissão, como um bico, através do qual uma amostra biológica a partir do sujeito pode ser introduzida no cartucho. Opcionalmente, uma amostra de sangue a partir do sujeito é introduzida no cartucho na entrada 102. Outra amos- tra biológica que pode ser introduzida para análise é plasma. A entrada 102 está em comunicação de fluido com um canal 202, que é mostrado na Figura 2, e que orienta a amostra biológica para outras porções do cartucho como descrito aqui.
[0034] O cartucho inclui ainda um orifício 106 para aplicar um vá cuo ao cartucho. Quando um vácuo é aplicado ao orifício 106, o fluido biológico introduzido na entrada 102 para dentro do canal 202 o fluido é propelido ao longo do canal 202 em direção ao orifício 106.
[0035] Como mostrado na Figura 2, ao mover entre a entrada 102 e o orifício 106, o fluido biológico ou uma porção do mesmo, move ao longo do canal 202, para dentro do canal 204, o canal 206, e ao longo dos canais 208, 210, 212 e 214. Cada um dos canais 208, 210, 212 e 214 está em comunicação de fluido com uma câmara de teste, também mencionada aqui, por exemplo, como uma câmara, cavidade ou cavidade de teste ou similar. Por exemplo, como ilustrado na Figura 2, o canal 208 está em comunicação de fluido com uma câmara de teste 116, o canal 210 está em comunicação de fluido com uma câmara de teste 114, o canal 212 está em comunicação de fluido com uma câmara de teste 112, e o canal 214 está em comunicação de fluido com uma câmara de teste 110.
[0036] Com referência novamente à Figura 1, cada câmara de tes te compreende um espaço aberto 124 definido por uma porção da superfície traseira 126. A Figura 1B mostra uma ilustração em seção transversal através da câmara de teste 116 tomada através da linha BB da Figura 1A. A Figura 1C mostra uma ilustração em seção transversal tomada através da linha C-C da Figura 1A. A Figura 1F mostra uma vista expandida da porção rodeada da Figura 1B. Além disso, a Figura 1D mostra uma ilustração em seção transversal através da linha D-D da Figura 1A, que ilustra o espaço aberto de cada das quatro câmaras de teste.
[0037] Cada câmara de teste é configurada para aceitar uma quantidade do fluido biológico para dentro do espaço aberto. Em referência à câmara de teste 116, ilustrada em detalhe na Figura 1F, uma porção do fluido biológico introduzido na entrada 102 move através dos canais 202, 204 e 214 e para dentro do espaço aberto 124 da câmara de teste 116.
[0038] O fluido biológico também pode sair de cada câmara de teste respectiva e continuar ao longo de um canal de saída 130 em direção ao orifício 106. Desse modo, o fluido introduzido na entrada 102 flui sob vácuo através dos canais de dispositivo e para dentro das câmaras de teste. A partir de cada câmara de teste (110, 112, 114, 116), o fluido biológico continua a fluir ao longo de canais de saída em direção ao vácuo.
[0039] Próximo ao orifício 106 cada canal de saída pode orientar o fluido biológico em fluxo para dentro de um filtro hidrofóbico no local 222, 220, 218 e 216, respectivamente. Os filtros ou filtro evita movimento do fluido biológico para fora do cartucho 100 no orifício 106. Como o volume dos canais e câmara de teste é fixo, o vácuo pode puxar o fluido biológico para dentro do cartucho até que os canais e cada câmara de teste sejam cheios de fluido biológico.
[0040] Pressão pode ser controlada no cartucho 100 para, por exemplo, controlar a taxa de fluxo no artigo consumível 100 e diminuir questões de confiabilidade relacionadas a possível uso errôneo pelo usuário. Para medir as propriedades de uma amostra biológica alvo, como uma amostra de sangue, um usuário do sistema de hemostasia opcionalmente fixa uma seringa cheia de sangue na unidade do cartucho 100. Existe a possibilidade de que o usuário do sistema de hemostasia 300 (vide a Figura 3) possa tentar injetar o conteúdo da seringa aplicada no cartucho 100 manualmente, em vez de permitir que o dispositivo automaticamente aspire a amostra. Esta ação pode levar a erro do sistema ou medição. Um dispositivo de controle de pressão no percurso de fluxo de consumível é utilizado para evitar essa ação do usuário.
[0041] Mistura inadequada da amostra biológica com os reagentes descritos aqui pode resultar em variação de medições de hemostasia. Aspirar rapidamente a amostra de sangue é opcionalmente utilizado para fornecer misturar aumentada dos reagentes com a amostra biológica, como uma amostra de sangue. Isso é opcionalmente obtido por criar um diferencial de pressão entre o cartucho e o mecanismo de aspiração do sistema de hemostasia.
[0042] A esse respeito, as Figuras 9A-C ilustram três configura ções de exemplo que podem ser utilizadas para controlar o diferencial de pressão entre o cartucho e o mecanismo de aspiração e podem ser, portanto utilizadas para obter níveis desejados de mistura e reduzir erros de usuário.
[0043] A Figura 9A ilustra esquematicamente um sistema de exemplo 900 para controlar pressão em um cartucho 100. O cartucho inclui quatro câmaras de teste (110, 112, 114 e 116). Cada câmara de teste inclui opcionalmente um reagente e operação do sistema faz com que uma amostra biológica entre uma ou mais câmara de teste. O sistema de exemplo 900 inclui uma bomba de dois sentidos 908 que opera para aspirar uma amostra biológica, como uma amostra de sangue. Por exemplo, uma amostra de sangue pode ser aspirada para dentro do cartucho a partir de um recipiente de amostra 902. A bomba 908 está em comunicação de fluido com o cartucho 100 e, portanto, ativação da bomba pode ser utilizada para mover a amostra biológica através do cartucho 100. Um transdutor de pressão 904 está em comunicação com a bomba que mede a pressão manométrica puxada pela bomba 908. Uma válvula acionada por solenoide 906 opera para bloquear fluxo à jusante da bomba permitindo acúmulo de pressão ma- nométrica. O solenoide pode ser seletivamente acionado para rapidamente expor o gradiente de pressão para o cartucho. A amostra é deixada progredir através do cartucho e é opcionalmente coletada em um recipiente de amostra 910.
[0044] A Figura 9B ilustra esquematicamente outro sistema de exemplo 920 para controlar pressão em um cartucho 100. O cartucho inclui quatro câmaras de teste (110, 112, 114 e 116). Cada câmara de teste inclui opcionalmente um reagente e operação do sistema faz com que uma amostra biológica entre uma ou mais câmara de teste. O sistema de exemplo 920 inclui uma bomba de dois sentidos 908 que opera para aspirar uma amostra biológica, como uma amostra de sangue. Por exemplo, uma amostra de sangue pode ser aspirada para dentro do cartucho a partir de um recipiente de amostra 902. A bomba 908 está em comunicação de fluido com o cartucho 100 e, portanto, ativação da bomba pode ser utilizada para mover a amostra biológica através do cartucho 100. Uma membrana ativada por pressão 912 é posicionada à montante ou à jusante do cartucho 100 a partir da bomba 908. A membrana 912 é configurada para romper em uma pressão manométrica de cartucho predeterminada, desse modo controlando a pressão na qual a amostra é puxada através do cartucho. A amostra é deixada progredir através do cartucho e é opcionalmente coletada em um recipiente de amostra 910.
[0045] A Figura 9C ilustra esquematicamente outro sistema de exemplo 930 para controlar pressão em um cartucho 100. O cartucho inclui quatro câmaras de teste (110, 112, 114 e 116). Cada câmara de teste inclui opcionalmente um reagente e operação do sistema faz com que uma amostra biológica entre uma ou mais câmara de teste. O sistema de exemplo 930 inclui uma bomba de dois sentidos 908 que opera para aspirar uma amostra biológica, como uma amostra de sangue. Por exemplo, uma amostra de sangue pode ser aspirada para dentro do cartucho a partir de um recipiente de amostra 902. A bomba 908 está em comunicação de fluido com o cartucho 100 e, portanto, ativação da bomba pode ser utilizada para mover a amostra biológica através do cartucho 100. Uma válvula acionada por loop fechado 916 contém um mecanismo de controle de pressão interna e é utilizada para bloquear fluxo à jusante a partir da bomba permitindo que a pressão manométrica acumule até um ponto de ajuste de pressão de válvula. Após o ponto de ajuste de pressão manométrica ser atingido a válvula 916 desdobra desse modo expondo o cartucho a um gradiente de pressão desejado. A amostra é deixada progredir através do cartucho e é opcionalmente coletada em um recipiente de amostra 910.
[0046] O nível da amostra em cada câmara também pode ser mo nitorado. Por exemplo, como mostrado nas Figuras 8A-8D, o nível de fluido em cada câmara pode ser monitorado opticamente. A Figura 8A é uma ilustração esquemática de um cartucho consumível de exemplo colocado em um sistema de avaliação de hemostasia de exemplo. A Figura 8B é uma ilustração esquemática de uma seção transversal tomada através da linha B-B da Figura 8A. A Figura 8C é uma ilustração esquemática expandida da porção rodeada da Figura 8B. A Figura 8D é uma ilustração esquemática de um cartucho consumível de exemplo.
[0047] O fato de se um nível desejado foi atingido em uma dada câmara pode ser indicado por um LED ou outro indicador visual. O emprego de um feixe de luz único a partir de um emissor LED 802 refletindo para fora da câmara em um reservatório alvo de detecção de sangue 224, que é então detectado por um detector 800 pode ser opcionalmente utilizado para opticamente monitorar o nível de fluido de câmara.
[0048] Por exemplo, o sangue que entra em uma câmara de teste reduz reflexo de luz originando de um emissor 802 localizado ao longo do detector 800, e apontado na câmara de teste. Uma abordagem de feixe dual pode ser utilizada pelo que duas fontes de comprimentos de onda diferentes foram refletidas para fora da câmara de teste. Sangue tem uma cor vermelha profunda que pode ser diferenciado por comparar o reflexo de comprimento de onda vermelho daquele de outra cor.
[0049] A diferença em intensidade da luz vermelha refletida indivi dualmente é suficiente para determinar quando sangue entrou em uma câmara. A intensidade da luz vermelha refletida a partir da câmara de teste contendo sangue era aproximadamente metade daquela da cavidade contendo ar, e aproximadamente dois terços daquela da cavidade contendo água.
[0050] Para controlar a temperatura da amostra biológica que en tra nas câmaras de teste o cartucho 100 pode compreender um per- mutador de calor em comunicação com o canal 204. O permutador de calor pode ser utilizado para manter, elevar ou abaixar a temperatura do fluido biológico antes da análise em cada câmara de teste. Opcionalmente, a temperatura do fluido biológico para análise em cada câmara de teste é igual de tal modo que a porção comum do sistema de canal, como mostrado na Figura 2, seja sujeita à manipulação de temperatura pelo permutador de calor. Opcionalmente, em modalidades não representadas, a temperatura do fluido biológico que entra em cada câmara de teste pode ser separadamente controlada.
[0051] Por exemplo, para aquecer o fluido biológico, o mesmo po de ser passado através do canal 204 através de um labirinto de poliestireno retido contra um bloco de cobre. O bloco de cobre pode ser fino (por exemplo, abaixo de 2 mm) e dimensionado apenas maior do que o labirinto para minimizar a massa térmica. Um termistor pode ser incorporado no bloco de modo que um circuito de controle possa manter uma temperatura ajustada constante no bloco. Um aquecedor é utilizado que opcionalmente compreende dois elementos de aquecimento de folha de serpentina Watlow® (St. Louis, MO) ligados a um substrato de plástico kapton flexível, e a interface entre o bloco e o aquecedor pode ser uma camada fina de composto de dissipador de calor de silicone.
[0052] Várias taxas de fluxo, por exemplo, até e incluindo 5,99 ml/min. ou 6,0 ml/min. podem ser utilizadas, e entrada de energia para o aquecedor pode variar opcionalmente entre 8 e 16 Watts. Sangue ou outro fluido biológico pode ser aquecido no cartucho a partir da temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) até 37°C em uma taxa de fluxo nominal de 6 ml/min., que é rápida o bastante para encher o cartucho em 20 segundos. A área superficial do labirinto utilizada foi menor do que 8 cm2.
[0053] Fisiologicamente, o processo de coagulação é altamente dependente da temperatura na qual ocorre. Sob condições normais, a coagulação ocorre em temperatura do corpo (37°C) que é ótimo para a ação enzimática adequada dos fatores de coagulação na cascata.
[0054] Sangue pode ser aquecido de sua temperatura de entrada,variando entre 18°C e 37°C, até uma temperatura arbitrária ou desejada, como temperatura do corpo, de 37°C, por passar através de um canal de serpentina em proximidade estreita com um bloco aquecedor. Para realizar o aquecimento em um tempo curto sobre um percurso curto o bloco pode ser aquecido até quase 60°C quando o sangue que entra está na extremidade mais baixa de sua faixa de temperatura. A temperatura do sangue também pode ser medida e o bloco de aquecedor pode ser opcionalmente ajustado até uma temperatura que varia de 40°C a 58°C.
[0055] Para medir a temperatura um sensor pode ser incorporado no sistema 300 (Figura 5) ou no cartucho. Opcionalmente, um termis- tor ou termopar colocado em contato físico com o cartucho ou sangue e um termômetro IR é apontado no cartucho ou sangue. Em qualquer caso o cartucho pode incorporar uma cavidade pequena através da qual o sangue que entra passa, em vez de ter contato direto com o sangue. Quando o material do cartucho (poliestireno) é fino e o sangue é mantido em movimento através da cavidade, então a capacidade de calor maior do sangue assegura que a temperatura da parede da cavidade esteja próxima àquela do sangue. Opcionalmente, uma janela permitindo a passagem de IR é utilizada. A janela pode compreender uma camada fina (por exemplo, 20 um ou menos) de polietileno ou poliestireno.
[0056] Alterações em temperatura podem ocorrer no corpo devido à febre ou em cenários de hospital como a sala de emergência (ER) ou sala de operação (OR). Pacientes com trauma que chegam à ER são tratados com volumes grandes de solução salina intravenosa, o que diminui a temperatura do corpo para tanto quanto 17°C. Na OR, os pacientes sendo submetidos a cirurgias de bypass cardíaco (CPB) têm seu volume de sangue total passando através de uma máquina de pulmão-coração, que também diminui a temperatura do sangue pode afetar adversamente a coagulação. Além disso, se há um atraso de tempo entre o tempo de tirada do sangue a medição, é dado tempo para a temperatura do sangue alterar.
[0057] Poliestireno Styron® 666 (Styron Inc. Berwyn, PA) e o canal de permutador de calor microfluídico 204 permitem que uma amostra de sangue seja aquecida por um bloco de cobre fora do cartucho que é mantido em uma temperatura constante de 37°C. Quando uma amostra entra no cartucho em temperaturas substancialmente mais baixas do que 37°C, é opcionalmente desejável utilizar um cartucho modificado para permitir aquecimento mais rápido da amostra biológica. Por exemplo, em um modelo que simula as alterações de temperatura com o passar do tempo de sangue entrando no cartucho de poliestireno a 17°C, verificou-se que Styron® 666 reduz a capacidade de aquecer sangue o sangue saindo do permutador de calor não atingiu 37°C. Essas desvantagens de Styron® 666 são devido a sua conduti- vidade térmica relativamente baixa. Quanto mais rápido ou eficiente o aquecimento da amostra biológica é desejado que é possível através de Styron® 666, o cartucho pode incluir materiais com condutividade térmica mais elevada do que Styron® 666. Por exemplo, um polímero termicamente condutivo (E1201®) da Cool Polymers Inc. (North Kingstown, RI) com propriedades aperfeiçoadas de condutividade térmica pode ser utilizado. Esse polímero pode formar uma porção do cartucho entre o bloco de aquecimento e o canal 204. Por utilizar esse polímero em uma porção do cartucho entre o bloco de aquecimento e a amostra, a amostra pode ser mais eficientemente aquecida. Por exemplo, a Figura 11 mostra que em um cartucho compreendendo esse material sangue entrando no permutador de calor a 17°C atinge 37°C em 15 segundos.
[0058] Os cartuchos incluem opcionalmente os dois materiais, E1201® e Styron® 666, para melhorar a transferência de calor para a amostra com E1201® no lado aquecido enquanto mantém visibilidade de fluxo no outro lado do consumível com o Styron® 666. Outra alternativa é utilizar E1201® como uma inserção que encaixa sobre o aquecedor de dobre e em um chassi feito de Styron® 666. Isso é opcionalmente realizado por sobremoldagem das peças separadas em uma única peça ou afixar o E1201® ao chassi de Styron® 666 por meio como soldagem laser, ultra-sônica ou RF. A mudança da geometria da inserção de E1201® para encaixar no chassi maior como uma peça de quebra-cabeça pode aperfeiçoar adicionalmente a montagem das par-tes separadas e ajudar a vedar as câmaras de fluxo microfluídico.
[0059] Também pode ser desejável resfriar o fluido biológico no cartucho. Nesses exemplos, e similar a quando aquecimento é desejável, o cartucho pode incluir materiais com condutividade térmica mais elevada do que Styron® 666. Por exemplo, o polímero termicamente condutivo (E1201®), descrito acima, com propriedades de condutivida- de térmica aperfeiçoadas pode ser utilizado. Esse polímero pode formar uma porção do cartucho entre um dispositivo de resfriamento, como um dispositivo de resfriamento peliter, e o canal 204. Utilizando esse polímero em uma porção do cartucho entre o dispositivo de resfriamento e amostra, a amostra pode ser eficientemente resfriada.
[0060] Cada câmara de teste pode compreender um ou mais rea gentes úteis na análise de um ou mais índices de hemostasia. Opcionalmente, os reagentes são liofilizados. Opcionalmente, um ou mais reagente do tipo conta liofilizada é utilizado. Por exemplo, a conta liofi- lizada pode ser uma LyoSphere® produzida por BioLyph (Minnetonka, MN). Uma conta liofilizada independente é um formato que permite reagentes de química clínica e imunoquímica que exigem dois ou três componentes que são incompatíveis como líquidos devido ao seu nível de pH ou reação entre si para coexistir compativelmente. Como tais contas liofilizadas são estáveis e não reativas, produtos químicos podem ser embalados juntos na mesma câmara de teste.
[0061] Para produzir reagentes liofilizados, um dispositivo liofiliza-dor pode ser utilizado. Por exemplo, o reagente para uma dada câmara de teste pode ser congelado para solidificar todas as suas moléculas de água. Depois de congelado, o produto é colocado em um vácuo e gradualmente aquecido sem fundir o produto. Este processo, chamado sublimação, transforma o gelo diretamente em vapor d’água, sem primeiramente passar através do estado líquido. O vapor de água desprendido pelo produto na fase de sublimação condensa como gelo em uma armadilha de coleta, conhecido como condensador, na câmara a vácuo de liofilizador. Opcionalmente, o produto liofilizado contém 3% ou menos de seu teor de umidade original. O produto liofilizado, que pode ser uma pelota, pode ser então posicionado em cada câmara de teste. Depois de colocado em uma câmara de teste, a câmara de teste pode ser vedada para evitar reidratação indesejável do produto.
[0062] Para localizar os reagentes liofilizados nas câmaras de teste, os componentes podem primeiramente ser liofilizados e então o produto liofilizado resultante pode ser colocado nas câmaras de teste. Utilizando cola epóxi de cura UV ou um processo de soldagem (como ultrassom ou soldagem RF), o conjunto de lente é vedado sobre cada das câmaras de teste. O cartucho montado pode ser vedado em uma barreira à prova de vapor (por exemplo, um saco) e a barreira de vapor pode ser vedada para preservar a natureza desidratada do produto nas câmaras de teste. Quando pronto para uso, o cartucho pode ser removido do saco ou barreira de vapor e colocado em um sistema de análise 300, que é descrito em detalhe adicional abaixo.
[0063] Tratamento antiestático de cartuchos de plástico é opcio nalmente utilizado com os reagentes liofilizados. Reagentes liofilizados são inerentemente isentos de água, concedendo a eles isolamento elétrico significativo.
[0064] Materiais que são isoladores elétricos mais facilmente acu mulam carga estática do que materiais que atuam como condutores elétricos. Isto pode criar problemas com o controle de processo ao montar os cartuchos e carregar os reagentes. Uma vez que os cartuchos são opcionalmente feitos de um material eletricamente isolante (poliestireno, por exemplo) não é provável dissipar um acúmulo de carga estática nos reagentes liofilizados. Como resultado, reagentes liofilizados podem aderir estaticamente às paredes interiores do con- sumível. Para evitar que isso ocorra, três técnicas são opcionalmente implementadas para remover acúmulo estático.
[0065] Ionização de ar é um método que passa ar ionizado, dirigi do sobre um material alvo para neutralizar carga estática residual na superfície de material. A orientação de ar ionizado em uma ou mais câmara de teste de cartucho e/ou os reagentes durante o processo de montagem melhora a capacidade de fabricação por reduzir a aderência da conta de reagente nas câmaras de teste de cartucho.
[0066] Um segundo método implementa a construção de cartucho utilizando um material plástico que apresenta significativamente mais condutividade do que materiais de moldagem de injeção padrão. Plásticos RTP PermaStat® (Winona, MA) são um exemplo de tais materiais. O uso desse material para o cartucho reduz a adesão dos reagentes liofilizados às paredes de câmara de teste de cartucho.
[0067] Terceiras pulverizações de líquido antiestático são utilizadas para temporariamente criar um revestimento isento de pó em lentes ópticas e equipamento. Essas pulverizações reduzem carga estática na superfície alvo e são úteis para redução estática durante o processo de montagem do cartucho.
[0068] Quando os reagentes liofilizados são expostos à amostra de fluido, podem gerar espuma que flutua na superfície da amostra nas câmaras de teste. Como ilustrado nas Figuras 10A e B, o cartucho consumível 1002 compreende opcionalmente um circuito fluídico 202 que distribui a amostra de um recipiente externo, como uma seringa ou vacutainer, para dentro de uma ou mais câmaras de teste (110, 112, 114, 116) onde medições são realizadas.
[0069] A Figura 10A mostra um circuito fluídico de exemplo que pode ser implementado em um cartucho consumível 1002. Esse circuito inclui um orifício de entrada 102, um canal 202, pelo menos uma câmara de teste (110, 112, 114, 116), um filtro 1004 e um orifício de saída 1006. A amostra biológica pode ser fornecida na câmara por aplicar um vácuo no orifício de saída, com o filtro permitindo que ar escape, porém parando o fluido. Uma variedade de reagentes diferentes pode ser colocada na câmara de teste, por exemplo, como descrito do início ao fim. Para gerar medições precisas, os reagentes são misturados na amostra antes do início do teste. Por exemplo, ultrassom emitido para dentro das câmaras de teste pode ser utilizado para misturar os reagentes com a amostra como descrito abaixo.
[0070] Como mostrado nas Figuras 10A e 10B, para aperfeiçoar a mistura da espuma, uma amostra de fluido biológico pode fluir através do canal 202, que entra na câmara de teste no lado em uma tangente com a câmara. Além disso, a alteração em diâmetro de canal a partir de grande para pequeno aumenta a velocidade de fluxo (conservação de taxa de fluxo) na entrada até a câmara de teste. Essa velocidade de fluxo elevada, em colaboração com gravidade, ajuda a gerar um padrão de fluxo rotacional de recirculação que melhora a mistura e dispersão de reagente com a amostra. À medida que o fluxo entra do lado, faz com que qualquer espuma formada seja puxada para dentro da corrente de fluxo e empurrada abaixo da superfície.
[0071] A Figura 10B mostra um padrão de fluxo implementado em um cartucho consumível projetado para moldagem por injeção. O circuito fluídico foi repetido quatro vezes para distribuir a amostra e misturar reagentes em quatro câmaras de teste diferentes. O circuito apresentado na Figura 10B também inclui um permutador de calor de serpentina para ajustar a temperatura da amostra que entra a um nível desejado.
[0072] Reagentes são misturados com a amostra antes do início do teste. A mistura dos reagentes pode ser realizada utilizando mecanismos passivos e/ou ativos. Métodos passivos incluem em, por exemplo, o uso de canais de serpentina e barreiras incorporadas para criar turbulência de fluxo. Métodos ativos incluem, por exemplo, contas magnéticas, perturbação de pressão, e cilia artificial. O cartucho consumível contém uma lente que focaliza energia ultrassom na amostra que pode ser utilizada para gerar formação de fluxo e mistura. A lente, também mencionada aqui como um conjunto de lente, ou conjunto de focalização de som, é projetada utilizando um material macio, como um elastômero termoplástico 134 em combinação com um substrato rígido 132 como poliestireno. Essa combinação provê um acoplamento de ultrassom seco que não requer o uso de qualquer fluido ou meio de ligação de gel. Observe que a mesma lente e acionador de ultrassom utilizado para medição de hemostasia pode ser utilizado nesse assunto para fornecer mistura. O aumento da energia acústica para mistura pode ser fornecido, por exemplo, por aumentar o comprimento de pulso, amplitude de pulso ou frequência de repetição de pulso.
[0073] A mistura também pode ser fornecida por um campo magnético variável aplicado por uma série de espiras colocadas fora de uma câmara de teste ou cada câmara de teste. Uma conta magnética pequena ou agitador magnético pode ser colocado em uma câmara de teste e quando a amostra de fluido entra na câmara, a corrente através das espiras pode ser modulada para gerar um campo magnético variável. Isso gera movimento da conta magnética ou agitador magnético que, por sua vez, gera mistura da amostra com o reagente.
[0074] A exposição de sangue a proteínas de superfície, como no caso de colágeno ou fator von Willebrand (vWF) em paredes de vaso sanguíneo danificadas é uma parte essencial do processo de coagulação. Essas proteínas não somente contribuem para a cascata de coagulação como também modulam várias etapas que levam à formação de coágulo e hemostasia.
[0075] Embora a exposição a essas proteínas seja essencial para a cascata de coagulação, ensaios de coagulação de ponto de tratamento (POC) padrão e dispositivos falham em levar em conta essa interação. Opcionalmente, a(s) cavidade(s) de teste e/ou canal(is) de um cartucho consumível, como aqueles descritos aqui, são revestidos com tais proteínas de superfície para a medição de coagulação em um dispositivo médico POC.
[0076] O uso de revestimentos de proteína de superfície inclui co- lágeno, vWF, fibronectina e qualquer outra molécula que modula a coagulação como fibrinogênio e trombina. Uma camada de proteína em um substrato (vidro, poliestireno, polipropileno) cria sítios de ligação que permitem a medição de interações de ligando-receptor entre o substrato e outros materiais biológicos como sangue em um modo que aperfeiçoa a avaliação de coagulação ou fornece novas informações de teste.
[0077] As superfícies interiores de um cartucho consumível podem ser revestidas utilizando, por exemplo: (1) uma camada de tais proteínas por ligação covalente utilizando moléculas ligadoras, (2) ligação covalente utilizando fotoquímicas ou (3) adsorção de proteína simples. Moléculas ligadoras como estreptavidina ou avidina e biotina podem ser utilizadas para essa finalidade. Com moléculas ligadoras, a superfície de qualquer porção interior do cartucho que será exposta à amostra biológica é biotinilada (revestida com uma camada de biotina) utilizando biotina comercialmente disponível que é conjugada com um grupo reativo que não específica e covalentemente se liga com o substrato. Uma solução com uma concentração elevada de estreptavidina ou avidina, que têm afinidade elevada para biotina, é adicionada para criar uma camada de estreptavidina/avidina ligada biotina. A adição de proteína bitinilada (colágeno, vWF, fibronectina, trombina, fibrinogênio) então cria uma camada de proteína ligada à superfície de cavidade de teste que especificamente afeta coagulação através de interações com proteínas de plasma e plaquetas.
[0078] A adsorção de proteína pode ser realizada por encher as cavidades com uma solução de proteína altamente concentrada. A ad- sorção à superfície de plástico ocorre quase imediatamente dependendo da temperatura, pH, cargas de superfície, morfologia de superfície e composição química. A solução pode ser então removida e a superfície seca a ar. Escovar uma solução de proteína altamente concentrada na superfície das cavidades ou mergulhar as cavidades em tal solução realizará a mesma finalidade.
[0079] A concentração de moléculas nas soluções utilizadas para revestimento, quer utilizando proteínas ligadoras ou adsorção, pode ser alterada para modular a quantidade de proteína que liga o substrato e desse modo modular os efeitos na cascata de coagulação em um modo que é relevante para fisiologia e hemostasia.
[0080] Com referência novamente à Figura 1F, para vedar cada câmara de teste, por exemplo, a câmara de teste 116, um conjunto de lente 131 inclui um substrato rígido 132 e um meio de ligação 134 que pode ser posicionado na extremidade traseira de cada câmara de teste. Cada meio de ligação 134 compreende um material elastomérico. Opcionalmente, o material elastomérico é um elastômero termoplástico (TPE). Materiais elastoméricos de exemplo incluem opcionalmente, Dynaflex D3202, Versaflex OM 9-802CL, Maxelast S4740, RTP 6035. Opcionalmente, o meio de ligação é sobremoldado no substrato rígido.
[0081] Entre cada meio de ligação 134 e o espaço aberto de cada câmara de teste é um substrato rígido 132. O substrato rígido e o meio de ligação formam uma interface que focaliza ultrassom transmitido (por exemplo, conjunto de lente) por um transdutor ultrassônico para dentro do espaço aberto da câmara e sobre qualquer fluido biológico e/ou reagentes na câmara. O substrato rígido da lente pode compreender um material que permite que som passe e que pode atuar para focalizar ultrassom em algum nível no espaço. Opcionalmente, o substrato rígido compreende um estireno, como, por exemplo, Styrene® 666.
[0082] O conjunto de lente pode ser colado ou soldado à superfície 101 para fixar a lente no lugar em uma orientação que permite a foca- lização desejada de som. Alternativamente, o conjunto de lente é opci- onalmente fabricado juntamente com a superfície 101. A esse respeito, o substrato rígido 132 pode ser moldado com a superfície 101 e o meio de ligação 134 pode ser sobremoldado no substrato rígido. Uma ampla variedade de materiais pode ser utilizada para construir o dispositivo. Por exemplo, plásticos podem ser utilizados para cartuchos descartáveis de uso único.
[0083] Cada câmara de teste (116, 114, 112, e 110) pode ter um conjunto de teste posicionado sobre a abertura grande do espaço aberto de cada câmara. Desse modo, cada câmara pode ser separadamente interrogada por ultrassom focalizado.
[0084] Quando colocado no sistema de análise 300, o meio de ligação 134 pode ser colocado em comunicação acústica com um transdutor para fornecer ultrassom através do conjunto de lente e para dentro de uma câmara de teste. Opcionalmente, uma camada intermediária de um material acusticamente permeável é posicionada entre um transdutor ultrassônico e o meio de ligação. Por exemplo, uma camada intermediária ou bloco de Rexolite® pode ser utilizado. A camada intermediária pode ser forçada contra o meio de ligação e pode estar em contato acústico com o transdutor.
[0085] Som gerado por um transdutor passa através da camada intermediária, através do meio de ligação, através do substrato rígido, e é focalizado na amostra biológica e reagente na câmara de teste. Parte do som dirigido para dentro da câmara contata a superfície interior distal 111 da câmara de teste, que é definida pela superfície 126. Opcionalmente, a superfície é poliestireno. A superfície interior distal tem uma geométrica conhecida e é posicionada a uma distância conhecida da fonte de ultrassom. A superfície interior distal 111 é utilizada como um refletor calibrado, que é utilizado para estimar a velocidade de som e atenuação de som em uma câmara de teste na linha de base e durante o processo de formação de coágulo e dissolução de coágulo. Estas medições podem ser utilizadas, por exemplo, para estimar hematócrito do sujeito juntamente com os índices de hemostasia. O som gerado pelo transdutor pode ser focalizado na amostra biológica em uma câmara de teste utilizando um espelho parabólico que é acoplado à amostra biológica utilizando um elastômero.
[0086] A Figura 12A ilustra uma geometria de exemplo para um espelho parabólico que pode ser utilizado para focalizar som em uma ou mais câmara de teste, em que f(x, y) é o formato do refletor de localização, zo é a altura do refletor acima do elemento ativo na origem, e (xf, yf, zf) é a coordenada do ponto focal. O refletor de focalização é definido por uma curva que é equidistante do ponto de emissão no elemento acústico ativo e o ponto focal. Isto pode ser expresso como:
Figure img0001
onde d é a distância total da face da fonte acústica até o foco. Se a distância for definida da origem até o refletor como zo, então o comprimento de percurso total é:
Figure img0002
[0087] O formato do refletor pode ser determinado por resolver para f(x, y) como a seguir:
Figure img0003
[0088] Se zo for definido, então, a equação 2 acima pode ser avaliada e substituída na equação 10 acima para fornecer uma equação para a superfície do refletor. O refletor é uma seção parabólica. Os parâmetros de exemplo são opcionalmente uma abertura de 8 mm com um foco em 16 mm lateralmente, 4 mm na faixa e com um deslocamento entre o espelho e abertura de 0,5 mm. Um diagrama dessa geometria é mostrada na Figura 12B. Essa geometria é útil onde o espelho de focalização é colocado no sistema. O espelho também pode ser colocado no cartucho. Nesse caso, o foco é opcionalmente movido mais próximo na dimensão axial, porém adicionalmente na dimensão lateral como mostrado na Figura 12C.
[0089] O cartucho 100 pode ser posicionado no bolso 302 de um sistema de análise 300. Como mostrado na Figura 4, o bolso inclui um sistema acionador 402 para pressionar a camada intermediária, como Rexolite®, que é acusticamente acoplado a um transdutor em contato com o meio de ligação 134. Desse modo o bolso retém o cartucho seguramente no lugar e em uma orientação de tal modo que ultrassom possa ser focalizado em cada câmara de teste.
[0090] A Figura 5 mostra aspectos adicionais do cartucho 100 posicionado no sistema de análise. O cartucho é posicionado de tal modo que a camada intermediária 504 seja empurrada para dentro do meio de ligação 134, que está em comunicação com o substrato rígido 132 do conjunto de lente 131. O meio de geração ultrassônico 502, incluindo pelo menos um transdutor ultrassônico são posicionados de tal modo que ultrassom seja transmitido através da camada intermediária, conjunto de lente e para dentro da câmara de teste.
[0091] Pelo menos uma porção do som é refletida pela amostra biológica posicionada na câmara, e uma porção do som transmitido para dentro da câmara pode ser também refletida da superfície distal da câmara 111. O ultrassom refletido pode ser recebido pelo transdutor ultrassônico e transmitido para o sistema para processamento. Desse modo, o cartucho e o sistema de análise 300 podem estar em comunicação de tal modo que dados e outros sinais operacionais ou de processamento podem ser comunicados entre o cartucho e o sistema de análise.
[0092] Um sistema de análise apropriado 300 pode compreender,portanto um ou mais dispositivos de processamento. O processamento dos métodos revelados, dispositivos e sistemas pode ser realizado por componentes de software. Desse modo, os sistemas revelados, dispositivos e métodos incluindo o sistema de análise 300, podem ser descritos no contexto geral de instruções executáveis em computador, como módulos de programa, sendo executados por um ou mais computadores ou outros dispositivos. Genericamente, módulos de programa compreendem código de computador, rotinas, programas, objetos, componentes, estruturas de dados, etc., que executam tarefas específicas ou implementam tipos de dados abstratos específicos. Por exemplo, os módulos de programa podem ser utilizados para causar a transmissão de ultrassom tendo parâmetros de transmissão desejados e receber e processar ultrassom para avaliar índices de hemostasia de uma amostra a partir do sujeito. O software também pode ser utilizado para controlar o aquecimento da amostra biológica utilizando o permu- tador de calor e monitorar e indicar o nível de enchimento de uma câmara dada. O processador também pode ser utilizado para executar algoritmos, para determinar índices hemostáticos e hematócrito. Em alguns exemplos, o software pode ser utilizado para recuo de hemató- crito determinado a partir de índices hemostáticos determinados. Os índices hemostáticos determinados e hematócrito podem ser exibidos para um profissional médico ou agente médico para fins de tomar decisões médicas para um sujeito.
[0093] Desse modo, uma pessoa versada na técnica reconhecerá que os sistemas, dispositivos e métodos revelados aqui podem ser im-plementados através de um dispositivo de computação de propósito geral na forma de um computador. O computador, ou porções do mesmo, pode ser localizado no sistema de análise 300. Os componentes do computador podem compreender, porém não são limitados a, um ou mais processadores ou unidades de processamento, uma memória de sistema, e um barramento de sistema que acopla vários componentes de sistema incluindo o processador à memória do sistema. No caso de múltiplas unidades de processamento, o sistema pode utilizar computação paralela.
[0094] O computador compreende tipicamente uma variedade de mídia legível por computador. Mídia legível exemplar pode ser qualquer mídia disponível que é acessível pelo computador e compreende, por exemplo, e não pretendendo ser limitador, mídia tanto volátil como não volátil, mídia removível e não removível. A memória do sistema compreende mídia legível em computador na forma de memória volátil, como memória de acesso aleatório (RAM), e/ou memória não volátil, como memória somente de leitura (ROM). A memória do sistema contém tipi- camente dados como dados e/ou módulos de programa como sistema operacional e software que são imediatamente acessíveis a e/ou são atualmente operados pela unidade de processamento.
[0095] Em outro aspecto, o computador também pode compreender outra mídia de armazenagem em computador removível/não removível, volátil/não volátil. Como exemplo, um dispositivo de armazenagem de massa, que pode fornecer armazenagem não volátil de código de computador, instruções legíveis em computador, estruturas de dados, módulos de programa, e outros dados para o computador. Por exemplo, e não pretendendo ser limitador, um dispositivo de armazenagem de massa pode ser um disco rígido, um disco magnético removível, um disco óptico removível, cassetes magnéticos ou outros dispositivos de armazenagem magnética, cartões de memória flash, CD-ROM, digital versatile disks (DVD) ou outra armazenagem óptica, memórias de acesso aleatório (RAM), memórias somente de leitura (ROM), memória somente de leitura programável eletricamente apagável (EEPROM) e similar.
[0096] Opcionalmente, qualquer número de módulos de programa pode ser armazenado no dispositivo de armazenagem de massa, incluindo, como exemplo, um sistema operacional e software. Cada um do sistema operacional e software, ou alguma combinação do mesmo, pode compreender elementos da programação e software. Dados também podem ser armazenados no dispositivo de armazenagem de massa. Dados podem ser armazenados em qualquer de um ou mais bancos de dados conhecidos na técnica. Os exemplos de tais bancos de dados compreendem DB2®, Microsoft® Access, Microsoft® SQL Server, Oracle®, mySQL, PostgresSQL, e similar. Os bancos de dados podem ser centralizados ou distribuídos através de múltiplos sistemas.
[0097] Em outro aspecto, o usuário pode entrar comandos e infor mações no computador através de um dispositivo de entrada. Os exemplos de tais dispositivos de entrada compreendem, porém não são limitados, a um teclado, dispositivo indicador (por exemplo, um "mouse"), uma tela sensível a toque, um scanner, e similar. Esses e outros dispositivos de entrada podem ser conectados à unidade de processamento através de uma interface de máquina humana que é acoplada ao barramento de sistema, porém pode ser conectada por outras estruturas de barramento e interface, como uma porta paralela, porta de jogo, uma porta IEEE 1394 (também conhecida como uma porta Firewire), uma porta serial ou um barramento serial universal (USB).
[0098] Ainda em outro aspecto, um dispositivo de exibição 304, tal como uma tela sensível a toque, também pode ser conectada ao bar- ramento de sistema através de uma interface, como um adaptador de mostrador. Considera-se que o computador pode ter mais de um adaptador de mostrador e o computador pode ter mais de um dispositivo de mostrador. Por exemplo, um dispositivo de mostrador pode ser um monitor, um LCD (Mostrador de Cristal Líquido), ou um projetor.
[0099] Qualquer um dos métodos revelados pode ser realizado por instruções legíveis por computador incorporadas em mídia legível em computador. Mídia legível em computador pode ser qualquer mídia disponível que pode ser acessada por um computador. Como exemplo e não pretendendo ser limitador, mídia legível em computador pode compreender mídia de armazenagem de computador e mídia de comunicação. Mídia de armazenagem em computador compreende mídia volátil e não volátil, removível e não removível implementada em qualquer método ou tecnologia para armazenagem de informações como instruções legíveis em computador, estruturas de dados, módulos de programa, ou outros dados.
Exemplo 1
[00100] Os reagentes em cada câmara de teste, também mencio- nada como uma cavidade de teste podem incluir todos os reagentes necessários para avaliar um ou mais índices de hemostasia.
[00101] Opcionalmente o cartucho é um cartucho descartável de uso único com reagentes liofilizados pré-carregados. O cartucho pode ser utilizado com sangue total de um sujeito. O cartucho ou componentes de ensaio incluem o seguinte para amostras de sangue total novo. Quatro cavidades separadas contendo reagentes liofilizados aos quais 1,6 ml de sangue total novo são adicionados. Cada cavidade de teste utiliza em torno de 300 μl de sangue total novo juntamente com os seguintes reagentes:Tabela 1:
Figure img0004
[00102] Os dispositivos, sistemas e métodos utilizam o fenômeno de força de radiação acústica para medir alterações em propriedades mecânicas (por exemplo, rigidez) de uma amostra de sangue durante os processos de coagulação e fibrinólise. Essas alterações são representativas do papel dos quatro componentes principais de hemostasia: (i) fatores de coagulação de plasma, (ii) plaquetas, (iii) fibrinogênio, e (iv) fatores fibrinolíticos do plasma. A abordagem básica é mostrada nas Figuras 6A-C.
[00103] Uma série de pulsos de ultrassom focalizados N é enviada para dentro de uma amostra de sangue em intervalos curtos ΔT (ΔT é da ordem de microssegundos), como mostrado esquematicamente no painel A. cada pulso gera uma força pequena e localizada no sangue à medida que a energia acústica é absorvida e refletida durante propagação. Essa força, que é concentrada em torno do foco do feixe de ultrassom, induz um pequeno deslocamento na amostra de sangue que depende das propriedades mecânicas locais. Esses deslocamentos são da ordem de 40 mícrons ou menos no foco do feixe de ultrassom.
[00104] Cada pulso também retorna um eco, visto que uma porção de sua energia é refletida de dentro da amostra de sangue. Como a amostra move levemente de uma transmissão de pulso para a seguinte, o comprimento de percurso entre o emissor de ultrassom fixo e qualquer região dada no alvo aumenta com o número de pulso. Essa alteração em comprimento de percurso pode ser estimada de diferenças nos tempos de chegada de ecos a partir da mesma região. O conjunto desses retardos forma uma curva de deslocamento de tempo que retém informações combinadas sobre propriedades viscoelásticas da amostra. Essas curvas de deslocamento de tempo são mostradas na Figura 6B. Essas curvas de deslocamento de tempo são medidas a cada 6 segundos para caracterizar totalmente a dinâmica de coagulação e fibrinólise, representando o processo hemostático inteiro.
[00105] Quando a amostra de sangue está em um estado de fluido viscoso, a aplicação da força acústica gera grandes deslocamentos. À medida que a coagulação é ativada e fibrinogênio é reticulado em filamentos de fibrina, a amostra se comporta como sólido viscoelástico e o deslocamento induzido reduz à medida que a rigidez da amostra aumenta. A interação de plaquetas e a malha de fibrina também reduzem adicionalmente os deslocamentos induzidos à medida que a rigidez de coágulo aumenta. À medida que o coágulo progride para a fase de fibrinólise, a malha de fibrina é dissolvida pelas enzimas fibrinolíti- cas e a amostra retorna a fluido viscoso, apresentando deslocamentos crescentes.
[00106] A evolução da magnitude dos deslocamentos induzidos com o passar do tempo é, portanto, relacionada diretamente às alterações em propriedades mecânicas da amostra de sangue durante hemostasia. Uma curva obtida com esse método é mostrada na Figura 6. Dados funcionais, que destacam o papel de fatores de coagulação, plaquetas, fibrinogênio, e fibrinólise podem ser extraídos da curva, como rotulado na Figura 6.
[00107] A força de radiação acústica resulta da transferência de momentum que ocorre quando uma onda acústica de propagação é absorvida ou refletida. Essa força de corpo atua na direção da onda de propagação, e pode ser aproximada pela seguinte expressão:
Figure img0005
onde α[m-1] é o coeficiente de atenuação acustica, c[m/s] é a velocidade de som, I(t) [W/m2] é a intensidade instantena do feixe de ultrassom, PII é o integral de intensidade de pulso, ΔT [s] é o intervalo de tempo entre transmissões d epulso de ultrassom sucessivas, e < > indica uma quantidade mediada de tempo.
[00108] A energia acustica uitlizada pelo instrumento para gerar força de radiação acústica é copmarável com a energia acústica tipicamente uitlizada para procedimentos de ultrassom médico comuns como imageamento Doppler de cor. A intensidade acústica máxima estimada é da ordem de 2,5 W/cm2 (média de tempo), que resulta em um aumento de temperatura da amostra de sangue de 0,01°C para cda conjunto de medição (realizada aproximadamente a cada 6 segundos).
[00109] À medida que a amostra de sangue rapidamente muda de fluido viscoso para sólido viscoelástico durante coagulação e de volta para fluido viscoso após lise de coágulo, a força de radiação acustica aplicda é adaptavelmente alterada para induzir deslocamentos acima do limite de ruído, porém abaixo de níveis que poderiam induzir ruptura mecanica (tipicamente abaixo de 40 mícrons).
[00110] A mangitude da força é ajsutada para seguir as alterações em propriedades mecanicas da amostra de sangue por variar o intervalo de tempo ΔT entre pulsos sucessivos, como mostrado na equação 1. O deslocmento máximo induzido durante a (m-1)a aquisição é utilizado para detrminar se a força deve ser aumentada ou diminuída para a ma aquisição, com base em valores de limite predeterminados. Esse processo adaptável permite caracterização de cinco ordens de magnitude em rigidez sem gerar tensão elevada na amostra de sangue que poderia alterar a dinamica de coagulação e fibrinólise.
[00111] Como mostrado na equação (1), a força de radiação acustica aplicda muda como uma função de atenuação acustica e velocidade de som, as quais mudam como uma função de coagulação. O sistema utiliza os ecos que retornam de dentro do cartucho para estimar alterações nesses parametros e normalizam a força de radiação acustica.
[00112] Força de radiação acústica é gerada utilizando materiais piezoelétricos convencionais que atuam como emissores e receptores acústicos. Esses materiais deformam quando uma voltagem é aplicada através dos mesmos, e inversamente geram uma voltagem quando são deformados. Similar à óptica, uma lente acústica pode ser colocada na frente do material piezoelétrico para focalizar energia acústica em um único ponto focal.
[00113] Nos sistemas de exemplo, método e dispositivos discos piezoelétricos são utilizados que têm um diâmetro ativo de 7,5 mm. A lente acústica é fornecida pelo formato curvo do cartucho descartável. Quatro discos são colocados lado a lado para enviar som nas quatro cavidades de teste em um descartável. A frequência de vibração desses discos piezelétricos é centrada em 10 MHz, bem compreendido na faixa de frequências utilizadas em imageamento de ultrassom convencional.
[00114] Sinais de eco de ultrassom que retornam aos transdutores das amostras de sangue são primeiramente filtrados para remover ruído eletrônico, digitalizados e adicionalmente processados em um processador incorporado no sistema. Um fluxograma das etapas de análise de dados realizadas pelo sistema é mostrado na Figura 7 onde um este inicia no bloco 700. Pulsos de ultrassom são transmitidos em uma amostra alvo em uma cavidade de teste em 702. Os ecos são recebidos, filtrados e digitalizados em 704. Após uma curta espera 706, as etapas 702 a 704 podem ser repetidas. Uma estimação de retardo de tempo é aplicada em 708 e um ajuste de curva em 710. O sistema determina então se dados suficientes foram adquiridos para estimar os índices desejados de hemostasia em 712. Se houver dados suficientes para estimar um índice de hemostasia, o índice de hemostasia é estimado e 714 e exibido em 716. Se em 712 for determinado que dados não suficientes foram adquiridos para estimar um índice de hemostasia, o sistema determina se o teste deve ser parado em 718 e, em caso positivo, um sumário de saída é gerado em 722. Se o teste deve continuar, após uma longa espera 770, uma ou mais etapas 702-770 são opcionalmente repetidas.
Estimação de Retardo de Tempo
[00115] Após um conjunto de N pulsos ser enviado na amostra de sangue e os ecos de retorno serem obtidos, estimação de retardo de tempo (TDE) é realizada para estimar uma curva de deslocamento de tempo local, similar àquele mostrado na Figura 6B. TDE abrange medir o deslocamento de tempo relativo de um eco recebido para o seguinte; o valor conhecido da velocidade de som em sangue permite conversão das mudanças de tempo em deslocamentos. TDE é realizado em torno do foco do feixe ultrassom. Esse processo é repetido a cada 6 segundos (espera fixa arbitrária) para obter curvas de deslocamento de tempo por todo o processo de coagulação e fibrinólise.
[00116] Uma variedade de algoritmos de "de armazenagem" são disponíveis para executar essa operação. TDE é uma etapa de processamento de sinal comum em campos de aplicação variando de RADAR, SONAR e imageamento de ultrassom médico (Doppler).
Ajuste de curva
[00117] As propriedades viscoelásticas da amostra de sangue durante hemostasia são modeladas utilizando um modelo modificado consistindo em modelo mecânico Voigt-Kelvin bem conhecido com a adição de inércia. Embora as alterações dinâmicas em viscoelasticida- de de sangue durante hemostasia sejam certamente complexas, o modelo Voight - Kelvin modificado é simples e robusto, e foi bem validado no passado.
[00118] Cada curva de deslocamento de tempo é ajustada na equação característica do modelo Voight - Kelvin modificado para estimar uma variedade de parâmetros referentes às propriedades viscoe- lásticas da amostra. Esses parâmetros incluem elasticidade relativa, viscosidade relativa, constante de tempo, e deslocamento máximo. A expressão matemática da equação de movimento para o modelo Voigt-Kelvin modificado é
Figure img0006
onde
Figure img0007
é a razão de amortecimento, ® é a frequencia natural, e s é a sensibilidade estática.
[00119] Entre os parâmetros obtidos pelo ajuste de curva, o sistema utiliza a magnitude de deslocamento estimado em 1 segundo com uma medida qualitativa da rigidez da amostra. Quando o sangue está em estado de fluido viscoso, o deslocamento em 1 segundo é elevado. À medida que o sangue coagula esse deslocamento diminui proporcionalmente à geração da malha de fibrina e atividade de plaquetas. O valor aumenta novamente durante o processo de fibrinólise.
Estimar Índices de Função Hemostática
[00120] Os valores de deslocamento obtidos em 1 segundo para cada aquisição de dados são compilados para formar uma curva mostrando rigidez relativa como uma função de tempo (Figura 6C). Essa curva, anteriormente mostada, caracteriza totalmente hemostasia e pode ser adicionamlente processda para estimar índices diretos de função hemostática.
[00121] Índices de hemostasia são calculados por ajustar uma curva sigmoidal na curva de tempo-rigidez (Figura 6C) e avaliar o primeiro derivado da curva. Os tempos até coágulo TC1 e TC2 são calculados com base em um valor de limite da curva derivada (20% do valor mínimo) e são indicativos do início e término de fase de polimerização de fibrina. A inclinação de coagulação CFR é o máximo da curva deriva e é indicativa da taxa de polimerização de fibrina. A rigidez S é estimada a partir da curva de rigidez 3 minutos após TC2. S depende de função de plaqueta e a rigidez final da rede de fibrina. Métodos idênticos e índices são calculados para o processo fibrinolítico. Em particular os tempos TL1 e TL2 podem ser definidos para repersentar as fases inicial e final do processo fibrinolítico e a dissolução consequente da rede de fibrina (tempo até lise).
[00122] Um sumário dos parâmetros gerados para cada câmara de teste é apresentado na tabela 2:
Figure img0008
Figure img0009
[00123] Para isolar os quatros componentes principais de hemosta- sia, quatro medições são realizadas em paralelo no cartucho descartável utilizando uma combinação de agonistas e antagonistas em cada de quatro cavidades. As medições em cada cavidade são combinadas para formar índices de hemostasia como mostrado na tabela 3:
Figure img0010
[00124] Muitas modificações e outras modalidades da invenção ex- postas aqui virão à mente de uma pessoa versada na técnica à qual a presente invenção se refere tendo o benefício dos ensinamentos apre- sentados na descrição acima. Portanto, deve ser entendido que a invenção não deve ser limitada às modalidades específicas reveladas e que modificações e outras modalidades pretendem ser incluídas no escopo das reivindicações apensas. Embora termos específicos sejam empregados, eles são utilizados em um sentido genérico e descritivo somente e não para fins de limitação.

Claims (10)

1. Dispositivo para avaliação de hemostasia caracterizado pelo fato de que compreende: um alojamento; uma pluralidade de câmaras de teste (110, 112, 114 e 116) cada uma configurada para receber uma amostra de teste de sangue, cada câmara de teste compreendendo um reagente ou uma combinação de reagentes, em que a pluralidade de câmaras de teste (110, 112, 114 e 116) inclui pelo menos uma primeira câmara de teste e uma segunda câmara de teste que são cada uma pelo menos parcialmente definida pelo alojamento, em que o reagente ou combinação de reagentes são misturados antes do teste ser iniciado e a mistura é realizada fora da câmara de teste em uma porção do alojamento; em que a primeira câmara da pluralidade compreende um primeiro reagente ou uma combinação de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue; em que a segunda câmara da pluralidade compreende um segundo reagente ou uma combinação de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue; e em que a primeira e a segunda câmaras são configuradas para serem interrogadas para determinar um parâmetro hemostático da amostra de teste que é recebida nas mesmas e um reagente ou combinação de reagentes, em que um primeiro reagente ou combinação de reagentes na primeira câmara de teste é diferente do que um segundo reagente ou combinação de reagentes na segunda câmara de teste; e um percurso de fluido compreendendo uma pluralidade de canais (202, 204, 206, 208, 210, 212, 214), cada um definido pelo menos em parte pelo alojamento, em que o percurso de fluido inclui uma entrada (102), definida pelo menos em parte pelo alojamento, através da qual a amostra de teste é introduzida no dispositivo, em que pelo menos um canal da pluralidade de canais (202, 204, 206, 208, 210, 212, 214) está em comunicação com a entrada (102) e com a primeira câmara de teste e a segunda câmara de teste para distribuir uma porção da amostra de teste para cada uma da primeira câmara de teste e a segunda câmara de teste, e em que o percurso de fluido inclui um primeiro orifício (106), definido pelo menos em parte pelo alojamento, em comunicação com um canal do percurso de fluido e a partir do qual um gradiente de pressão quando aplicado a partir de uma fonte externa ao primeiro orifício (106) extrai a amostra de teste através do percurso de fluído e para pelo menos uma das câmaras de teste, em que o pelo menos um canal do percurso de fluido inclui um canal de entrada, um primeiro canal, e um segundo canal, em que o canal de entrada está em comunicação com a entrada (102), em que o primeiro canal está em comunicação com o canal de entrada e pelo menos com a primeira câmara de teste, e em que o segundo canal está em comunicação com o canal de entrada e pelo menos com a segunda câmara de teste, em que pelo menos uma porção do alojamento é termica- mente condutora para permitir que a amostra de teste seja aquecida, em que o primeiro reagente ou combinação de reagentes ativa a amostra de teste através de um percurso de coagulação intrínseco, um percurso de coagulação extrínseco, ou uma combinação dos mesmos; em que o segundo reagente ou combinação de reagentes ativa a amostra de teste através de um percurso de coagulação intrínseco, um percurso de coagulação extrínseco, ou uma combinação dos mesmos; pelo menos um do primeiro reagente ou combinação de reagente e o segundo reagente ou combinações de reagentes ativa a amostra de teste através do percurso de coagulação extrínseco, em que o segundo reagente ou combinação de reagentes ainda inclui um ou ambos dentre abciximab e citocalasina D; em que o dispositivo pode ser usado com um dispositivo de interrogação para medir pelo menos uma propriedade viscoelástica da amostra de teste.
2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende: a. uma terceira câmara compreendendo um terceiro reagente ou uma combinação de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue recebida na mesma; b. uma quarta câmara compreendendo um quarto reagente ou uma combinação de reagentes que interagem com a amostra de teste de sangue recebida na mesma; e c. em que a terceira e a quarta câmaras são configuradas para serem interrogadas para determinar um parâmetro hemostático das amostras de teste.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que a interrogação compreende a transmissão de som para uma ou mais câmaras de teste.
4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os reagentes são selecionados do grupo que compreende caulim, celite, vidro, abciximab, cito- calasina D, trombina, fator de tecido recombinante, ADP, ácido araqui- dônico, reptilase e combinações dos mesmos.
5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que os reagentes são liofilizados antes da interação com as amostras de teste.
6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é configurado para o uso com uma amostra de teste única.
7. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um percurso de fluido possuindo uma entrada (102) para receber uma amostra de teste, em que o percurso de fluido está em comunicação com pelo menos uma câmara de teste para distribuir a amostra de teste, ou uma porção da mesma, para uma ou mais das câmaras de teste.
8. Método para a avaliação de hemostasia em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer pelo menos um alojamento; fornecer pelo menos duas câmaras de teste, cada câmara de teste incluindo um reagente ou uma combinação do mesmo, em que a pelo menos duas câmaras de teste inclui pelo menos uma primeira câmara de teste e uma segunda câmara de teste que são cada uma pelo menos parcialmente definida pelo alojamento, em que o reagente ou combinação de reagentes são misturados antes do teste ser iniciado e a mistura é realizada fora da câmara de teste em uma porção do alojamento; b. introduzir sangue do sujeito nas câmaras de teste para misturar com o reagente ou os reagentes; c. interrogar o sangue e reagente misturados na câmara de teste para determinar um parâmetro hemostático das amostras de teste que é recebida nas mesmas e um reagente ou combinação de reagentes, em que um primeiro reagente ou combinação de reagentes na primeira câmara de teste é diferente do que um segundo reagente ou combinação de reagentes na segunda câmara de teste; e um percurso de fluido compreendendo uma pluralidade de canais (202, 204, 206, 208, 210, 212, 214), cada um definido pelo menos em parte pelo alojamento, em que o percurso de fluido inclui uma entrada (102), definida pelo menos em parte pelo alojamento, através da qual a amostra de teste é introduzida no dispositivo, em que pelo menos um canal da pluralidade de canais (202, 204, 206, 208, 210, 212, 214) está em comunicação com a entrada (102) e com a primeira câmara de teste e a segunda câmara de teste para distribuir uma porção da amostra de teste para cada uma da primeira câmara de teste e a segunda câmara de teste, e em que o percurso de fluido inclui um primeiro orifício (106), definido pelo menos em parte pelo alojamento, em comunicação com um canal do percurso de fluido e a partir do qual um gradiente de pressão quando aplicado a partir de uma fonte externa ao primeiro orifício (106) extrai a amostra de teste através do percurso de fluído e para pelo menos uma das câmaras de teste, em que o pelo menos um canal do percurso de fluido inclui um canal de entrada, um primeiro canal, e um segundo canal, em que o canal de entrada está em comunicação com a entrada (102), em que o primeiro canal está em comunicação com o canal de entrada e pelo menos com a primeira câmara de teste, e em que o segundo canal está em comunicação com o canal de entrada e pelo menos com a segunda câmara de teste, em que pelo menos uma porção do alojamento é termica- mente condutora para permitir que a amostra de teste seja aquecida, em que o primeiro reagente ou combinação de reagentes ativa a amostra de teste através de um percurso de coagulação intrínseco, um percurso de coagulação extrínseco, ou uma combinação dos mesmos; em que o segundo reagente ou combinação de reagentes ativa a amostra de teste através de um percurso de coagulação intrínseco, um percurso de coagulação extrínseco, ou uma combinação dos mesmos; pelo menos um do primeiro reagente ou combinação de re- agente e o segundo reagente ou combinações de reagentes ativa a amostra de teste através do percurso de coagulação extrínseco, em que o segundo reagente ou combinação de reagentes ainda inclui um ou ambos dentre abciximab e citocalasina D; em que o dispositivo pode ser usado com um dispositivo de interrogação para medir pelo menos uma propriedade viscoelástica da amostra de teste.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os parâmetros são selecionados do grupo que compreende TC1, TC2, rigidez de coágulo, taxa de formação de coágulo (CFR), TL1 e TL2.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que ainda compreende determinar um índice de fatores de coagulação de via intrínseca, um índice de fatores de coagulação de via extrínseca, um índice de plaquetas, um índice de fibrinogê- nio e um índice de fibrinólise.
BR112013020675-6A 2011-02-15 2012-02-15 Dispositivos e método para avaliação de hemostasia BR112013020675B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161443088P 2011-02-15 2011-02-15
US61/443,088 2011-02-15
PCT/US2012/025270 WO2013105986A2 (en) 2011-02-15 2012-02-15 Devices, systems and methods for evaluation of hemostasis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013020675A2 BR112013020675A2 (pt) 2016-10-18
BR112013020675B1 true BR112013020675B1 (pt) 2022-01-25

Family

ID=47362195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013020675-6A BR112013020675B1 (pt) 2011-02-15 2012-02-15 Dispositivos e método para avaliação de hemostasia

Country Status (10)

Country Link
US (7) US9272280B2 (pt)
EP (2) EP3795998A1 (pt)
CN (2) CN103649751B (pt)
AU (4) AU2012364908B2 (pt)
BR (1) BR112013020675B1 (pt)
CA (1) CA2823729C (pt)
DK (1) DK2676136T3 (pt)
ES (1) ES2854873T3 (pt)
PT (1) PT2676136T (pt)
WO (1) WO2013105986A2 (pt)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220276330A1 (en) * 2021-02-24 2022-09-01 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US12034228B2 (en) 2023-08-03 2024-07-09 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8448499B2 (en) 2008-12-23 2013-05-28 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US10147152B2 (en) 2010-04-08 2018-12-04 Hemosonics, Llc Hemostatic parameter display
BR112013020675B1 (pt) 2011-02-15 2022-01-25 Hemosonics, Llc Dispositivos e método para avaliação de hemostasia
WO2013105987A2 (en) 2011-02-15 2013-07-18 Hemosonics, Llc Characterization of blood hemostasis and oxygen transport parameters
US20120294767A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Hemosonics Llc Portable hemostasis analyzer
WO2014004573A1 (en) * 2012-06-25 2014-01-03 T2 Biosystems, Inc. Portable device for nmr based analysis of rheological changes in liquid samples
JP2015536141A (ja) * 2012-11-01 2015-12-21 ザ チャールズ スターク ドレイパー ラボラトリー インク 生物試料のエクスビボマイクロ流体分析
KR20150097764A (ko) 2012-12-21 2015-08-26 마이크로닉스 인코포레이티드. 휴대형 형광 검출 시스템 및 미량분석 카트리지
KR20150096788A (ko) 2012-12-21 2015-08-25 마이크로닉스 인코포레이티드. 마이크로 유체공학 용도를 위한 저탄성 막
US8921115B2 (en) 2013-03-07 2014-12-30 Medtronic, Inc. Apparatus and method for analyzing blood clotting
CN105102969A (zh) * 2013-03-29 2015-11-25 索尼公司 血液状态评估装置、血液状态评估系统、血液状态评估方法以及程序
US10379128B2 (en) * 2013-04-23 2019-08-13 Medtronic, Inc. Apparatus and method for analyzing blood clotting
EP2799137A1 (en) 2013-04-30 2014-11-05 Koninklijke Philips N.V. Fluidic system for processing a sample fluid
AU2014262726B2 (en) * 2013-05-07 2019-09-19 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Device for preparation and analysis of nucleic acids
US10386377B2 (en) 2013-05-07 2019-08-20 Micronics, Inc. Microfluidic devices and methods for performing serum separation and blood cross-matching
AU2014262710B2 (en) 2013-05-07 2019-09-12 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Methods for preparation of nucleic acid-containing samples using clay minerals and alkaline solutions
CA2944909A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Bloodworks Routine laboratory and point-of-care (poc) testing for hemostasis
EP3130920B1 (en) * 2014-04-08 2020-02-12 Fujimori Kogyo Co., Ltd. Microchip for assay of blood properties, and device for assay of blood properties
EP3140650B1 (en) * 2014-05-05 2022-07-20 Haemonetics Corporation Methodologies and reagents for detecting fibrinolysis and hyperfibrinolysis
US10288630B2 (en) 2014-09-29 2019-05-14 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10175225B2 (en) 2014-09-29 2019-01-08 C A Casyso Ag Blood testing system and method
US10816559B2 (en) 2014-09-29 2020-10-27 Ca Casyso Ag Blood testing system and method
US10539579B2 (en) 2014-09-29 2020-01-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US9897618B2 (en) 2014-09-29 2018-02-20 C A Casyso Gmbh Blood testing system
US9726647B2 (en) 2015-03-17 2017-08-08 Hemosonics, Llc Determining mechanical properties via ultrasound-induced resonance
US10295554B2 (en) 2015-06-29 2019-05-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
CA3178189A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Ca Casyso Gmbh Blood testing system and method
CN105717263B (zh) * 2016-03-04 2018-01-26 北京乐普医疗科技有限责任公司 一种检测噻吩并吡啶类抗血小板药物疗效的试剂卡及其使用方法和应用
US10473674B2 (en) 2016-08-31 2019-11-12 C A Casyso Gmbh Controlled blood delivery to mixing chamber of a blood testing cartridge
US11422107B2 (en) 2016-12-07 2022-08-23 Radiometer Medical Aps System and method for estimating a temperature of a liquid sample
US11213819B2 (en) * 2017-01-30 2022-01-04 Noavaran Payesh Ani Salamat (AZSense) Integrated patient monitor system
CN106885895B (zh) * 2017-02-27 2019-04-05 常熟常江生物技术有限公司 血小板功能检测方法
EP3381374B1 (en) * 2017-03-27 2020-09-02 Echosens Device and method for measuring the viscoelastic properties of a viscoelastic medium
US11628437B2 (en) 2017-04-03 2023-04-18 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Microfluidic system for evaluation of chemotherapeutic and immunotherapeutic drugs
USD839447S1 (en) * 2017-04-20 2019-01-29 Hemosonics Llc Hemostasis measurement cartridge
CN110691972B (zh) * 2017-04-20 2022-11-04 海默索尼克斯有限公司 用于止血功能分析的一次性系统
USD841184S1 (en) * 2017-06-06 2019-02-19 Hemosonics Llc Transparent hemostasis measurement cartridge
US10843185B2 (en) 2017-07-12 2020-11-24 Ca Casyso Gmbh Autoplatelet cartridge device
WO2019047042A1 (zh) * 2017-09-05 2019-03-14 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 血小板聚集样本的报警方法、血细胞分析仪及存储介质
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
CN108761104A (zh) * 2018-05-21 2018-11-06 深圳优迪生物技术有限公司 凝血激活剂及其应用
DE102018210069A1 (de) * 2018-06-21 2019-12-24 Robert Bosch Gmbh Mikrofluidische Vorrichtung, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
CN109596845A (zh) * 2018-12-27 2019-04-09 贵州金玖生物技术有限公司 一种血栓弹力图仪质控品及其制备方法
CA3130670A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization loading tray assembly and system
US10429377B1 (en) 2019-03-15 2019-10-01 Coagulation Sciences Llc Coagulation test device, system, and method of use
CN113906295A (zh) * 2019-03-15 2022-01-07 考爱古莱森科技有限责任公司 凝血试验装置、系统和使用方法
US20220233695A1 (en) * 2019-06-05 2022-07-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. System and method for unbinding of plasma protein-bound active agents using an ultrasound system
CN110596241A (zh) * 2019-10-22 2019-12-20 世纪亿康（天津）医疗科技发展有限公司 一种方便采样的凝血功能测试盒
CN110596239A (zh) * 2019-10-22 2019-12-20 世纪亿康（天津）医疗科技发展有限公司 一种凝血功能检测装置及方法
DE102020211697A1 (de) * 2020-09-18 2022-03-24 Robert Bosch Gesellschaft mit beschränkter Haftung Mikrofluidische Vorrichtung
CN114324753A (zh) * 2021-12-21 2022-04-12 广州万孚生物技术股份有限公司 试剂卡

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH610111A5 (pt) 1977-01-13 1979-03-30 Contraves Ag
US4814247A (en) 1983-01-26 1989-03-21 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for determining the existance and/or the monitoring of a pathological condition in a mammal
US4900679A (en) 1983-01-26 1990-02-13 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for determining the existence and/or the monitoring of a pathological condition in a mammal and a test kit therefor
US4705756A (en) 1983-01-26 1987-11-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method of determining the existence and/or the monitoring of a pathological condition in a mammal
US4558589A (en) 1984-10-09 1985-12-17 Miles Laboratories, Inc. Ultrasonic coagulation monitor and method
US4695956A (en) 1984-11-01 1987-09-22 Leveen Eric G Apparatus and method of quantifying hemostasis using oscillations from a transducer immersed in the blood sample
US4756884A (en) 1985-08-05 1988-07-12 Biotrack, Inc. Capillary flow device
US5204525A (en) 1985-08-05 1993-04-20 Biotrack Capillary flow device
US4849340A (en) 1987-04-03 1989-07-18 Cardiovascular Diagnostics, Inc. Reaction system element and method for performing prothrombin time assay
SE8704255L (sv) 1987-11-02 1989-05-03 Hans W Persson Akustisk metod foer maetning av egenskaper hos ett roerligt medium
US4944409A (en) 1988-02-10 1990-07-31 Curwood, Inc. Easy open package
US4852577A (en) 1988-04-07 1989-08-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services High speed adaptive ultrasonic phased array imaging system
US5234839A (en) 1988-07-08 1993-08-10 Cetus Oncology Corporation Compositions for detecting ras gene proteins and cancer therapeutics
US5104975A (en) 1988-07-08 1992-04-14 Cetus Corporation Compositions for detecting ras gene proteins and cancer therapeutics
US5104813A (en) * 1989-04-13 1992-04-14 Biotrack, Inc. Dilution and mixing cartridge
US5091304A (en) 1989-08-21 1992-02-25 International Technidyne Corporation Whole blood activated partial thromboplastin time test and associated apparatus
US5016469A (en) 1989-09-29 1991-05-21 Sienco, Inc. Fluid viscoelastic test apparatus and method
US5273517A (en) 1991-07-09 1993-12-28 Haemonetics Corporation Blood processing method and apparatus with disposable cassette
US6114135A (en) 1991-11-08 2000-09-05 Goldstein; Sheldon Multiple coagulation test system and method of using a multiple coagulation test system
US5205159A (en) 1992-01-17 1993-04-27 Virginia Commonwealth University Apparatus and method for measuring clot elastic modulus and force development on the same blood sample
US5993389A (en) 1995-05-22 1999-11-30 Ths International, Inc. Devices for providing acoustic hemostasis
US5744898A (en) 1992-05-14 1998-04-28 Duke University Ultrasound transducer array with transmitter/receiver integrated circuitry
US5331964A (en) 1993-05-14 1994-07-26 Duke University Ultrasonic phased array imaging system with high speed adaptive processing using selected elements
US5473536A (en) 1994-04-04 1995-12-05 Spacelabs Medical, Inc. Method and system for customizing the display of patient physiological parameters on a medical monitor
WO1995029737A1 (en) 1994-05-03 1995-11-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Apparatus and method for noninvasive doppler ultrasound-guided real-time control of tissue damage in thermal therapy
US5487387A (en) 1994-06-03 1996-01-30 Duke University Method and apparatus for distinguishing between solid masses and fluid-filled cysts
US5888826A (en) 1994-06-30 1999-03-30 Dade Behring Inc. Combination reagent holding and test device
WO1996012954A1 (de) 1994-10-19 1996-05-02 Alexander Calatzis Vorrichtung zum messen der koagulationseigenschaften von test-flüssigkeiten
US5504011A (en) * 1994-10-21 1996-04-02 International Technidyne Corporation Portable test apparatus and associated method of performing a blood coagulation test
AUPM934994A0 (en) 1994-11-09 1994-12-01 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Particle property measurement
US5655535A (en) 1996-03-29 1997-08-12 Siemens Medical Systems, Inc. 3-Dimensional compound ultrasound field of view
US5899861A (en) 1995-03-31 1999-05-04 Siemens Medical Systems, Inc. 3-dimensional volume by aggregating ultrasound fields of view
US5605154A (en) 1995-06-06 1997-02-25 Duke University Two-dimensional phase correction using a deformable ultrasonic transducer array
US5629209A (en) * 1995-10-19 1997-05-13 Braun, Sr.; Walter J. Method and apparatus for detecting viscosity changes in fluids
US5606971A (en) 1995-11-13 1997-03-04 Artann Corporation, A Nj Corp. Method and device for shear wave elasticity imaging
US5810731A (en) 1995-11-13 1998-09-22 Artann Laboratories Method and apparatus for elasticity imaging using remotely induced shear wave
US5854423A (en) 1996-03-20 1998-12-29 Venegas; Jose G. Apparatus and method for assessment of visco-elasticity and shear adherence strength properties of blood clots
US6221672B1 (en) * 1996-04-30 2001-04-24 Medtronic, Inc. Method for determining platelet inhibitor response
US5673699A (en) 1996-05-31 1997-10-07 Duke University Method and apparatus for abberation correction in the presence of a distributed aberrator
EP0839497A1 (en) 1996-11-01 1998-05-06 EndoSonics Corporation A method for measuring volumetric fluid flow and its velocity profile in a lumen or other body cavity
US5921928A (en) 1996-12-05 1999-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Acoustic force generation by amplitude modulating a sonic beam
US5951951A (en) * 1997-04-30 1999-09-14 Medtronic, Inc. Platelet function evaluation technique for citrated whole blood
EP1006881A4 (en) 1997-06-02 2004-04-28 Univ Duke DEVICE AND METHOD FOR THE KINETIC-ACOUSTIC EYE EXAMINATION
US6046051A (en) * 1997-06-27 2000-04-04 Hemosense, Inc. Method and device for measuring blood coagulation or lysis by viscosity changes
US6016712A (en) 1997-09-18 2000-01-25 Accumetrics Device for receiving and processing a sample
GB9800813D0 (en) 1998-01-16 1998-03-11 Andaris Ltd Improved ultrasound contrast imaging method and apparatus
JPH11316180A (ja) 1998-01-23 1999-11-16 Koninkl Philips Electronics Nv 血管中の粘度及び圧勾配を決定するエコ―検査方法及び装置
US6270459B1 (en) 1998-05-26 2001-08-07 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Method for estimating and imaging of transverse displacements, transverse strains and strain ratios
CA2632856C (en) 1998-06-24 2010-10-12 Chen & Chen, Llc Fluid sample testing system
US6283917B1 (en) 1998-10-01 2001-09-04 Atl Ultrasound Ultrasonic diagnostic imaging system with blurring corrected spatial compounding
US6117081A (en) 1998-10-01 2000-09-12 Atl Ultrasound, Inc. Method for correcting blurring of spatially compounded ultrasonic diagnostic images
US6277074B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 University Of Kansas Medical Center Method and apparatus for motion estimation within biological tissue
DE102004033595A1 (de) 2004-07-07 2006-02-16 Celon Ag Medical Instruments Bipolare Koagulationselektrode
US6797519B2 (en) 2001-10-10 2004-09-28 Haemoscope Corporation Method and apparatus for diagnosing hemostasis
US6787363B2 (en) 1999-02-22 2004-09-07 Haemoscope Corporation Method and apparatus for hemostasis and blood management
US8008086B2 (en) 1999-02-22 2011-08-30 Cora Healthcare, Inc. Protocol for monitoring direct thrombin inhibition
US7732213B2 (en) 1999-02-22 2010-06-08 Coramed Healthcare, Inc. Method of evaluating patient hemostasis
US7179652B2 (en) 1999-02-22 2007-02-20 Haemoscope Corporation Protocol for monitoring platelet inhibition
US6225126B1 (en) 1999-02-22 2001-05-01 Haemoscope Corporation Method and apparatus for measuring hemostasis
US6613573B1 (en) 1999-02-22 2003-09-02 Haemoscope Corporation Method and apparatus for monitoring anti-platelet agents
US6451610B1 (en) 1999-04-14 2002-09-17 International Technidyne Corporation Method and apparatus for coagulation based assays
US6692439B1 (en) 1999-07-07 2004-02-17 University Of Virginia Patent Foundation Angular scatter imaging system using translating apertures and method thereof
US7192726B1 (en) 1999-08-13 2007-03-20 Hemodyne, Inc. Method of using platelet contractile force and whole blood clot elastic modulus as clinical markers
US6264609B1 (en) 1999-09-15 2001-07-24 Wake Forest University Ultrasound apparatus and method for tissue characterization
US6412344B1 (en) * 1999-11-15 2002-07-02 Rosemount Aerospace Inc. Fluid level sensor with dry couplant
US6535835B1 (en) 2000-01-31 2003-03-18 Ge Medical Systems Global Technology Company, Llc Angle independent ultrasound volume flow measurement
WO2001071366A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Power spectral strain estimators in elastography
US6371912B1 (en) 2000-04-05 2002-04-16 Duke University Method and apparatus for the identification and characterization of regions of altered stiffness
US7374538B2 (en) 2000-04-05 2008-05-20 Duke University Methods, systems, and computer program products for ultrasound measurements using receive mode parallel processing
US6402704B1 (en) 2000-04-18 2002-06-11 Sonexxus Incorporated Prothrombin test apparatus for home use
US6436722B1 (en) 2000-04-18 2002-08-20 Idexx Laboratories, Inc. Device and method for integrated diagnostics with multiple independent flow paths
US6541262B1 (en) * 2000-04-28 2003-04-01 Medtronic, Inc. Method and device for testing a sample of fresh whole blood
CA2349959A1 (en) 2000-06-09 2001-12-09 Sheldon Goldstein Multiple coagulation test system and method of using a multiple coagulation test system
US6514204B2 (en) 2000-07-20 2003-02-04 Riverside Research Institute Methods for estimating tissue strain
US6454714B1 (en) 2000-10-20 2002-09-24 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic harmonic flash suppression
US6508768B1 (en) 2000-11-22 2003-01-21 University Of Kansas Medical Center Ultrasonic elasticity imaging
GB0030929D0 (en) 2000-12-19 2001-01-31 Inverness Medical Ltd Analyte measurement
US6613286B2 (en) * 2000-12-21 2003-09-02 Walter J. Braun, Sr. Apparatus for testing liquid/reagent mixtures
US6632678B2 (en) 2001-01-03 2003-10-14 Sienco, Inc. Method for performing activated clotting time test with reduced sensitivity to the presence of aprotinin and for assessing aprotinin sensitivity
US6573104B2 (en) 2001-05-10 2003-06-03 Hemodyne, Incorporated Disposable cup and cone used in blood analysis instrumentation
US7025774B2 (en) * 2001-06-12 2006-04-11 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
US6773402B2 (en) 2001-07-10 2004-08-10 Biosense, Inc. Location sensing with real-time ultrasound imaging
US6790180B2 (en) 2001-12-03 2004-09-14 Insightec-Txsonics Ltd. Apparatus, systems, and methods for measuring power output of an ultrasound transducer
US20030170883A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-11 Corning Incorporated Microplate manufactured from a thermally conductive material and methods for making and using such microplates
US6866758B2 (en) 2002-03-21 2005-03-15 Roche Diagnostics Corporation Biosensor
US7202048B2 (en) 2002-04-04 2007-04-10 Hemodyne, Inc. Onset of force development as a marker of thrombin generation
CA2482186C (en) 2002-04-15 2008-05-20 Cool Options, Inc. Thermally-conductive biological assay trays
US6687625B2 (en) 2002-04-22 2004-02-03 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Method and apparatus for feature tracking strain estimation for elastography
US6716168B2 (en) 2002-04-30 2004-04-06 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Ultrasound drug delivery enhancement and imaging systems and methods
US20040088317A1 (en) 2002-07-12 2004-05-06 Allan Fabrick Methods, system, software and graphical user interface for presenting medical information
US7207939B2 (en) 2002-10-03 2007-04-24 Coulter International Corp. Apparatus and method for analyzing a liquid in a capillary tube of a hematology instrument
US6764448B2 (en) 2002-10-07 2004-07-20 Duke University Methods, systems, and computer program products for imaging using virtual extended shear wave sources
WO2004036214A2 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Automated kinetci solubility assay apparatus and method
US6843771B2 (en) * 2003-01-15 2005-01-18 Salutron, Inc. Ultrasonic monitor for measuring heart rate and blood flow rate
US8828226B2 (en) * 2003-03-01 2014-09-09 The Trustees Of Boston University System for assessing the efficacy of stored red blood cells using microvascular networks
US6890299B2 (en) 2003-04-08 2005-05-10 Haemoscope Corporation Method and apparatus for monitoring hemostasis in connection with artificial surface devices
US7713201B2 (en) 2003-04-09 2010-05-11 Mayo Foundation For Medical Education Method and apparatus for shear property characterization from resonance induced by oscillatory radiation force
US7857761B2 (en) * 2003-04-16 2010-12-28 Drexel University Acoustic blood analyzer for assessing blood properties
US7261861B2 (en) 2003-04-24 2007-08-28 Haemoscope Corporation Hemostasis analyzer and method
US7247488B2 (en) 2003-05-06 2007-07-24 Medtronic, Inc. Method and kit for testing a multi-channel blood assay cartridge
US7524670B2 (en) 2003-08-05 2009-04-28 Haemoscope Corporation Protocol and apparatus for determining heparin-induced thrombocytopenia
US20050053305A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Yadong Li Systems and methods for implementing a speckle reduction filter
WO2005030033A2 (en) * 2003-09-22 2005-04-07 Battelle Memorial Institute Fluid sample test device
US7753847B2 (en) 2003-10-03 2010-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ultrasound vibrometry
US7892188B2 (en) 2003-10-22 2011-02-22 Hemosonics, Llc Method and apparatus for characterization of clot formation
US7972271B2 (en) 2003-10-28 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and method for phased subarray imaging
CA2589197C (en) 2003-11-26 2012-03-20 Separation Technology, Inc. Method and apparatus for ultrasonic determination of hematocrit and hemoglobin concentrations
CN1894594B (zh) 2003-12-16 2010-05-26 皇家飞利浦电子股份有限公司 具有自动控制穿透度、分辨率和帧速率的超声诊断成像系统
EP1711106A2 (en) * 2004-01-20 2006-10-18 Therus Corporation Interface for use between medical instrumentation and a patient
US20050164373A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Oldham Mark F. Diffusion-aided loading system for microfluidic devices
US7422905B2 (en) 2004-02-27 2008-09-09 Medtronic, Inc. Blood coagulation test cartridge, system, and method
US7439069B2 (en) 2004-02-27 2008-10-21 Nippoldt Douglas D Blood coagulation test cartridge, system, and method
USPP16447P3 (en) * 2004-03-26 2006-04-18 Suntory Flowers Limited Calibrachoa plant named ‘Sunbelhopi’
US7399637B2 (en) 2004-04-19 2008-07-15 Medtronic, Inc. Blood coagulation test cartridge, system, and method
US7381536B2 (en) 2005-03-01 2008-06-03 Gurbel Paul A Assessment of cardiac health and thrombotic risk in a patient
WO2006119280A2 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Handylab, Inc. Lyophilized pellets
US20070059840A1 (en) 2005-05-16 2007-03-15 Haemoscope Corporation Hemostasis Analysis Device and Method
JP4755874B2 (ja) 2005-09-27 2011-08-24 シスメックス株式会社 検体分析装置、検体分析用処理コンピュータ、検体分析装置における操作用画面の表示方法、及び検体分析装置用処理コンピュータのためのコンピュータプログラム
SG134186A1 (en) * 2006-01-12 2007-08-29 Nanyang Polytechnic Smart nano-integrated system assembly
US7912661B2 (en) 2006-03-31 2011-03-22 Kmg2 Sensors Corporation Impedance analysis technique for frequency domain characterization of magnetoelastic sensor element by measuring steady-state vibration of element while undergoing constant sine-wave excitation
US20080261261A1 (en) 2006-03-31 2008-10-23 Kmg2 Sensors Corporation System/unit and method employing a plurality of magnetoelastic sensor elements for automatically quantifying parameters of whole blood and platelet-rich plasma
EP2041573B1 (en) 2006-06-23 2019-09-04 PerkinElmer Health Sciences, Inc. Methods and devices for microfluidic point-of-care immunoassays
US7674616B2 (en) 2006-09-14 2010-03-09 Hemosense, Inc. Device and method for measuring properties of a sample
US8102734B2 (en) * 2007-02-08 2012-01-24 St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. High intensity focused ultrasound transducer with acoustic lens
GB0701821D0 (en) 2007-02-01 2007-03-14 Pentapharm Ag Diagnostic composition and its use in the determination of coagulation characteristics of a test liquid
US8118744B2 (en) 2007-02-09 2012-02-21 Duke University Methods, systems and computer program products for ultrasound shear wave velocity estimation and shear modulus reconstruction
US7863035B2 (en) * 2007-02-15 2011-01-04 Osmetech Technology Inc. Fluidics devices
WO2009014787A2 (en) * 2007-04-30 2009-01-29 Nanogen, Inc. Multianalyte assay
US20080297169A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Greenquist Alfred C Particle Fraction Determination of A Sample
EP2063273A1 (en) 2007-11-21 2009-05-27 Pentapharm GmbH Method for assessing the fibrinogen contribution in coagulation
US8372343B2 (en) 2007-12-07 2013-02-12 Sheldon Goldstein Multiple coagulation test cartridge and method of using same
EP2240081A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-20 Koninklijke Philips Electronics N.V. Systems and methods for tracking and guiding high intensity focused ultrasound beams
KR20110025819A (ko) 2008-06-09 2011-03-11 아큐메트릭스, 인크. 폐쇄된 용기 시료 채취 시스템을 위한 허브에 꽂힌 이중 캐뉼러 기기
US8448499B2 (en) 2008-12-23 2013-05-28 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
CA2774680A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 University Of Virginia Patent Foundation Ultrasound-based method and related system to evaluate hemostatic function of whole blood
US8548759B2 (en) 2009-11-06 2013-10-01 University Of Virginia Patent Foundation Methods, apparatus, or systems for characterizing physical property in non-biomaterial or bio-material
CN102687009B (zh) 2009-12-18 2014-07-16 恩特格利昂公司 便携式凝血监测装置和评定凝血反应的方法
US10147152B2 (en) 2010-04-08 2018-12-04 Hemosonics, Llc Hemostatic parameter display
BR112013020675B1 (pt) 2011-02-15 2022-01-25 Hemosonics, Llc Dispositivos e método para avaliação de hemostasia
WO2013105987A2 (en) 2011-02-15 2013-07-18 Hemosonics, Llc Characterization of blood hemostasis and oxygen transport parameters
US8852780B2 (en) * 2011-03-22 2014-10-07 Enerdel, Inc. Battery pack support with thermal control
US8697449B2 (en) 2011-04-01 2014-04-15 Spectral Sciences, Inc. Optical blood coagulation monitor and method
US20120294767A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Hemosonics Llc Portable hemostasis analyzer
US9538740B2 (en) 2011-11-25 2017-01-10 United Arab Emirates University Red palm weevil sensing and control system

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220276330A1 (en) * 2021-02-24 2022-09-01 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11664594B2 (en) 2021-02-24 2023-05-30 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11670855B2 (en) 2021-02-24 2023-06-06 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US20230187828A1 (en) * 2021-02-24 2023-06-15 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11695209B2 (en) 2021-02-24 2023-07-04 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11721900B2 (en) 2021-02-24 2023-08-08 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11742579B2 (en) 2021-02-24 2023-08-29 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11742578B2 (en) 2021-02-24 2023-08-29 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11777215B2 (en) 2021-02-24 2023-10-03 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11784412B2 (en) 2021-02-24 2023-10-10 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11791557B2 (en) 2021-02-24 2023-10-17 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11817636B2 (en) 2021-02-24 2023-11-14 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11824279B2 (en) 2021-02-24 2023-11-21 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11824280B2 (en) * 2021-02-24 2023-11-21 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11843188B2 (en) 2021-02-24 2023-12-12 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11870159B2 (en) 2021-02-24 2024-01-09 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11955727B2 (en) 2021-02-24 2024-04-09 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US11996634B2 (en) 2021-02-24 2024-05-28 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US12009606B2 (en) 2021-02-24 2024-06-11 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US12021317B2 (en) 2021-02-24 2024-06-25 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed
US12034228B2 (en) 2023-08-03 2024-07-09 Bluehalo, Llc System and method for a digitally beamformed phased array feed

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013105986A2 (en) 2013-07-18
CN103649751A (zh) 2014-03-19
US9977039B2 (en) 2018-05-22
US9410971B2 (en) 2016-08-09
DK2676136T3 (da) 2021-03-15
WO2013105986A3 (en) 2013-11-14
AU2017248548A1 (en) 2017-11-09
US20160313357A1 (en) 2016-10-27
CN106902903A (zh) 2017-06-30
US10161944B2 (en) 2018-12-25
BR112013020675A2 (pt) 2016-10-18
US10031144B2 (en) 2018-07-24
US9272280B2 (en) 2016-03-01
PT2676136T (pt) 2021-03-25
US20180231575A1 (en) 2018-08-16
US10481168B2 (en) 2019-11-19
EP2676136A2 (en) 2013-12-25
CA2823729A1 (en) 2013-07-18
US20200132701A1 (en) 2020-04-30
US20120329082A1 (en) 2012-12-27
AU2017248548B2 (en) 2018-12-20
AU2022200407A1 (en) 2022-02-17
CN106902903B (zh) 2020-03-24
AU2012364908A1 (en) 2013-08-15
CN103649751B (zh) 2017-03-29
US20180275150A1 (en) 2018-09-27
CA2823729C (en) 2022-06-14
ES2854873T3 (es) 2021-09-23
AU2012364908B2 (en) 2017-08-03
AU2019201621A1 (en) 2019-04-04
EP2676136B1 (en) 2020-12-23
AU2019201621B2 (en) 2021-10-21
US20170315143A1 (en) 2017-11-02
EP3795998A1 (en) 2021-03-24
US20160139159A1 (en) 2016-05-19
EP2676136A4 (en) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10161944B2 (en) Methods for evaluation of hemostasis
US11054396B2 (en) Hemostasis analyzer
US11680940B2 (en) Characterization of blood hemostasis and oxygen transport parameters
JP7432500B2 (ja) 止血機能の分析のための使い捨てシステム
Hansen et al. TOMATONTA TUTTA LA ULICA NO DI TUTTI

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/02/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.