BR112013008578B1 - inibição do crescimento microbiano por inibição da aconitase - Google Patents
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Abstract
INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO MICROBIANO POR INIBIÇÃO DA ACONITASE. Apresente invenção refere-se a um método de inibição de atividade de aconitase de células fúngicas em um indivíduo, método este que compreende a administração de um inibidor de atividade da aconitase à célula fúngica em uma quantidade eficaz para inibir a atividade da aconitase pelas ditas células fúngicas.
Description
A presente invenção refere-se a um método de inibição de atividade da aconitase de células fúngicas em um individuo, o método compreendendo a administração de um inibidor de atividade da aconitase à célula fúngica em uma quantidade eficaz para inibir a atividade da aconitase pelas ditas células fúngicas.
Sem se ater à teoria, acredita-se que o mecanismo antifúngico de ação dos fungicidas que contêm piritiona envolve a inibição da aconitase e de outras proteínas ferro-enxofre mitocondriais. Acredita-se que o mecanismo de inibição envolva a formação de cobre piritiona no interior da célula por associação com cobre exógeno ou endógeno e transquelação de acordo com a série de Irving-Williams. O cobre piritiona pode então atravessar a membrana mitocondrial e interagir com as proteínas ferro-enxofre, como a aconitase, resultando em alteração do sitio ativo ferro-enxofre e na inibição de atividade resultante.
Na presente invenção descobriu-se que a sensibilidade ao ZPT aumentou com uma cepa de eliminação de CUP2, que é falho em proteger contra altos níveis de cobre. A partir disso e de outras observações, entendeu-se que o cobre está aumentando o efeito da inibição induzida do crescimento de ZPT, mas o mecanismo era desconhecido.
Através da presente invenção, incluindo os resultados da sensibilidade ao ZPT das cepas da biblioteca de eliminação de sacaromicetos, descobriu-se que a maturação da proteína ferro-enxofre mitocondrial é um alvo chave de ZPT. Isso é confirmado pela demonstração da presente invenção que, em meio mínimo, o ZPT inibe o crescimento pela inibição de glutamato e síntese de lisina, que requer a atividade da aconitase da proteína ferro-enxofre mitocondrial. Além disso, a cultura de células na presença de ZPT levou à inibição de aconitase. A presente invenção estendeu o entendimento do mecanismo de ação do ZPT para identificação de uma enzima-alvo chave.
Um método de inibição de atividade da aconitase de células fúngicas em um indivíduo, método este que compreende a administração de um inibidor de aconitase na célula fúngica em uma quantidade eficaz para inibir a atividade da aconitase pela dita célula fúngica.
Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que particularmente apontam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a presente invenção será melhor compreendida com a descrição a seguir.
A presente invenção pode incluir, consistir em, ou consistir essencialmente nos elementos e limitações essenciais da invenção aqui descrita, bem como qualquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.
Todas as porcentagens, partes e razões se baseiam no peso total das composições da presente invenção, exceto onde indicado em contrário. Todos esses pesos, desde que pertençam aos ingredientes da lista, baseiam-se no nível ativo e, portanto, não incluem carreadores ou subprodutos que podem ser incluídos nos materiais comercialmente disponíveis.
Os componentes e/ou as etapas, inclusive aqueles que podem ser opcionalmente acrescentados das diversas modalidades da presente invenção são descritos em detalhes, abaixo.
Todos os documentos citados estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência; A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção.
Todas as razões são razões de peso, exceto onde especificado em contrário.
Todas as temperaturas são em graus Celsius exceto onde especificado em contrário.
Exceto onde indicado em contrário, todos os valores incluindo quantidades, porcentagens, porções e proporções, são entendidos como sendo modificados pelo termo "aproximadamente ", e os valores não se destinam a indicar dígitos significativos.
Exceto onde indicado em contrário, os artigos "um ", "uma", "o" e "a" significam "um/uma ou mais".
O termo "compreendendo", para uso na presente invenção, significa que outras etapas e outros ingredientes que não afetem o resultado final podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos "consistindo em" e "consistindo essencialmente em". As composições e os métodos da presente invenção podem incluir, consistir em, ou consistir essencialmente em, elementos e limitações essenciais da invenção aqui descrita, bem como quaisquer dos ingredientes, componentes, etapas ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.
Na presente invenção, o termo "eficaz" significa uma quantidade de um determinado ativo que é alta o bastante para oferecer uma modificação positiva significativa da condição a ser tratada. A quantidade eficaz do ativo em questão irá variar de acordo com a condição especifica sendo tratada, a severidade da dita condição, a duração do tratamento, a natureza dos tratamentos simultâneos e fatores similares.
Na presente invenção, "inibição da aconitase" significa uma redução na atividade da aconitase que pode ser recuperada a partir de células lisadas. Tal inibição da aconitase pode incluir inibição direta da enzima ou prevenção de sintese da aconitase ativa. A sintese da aconitase ativa pode ser devido à falta de sintese da proteína aconitase, falta de flexão apropriada da proteína aconitase, falta de incorporação de um grupamento ferro- enxofre funcional à aconitase ou a presença de um grupamento ferro-enxofre danificado na aconitase.
Na presente invenção, "composição para cuidados pessoais" significa produtos para e/ou métodos relacionados para o tratamento de pelos ou cabelos (humanos, caninos e/ou felinos), incluindo descoloração, coloração, fingimento, condicionamento, crescimento, remoção, retardamento de crescimento, lavagem, penteado; desodorantes e antiperspirantes; higiene pessoal; cosméticos de coloração; produtos, e/ou métodos relacionados ao tratamento de pele (humana, canina e/ou felina), incluindo a aplicação de cremes, loções e outros produtos para aplicação tópica para o uso do consumidor; e produtos e/ou métodos relacionados a materiais para acentuar a aparência de pelos ou cabelos, pele e/ou unhas (humanos, caninos e/ou felinos) administrados por via oral; e barbeamento ou depilação.
Em uma modalidade, a presente invenção pode compreender piritiona ou um sal metálico de piritiona polivalente. Podem ser usadas quaisquer formas de sais metálicos polivalentes de piritiona, inclusive estruturas em plaqueta e em agulha. Em uma outra modalidade, os sais para uso na presente invenção incluem aqueles formados dos metais polivalentes: magnésio, bário, bismuto, estrôncio, cobre, zinco, cádmio, zircônio e misturas dos mesmos e em outra modalidade, zinco. Em ainda uma outra modalidade, para uso na presente invenção é o sal de zinco de 1- hidróxi-2-piridinotiona (conhecido como "zinco piritiona" ou "ZPT"); em outra modalidade, o ZPT em forma de partícula de plaqueta, sendo que as partículas têm um tamanho médio de até cerca de 20 pm, e em uma modalidade, elas têm um tamanho médio de até cerca de 5 pm, e ainda em uma outra modalidade, elas têm um tamanho médio de até cerca de 2,5 pm.
Agentes antimicrobianos e anticaspa de piridinotiona são descritos, por exemplo, na patente US n° 2.809.971; patente US n° 3.236.733; patente US n° 3.753.196; patente US n° 3.761.418; patente US n° 4.345.080; patente US n° 4.323.683; patente US n° 4.379.753; e na patente US n° 4.470.982.
Observa-se que, quando o ZPT é utilizado como o particulado microbicida nas composições microbicidas da presente invenção, um beneficio adicional de crescimento ou recrescimento dos cabelos pode ser estimulado, regulado ou ambos, ou que a queda de cabelos pode ser reduzida ou inibida, ou que os cabelos possam parecer mais espessos ou mais volumosos.
Pode-se produzir zinco piritiona reagindo-se 1- hidróxi-2-piridinotiona (isto é, ácido de piritiona) ou um sal solúvel dessa substância com um sal de zinco (por exemplo, sulfato de zinco), para formar um precipitado de zinco piritiona, conforme ilustrado na patente U.S. N° 2.809.971.
Uma modalidade da presente invenção inclui de cerca de 0,01% a cerca de 5% de piritiona ou sal metálico polivalente de piritiona; e em uma outra modalidade de cerca de 0,1% a cerca de 2%. Método As culturas da cepa BY4741 de Saccharomyces cerevisiae são cultivadas em caldo YPD (20 gramas de glicose, 20 gramas de peptona, 10 gramas de extrato de levedura por litro) de um dia para o outro a 30°. As culturas são diluidas com YPD em um volume total de 100 mis com uma densidade óptica (600 nm) de 0,1. As culturas são incubadas com agitação até alcançar uma densidade óptica de 0,2, após o que material teste é adicionado. As culturas são incubadas de um dia para o outro e as células são peletizadas por centrifugação. O pélete da célula é lavado com 100 mm de NaCl, 20 mm de tris com pH de 7,4 e ressuspensa em 5 ml de 100 mm de NaCl, 20 mm tris com pH de 7,4. Microesferas de vidro (0,5 mm) são adicionadas. A amostra é submetida a vórtice de maneira alternada por um minuto e incubada em gelo por um minuto, com um total de dez tirâtâinentos . Apos 3 csntjsifu.gâÇ3oz Q sobisonHclsnto é coletado. Em uma placa de 96 poços (placa Corning 3679 transparente ao UV), 30 pl de lisato celular é misturado com 20 pl 100 mm de NaCl, 20 mm de tris com pH de 7,4 e testado usando um kit Aconitase-340 da Bioxytech (OxisResearch), de acordo com as instruções. Para o teste de aconitase, amostras são incubadas por seis minutos a 37°. A velocidade de reação é calculada com base no aumento na densidade óptica (340 nm) no intervalo de cinco minutos que inicia um minuto após a reação iniciar. A atividade da aconitase em lisados de amostras tratadas é dividida pela atividade da aconitase em lisados de amostras não tratadas. Se réplicas tiverem sido executadas nas amostras, os dados reportados serão uma média das medições de atividade da aconitase de lisados individuais de células tratadas dividida pela média das medições de atividade da aconitase de lisados individuais de células não tratadas. Se a atividade da aconitase parecer ser negativa em lisados de células tratadas, o valor "0" é reportado para a atividade da aconitase (tabela D • Tabela 1.
(1) Disponível junto à Arch Chemicals, Inc.
Materiais desejáveis inibem a atividade da aconitase sob as condições especificadas em 70% ou mais (significando atividades residuais de 30% ou menos na tabela 1) . Conforme demonstrado, tanto zinco como cobre piritionas possuem a inibição esperada, conforme esperado a partir do mecanismo de ação proposto. Outros materiais exemplificados na tabela 1 também têm afinidade com ions metálicos, influenciando potencialmente o sitio ativo da proteína ferro-enxofre de maneira similar à das piritionas. Para comparação, certos queladores clássicos, como EDTA, são ineficazes, aparentemente devido a uma fraca permeação da membrana celular.
A inibição da aconitase não havia sido anteriormente entendida como alvo para o controle de fungo. Dessa forma, inibidores da aconitase como os da seguinte lista, enquanto não se destinam a limitar, são incluídos como antifúngicos; Fluorocitrato - de fluoroacetato nitroisocitrato 4-hidróxi-transaconitato oxalomalato (OMA, ácido alfa-hidróxi-beta- oxálicossuccínico) espécie ROS ou espécie oxidante Peroxinitrito Óxido nítrico Peróxido de hidrogênio superóxido Moléculas orgânicas de um papel 1,2,3-D,L -tricarboxiciclopentano-1 Ácido trimésico (1,3,5-tricarboxibenzeno) Ácido trimelitico (1,2,4-tricarboxibenzeno) Ácido piromelitico (1,2,4,5- tetracarboxibenzeno) 1,2,3,4-tetracarboxiciclopentano Materiais do ciclo de Krebs oxalosuccinato transaconitato cis-aconitato alfacetoglutárico 2-oxoglutarato oxaloacetato
Outros aloxano 1-metil-4-fenilpiridina Manganês Lon Protease Deferiprona Piritiona ou sais metálicos de piritiona zinco piritiona N-hidróxi-6-octilóxipiridina-2(1H)um, sal de etanolamina, (HP-101) como os fornecidos pela Chemicals, Inc., fazem parte das N-hidroxipiridinonas. As N- hidroxipiridinonas têm substituições de éter alquilico na posição 6, como ácidos livres, sais de etanolamina e sais metálicos, como zinco, N-hidróxi-6-octilóxipiridina- 2(lH)um, sal de zinco. O substituinte do éter alquilico é de 2-22 carbonos em comprimento, seja linear ou ramificado.
Em uma modalidade da presente invenção, mais enzimas ferro-enxofre podem ser alvos úteis de maneira similar que a aconitase. Alguns exemplos não limitadores de tais enzimas incluem sintase de biotina, sintase de ácido lipoico e homoaconitase.
Na presente invenção, um inibidor de aconitase pode ser usado sozinho ou em combinação com inibidores de aconitase adicionais e misturas dos mesmos. Por exemplo, zinco piritiona pode ser usado em combinação com um ou mais inibidores de aconitase adicionais.
Em uma modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende um método de inibição de atividade da aconitase de células fúngicas ou células microbianas, método este que compreende a administração de um inibidor de atividade da aconitase ou um inibidor de aconitase à célula fúngica ou microbiana em um indivíduo em uma quantidade eficaz para inibir a atividade da aconitase pelas ditas células fúngicas.
Em uma modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende um método de inibição de atividade da aconitase de células fúngicas ou células microbianas em um indivíduo, método este que compreende a administração de um inibidor de atividade da aconitase ou um inibidor de aconitase à célula fúngica ou microbiana em um indivíduo em uma quantidade eficaz para inibir a atividade da aconitase pelas ditas células fúngicas.
Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende um método de inibição de atividade da aconitase de células fúngicas nos casos em que o indivíduo sofre de caspa. Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção compreende um método de inibição de atividade da aconitase de células fúngicas, sendo que o inibidor de aconitase é selecionado do grupo que consiste em fluorocitrato, 4-hidróxi-transaconitato, oxalomalato, ácido alfa-hidróxi-beta-oxálicossuccínico), espécie ROS ou espécie oxidante, peroxinitrito, óxido nítrico, peróxido de hidrogênio, superóxido, 1,2,3-D,L tricarboxíciclopentano-1, ácido trimésico (1,3,5- tricarboxibenzeno) , ácido trimelítico (1,2,4- tricarboxibenzeno) , ácido piromelítico (1,2,4,5- tetracarboxibenzeno) , 1,2,3,4-tetracarboxiciclopentano, materiais do ciclo de Krebs, oxalosuccinato, transaconitato, cis-aconitato, alfacetoglutárico, 2- oxoglutarato, oxaloacetato, aloxano, l-metil-4- fenilpiridina, manganês, Lon protease, N-hidróxi-6- octilóxipiridina-2(1H)um, sal de etanolamina, piritiona ou sais metálicos de piritiona, zinco piritiona e misturas dos mesmos.
Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende um método de inibição de atividade da aconitase fúngica, sendo que o inibidor de atividade da aconitase é o zinco piritiona.
Em uma modalidade, a presente invenção compreende um método de inibição de atividade da aconitase de células fúngicas, sendo que o inibidor de aconitase inibe a atividade da aconitase em ao menos 70%.
Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende um método de inibição de atividade da aconitase para um beneficio fungicida que compreende as etapas de: a) expor uma célula a um material; b) abrir a célula e medir a atividade da aconitase e c) medir a redução na atividade da aconitase em comparação com um nivel basal ou controle/amostra não tratada.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção apresenta um método de inibição do crescimento de uma célula fúngica, o dito método que compreende contatar a dita célula fúngica com um material que inibe a atividade da aconitase em ao menos 70%, causando assim uma inibição do crescimento da dita célula fúngica e/ou causando a morte da célula.
Em uma outra modalidade, a presente invenção apresenta uma composição para cuidados pessoais que compreende um ou mais materiais que têm atividade inibitória contra a enzima aconitase, sendo que o material inibe a atividade da aconitase em ao menos 70%, para oferecer maior eficácia para tratamento das condições mediadas por antifúngicos, como as condições do couro cabeludo mediadas por antifúngicos.
As dimensões e valores apresentados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos exatos valores numéricos mencionados. Em vez disso, exceto de outro modo especificado, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão apresentada como "40 mm" destina-se a significar "cerca de 40 mm".
Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da Invenção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a titulo de referência. A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Se houver conflito entre qualquer significado ou 5 definição de um termo mencionado neste documento e o significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado a titulo de referência, o significado ou definição atribuido ao termo mencionado neste documento terá precedência.
Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, deve ficar evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. Portanto, 15 pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.
Claims (3)
1. Composição para cuidados pessoais, caracterizada pelo fato de compreender materiais que têm atividade inibitória contra a enzima aconitase, selecionados do grupo consistindo em 1,10-fenantrolina e N-hidróxi-6-octilóxipiridina-2(1H)ona, sal de etanolamina, ou misturas dos mesmos sendo que o material inibe a atividade da aconitase de células fúngicas em 70% ou mais para uso no método de tratamento de condições mediadas por fungos.
2. Composição para cuidados pessoais, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as condições mediadas por fungos são condições de couro cabeludo mediadas por fungos.
3. Composição para cuidados pessoais, caracterizada pelo fato de compreender materiais que têm atividade inibitória contra a enzima aconitase, selecionados do grupo consistindo em 1,10-fenantrolina e N-hidróxi-6-octilóxipiridina-2(1H)ona, sal de etanolamina ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antifúngico.
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