BR112012017298B1

BR112012017298B1 - composição microbicida que compreende um complexo iônico de um poliéster aniônico com um metal microbicida, dispositivo médico e método de fabricação de um complexo iônico de um poliéster aniônico com um metal microbicida.

Info

Publication number: BR112012017298B1
Application number: BR112012017298A
Authority: BR
Inventors: Erneta Modesto; Di Luccio Robert
Original assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2011-01-13
Publication date: 2018-10-30
Also published as: US20100204411A1; US9149559B2; JP2013517060A; WO2011088205A1; AU2011205306A1; CN102711852A; CA2786133A1; US20130197111A1; ES2771477T3; US9149558B2; CN102711852B; MX2012008265A; EP2523699A1; BR112012017298A2; EP2523699B1; RU2012134774A

Abstract

composições de polímeros microbicidas e uso das mesmas. a presente invenção refere-se a uma composição microbicida que compreende um complexo iôncio de um poliéster aniônico com um metal microbicida, sendo que o poliéster aniônico tem uma capacidade de troca iônica de cerca de 0,19 meq/g a cerca de 1,0 meq/g.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO MICROBICIDA QUE COMPREENDE UM COMPLEXO IÔNICO DE UM POLIÉSTER ANIÔNICO COM UM METAL MICROBICIDA, DISPOSITIVO MÉDICO E MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPLEXO IÔNICO DE UM POLIÉSTER ANIÔNICO COM UM METAL MICROBICIDA.

(51) InLCI.: A61L 17/00; A61L 17/10; A61L 17/12; A61L 24/00; A61L 24/04; (...).

(30) Prioridade Unionista: 15/01/2010 US 12/688,435.

(73) Titular(es): ETHICON, INC.

(72) lnventor(es): MODESTO ERNETA; ROBERT Dl LUCCIO.

(86) Pedido PCT: PCT US2011021119 de 13/01/2011 (87) Publicação PCT: WO 201V088205 de 21/07/2011 (85) Data do Início da Fase Nacional: 12/07/2012 (57) Resumo: COMPOSIÇÕES DE POLÍMEROS MICROBICIDAS E USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a uma composição microbicida que compreende um complexo iôncio de um poliéster aniônico com um metal microbicida, sendo que o poliéster aniônico tem uma capacidade de troca iônica de cerca de 0,19 meq/g a cerca de 1,0 meq/g.

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para

COMPOSIÇÃO MICROBICIDA QUE COMPREENDE UM COMPLEXO IÔNICO DE UM POLIÉSTER ANIÔNICO COM UM METAL MICROBICIDA, DISPOSITIVO MÉDICO E MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UM

COMPLEXO IÔNICO DE UM POLIÉSTER ANIÔNICO COM UM METAL MICROBICIDA.

Este pedido é a continuação-em-parte de e reivindica o benefício descrito em 35 U.S.C. §120 do pedido copendente U.S. n° de série 11/132.992, depositado em 19 de maio de 2005, aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se genericamente a composições de polímeros e seu uso para produzir ou revestir artigos, como dispositivos médicos. Mais particularmente, a invenção refere-se a composições microbicidas que são complexos de um polímero aniônico com um metal microbicida. Além disso, a presente invenção refere-se a complexos de poliéster aniônico com prata, que podem ser usados sozinhos ou em combinação com dispositivos médicos. A presente invenção refere-se, também, dispositivos médicos que utilizam tais composições microbicidas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Sempre que um dispositivo médico é usado em um ambiente cirúrgico cria-se um risco de infecção. O risco de infecção aumenta dramaticamente com o uso de dispositivos médicos implantáveis ou invasivos como cateteres intravenosos, enxertos arteriais, derivações intratecais ou intracerebrais e dispositivos prostéticos, os quais criam um portal de entrada para patógenos enquanto estão em contato íntimo com tecidos e fluidos corpóreos. A ocorrência de infecções do sítio cirúrgico é frequentemente associada a bactérias que colonizam o dispositivo médico. Por exemplo, durante um procedimento cirúrgico, bactérias do ambiente atmosférico podem entrar no sítio cirúrgico e aderir ao dispositivo médico. As bactérias podem usar o dispositivo médico implantado como um trajeto para o tecido circundante. Essa colonização bacteriana no dispositivo médico

Segue-se na folha 1 a/21

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1a/21 pode causar infecção, morbidade e mortalidade ao paciente.

Foram desenvolvidos inúmeros métodos que incorporam metais

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2/21 dispositivos fornecem desejavelmente teores eficazes do metal microbicida enquanto o dispositivo está sendo usado.

Durante muitos anos, prata e sais de prata foram usados como agentes microbicidas em aplicações médicas. Essas aplicações médicas incluem o uso de soluções aquosas de nitrato de prata para evitar infecção nos olhos de bebês recém-nascidos. Sais de prata também têm sido usados para evitar e controle infecções como conjuntivite, inflamação da uretra e vaginite.

Adicionalmente, a prata e os sais de prata têm sido usados como agentes microbicidas em conjunto com dispositivos médicos, como cateteres, cânulas e stents. Tipicamente, a prata ou o sal de prata é depositado diretamente sobre a superfície do dispositivo médico por meio de técnicas convencionais de revestimento, como revestimento por vapor, revestimento por bombardeio iônico ou revestimento por feixe iônico.

Por exemplo, o documento WO 2004054503A2 e a patente U.S. n° 6.878.757 concedida a Roby descrevem revestimentos microbicidas aplicáveis a suturas em que o revestimento compreende (i) misturas de copolímeros de caprolactona e estearato de prata, e (ii) misturas de copolímeros de ε-caprolactona, monômero bioabsorvível e estearoil lactilato de sódio ou o sal de prata de estearoil lactilato, respectivamente. O sal de prata em ambas essas referências permanece sob uma forma de sal na matriz de copolímeros, e os íons de prata são liberados em um ambiente-alvo a partir do revestimento por solubilização do sal de prata no ambiente-alvo. A solubilidade do sal de prata, por sua vez, é uma função da natureza do ambiente no qual o mesmo é liberado, e de fatores como concentração de contraíons e a força iônica do ambiente-alvo.

A patente U.S. n° 6.881.766 para Hain descreve suturas fabricadas a partir de e/ou revestidas com composições que incluem vidro solúvel em água. Opcionalmente, o vidro solúvel em água inclui um agente terapêutico, por exemplo, prata, para promover a cura de ferimentos. A prata, nesse caso, pode ser incorporada sob a forma de um sal de prata inorgânico como óxido de prata, nitrato de prata ou ortofosfato de prata. De modo similar à

3/21 referência descrita acima, a liberação dos íons de prata no ambiente-alvo pode depender da solubitidade do sal de prata no ambiente-alvo.

Descobriu-se, também, que outros metais como zinco, cobre, magnésio e cério possuem propriedades microbicidas, tanto sozinhos como em combinação com prata, alguns dos quais apresentando benefícios sinérgicos de suas combinações. Demonstrou-se que esses e outros metais apresentam comportamento microbicida mesmo em pequenas quantidades.

Outros métodos de aplicação de metais microbicidas ou de sais metálicos como revestimento sobre um substrato envolvem a deposição ou a eletrodeposição do metal ou do sal metálico da solução. Técnicas adicionais de incorporação de metal em um dispositivo médico incluem imersão, aspersão ou escovação de uma solução líquida do metal ou do sal metálico sobre um polímero, por exemplo, sob a forma de péletes, antes do processamento do dispositivo médico. Alternativamente, uma forma sólida do metal ou do sal metálico pode ser misturada com uma resina polimérica finamente dividida ou liquefeita, que é então moldada em um artigo. Além disso, o metal ou o sal metálico pode ser misturado com monômeros do material antes da polimerização.

Entretanto, problemas associados a dispositivos médicos que têm metal ou sais metálicos depositados sobre os mesmos por meio de técnicas convencionais de incorporação incluem fraca adesão do metal ou do sal metálico sobe o dispositivo médico, e falta de uniformidade na concentração do metal ou do sal metálico em todo o revestimento. Adícionalmente, acredita-se que a deposição ou a eletrodeposição do metal microbicida sobre um dispositivo médico produz revestimentos que não liberam facilmente o metal do revestimento exigindo, portanto, o contato direto com os micróbios no tecido para ter um efeito microbicida.

A patente U.S. n° 6.153.210 para Roberts et al. apresenta micropartículas poliméricas contendo íons metálicos, de preferência íons de prata, para o controle de doença periodontal. As micropartículas podem ser produzidas a partir de poli(lactídeo-co-glicolida) (PLGA) com peso molecular médio ponderai (Mw) de cerca de 12.000 Dáltons, com as quais os íons me4/21 tálicos são misturados ou complexados. Entretanto, Roberts et al. nada relatam quanto à capacidade de troca iônica de seus polímeros, e ao PLGA com peso molecular menor que cerca de 10.000 Dáltons.

Existe, portanto, uma necessidade de fornecer uma composição microbicida na qual o mecanismo de liberação de íons metálicos para o ambiente-alvo não dependa da solubilização no ambiente-alvo. Mais particularmente, existe uma necessidade por uma composição microbicida que exibe atividade imediata após o contato com fluidos no corpo humano. Além disso, é desejável ter uma composição microbicida com boa capacidade de aderência aos dispositivos médicos, bem como dispositivos médicos microbicidas que tenham uma distribuição uniforme e completa de metal ou de sais metálicos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em uma modalidade, o presente pedido é encaminhado para uma composição microbicida que compreende um complexo iônico de um poliéster aniônico com um metal microbicida, sendo que o poliéster aniônico tem uma capacidade de troca iônica de cerca de 0,19 meq/g a cerca de 1,0 meq/g.

Em outra modalidade, a composição microbicida tem um poliéster aniônico com um peso molecular médio ponderai (Mw) entre cerca de 2000 e cerca de 7200 Dáltons.

Em outra modalidade, a composição contém de cerca de 20.000 ppm a cerca de 96.000 ppm, em peso, do metal microbicida.

Convenientemente, o poliéster aniônico é preparado a partir de uma polimerização por abertura de anel de monômeros de lactona alifáticos polimerizados na presença de um catalisador organometálico e um iniciador aniônico.

De preferência, o monômero de lactona alifático é selecionado do grupo que consiste em glicolida, carbonato de trimetileno, L-lactídeo, Dlactídeo, DL-lactídeo, mesolactídeo, ε-caprolactona, p-dioxanona, 1,3dioxan-2-ona, õ-valerolactona, β-butirolactona, ε-decalactona, 2,5dicetomorfolina, pivalolactona, α,α-dietilpropiolactona, carbonato de etileno,

5/21 oxalato de etileno, 3-metil-1,4-dioxano-2,5-diona, 3,3-dietil-1,4-dioxano-2,5diona, γ-butirolactona, 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetildioxepan-2-ona, 6,8-dioxabicicloctan-7-ona, e combinações dos mesmos.

Vantajosamente, o iniciador aniônico é selecionado do grupo que consiste em ácidos alfa-hidróxí, ácido glicólico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, ácido L-láctico, ácidos β-hidróxi, ácidos γ-hidróxi, ácidos δhidróxi, ácidos ε-hidróxi, ácido ε-hidroxicaproico, ácidos poli-hidróxi, ácido tartárico, ácido cítrico e ácido glucorônico, e está presente a uma razão molar entre o monômero de lactona e o iniciador entre cerca de 10 e 30.

De preferência, a razão molar entre o monômero de lactona e o iniciador situa-se entre cerca de 10 e 25, e o metal microbicida é selecionado do grupo que consiste em Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi, Zn, Ni, Mg e Mn. Com mais preferência, o metal microbicida é prata.

Em outra modalidade, o presente pedido é encaminhado para um dispositivo médico que tem uma composição microbicida que compreende: um complexo iônico de um poliéster aniônico com um metal microbicida, sendo que o poliéster aniônico tem uma capacidade de troca iônica de cerca de 0,19 meq/g a cerca de 1,0 meq/g.

Vaníajosamente, o dispositivo médico está sob a forma de uma fibra, rede, pó, microesferas, flocos, esponja, espuma, tecido, não-tecido, esteira de tecido, um filme, dispositivo de âncora de sutura, sutura, cateter, grampo, adesivo cirúrgico, clipes, placa e rosca, dispositivo de aplicação de medicamentos, barreira para prevenção de adesão e adesivo de tecido.

De preferência, o poliéster aniônico tem um peso molecular médio ponderai (Mw) entre cerca de 2000 e cerca de 7200 Dáltons.

Convenientemente, a composição contém de cerca de 20.000 ppm a cerca de 96.000 ppm, em peso, do metal microbicida.

Em outra modalidade, o presente pedido é encaminhado para um método de fabricação de um complexo iônico de um poliéster aniônico com um metal microbicida que compreende: conduzir uma polimerização por abertura de anel de um ou mais monômeros de lactona alifáticos na presença de um catalisador organometálico e um iniciador aniônico a uma razão

6/21 molar entre o monômero de lactona e o iniciador entre cerca de 10 e 30; recuperar o poliéster aniônico que tem uma capacidade de troca iônica de cerca de 0,19 meq/g a cerca de 1,0 meq/g; conduzir uma troca iônica entre grupos de ácido carboxílico no dito poliéster aniônico e o dito metal microbicida; e recuperar o dito complexo iônico do dito poliéster aniônico e do dito metal microbicida.

De preferência, o monômero de lactona alifático é selecionado do grupo que consiste em glicolida, carbonato de trimetileno, L-lactídeo, Dlactídeo, DL-lactídeo, mesolactídeo, ε-caprolactona, p-dioxanona, 1,3dioxan-2-ona, δ-valerolactona, β-butirolactona, ε-decalactona, 2,5dicetomoiíolina, pivalolactona, α,α-dietilpropiolactona, carbonato de etileno, oxalato de etileno, 3-metíl-1,4-dioxano-2,5-diona, 3,3-dietil-1,4-dioxano-2,5diona, γ-butirolactona, 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetildioxepan-2-ona, 6,8-dioxabicicloctan-7-ona, e combinações dos mesmos.

Vantajosamente, o iniciador aniônico é selecionado do grupo que consiste em ácidos alfa-hidróxi, ácido glicólico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, ácido L-láctico, ácidos β-hidróxi, ácidos γ-hidróxi, ácidos δhidróxi, ácidos ε-hidróxi, ácido ε-hidroxicaproico, ácidos poli-hidróxi, ácido taríárico, ácido cítrico e ácido glucorônico.

De preferência, o metal microbicida é selecionado do grupo que consiste em Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi, Zn, Ni, Mg e Mn, e é, com mais preferência, prata.

Em outra modalidade, a troca iônica é conduzida em uma solução do dito metal microbicida em um álcool aquoso solúvel selecionado do grupo consistindo em etanol, álcool n-propílico e álcool isopropílico. DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção apresenta uma composição microbicida que compreende um complexo iônico de um polímero aniônico com um metal microbicida. Em uma modalidade, a composição microbicida compreende um complexo de um poliéster aniônico com um metal microbicida, sendo que as moléculas do poliéster aniônico têm pelo menos um grupo de ácido carboxílico que pode ser linear ou ramificado.

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Para uso na presente invenção, o termo complexo refere-se a uma mistura íntima em escala molecular, com ligação iônica ou eletrostática entre os íons metálicos microbicidas e grupos de ácido carboxílico do polímero aniônico. O complexo compreende, de preferência, um sal formado entre o polímero aniônico e os íons metálicos.

O poliéster aniônico pode ser absorvível ou não-absorvível, e pode ser sintetizado através de polimerização por abertura de anel de monômeros de lactona alifátícos. Especificamente, os monômeros de lactona alifáticos são polimerizados na presença de um catalisador organometálico e um iniciador. O processo de polimerização por abertura de anel é bem conhecidos na técnica, conforme descrito em mais detalhe na patente U.S. n° 4.289.873 para Kubo et al., cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência como se apresentado em sua totalidade.

Os típicos monômeros de lactona alifáticos que podem ser utilizados para sintetizar o poliéster aniônico aqui descrito, e a partir dos quais as unidades de repetição do poliéster aniônico são derivadas, são selecionados a partir do grupo consistindo em glicolida, carbonato de trimetileno, Llactídeo, D-lactídeo, DL-lactídeo, mesolactídeo, ε-caprolactona, p-dioxanona, 1,3-dioxan-2-ona, õ-valeroiactona, β-butirolactona, ε-decalactona, 2,5dicetomorfolina, pivalolactona, α,α-dietilpropiolactona, carbonato de etileno, oxalato de etileno, 3-metil-1,4-dioxano-2,5-diona, 3,3-dietil-1,4-dioxano-2,5diona, γ-butirolactona, 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetíldioxepan-2-ona, 6,8-dioxabicicloctan-7-ona, e combinações dos mesmos.

Os catalisadores organometálicos incluem titanatos e zirconatos, e, de preferência, compostos de organotina como cloreto estanoso e octoato estanhoso.

Os iniciadores são compostos contendo pelo menos um grupo de ácido carboxílico, e pelo menos um outro grupo reativo como um grupo hidroxila ou uma amina. Iniciadores típicos, adequados para a síntese de um poliéster aniônico que tem grupos de ácido carboxílico, são ácidos alfahidróxi como ácido glicólico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, ácido L-láctico, ácidos β-hidróxi, ácidos γ-hidróxi, ácidos δ-hidróxi, e ácidos ε-hidróxi como

8/21 ácido e-hidróxicaproico. Os iniciadores preferenciais contêm pelo menos um grupo de ácido carboxílico e um grupo hidroxila primário, como ácido glicólico. O grupo de alcoóis participa prontamente em uma reação que incorpora o iniciador na cadeia de crescimento. Iniciadores típicos adequados para a síntese de poliésteres ramificados com pelo menos um grupo de ácido carboxílico são os ácidos poli-hidróxi, como ácido glucorônico.

Em certas modalidades, o poliéster aníônico pode ter apenas um grupo de ácido carboxílico por molécula. Tais poliésteres aniônicos são descritos nas patentes U.S. n° 4.201.216 e 4.994.074, cujo conteúdo está aqui incorporado, por referência.

Os poliésteres aniônicos incluem homopolímeros e copolímeros de lactídeo e glicolida, isto é, polilactida, poliglicolida, e copolímeros de lactídeo e glicolida uns com os outros e com outros monômeros reativos; poli(pdioxanona); poli(oxalato de alquileno); copolímeros de acetatos de vinila com ácidos carboxílicos insaturados como ácidos crotônico, acrílico e metacrílico; e misturas de tais polímeros. Polímeros particularmente preferenciais são os copolímeros de lactídeo e glicolida, que contêm de cerca de 15 a 85% de lactídeo, e têm uma viscosidade inerente de cerca de 0,5 a 4.0 medida como uma solução a 0,1 por cento em hexafluoroisopropanol a 25°C. Esses polímeros são insolúveis em água, rapidamente absorvíveis, e solúveis em muitos solventes orgânicos comuns como acetona, clorofórmio, tolueno, xileno e 1,1,2-tricloroetano.

É possível, também, produzir outros poliésteres aniônicos de maneira similar com terpolímeros, tetrâmeros, e similares, a partir de elementos fundamentais incluindo, mas não se limitando a, glicolida, lactídeo, εcaprolactona, carbonato de trimetileno e p-dioxanona.

De acordo com a presente invenção, os poliésteres aniônicos que são particularmente adequados para uso na formação de composições microbicidas podem ser formados no processo de polimerização por abertura de anel através do controle da razão de iniciador (IV). Para uso na presente invenção, o termo razão de iniciador refere-se ao total de moles de monômero dividido pelo total de moles de iniciador. Em geral, quanto menor

9/21 a IV (isto é, quanto maior a quantidade de iniciador em relação ao monômero), menor o peso molecular do polímero assim formado.

De acordo com a presente invenção, a IV situa-se, de preferência, entre cerca de 10 e 30, ou mesmo entre cerca de 10 e 25, ou mesmo entre cerca de 10 e 15, o que resulta em poliésteres aniônicos com pesos moleculares médios ponderais (Mw) menores que cerca de 10.000 Dáltons, de preferência menores que cerca de 5.000 Dáltons.

Um poliéster aniônico, que é um copolímero de ε-caprolactona e glicolida, pode ser formado com o uso de ácido glicólico como um iniciador e octoato estanhoso como o catalisador. A polimerização pode ser conduzida em um processo por lotes que permite a formação de um copolímero aleatório. Entretanto, também é possível conduzir a polimerização de maneira a permitir a formação de um semicopolímero de bloco. A razão de iniciador pode ser variada para permitir que se obtenha um peso molecular que transforme o copolímero final em uma forma utilizável. Por exemplo, a razão de iniciador pode situar-se na faixa de cerca de 5 a cerca de 600, correspondendo a um peso molecular numérico médio (Mn) de cerca de 575 a cerca de 43.000, respectivamente. Quando o poliéster aniônico é usado para preparar um revestimento sobre um substrato como um dispositivo médico, a razão de iniciador pode variar de cerca de 10 a 30, correspondendo a um Mn de cerca de 1.150 a cerca de 3.450, respectivamente. O peso molecular do copolímero pode variar amplamente dependendo de sua aplicação final.

Pode ser formado um poliéster aniônico que é uma ροΓι-(εcaprolactona) que é polimerizada com ácido glicólico como um iniciador, e é consequentemente terminada com um grupo de ácido carboxílico. Por exemplo, a razão de iniciador pode situar-se na faixa de cerca de 5 a cerca de 600, correspondendo a um Mn de cerca de 575 a cerca de 34.000, respectivamente. Quando o poliéster aniônico é usado para preparar um revestimento sobre um substrato como um dispositivo médico, a razão de iniciador varia de cerca de 10 a cerca de 30, correspondendo a um Mn de cerca de 1.150 a cerca de 3.450, respectivamente.

Pode ser formado um poliéster aniônico que é um copolímero

10/21 formado a partir de lactídeo e glicolida com ácido glicólico como um iniciador. A razão de iniciador varia de cerca de 10 a cerca de 200, que corresponde a um Mn de cerca de 1.170 a cerca de 22.000, respectivamente.

Quando o número de grupos de ácido carboxílico é desejavelmente 2 ou mais, pode-se fornecer um iniciador que fará o poliéster aniônico formar, por exemplo, uma estrutura ramificada. Exemplos de tais iniciadores incluem, mas não se limitam a, ácido tartárico, ácido cítrico, e similares. A estrutura ramificada pode ter um ou mais grupos de ácido carboxílico em uma ou mais ramificações na cadeia principal ou na cadeia lateral do polímero. Podem estar ainda sob a forma de um dendrímero ou estrutura em estrela.

Vantajosamente, os poliésteres aniônicos da presente invenção têm capacidades de troca iônica (IEC) extraordinariamente altas, como de cerca de 0,19 meq/g a cerca de 1,0 meq/g, de preferência de cerca de 0,24 a cerca de 0,8 meq/g, ou mesmo de cerca de 0,3 a cerca de 0,8 meq/g; quanto mais alta a IEC, maior a quantidade de metal microbicida que pode ser trocada para o átomo de hidrogênio dos grupos de ácido carboxílico livres das cadeias de polímero.

Por exemplo, os poliésteres aniônicos aqui descritos podem formar composições microbicidas tendo de cerca de 20.000 ppm a cerca de 96.000 ppm, de preferência de cerca de 25.000 ppm a cerca de 85.000 ppm, ou mesmo de cerca de 30.000 ppm a cerca de 85.000 ppm, em peso (com base na composição como um todo), de metal microbicida.

A alta IEC dos polímeros aqui descritos deve-se em parte aos pesos moleculares relativamente baixos das cadeias de polímero, cada uma das quais é terminada por pelo menos um grupo de ácido carboxílico livre. Dessa forma, em uma base de peso por unidade, os poliésteres aniônicos da presente invenção têm muito mais sítios de ácido carboxílico livres para troca iônica do que polímeros similares de peso molecular mais alto.

Os poliésteres aniônicos formados pelo processo ora apresentado têm pesos moleculares médios ponderais (Mw) abaixo de cerca de 10.000 Dáltons, de preferência abaixo de cerca de 5.000 Dáltons, ou entre

11/21 cerca de 1.000 a cerca de 8.000 Dáltons, ou mesmo entre cerca de 2.000 a cerca de 7.200 Dáltons. Presumindo-se uma distribuição normal de pesos moleculares, o Mw é cerca de duas vezes o peso molecular numérico médio (Mn) desses poliésteres aniônicos.

A IEC dos poliésteres aniônicos aqui apresentados é adicionalmente otimizada pela seleção dos iniciadores aniônicos acima apresentados, que têm grupos de ácido carboxílico em uma extremidade dos mesmos, e pelo menos um outro grupo reativo, como amina ou hidroxila, de modo que o outro grupo reativo seja incorporado à cadeia principal do poliéster aniônico e o grupo de ácido carboxílico do iniciador esteja disponível para a troca iônica.

Para fins de comparação, foi examinado o poliéster PLGA apresentado no Exemplo 1 da patente U.S. n° 6.153.210. O PLGA é apresentado como sendo um copoliéster láctico:glicólico na proporção de 50:50 com peso molecular de 12.000, fornecido pela Boehringer Ingelheim Chemicals como RG502H. As especificações do RG502H estão disponíveis em www.resomer.com, e indicam que o poliéster tem um número ácido de 6 mg KOH/g. Cálculos retroativos a partir desse número ácido revelam os seguintes dados para o RG502H:

IV = 72

Mn = 9354

Mw - 18.700

IEC = 0,107 meq/g

Máximo ppm de Ag = 11.403.

Claramente, os poliésteres aniônicos aqui apresentados têm IEC amplamente aumentada, o que permite cargas muito maiores de metal microbicida e atividade microbicida aprimorada em relação ao RG502H.

Os íons metálicos microbicidas (M) da presente invenção são íons metálicos que têm eficácia microbicida, incluindo, mas não se limitando a Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi, Zn, Ni, Mg e Μη. A fonte do íon metálico microbicida no complexo com o polímero aniônico inclui, mas não se limita a, metais elementares, compostos de metal, ligas ou misturas dos mesmos.

I

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A prata é especificamente potente como um metal microbicida contra um amplo espectro de micro-organismos. De preferência, a fonte do metal microbicida no complexo com o polímero aniônico é prata elementar, ligas de prata, um composto de prata ou misturas dos mesmos. O composto de prata da presente invenção é um composto que compreende um íon de prata ligado a uma outra molécula através de uma ligação covalente ou nãocovalente. Exemplos de compostos de prata incluem, mas não se limitam a, sais de prata formados por íons de prata com ácidos orgânicos (por exemplo, ácidos acéticos e ácidos graxos) ou ácidos inorgânicos, como sulfadia10 zina de prata (AgSD”), óxido de prata (Ag₂O), carbonato de prata (Ag₂CO₃). desoxicolato de prata, salicilato de prata, iodeto de prata, nitrato de prata (AgNOs'), para-amino benzoato de prata, para-amino salicilato de prata, acetil salicilato de prata, ácido etilenodiaminotetracético de prata (EDTA de Ag), picrato de prata, proteína de prata, citrato de prata, lactato de prata, acetato de prata e laurato de prata.

O complexo de um poliéster aniônico e um metal microbicida pode ser produzido mediante o tratamento de um poliéster aniônico com uma solução da fonte do metal microbicida. Por exemplo, o poliéster aniônico pode ser sob a forma de fibras sólidas, lâmina, esponja ou tecido. Em certas modalidades, o poliéster aniônico é um trocador de íons. Em outras modalidades, o poliéster aniônico pode ser sob a forma de ácido livre, e nesse caso, a fonte do metal microbicida pode ser, por exemplo, um sal de um ácido fraco, de modo que o poliéster aniônico seja pelo menos parcialmente complexado pelo sal metálico. Quando são usados sais de prata de ácidos fracos, por exemplo, o íon de prata é trocado por um próton no poliéster aniônico e parte do sal é convertida em um ácido fraco. Quando sais de prata são usados acima da quantidade estequiométrica necessária pelo trocador de ânions, a mistura de ácido fraco e sal na solução resultados em uma solução tamponada que mantém um pH relativamente constante e controla o grau da reação de troca. É estabelecida uma reação de equilíbrio de modo que os íons de prata são ligados à porção ácida do poliéster e também às moléculas de sal. O excesso de sais de prata e o ácido fraco permanecem

13/21 em solução, enquanto os íons de prata permanecem ligados ao poliéster aniônico sólido. O poliéster aniônico sólido é então convenientemente separado da solução de líquido/prata. Processos similares são descritos no documento EP-A-0437095, cujo conteúdo integral está expressamente aqui incorporado, a título de referência.

A reação de troca pode ser executada em água ou álcool apenas, mas é, de preferência, executada em misturas de água e alcoóis. O uso de uma mistura de água e álcool fornece boa solubilidade para os sais de ácido fraco, e o álcool aumenta a capacidade do poliéster aniônico de inchar durante a reação de troca. Dessa forma, as propriedades físicas (por exemplo, a resistência mecânica intrínseca) do poliéster aniônico são mantidas. Álcool isopropílico é o álcool preferencial porque muitos dos sais de prata acima mencionados têm boa solubilidade no mesmo em combinação com água. De preferência, a razão molar entre álcool e água situa-se na faixa de cerca de 9:1 a 1:9. se a solução tornar-se excessivamente rica em álcool, alguns sais poderão não mais ser solúveis, particularmente se o álcool for outro além de metanol. Mono- ou polialcoóis lineares e ramificados C₂-Ci2, incluindo, mas não se limitando a, álcool n-propílico e etanol, são alcoóis adequados.

A quantidade de sal metálico usada é, em geral, aproximadamente igual ou até duas vezes a quantidade estequiométrica do conteúdo de ácido carboxílico do poliéster. Alternativamente, uma segunda carga de uma quantidade estequiométrica de sal metálico pode ser usada caso a reação seja recarregada com solvente novo e sal depois de a primeira carga atingir um pH constante. O material com pH elevado é então lavado para remover o excesso de sal metálico e íons do mesmo.

A composição microbicida da presente invenção fornece a vantagem de cinéticas de liberação variáveis para os íons metálicos microbicidas. Essas cinéticas de liberação variáveis permitem uma liberação inicial do metal microbicida que fornece atividade microbicida imediatamente após a inserção em um ambiente aquoso, seguida de uma liberação estendida contínua do metal microbicida da composição, resultando em atividade microbi14/21 cida sustentada ao longo do tempo durante pelo menos 12 dias.

Em um outro aspecto, a composição microbicida pode conter, opcionalmente, outros componentes que otimizam a efetividade microbicida da composição, ou que de outro modo servem como agentes ativos para outros benefícios. Estes componentes incluem, mas não se limitam a, microbicidas adicionais, sais adicionais, e quaisquer outros excipientes ou ingredientes ativos que fornecem às composições propriedades benéficas ou melhoram a atividade microbicida das composições. Esses componentes incluem, mas não se limitam a, agentes microbicidas, antibióticos e outros ingredientes ativos.

As composições microbicidas aqui descritas podem ser usadas para revestir materiais de substrato. Adicionalmente, elas podem ser parte do revestimento que contém a composição microbicida aqui descrita. Estes revestimentos podem compreender ou uma camada única ou múltiplas camadas. Em outra modalidade, a composição microbicida pode, também, ser aplicada a um artigo pré-formado ou parte de um artigo de manufatura como um revestimento. O artigo revestido pode ser produzido, por exemplo, por imersão do artigo na composição, coextrusão do artigo, revestimento por cabo do artigo, ou aspersão do artigo com a composição e, então, secagem do artigo revestido.

A composição microbicida pode ser produzida separadamente, e, então, aplicada como um revestimento a um substrato como um dispositivo médico. Alternativamente, a composição microbicida pode ser produzida localmente, por exemplo, efetuando-se primeiro o revestimento de um substrato como um dispositivo médico com o poliéster aniônico, seguido do tratamento feito localmente com um sal solubilizado do metal microbicida, conferindo, dessa forma, propriedades microbicidas ao substrato. Adicionalmente, líquidos orgânicos como solventes orgânicos podem ser utilizados para facilitar a complexação do metal microbicida e do poliéster aniônico.

As composições microbicidas aqui descritas podem ser usadas por si só ou em combinação com outros revestimentos de polímero para fornecer propriedades vantajosas à superfície do substrato. Essas composi15/21 ções podem também ser usadas para liberar agentes farmacêuticos adicionais que, por exemplo, são anti-infectivos, anticoagulantes, otimizam o processo de cura, são antivirais, fungicidas, antitrombogênicos, ou conferem outras propriedades aos substratos revestidos.

As composições microbicidas podem também ser usadas para inibir o crescimento de algas, fungos, moluscos, ou micróbios sobre superfícies. As composições microbicidas aqui descritas podem também ser usadas como herbicidas, inseticidas, agentes antiembaçamento, agentes de diagnóstico, agentes protetores solares e desencrustadores.

Em outro aspecto, a presente invenção inclui um artigo de fabricação que é um dispositivo médico que compreende as composições antimicrobianas aqui descritas. Em uma modalidade, a composição antimicrobiana pode ser usada para formar um artigo ou uma porção do artigo, por exemplo, por rotação, moldagem, fundição, ou extrusão.

A composição microbicida pode ser utilizada para fabricar um dispositivo médico incluindo, mas não se limitando a uma fibra, rede, pó, microesferas, flocos, esponja, espuma, tecido, não-tecido, esteira de tecido, um filme, dispositivo de âncora de sutura, sutura, grampo, adesivo cirúrgico, clipes, placa e rosca, dispositivo de aplicação de medicamentos, barreira para prevenção de adesão e adesivo de tecido.

O dispositivo médico pode ser composto de uma ou mais dentre as composições antimicrobianas da presente invenção, sozinho ou em combinação com outros componentes poliméricos.

Conforme discutido acima, o metal microbicida pode ser complexado com o poliéster aniônico em um ambiente de álcool aquoso. Em uma modalidade, o metal microbicida pode ser incorporado ao poliéster aniônico antes da formação de um substrato como um dispositivo médico. Em uma modalidade alternativa, o metal microbicida pode ser incorporado ao poliéster aniônico após a formação de um substrato como um dispositivo médico. Por exemplo, o poliéster aniônico pode ser complexado com o metal microbicida por imersão, remolhagem, aspersão ou revestimento de um dispositivo médico com o metal microbicida disperso em um ambiente de álcool a16/21

1,8208 mol 0,1789 mol

0,0666 mol (razão de iniciador 30) octoato estanhoso de 0,33 molar em tolueno quoso, conforme mostrado nos Exemplos 1 a 3.

Exemplo 1

Um poliéster aniônico foi preparado pela polimerização de ε-caprolactona e glicolida, com o uso de ácido glicólico como um iniciador e um catalisador nas quantidades indicadas abaixo:

ε-caprolactona glicolida ácido glicólico catalisador:

O poliéster aniônico foi dissolvido em acetato de etila para formar uma solução de sólidos a 7%. Posteriormente, uma sutura de poliglactina 910 com tamanho 2/0 foi revestida por imersão e submetida à secagem a ar. A sutura apresentou 2,716% em peso de revestimento.

Em um frasco coberto com papel alumínio, 201 gramas de água desionizada e 8 gramas de isopropanoí foram misturados. Posteriormente, 1,462 grama de acetato de prata foram adicionados à solução de álcool aquoso e misturados com um agitador magnético durante 1½ hora. Uma quantidade adicional de 20 gramas e álcool isopropílico foi adicionada e misturada para produzir uma solução de sal de prata. A sutura de poliglactina 910 com tamanho 2/0 revestida foi imersa em uma alíquota de 50 gramas da solução de sal de prata à temperatura ambiente durante 5 horas. A sutura foi lavada por imersão em água desionizada e submetida à secagem a vácuo à temperatura ambiente para produzir uma sutura com a composição microbicida aplicada como um revestimento sobre a mesma. A quantidade de prata no complexo do poliéster aniônico e prata foi calculada como 30.480 ppm, em peso.

A prata tem uma concentração inibidora mínima (MIC) contra a E. Coli de 10 ppm, conforme medida em um meio de crescimento adequado e conforme descrito por Bhargava, H. et al no American Journal of Infection Control, junho de 1996, páginas 209 a 218. A MIC para um agente microbicida particular e um micróbio particular é definida como a concentração mínima desse agente microbicida que deve estar presente em um meio de

17/21

I crescimento diferente do adequado para esse micróbio, a fim de tornar o meio de crescimento inadequado para esse micróbio, ou seja, a concentração mínima necessária para inibir o crescimento desse micróbio.

Uma demonstração dessa MIC é vista no método de disco5 difusão de suscetibilidade. Um disco de papel de filtro, ou outro objeto, impregnado com uma quantidade previamente selecionada de um metal microbicida particular é aplicada a um meio de ágar que é inoculado com o organismo de teste. O metal microbicida difunde-se através do meio, e enquanto a concentração do metal microbicida estiver acima da concentração inibidora mínima (MIC), nenhum micróbio susceptível crescerá sobre ou ao redor do disco em qualquer distância. A distância é chamada de zona de inibição. Presumindo-se que o metal microbicida tenha uma taxa de difusão no meio, a presença de uma zona de inibição ao redor de um disco impregnado com um agente microbicida indica que o organismo é inibido pela pre15 sença do metal microbicida no meio de crescimento de outro modo satisfatório, sendo o diâmetro da zona de inibição inversamente proporcional à MIC.

A eficácia microbicida foi avaliada pelo teste de zona de inibição, no qual as suturas foram cortadas em uma seção de 5 cm. Uma placa de petri contendo ágar de nutriente foi inoculada com cerca de 10⁵ ufc/ml. Uma porção de 20 ml de TSA temperada a 47°C foi adicionada na placa de petri. O inóculo foi misturado completamente com o meio de crescimento e a sutura foi colocada no meio da placa. A placa inoculada foi incubada a 37°C durante 48 horas, e a zona de inibição foi medida com um calibre digital.

O teste de zona de inibição foi realizado para E. coli em um pe25 ríodo de dois dias. Os resultados indicam que a sutura que recebeu o complexo como um revestimento apresentou uma zona de inibição contra E. Coli de 4,5 mm a qual sustentada durante 12 dias.

Exemplo 2

Um polímero de policaprolactona contendo um grupo de ácido carboxílico foi preparado utilizando-se ácido glicólico, a uma razão de iniciador de 30, e um catalisador nas quantidades indicadas abaixo;

ε-caprolactona 5000 gramas

18/21 ácido glicólico 111,048 gramas catalisador: solução de octoato estanhoso de 0,33 molar em tolueno

O poliéster aniônico apresentou um peso molecular Mw = 6600 e uma viscosidade inerente em HFIP de 0,4 dl/g.

O poliéster aniônico foi dissolvido em acetato de etila para formar uma solução de sólidos a 7%. Em seguida, uma sutura de poliéster 5 trançado de tamanho 0 foi mergulhada na solução de poliéster aniônico/acetato de etila, com a consequente evaporação do acetato de etila. O teor de revestimento da sutura foi de 2,65%, em peso.

A sutura revestida com poliéster aniônico foi imersa em isopropanol durante 10 minutos. Posteriormente, a sutura foi imersa durante 6 ho10 ras em uma solução aquosa de acetato de prata contendo 0,943% de acetato de prata e 4,716% de isopropanol. A sutura foi, então, lavada com água desionizada e submetida à secagem vácuo para produzir uma sutura com a composição microbicida aplicada como um revestimento sobre a mesma. A quantidade de prata no complexo do poliéster aniônico e prata foi calculada como 35.200 ppm, em peso.

A eficácia microbicida foi avaliado por um teste de zona de inibição conforme descrito no Exemplo 1. O teste de zona de inibição foi realizado para E. coli em um período de dois dias. Os resultados indicam que a sutura que recebeu o complexo como um revestimento apresentou uma zo20 na de inibição contra E. Coli de 6,8 mm após 24 horas.

Exemplo 3

Um poliéster aniônico de lactídeo/g lico lida na proporção de 65/35 foi preparado com o uso de iniciador de ácido glicólico a uma razão molar entre monômero e iniciador de 30. O catalisador foi uma solução de

0,33 molar de octoato estanhoso em tolueno. Foi usada uma razão molar de monômero/catalisador de 25.000.

As quantidades de reagente foram:

L(-) lactídeo 1,3 mol

Glicolida 0,7 mol

Ácido glicólico 0,0666 mol

I

19/21

Catalisador: Solução de octoato estanhoso de 0,33 molar de tolueno

Uma dispersão de revestimento do poliéster aniônico e estearato de cálcio em acetato de etila (4,5% em peso de copolímero e 4,5% em peso de estearato de cálcio) foi preparada com misturação de alto cisalhamento. Uma sutura de poliglactina 910 de tamanho 2/0 não-revestida foi mergulhada por imersão na suspensão e o acetato de etila evaporou. O teor de revestimento da sutura foi de 4,07%, em peso.

A sutura revestida com poliéster aniônico foi imersa durante 5 horas em uma solução aquosa de acetato de prata contendo 0,634% de acetato de prata e 12,18% de álcool isopropílico. A sutura foi lavada com água desionizada e submetida à secagem a vácuo para produzir uma sutura com a composição microbicida aplicada como revestimento sobre a mesma. A quantidade de prata no complexo do poliéster aniônico e prata foi calculada como 27.700 ppm, em peso.

A eficácia microbicida foi avaliado por um teste de zona de inibição conforme descrito no Exemplo 1. O teste de zona de inibição foi realizado para E. colí em um período de dois dias. Os resultados indicam que a sutura que recebeu o complexo como um revestimento apresentou uma zona de inibição contra E. Coli de 1,7 mm após 24 horas.

Exemplo 4

Nesse exemplo, a conversão direta do poliéster aniônico em um complexo de um polímero aniônico com um metal microbicida foi feita antes da aplicação sobre um substrato como um dispositivo médico.

Foram preparadas duas amostras, uma amostra da invenção que usa a tecnologia do poliéster aniônico desta invenção e um segundo exemplo que usa um poliéster não-iônico do mesmo copolímero.

Amostra da Invenção

Um poliéster aniônico composto de caprolactona/glicolida na proporção 90/10 foi sintetizado com o uso de um iniciador de ácido glicólico a uma razão molar entre monômero e iniciador de 43. Um filme foi preparado da seguinte forma:

dois gramas do poliéster aniônico foram moídos e umedecidos

20/21 com 0,3 grama de isopropanol. Os sólidos foram, então, misturados com uma solução aquosa de acetato de prata contendo 0,0619 grama de acetato de prata em 10 gramas de água. Após duas horas, o complexo do polímero aniônico com prata foi recuperado por filtração e submetido à secagem sob vácuo à temperatura ambiente. Cerca de 1,5 gramas do complexo foram colocados sobre um molde revestido com Teflon de 0,25 mm (0,010 pol). O molde foi mantido em um forno a 40°C durante cerca de 10 minutos para facilitar a formação do filme.

Amostra Comparativa

Um poliéster não-iônico composto de 90/10 caprolactona/glicolida foi sintetizado com o uso de manitol como um iniciador, conforme descrito no pedido de patente U.S. n° 2004/0153125. Foi adicionada prata como um sal disperso no revestimento fundido de poliéster não-iônico e convertida em um filme. Cerca de 1,5 gramas da mistura foram colocados em um molde revestido com Teflon de 0,25 mm (0,010 pol). O molde foi mantido em um forno a 40°C durante cerca de 10 minutos para facilitar a formação do filme.

A eficácia microbicida foi avaliada por um teste de zona de inibição, conforme descrito no Exemplol com exceção de que os filmes foram cortados em seções de 1 cm2. O teste de zona de inibição foi realizado contra S. aureus, E. coli e P. aeruginosa em um período de dois dias. Os resultados são mostrados abaixo.

Teste de Zona de Inibição

Amostra S. aureus E. coli P. aeruginosa (a) 2% de troca iônica de Ag em ++ + caprolactona/glicolida (b) 2% de Ag com base em acetato + de Ag em caprolactona/glicolida ++ inibição do meio (pequena, mas zona límpida ao redor do artigo de teste) + inibição baixa (zona não-límpida ao redor do artigo de teste)

Nenhuma inibição (nenhuma zona de inibição) (a) Caprolactona/glicolida iniciada com ácido glícólico (amostra da invenção)

21/21 (b) Caprolactona/glicoNda iniciada com manitol (amostra comparativa) Redução Logarítmica

Nesse teste, um lado do filme foi exposto a cerca de 2000 ufc/0,5 cm2 de S. aureus em 10 ul de solução salina com 20% de soro durante 60 minutos. A redução logarítmica é a diferença na contagem de bactérias dos artigos de teste com ou sem exposição à S. aureus. Esse teste mede a redução da população de bactérias em um curto tempo, sob condição sem crescimento.

Amostra S. aureus (a) 2% de troca iônica de Ag em caprolactona/glicolida 0,5 (b) 2% de acetato de Ag em caprolactona/glicolida 0 (a) Caprolactona/glicolida iniciada com ácido glicólico (amostra da invenção) (b) Caprolactona/glicolida iniciada com manitol (amostra comparativa)

Consequentemente, os dados demonstram a eficácia aprimorada dos complexos de poliéster aniônico microbicida da presente invenção em relação aos sais microbicida dispersos em matrizes de polímeros como uma mistura.

1/3

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição microbicida que compreende um complexo iônico de um poliéster aniônico com um metal microbicida, caracterizada pelo fato de que o poliéster aniônico tem uma capacidade de troca iônica 0,19 meq/g

5 a 1,0 meq/g, em que a composição contém de 20.000 ppm a 96.000 ppm, em peso do metal microbicida, e em que o metal é prata.
2. Composição microbicida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o poliéster aniônico tem um peso molecular médio ponderai (Mw) entre 2000 e 7200 Dáltons.

10 3. Composição microbicida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o poliéster aniônico é preparado com uma polimerização por abertura de anel de monômeros de lactona alifáticos polimerizados na presença de um catalisador organometálico e um iniciador aniônico.

15 4. Composição microbicida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o monômero de lactona alifático é selecionado a partir do grupo que consiste em ε-caprolactona, δvalerolactona, β-butirolactona, ε-decalactona, pivalolactona, α,αdietilpropiolactona e γ-butirolactona, e combinações dos mesmos.

20 5. Composição microbicida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o iniciador aniônico é selecionado do grupo que consiste em ácidos alfa-hidróxi, ácido glicólico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, ácido L-láctico, ácidos β-hidróxi, ácidos γ-hidróxi, ácidos δhidróxi, ácidos ε-hidróxi, ácido ε-hidróxicaproico, ácidos poli-hidróxi, ácido

25 tartárico, ácido cítrico e ácido glucorônico.

6. Composição microbicida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a razão molar entre o monômero de lactona e o iniciador situa-se entre 10 e 30.

7. Dispositivo médico, caracterizado pelo fato de que tem uma 30 composição microbicida como definida em qualquer uma das reivindicações

1 a 6.

8. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 7,

Petição 870180057479, de 03/07/2018, pág. 10/17

2/3 caracterizado pelo fato de que está sob a forma de uma fibra, rede, pó, microesferas, flocos, esponja, espuma, tecido, não-tecido, esteira de tecido, um filme, dispositivo de âncora de sutura, sutura, cateter, grampo, adesivo cirúrgico, clipes, placa e rosca, dispositivo de aplicação de medicamentos,

5 barreira para prevenção de adesão e adesivo de tecido.

9. Método de fabricação de um complexo iônico de um poliéster aniônico com um metal microbicida, caracterizado pelo fato de que compreende:

conduzir uma polimerização por abertura de anel de um ou mais

10 monômeros de lactona alifáticos na presença de um catalisador organometálico e um iniciador aniônico a uma razão molar entre o monômero de lactona e o iniciador entre 10 e 30;

recuperar o poliéster aniônico que tem uma capacidade de troca iônica de 0,19 meq/g a 1,0 meq/g;

15 conduzir uma troca iônica entre grupos de ácido carboxílico no dito poliéster aniônico e o dito metal microbicida pela adição de 20.000 ppm a 96.000 ppm, em peso do metal microbicida, em que o metal é prata; e recuperação do dito complexo iônico do dito poliéster aniônico e do dito metal microbicida.

20 10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito monômero de lactona alifático é selecionado a partir do grupo que consiste em ε-caprolactona, δ-valerolactona, β-butirolactona, εdecalactona, pivalolactona, α,α-dietilpropiolactona e γ-butirolactona, e combinações dos mesmos.

25 11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito iniciador aniônico é selecionado do grupo que consiste em ácidos alfa-hidróxi, ácido glicólico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, ácido Lláctico, ácidos β-hidróxi, ácidos γ-hidróxi, ácidos δ-hidróxi, ácidos ε-hidróxi, ácido ε-hidroxicaproico, ácidos poli-hidróxi, ácido tartárico, ácido cítrico e

30 ácido glucorônico.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a troca iônica é conduzida em uma solução do dito metal

Petição 870180057479, de 03/07/2018, pág. 11/17
3/3 microbicida em um álcool aquoso solúvel selecionado do grupo consistindo em etanol, álcool de n-propila e álcool isopropílico.

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