CN102711852B - 抗微生物的聚合物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗微生物组合物，其包含阴离子聚酯与抗微生物金属的离子络合物，其中所述阴离子聚酯的离子交换能力为约0.19meq/g至约1.0meq/g。

Description

抗微生物的聚合物组合物及其用途
本专利申请是2005年5月19日提交的同时待审申请美国No.11/132,992的部分继续申请并且根据35U.S.C.§120要求同时待审申请美国No.11/132,992的优先权，其全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明整体涉及聚合物组合物及其用于制造或涂覆制品，如医疗器械的用途。更具体地讲，本发明涉及抗微生物组合物，它是阴离子聚合物与抗微生物金属的络合物。另外，本发明涉及阴离子聚酯与银的络合物，其可单独使用或与医疗器械组合使用。本发明还涉及利用此类抗微生物组合物的医疗器械。
背景技术
在手术环境中只要使用医疗器械，就会有被感染的风险。对于侵入式或植入式医疗器械，例如静脉内导管、动脉移植物、鞘内分流器或脑内分流器以及假体装置，它们在与身体组织和体液紧密接触的同时形成了病原体进入入口，感染风险显著增加。手术部位感染的发生通常与定殖在医疗器械上的细菌有关。例如，在外科手术期间，来自周围大气环境的细菌可能会进入手术部位和附着在医疗器械上。细菌可以利用植入的医疗器械作为到达周围组织的通道。这种细菌在医疗器械上的定殖可导致患者感染和发病以及死亡。
已开发了多种用于降低与侵入式或植入式医疗器械相关的感染风险的方法，这些方法是将抗微生物金属或金属盐掺入到医疗器械中。在使用器械时，这些器械有利地提供有效水平的抗微生物金属。
多年来，银和银盐已经在医疗应用中被用作抗微生物剂。此类医疗应用包括使用硝酸银水溶液来防止新生婴儿的眼睛感染。同时，银盐已经被用于预防和控制感染，诸如结膜炎、尿道炎和阴道炎。
另外，银和银盐已经被用作抗微生物剂与医疗器械如导管、插管和支架结合使用。通常，银或银盐通过传统的涂覆技术直接沉积在医疗器械的表面，所述涂覆技术如蒸汽涂覆、溅镀涂覆或离子束涂覆。
例如，授予Roby的WO2004054503A2和美国专利No.6,878,757描述了适用于缝线的抗微生物涂层，该涂层包含(i)己内酯共聚物和硬脂酸银的混合物，和(ii)ε-己内酯的共聚物、可生物吸收的单体分别和硬脂酰乳酸钠或硬脂酰乳酸银的混合物。两种参考文献中的银盐在共聚物基质中保持盐的形式，并且银离子通过目标环境中银盐的溶解从涂层中释放到目标环境中。反过来，银盐的溶解度是其释放到的环境特性和诸如抗衡离子的浓度和目标环境的离子强度的因子的函数。
授予Hain的美国专利No.6,881,766描述了由包含水溶性玻璃的组合物制作和/或用其涂覆的缝线。水溶性玻璃任选地包含治疗剂，例如银，以促进伤口修复。在这种情况下，银以无机银盐如氧化银、硝酸银或正磷酸银的形式掺入。与上述描述的参考文献类似，银离子向目标环境的释放可取决于目标环境中银盐的溶解度。
其他金属，例如锌、铜、镁和铈，也已经被发现单独地和与银组合均具有抗微生物特性，它们中的一些表现出其组合的协同效应。这些和其他金属已经被证明即便是微量也可以提供抗微生物行为。
其他将抗微生物金属或金属盐涂覆到基材的方法涉及将金属或金属盐从溶液中沉积或电沉积。将金属掺入到医疗器械的附加技术包括在加工医疗器械前，将金属或金属盐的液体溶液例如以颗粒形式浸渍，喷涂或刷涂到聚合物上。或者，将固体形式的金属或金属盐与细碎的或液化的聚合物树脂混合，然后再模塑成制品。金属或金属盐也可以在聚合前与材料的单体混合。
然而，与通过传统的掺入技术在其上沉积有金属或金属盐的医疗器械相关的问题包括金属或金属盐在医疗器械表面附着性差，以及整个涂层的金属或金属盐的浓度缺乏均匀性。另外，据信将抗微生物金属沉积或电沉积到医疗器械上生成金属不会轻易地从涂层释放的涂层，并且因此需要与组织中的微生物直接接触以具有抗微生物效力。
授予Roberts等人的美国专利No.6,153,210公开了含有金属离子的聚合物微粒，优选是银离子，以用于控制牙周病。该微粒由MW为约12,000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)制成，金属离子混合或络合在其中。然而，Roberts等人关于他们的聚合物的离子交换能力以及关于MW低于约10,000道尔顿的PLGA则沉默不语。
因此，有必要提供一种抗微生物组合物，其中金属离子释放到目标环境的机制不依赖于金属离子在目标环境的溶解。更具体地讲，存在对这样的抗微生物组合物的需要，所述抗微生物组合物接触人体的体液后立即表现出活性。此外，需要有很好地粘附医疗器械的抗微生物组合物，而且在整个抗微生物医疗器械上都有均匀的金属或金属盐的分布。
发明内容
在一个实施例中，本发明申请涉及一种抗微生物组合物，其包含阴离子聚酯与抗微生物金属的离子络合物，其中阴离子聚酯的离子交换能力约为0.19meq/g至约1.0meq/g。
在另一个实施例中，所述抗微生物组合物具有重均分子量(Mw)介于约2000和约7200道尔顿之间的阴离子聚酯。
在另一个实施例中，所述组合物含有按重量计约20,000ppm至约96,000ppm的抗微生物金属。
阴离子聚酯由脂肪族内酯单体的开环聚合反应便利地制备，所述脂肪族内酯单体在存在有机金属催化剂和阴离子引发剂的情况下聚合。
优选地，脂肪族内酯单体选自乙交酯、三亚甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮、1，3-二氧杂环己烷-2-酮、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2，5-二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮、γ-丁内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、6，6-二甲基-二氧杂环庚烷-2-酮、6，8-二氧杂双环辛烷-7-酮以及它们的组合。
有利的是，阴离子引发剂选自α-羟基酸、乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、β-羟基酸、γ-羟基酸、δ-羟基酸、ε-羟基酸、ε-羟基己酸、多羟基酸、酒石酸、柠檬酸和葡萄糖醛酸，并且以内酯单体和引发剂的摩尔比介于约10和30之间存在。
优选地，内酯单体和引发剂的摩尔比介于约10和25之间，并且抗微生物金属选自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg和Mn。更优选地，抗微生物金属是银。
在另一个实施例中，本发明申请涉及具有抗微生物组合物的医疗器械，所述抗微生物组合物包含：阴离子聚酯与抗微生物金属的离子络合物，其中阴离子聚酯的离子交换能力约为0.19meq/g至约1.0meq/g。
有利的是，医疗器械为如下形式：纤维、网片、粉末、微球、薄片、海绵、泡沫、织物、无纺布、织造垫、膜、缝合锚定器械、缝合线、导管、U形钉、外科手术平头钉、夹片、板和螺钉、药物递送器械、防粘屏障和组织粘合剂。
优选地，阴离子聚酯的重均分子量(Mw)介于约2000和约7200道尔顿之间。
便利地，组合物含有按重量计约20,000ppm至约96,000ppm的抗微生物金属。
在另一个实施例中，本发明申请涉及制备阴离子聚酯与抗微生物金属的离子络合物的方法，包括：在有机金属催化剂和阴离子引发剂的存在下，内酯单体和引发剂的摩尔比介于约10和30之间的情况下，进行一种或多种脂肪族内酯单体的开环聚合反应；回收离子交换能力为约0.19meq/g至约1.0meq/g的阴离子聚酯；对所述离子聚酯和所述抗微生物金属上的羧酸基团进行离子交换；并且回收所述阴离子聚酯和所述抗微生物金属的所述离子络合物。
优选地，脂肪族内酯单体选自乙交酯、三亚甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮、1，3-二氧杂环己烷-2-酮、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2，5-二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮、γ-丁内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、6，6-二甲基-二氧杂环庚烷-2-酮、6，8-二氧杂双环辛烷-7-酮以及它们的组合。
有利的是，阴离子引发剂选自α-羟基酸、乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、β-羟基酸、γ-羟基酸、δ-羟基酸、ε-羟基酸、ε-羟基己酸、多羟基酸、酒石酸、柠檬酸和葡萄糖醛酸。
优选地，抗微生物金属选自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg和Mn，并且更优选地是银。
在另一个实施例中，离子交换在所述抗微生物金属的水溶性的醇溶液中进行，所述醇选自乙醇、正丙醇和异丙醇。
具体实施方式
本发明提供包含阴离子聚合物与抗微生物金属的离子络合物的抗微生物组合物。在一个实施例中，该抗微生物组合物包含阴离子聚酯与抗微生物金属的络合物，其中所述阴离子聚酯分子具有至少一个可为直链或支链的羧酸基团。
在此所用的术语“络合物”是指分子尺度的紧密混合物，其中离子键或静电键在抗微生物金属离子和阴离子聚合物的羧酸基之间。该络合物优选地包含在阴离子聚合物和金属离子之间形成的盐。
阴离子聚酯可以是可吸收的或不可吸收的，并且可通过脂肪族内酯单体的开环聚合反应合成。具体地讲，脂肪族内酯单体在有机金属催化剂和引发剂的存在下聚合。开环聚合反应工艺在本领域是众所周知的，如在授予Kubo等人的美国专利No.4,289,873中进行了更为详细的描述，其内容以引用的方式并入，如同以全文示出。
可用于合成本文所述的阴离子聚酯和从中衍生出阴离子聚酯的重复单元的典型脂肪族内酯单体选自乙交酯、三亚甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮、1，3-二氧杂环己烷-2-酮、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-葵内酯、2，5-二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮、γ-丁内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、6，6-二甲基-二氧杂环庚烷-2-酮、6，8-二氧杂双环辛烷-7-酮以及它们的组合。
有机金属催化剂包括钛酸盐和锆酸盐，并且优选的是有机锡化合物，诸如氯化亚锡和辛酸亚锡。
引发剂是含有至少一个羧酸基团和至少一个其他活性基团诸如羟基或胺基的化合物。适于合成具有羧酸基团的阴离子聚酯的典型引发剂是α-羟基酸，例如乙醇酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、β-羟基酸、γ-羟基酸、δ-羟基酸和ε-羟基酸，如ε-羟基己酸。优选的引发剂含有至少一个羧酸基团和伯羟基，例如乙醇酸。该醇基团易于参与可将该引发剂整合进生长链中的反应。适于合成具有至少一个羧酸基团的支链聚酯的典型引发剂是多羟基酸，例如葡萄糖醛酸。
在某些实施例中，阴离子聚酯每分子可只具有一个羧酸基团。此类阴离子聚酯在美国专利4,201，216和4,994,074中有所描述，其全部内容以引用的方式并入本文。
该阴离子聚酯包括丙交酯和乙交酯均聚物和共聚物，即聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯和乙交酯的相互以及和其他活性单体的共聚物；聚(对二氧杂环己酮)；聚(亚烷基草酸酯)；醋酸乙烯酯与不饱和羧酸，如巴豆酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物；以及这些聚合物的混合物。特别优选的聚合物是丙交酯和乙交酯的共聚物，其含有约15至85％丙交酯，并且在25℃下以在六氟异丙醇中的0.1％溶液测量时，具有约0.5至4.0的固有粘度。这些聚合物是水不溶性的，可快速吸收并且可溶于许多常用的有机溶剂，如丙酮、氯仿、甲苯、二甲苯和1，1，2-三氯乙烷。
还可能从链段(包括但不限于乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯和对二氧杂环己酮)用三聚物、四聚物等以类似的方式制备其他阴离子聚酯。
根据本发明，尤其适用于形成抗微生物组合物的阴离子聚酯可以在开环聚合反应工艺中通过控制引发剂比率(IR)来形成。如本文所用的术语“引发剂比率”指单体的总摩尔数除以引发剂的总摩尔数。一般来讲，IR越低(即，引发剂相对于单体的量越大)，如此形成的聚合物的分子量就越小。
根据本发明，IR优选介于约10到30之间，或甚至介于约10到25之间，或甚至介于约10到15之间，这产生重均分子量(Mw)低于约10,000道尔顿，优选低于约5,000道尔顿的阴离子聚酯。
阴离子聚酯是ε-己内酯和乙交酯的共聚物，其可以通过将乙醇酸用作引发剂以及将辛酸亚锡用作催化剂来形成。聚合化作用可在使得能形成无规共聚物的间歇工艺中进行。然而，还可能以诸如使得能形成半嵌段共聚物之类的方式进行该共聚化作用。可以改变引发剂的比率以使得能获得一定的分子量，该分子量使得最终的共聚物为可用的形式。例如，引发剂的比率可为约5至约600，分别对应的数均分子量(Mn)为约575至约43,000。当阴离子聚酯用于制备基材例如医疗器械上的涂层时，引发剂的比率可在约10至30的范围内，分别对应约1,150至约3,450的Mn。共聚物的分子量可以相差很大，取决于最终的应用。
可形成阴离子聚酯，即用乙醇酸作为引发剂进行聚合，并随后用羧酸基团封端的聚-(ε-己内酯)。例如，引发剂比率可在约5至约600的范围内，分别对应于约575至约34,000的Mn。当阴离子聚酯用于制备基材例如医疗器械上的涂层时，引发剂的比率在约10至约30的范围内，分别对应约1,150至约3,450的Mn。
可形成阴离子聚酯，其是以乙醇酸作为引发剂，由丙交酯和乙交酯形成的共聚物。引发剂比率在约10至约200的范围内，其分别对应约1,170至约22,000的Mn。
其中羧酸基团的数目理想地是2个或更多个，可提供会引起阴离子聚酯形成例如支链结构的引发剂。此类引发剂的例子包括但不限于，酒石酸、柠檬酸等。在聚合物主链或侧链上，一种或多种支链中的支链结构可具有一个或多个的羧酸基团。它们甚至可以是树形或星形的结构形式。
有利的是，本发明的阴离子聚酯具有显著高的离子交换能力(IEC)，如从约0.19meq/g至约1.0meq/g，优选地从约0.24至约0.8meq/g，或者甚至是从0.3至约0.8meq/g；IEC越高，可与聚合物链的游离羧酸基团的氢原子交换的抗微生物金属量就越大。
例如，本发明所公开的阴离子聚酯可以形成具有按作为整体的组合物的重量计从约20,000ppm至约96,000ppm，优选地从约25,000ppm至约85,000ppm，或者甚至从约30,000ppm至约85,000ppm的抗微生物金属的抗微生物组合物。
本发明所公开聚合物的高IEC部分是由于聚合物链的相对低分子量，其中的每个被至少一个游离的羧酸基团所封端。因此，在每单位重量的基础上，本发明的阴离子聚酯比类似的较高分子量的聚合物具有更多的用于离子交换的游离羧酸位点。
由本发明所公开的工艺形成的阴离子聚酯具有的重均分子量(Mw)低于约10,000道尔顿，优选低于约5,000道尔顿，或者介于约1,000至约8,000道尔顿之间，或甚至介于约2,000至约7,200道尔顿之间。假设一个标准的分子量分布，Mw是这些阴离子聚酯的数均分子量(Mn)的约两倍。
本发明所公开的阴离子聚酯的IEC可以通过选择上述公开的阴离子引发剂来进一步增大，这些阴离子引发剂在其一端具有羧酸基团和至少有一个其他活性基团，例如胺基或羟基，使得该其他活性基团掺入到阴离子聚酯的主链上，并且引发剂的羧酸基团可用于离子交换。
为了进行比较，检查了美国专利No.6,153,210的实施例1中所公开的PLGA聚酯。PLGA公开为50∶50的乳酸∶乙醇酸的共聚酯，MW为12,000，由BoehringerIngelheimChemicals提供为“RG502H”。RG502H的规格可访问www.resomer.com，并且指示该聚酯的酸值为6mgKOH/g。由此酸值反算得到相对于RG502H的以下数据：
IR＝72
Mn＝9354
Mw～18,700
IEC＝0.107meq/g
最大值ppmAg＝11,403。
很明显，本发明所公开的阴离子聚酯具有大大提高的IEC，使得与RG502H相比具有非常大的抗微生物金属负载和增强的抗微生物活性。
本文所提及的抗微生物金属离子(M)是具有抗微生物功效的金属离子，包括但不限于Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg和Mn。在与阴离子聚合物的络合物中的抗微生物金属离子的来源包括但不限于，元素金属、金属化合物、合金或它们的混合物。
银作为针对广谱微生物的抗微生物金属尤其有效。优选地，在与阴离子聚合物的络合物中的抗微生物金属的来源是元素银、银合金、银化合物或者它们的混合物。本文所提及的银化合物是包含银离子的化合物，其与另一分子通过共价键或者非共价键连接。银化合物的例子包括但不限于，由银离子和有机酸(例如，醋酸和脂肪酸)或者无机酸形成的银盐，例如磺胺嘧啶银(“AgSD”)、氧化银(“Ag2O”)、碳酸银(“Ag2CO3”)、脱氧胆酸银、水杨酸银、碘化银、硝酸银(“AgNO3”)、对氨基苯甲酸银、对氨基水杨酸银、乙酰水杨酸银、乙二胺四乙酸银(“AgEDTA”)、苦味酸银、蛋白银、柠檬酸银、乳酸银、醋酸银和月桂酸银。
阴离子聚酯与抗微生物金属的络合物可以通过用抗微生物金属来源的溶液处理阴离子聚酯来制备。例如，阴离子聚酯可以是固体纤维、薄板、海绵或织物的形式。在某些实施例中，阴离子聚酯是离子交换剂。在其他实施例中，阴离子聚酯可以是游离酸形式，在这种情形中例如，抗微生物金属来源可以是弱酸的盐，从而阴离子聚酯至少部分地被金属盐所络合。当使用弱酸的银盐时，例如，银离子与阴离子聚酯上的质子交换，并且部分盐转换成弱酸。当银盐以超过阴离子交换剂所需要的化学计量的量使用时，弱酸和溶液中盐的混合物产生缓冲液，所述缓冲液保持相当恒定的pH值，并且控制交换反应的程度。平衡反应得以确立，其中银离子结合至聚酯的酸部分并且还结合至盐分子。过量的银盐和弱酸保持于溶液中，而银离子保持结合至固体阴离子聚酯。然后该固体阴离子聚酯可被便利地从液体/银溶液中分离出来。类似的工艺在EP-A-0437095中有所描述，将该文献的全部内容以引用的方式明确并入本文。
该交换反应可单独在水中或醇中进行，但是优选在水和醇的混合物中进行。使用水和醇的混合物使弱酸盐有良好的溶解性，并且醇可增强阴离子聚酯在交换反应期间溶胀的能力。因而，阴离子聚酯的物理性质(如固有机械强度)得以保留。异丙醇是优选的醇，因为当与水结合时，许多上述提及的银盐在其中有很好的溶解度。优选地，醇和水的摩尔比在约9∶1至1∶9的范围内。如果溶液变得富含醇，一些盐将不再溶解在其中，尤其如果该醇是除甲醇之外的醇。直链和支链的C2-C12单醇或多元醇(包括但不限于正丙醇和乙醇)是合适的醇。
所使用的金属盐的量通常为约等于聚酯的羧酸部分的化学计量或多达该量的两倍。或者，如果当第一次加料达到恒定pH后向反应中再加入新鲜的溶剂和盐，则可第二次加入化学计量的金属盐。然后对具有升高的pH的该物质进行洗涤以移除过量的金属盐和其中的离子。
本发明的抗微生物组合物提供不同的抗微生物金属离子的释放动力学的优势。这些不同的释放动力学允许抗微生物金属的起始释放，所述抗微生物金属一旦插入含水的环境中就会立即提供抗微生物活性，然后抗微生物金属从组合物中持续且缓慢地释放出来，引起在至少12天的时间内持续的抗微生物活性。
在另一方面，抗微生物组合物可任选含有可改善该组合物的抗微生物效力或作为其他有益作用活性剂的其他组分。这些组分包括(但不限于)额外的抗微生物剂、额外的盐、任意其他赋形剂或活性成分，这些物质可形成具有有益性质的组合物或增强组合物的抗微生物活性。此类组分包括但不限于抗微生物剂、抗生素和其他活性成分。
本文所述的抗微生物组合物可用于涂覆基材材料。另外，它们可以是含有本文所述的抗微生物组合物的涂层的一部分。这些涂层可包括单层或多层。在另一个实施例中，也可将抗微生物组合物涂覆在预制制品或制品的部分上来作为涂层。可例如通过将制品浸入该组合物中、与该组合物共挤出制品、用该组合物对制品进行包线或喷涂然后干燥该涂层制品来制备带涂层的制品。
可单独制备该抗微生物组合物，然后将其作为涂料涂敷至基材例如医疗器械上。作为另一种选择，可原位制备抗微生物组合物，例如通过这样制备：首先用阴离子聚酯涂覆诸如医疗器械之类的基材，然后用溶解的该抗微生物金属的盐进行原位处理，因而给该基材赋予抗微生物性质。另外，可将有机液体例如有机溶剂用于促进抗微生物金属和阴离子聚酯的络合。
可将本文所述的抗微生物组合物单独使用或与其他聚合物涂料联合使用，以给基材的表面提供有利的性质。还可将这些组合物用于递送另外的药物制剂，所述药物制剂例如为抗感染剂、抗凝剂、改善愈合、抗病毒、抗真菌、抗血栓或赋予涂覆的基材以其他特性。
这些抗微生物组合物也可以用于抑制藻类、真菌、软体动物或者微生物在表面上生长。本文所述的抗微生物组合物也可以用作除草剂、杀虫剂、防雾剂、诊断剂、掩蔽剂和防污剂。
在另一方面，本发明包括制造的制品，该制品是包含本文所述抗微生物组合物的医疗器械。在一个实施例中，抗微生物组合物可用于(例如)通过纺丝、模铸、造模或挤出来形成制品或制品的部分。
抗微生物组合物可用于制造医疗器械，包括但不限于纤维、网片、粉末、微球、薄片、海绵、泡沫、织物、无纺布、织造垫、膜、缝合锚定器械、缝线、U形钉、外科手术平头钉、夹片、板和螺丝、药物递送器械、防粘连物和组织粘合剂。
医疗器械可单独由一种或多种本发明抗微生物组合物构成，或者由一种或多种本发明抗微生物组合物与其他聚合物组分的组合构成。
如上所述，可将抗微生物金属在含水醇环境中与阴离子聚酯络合。在一个实施例中，可在形成诸如医疗器械之类的基材前将抗微生物金属掺入到阴离子聚酯中。在可供选择的实施例中，可在形成诸如医疗器械之类的基材后将抗微生物金属掺入到阴离子聚酯中。例如，可通过用分散在含水醇环境中的抗微生物金属对医疗器械进行浸渍、浸泡、喷雾或涂覆，使阴离子聚酯与抗微生物金属络合，如实例1至3所示。
实例1
使用乙醇酸作为引发剂并使用以下给定量的催化剂，通过ε-己内酯和乙交酯的聚合来制备阴离子聚酯：
将阴离子聚酯溶解在乙酸乙酯中以制得7％固体溶液。其后，浸渍涂覆2/0号的polyglactin910缝线，并且在空气中干燥。缝线有2.716重量％的涂层。
201克的去离子水和8克的异丙醇在覆盖有铝箔的瓶子中混合。其后，向含水醇溶液中加入1.462克的醋酸银，并用磁力搅拌器混合11/2小时。加入20多克的异丙醇并且混合，得到银盐溶液。在室温下，将2/0号的涂覆polyglactin910缝线浸渍在50克等分试样的银盐溶液中5小时。该缝线通过在去离子水中浸渍来冲洗，且在室温下真空干燥，从而制备出具有抗微生物组合物在其上作为涂层的缝线。阴离子聚酯和银的络合物中银的量按重量计计算为30,480ppm。
银对大肠杆菌(E.Coli)的最小抑制浓度(MIC)为10ppm，该值在合适的生长培养基中测得，并且如Bhargava，H.等人在AmericanJournalofInfectionControl(《美国感染控制杂志》)，1996年6月，第209-218页中所描述。对于特定的抗微生物剂和特定的微生物，MIC定义为在其他方面适宜该微生物的生长培养基中必须含有的最小浓度的抗微生物剂，以使该生长培养基不适宜该微生物，即抑制该微生物生长的最小浓度。
在敏感性的圆盘扩散法中证实该MIC。将用预选量的特定抗微生物金属浸渍的滤纸圆盘或其他物体施加至琼脂培养基，该培养基接种有测试生物体。抗微生物金属在整个培养基中扩散，并且只要抗微生物金属的浓度大于最小抑制浓度(MIC)，敏感的微生物就不能在圆盘上或圆盘周围生长一定距离。该距离称为抑制区域。假设抗微生物金属在培养基中有一扩散速度，用抗微生物剂浸渍的圆盘周围的抑制区域的存在表明，在其他方面满意的生长培养基中的有机体被抗微生物金属的存在所抑制，抑制区域的直径与MIC成反比。
抗微生物功效通过抑制区域测定来评估，其中缝线被切成5厘米的段。将含有营养琼脂的有盖培养皿接种约105cfu/ml。向有盖培养皿中加入20ml在47℃下调节的TSA。将种菌与生长培养基完全地混合，并且将缝线置于培养皿的中央。将接种过的培养皿在37℃培养48小时，并且用数显卡尺测量抑制区域。
用两天时间进行针对大肠杆菌的抑制区域测定。结果表明，在其上具有作为涂层的络合物的缝线表现出针对大肠杆菌的抑制区域为4.5mm，其持续了12天。
实例2
使用乙醇酸，引发剂比率为30，并且使用以下给定量的催化剂，制备含有羧酸基团的聚己内酯聚合物：
ε-己内酯5000克
乙醇酸111.048克
催化剂：0.33摩尔辛酸亚锡的甲苯溶液
阴离子聚酯的分子量为Mw＝6600以及在HFIP中的固有黏度为0.4dl/g。
将阴离子聚酯溶解在乙酸乙酯中以制得7％固体溶液。其后，将0号编织聚酯缝线浸入在阴离子聚酯/乙酸乙酯溶液中，并且其后蒸发掉乙酸乙酯。缝线的涂层含量为2.65重量％。
将涂覆有阴离子聚酯的缝线浸入异丙醇中10分钟。其后，将该缝线浸入醋酸银的水溶液中6小时，该溶液含有0.943％的醋酸银和4.716％的异丙醇。然后用去离子水洗涤缝线，并真空干燥，以得到上面具有抗微生物组合物作为涂层的缝线。将阴离子聚酯和银的络合物中银的量按重量计计算为35,200ppm。
通过如实例1中描述的抑制区域测定来评估抗微生物功效。用两天时间进行针对大肠杆菌的抑制区域测定。结果表明，在其上具有作为涂层的络合物的缝线24小时后表现出针对大肠杆菌的抑制区域为6.8mm。
实例3
使用乙醇酸引发剂，在单体与引发剂摩尔比为30的情况下，制备65/35的丙交酯/乙交酯的阴离子聚酯。催化剂是0.33摩尔的辛酸亚锡的甲苯溶液。使用单体/催化剂摩尔比为25,000。
反应物的量为：
用高剪切混合制备乙酸乙酯中的阴离子聚酯和硬脂酸钙(4.5重量％的共聚物和4.5重量％的硬脂酸钙)的涂层分散体。使2/0号的未涂覆的polyglactin910缝线在悬浮液中浸渍涂覆，并且蒸发掉乙酸乙酯。缝线的涂层含量为4.07重量％。
将涂覆了阴离子聚酯的缝线浸入醋酸银水溶液中5小时，所述醋酸银水溶液含有0.634％醋酸银和12.18％异丙醇。缝线用去离子水洗涤并真空干燥，以产生上面具有抗微生物组合物作为涂层的缝线。阴离子聚酯和银的络合物中银的量按重量计计算为27,700ppm。
通过如实例1中所述的抑制区域测定来评估抗微生物功效。用两天时间进行针对大肠杆菌的抑制区域测定。结果表明，在其上具有作为涂层的络合物的缝线24小时后表现出针对大肠杆菌的抑制区域为1.7mm。
实例4
在该实例中，在置于基材如医疗器械之前，完成阴离子聚酯向阴离子聚合物与抗微生物金属的络合物的直接转化。
制备了两个样品，一个使用了本发明的阴离子聚酯技术的发明样品和另一个使用了相同共聚物的非离子聚酯的样品。
发明样品
通过使用乙醇酸引发剂，在单体与引发剂的摩尔比为43的情况下，合成由90/10的己内酯/乙交酯组成的阴离子聚酯。膜按如下方法制备：
研磨2克的阴离子聚酯，并用0.3克的异丙醇润湿。然后将该固体与醋酸银水溶液混合，所述醋酸银水溶液在每10克水含有0.0619克的醋酸银。两个小时后，通过过滤回收阴离子聚酯和银的络合物，并在室温下真空干燥。将约1.5克的络合物放在0.010英寸特氟隆衬里的模具中。将该模具放在40℃的烘箱中保持约10分钟以利于膜的形成。
对比样品
如美国专利申请2004/0153125所述，通过使用甘露糖醇作为引发剂来合成由90/10的己内酯/乙交酯组成的非离子聚酯。银作为分散在熔化的非离子聚酯涂层中的盐加入，并转化为膜。将约1.5克的混合物置于0.010英寸特氟隆衬里的模具中。将该模具放在40℃的烘箱中保持约10分钟以利于膜的形成。
通过如实例1中所述的抑制区域测定评估抗微生物功效，不同的是将膜切成1平方厘米的段。用两天时间进行针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌和绿脓杆菌(P.aeruginosa)的抑制区域测定。结果如下所示。
抑制区域测试
++培养基抑制(小，但测试制品周围为透光区)
+低抑制(不透光，但测试制品周围为透光区)
-无抑制(无抑制区)
(a)用乙醇酸引发的己内酯/乙交酯(发明样品)
(b)用甘露糖醇引发的己内酯/乙交酯(对比样品)
对数减少
在该测试中，在具有20％血清的10μl生理盐水中，将膜的一侧暴露在约2000CUF/0.5平方厘米的金黄色葡萄球菌中60分钟。对数减少是有无暴露在金黄色葡萄球菌下的测试制品的细菌计数的差值。该测试测量在没有生长的条件下，在短时间内细菌群体的减少。
(a)用乙醇酸引发的己内酯/乙交酯(发明样品)
(b)用甘露糖醇引发的己内酯/乙交酯(对比样品)
因此，数据表明，与作为混合物分散在聚合物基质中的抗微生物盐相比，本发明的抗微生物阴离子聚酯络合物具有增强的抗微生物功效。

Claims (7)

1.一种制备阴离子聚酯与抗微生物金属的离子络合物的方法，所述方法包括：
在有机金属催化剂和阴离子引发剂的存在下，并且在内酯单体与引发剂的摩尔比介于10和25之间的情况下，进行一种或多种脂肪族内酯单体的开环聚合反应；
回收所述阴离子聚酯，所述阴离子聚酯的离子交换能力为0.19meq/g至1.0meq/g；
在所述阴离子聚酯的羧酸基团和所述抗微生物金属之间进行离子交换；以及
回收所述阴离子聚酯与所述抗微生物金属的所述离子络合物，其中所述阴离子聚酯的重均分子量(Mw)介于2000和5000道尔顿之间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的脂肪族内酯单体选自乙交酯、三亚甲基碳酸酯、L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮、1,3-二氧杂环己烷-2-酮、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、2,5-二酮吗啉、新戊内酯、α,α-二乙基丙内酯、碳酸乙二酯、草酸乙二酯、3-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮、3,3-二乙基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮、γ-丁内酯、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、6,6-二甲基-二氧杂环庚烷-2-酮、6,8-二氧杂双环辛烷-7-酮以及它们的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的阴离子引发剂选自α-羟基酸、乙醇酸、β-羟基酸、γ-羟基酸、δ-羟基酸、ε-羟基酸、和多羟基酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的阴离子引发剂选自D-乳酸、DL-乳酸、L-乳酸、ε-羟基己酸、酒石酸、柠檬酸和葡萄糖醛酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗微生物金属选自Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、Bi、Zn、Ni、Mg和Mn。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗微生物金属是银。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子交换在所述抗微生物金属的水溶性醇溶液中进行，所述水溶性醇选自乙醇、正丙醇和异丙醇。
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