BR112012004967B1 - Forma de dosagem oral, compreendendo pelo menos um agente biologicamente ativo, substâncias auxiliares da formulação e partículas magnetizáveis, seu uso e seu método de produção - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM ORAL, COMPREENDENDO PELO MENOS UM AGENTE BIOLOGICAMENTE ATIVO, SUBSTÂNCIAS AUXILIARES DA FORMULAÇÃO E PARTÍCULAS MAGNETIZÁVEIS. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem oral, compreendendo pelo menos um agente biologicamente ativo, substâncias auxiliares da formulação e partículas magnetizáveis, em que a forma de dosagem tem uma composição de pelo menos duas fases, em que as fases podem se dissolver no corpo após a administração oral devido a sua formulação e as partículas magnetizáveis são ligadas em substâncias auxiliares da formulação e estão presente em um estado magnetizado, em que as partículas magnetizadas estão presentes em pelo menos duas fases da forma de dosagem e geram os campos magnéticos, em que essas fases dissolvem em diferentes momentos no corpo após a administração oral, e em que a força de campo magnético com relação ao tempo, posição e movimento no corpo é adquirida utilizando um sistema de detecção e pode ser avaliada utilizando um sistema de avaliação com base no computador.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção se refere ao campo de monitorar formas de dosagem orais com respeito ao seu influxo no corpo e sua dissolução no corpo utilizando campos magnéticos integrados nas formas de dosagem.

Técnica Anterior

[0002] WO 98/07364 descreve um sistema de monitoramento para monitorar o influxo regular de um medicamento ou forma de dosagem. Um instrumento de detecção para detecção não invasiva de uma substância, contida na forma de dosagem no corpo do paciente, é incluído como um componente do sistema. O instrumento de detecção nesse caso é designado para medição direta livre de reagente de um parâmetro fisicamente mensurável correlacionado com a presença da substância no corpo do paciente. Em particular, uma substância marcadora é utilizada a qual mensuravelmente influencia a radiação eletromagnética radiada no corpo. A radiação eletromagnética é preferivelmente leve, particularmente na faixa visível ou infravermelha. O sistema de monitoramento permite a detecção da ingestão da forma de dosagem no corpo e fluxo sistêmico do marcador na corrente sanguínea. Por modo de exemplo, o instrumento de detecção pode compreender um sensor similar a um relógio.

[0003] Weitschies e outros (2005), Advanced Drug Delivery Reviews 57, 1210 - 1222, descrevem o então chamado "monitoramento de marcador magnético". Aqui, um campo magnético é integrado em uma forma de dosagem oral, por exemplo, uma cápsula ou um comprimido, cujo campo magnético pode ser medido após a ingestão oral da forma de dosagem por meios de um dispositivo de detecção. Por modo de exemplo, as partículas de magnetita (Fe3O4) incluídas em um aglutinante farmacêutico são adequadas para gerar um campo magnético. Por modo de exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com polímeros resistentes ao suco gástrico que contêm partículas de magnetita, por exemplo, EUDRAGIT® L. Utilizando um então chamado dispositivo SQUID, a presença do comprimido magneticamente comercializado pode ser detectada diretamente após sua ingestão no corpo. Uma vez que o revestimento de polímero resistente ao suco gástrico dissolve na região do intestino, o sinal magnético é perdido. Outra diferenciação não é possível.

[0004] Weitschies e outros(2010)European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 74, p. 93 - 101, descrevem rastreamento em tempo real de alta resolução de formas de dosagem sólidas orais no trato gastrointestinal por monitoramento de marcador magnético. Um comprimido de camada dual magneticamente rotulada com uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada é mostrado em uma das figuras. Ambas as camadas são magneticamente rotuladas fazendo-se pequenos furos nas camadas onde os furos são preenchidos com pó de óxido de ferro. Os furos são selados com cianoacrilato de butila ou Mg-estearato. Os comprimidos foram magnetizados durante 5 minutos em um campo magnético homogêneo (Weitschies e outros (2008)European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70, p. 641 - 648, s. Materials and methods, 2.1 Magnetic labelling of tablets, cited in Weitschies e outros(2010) in fig. 3 as [42]). Desse modo, os campos magnéticos incorporados nas duas camadas são orientados na mesma direção ou orientação e desse modo têm o mesmo alinhamento.

[0005] Isto é adequado, visto que o momento magnético relativo mostrado em outra figura parece diminuir apenas. Além disso, os momentos magnéticos relativos medidos em um voluntário saudável em condições de jejum, no início de uma refeição e 30 minutos após uma refeição diferem acentuadamente de modo que nenhum tipo de assinatura que seria típica para a forma de dosagem oral utilizada possa ser detectada. O problema de rotulação magnética de formas de dosagem orais para produzir uma assinatura típica que inequivocamente permite a identificação das formas de dosagem orais após a ingestão, não é mencionado.

[0006] DE 102008033662A1 descreve uma forma de dosagem farmacêutica que é uma cápsula ou um comprimido e que inclui pelo menos duas partes magnéticas ativas. As pelo menos duas partes magnética ativas estão posicionadas em uma posição instável uma a outra e são biocompatíveis. Os exemplos típicos para as partes magnéticas são magnetos permanentes ou materiais magnetizados como ferro. Para posicionar as partes magnéticas na posição instável é sugerido utilizar revestimentos especiais ou inter-partes estabilizantes. Biocompatibilidade deve ser estabelecida revestindose as partes magnéticas com materiais de revestimento biocompatível. Após a dissolução da forma farmacêutica as partes magnéticas ativas são liberadas e deve se posicionar em uma posição estável por atração magnética na forma de partes agregadas. Esta mudança no campo magnético deve ser detectável do lado de fora do corpo humano. Em seguida as partes magnéticas agregadas devem deixar o corpo através do intestino.

[0007] Em contraste com a presente invenção os campos magnéticos de DE 102008033662A1 não dissolvem. As partes magnéticas permanecem como elas são e ainda aumentam seu tamanho agregando-se devido à atração magnética. Mesmo se as partes magnéticas pudessem ser feitas biocompatíveis por revestimento, não pode ser excluído que elas podem causar irritações ou ainda podem causar lesões por tensão mecânica nas superfícies internas do intestino ao passar através do intestino na forma de partes agregadas. Além disso, torna-se evidente que o posicionamento das partes magnéticas ativas em uma posição instável em uma forma de dosagem farmacêutica, que é uma cápsula ou um comprimido, pode ser muito difícil de realizar. A necessidade de fornecer revestimento biocompatível nas partes magnéticas é outra desvantagem da forma de dosagem farmacêutica de acordo com DE 102008033662A1.

LISTA DAS FIGURAS E SINAIS DE REFERÊNCIA

[0008] A invenção é explicada pelas seguintes figuras: Figura 1: Diagrama de campo magnético para o exemplo 1 Figura 2: Disposição da experiência para o exemplo 3 20 Sensor Hall, conectado ao instrumento de medição 21 Placa de Petri 22 Grade de plástico 23 EUDRAGIT® E PO/película de óxido de ferro 24 EUDRAGIT® FS30/película de óxido de ferro 25 Grampos plásticos 26 Meio líquido (H2O destilado, 0,1 HCl ou 0,1 NaOH) Figura 3: Diagrama do campo magnético para o exemplo 3 Figura 4: Explicação da produção do revestimento interno magnetizado para metade de uma cápsula de gelatina dura 40 Pasta, compreendendo pó de óxido de ferro 41 Cápsula de gelatina dura, tamanho 0, metade da base 42 Cápsula de gelatina dura, tamanho 1, metade da base 43 Vetores de movimento da cápsula interna para distribuir o EUDRAGIT®/PEG/mistura de óxido de ferro 44 Magneto permanente

Problema e Solução

[0009] Inadvertidamente ou deliberadamente não seguir as prescrições de ingestão para os medicamentos constitui um problema econômico uma vez que isso geralmente resulta em doença não sendo capaz de ser tratada tão eficazmente quanto seria possível se o medicamento fosse tomado corretamente. Isso cria despesas adicionais indesejadas no serviço de saúde. Além disso, não seguir as prescrições de ingestão pode levar ao paciente colocarem-se em risco, particularmente no caso de medicamentos críticos tais como remédios cardiovasculares. Portanto, há uma necessidade para sistemas de detecção para monitorar a ingestão atual do medicamento tanto em geral quanto em particular quando prescrevendo medicamentos críticos para o estado agudo de saúde.

[00010] Estudos clínicos geralmente têm o problema que as formas de dosagem fornecidas para a ingestão são acidentalmente ou mesmo deliberadamente não tomadas pelos pacientes nos intervalos prescritos por uma certa porcentagem não insignificante. Se isto não é notado, os resultados de tais estudos clínicos não podem ser avaliados com base em dados confiáveis.

[00011] O sistema de monitoramento descrito em WO 98/07364 para monitorar a ingestão regular de um medicamento ou uma forma de dosagem é somente adequado se substâncias marcadoras correspondentes estiverem disponíveis na forma de dosagem propriamente dita. Isso significativamente restringe os possíveis campos de aplicação. Adicionalmente, uma grande quantidade de energia de radiação eletromagnética é requerida para os propósitos de detecção e desse modo efeitos colaterais indesejados tal como aquecimento forte das partes do corpo irradiadas não podem ser excluídos. O "monitoramento de marcador magnético" descrito na técnica anterior abre uma outra possibilidade para monitoramento. Entretanto, a complexidade requerida para detectar a ingestão de uma forma de dosagem foi extremamente elevada até agora. Os aparatos SQUID utilizados por Weitschies e outros (2005) são caros e praticamente imóveis.

[00012] Weitschies e outros (2010) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 74, p. 93 - 101, descrevem um comprimido de camada dual magneticamente rotulado com uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada que é mostrado em uma das figuras. Ambas as camadas são magneticamente rotuladas fazendo-se pequenos furos nas camadas onde os furos são preenchidos com pó de óxido de ferro. Os furos são selados com cianoacrilato de butila ou Mg-estearato. Os comprimidos foram magnetizados durante 5 minutos em um campo magnético homogêneo (Weitschies e outros (2008)European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70, p. 641 - 648, s. Materials and methods, 2.1 Magnetic labelling of tablets, citado in Weitschies e outros (2010) in fig. 3 as [42]). Desse modo os campos magnéticos incorporados nas duas camadas são orientados na mesma direção ou orientação e desse modo têm o mesmo alinhamento. O comprimido de camada dual de acordo com a publicação de Weitschies e outros (2010), tem duas desvantagens principais. Uma vez que os furos são preenchidos com pó de óxido de ferro as partículas magnetizáveis somente, presas a são parte não integrante, porém das fases que diferem o comportamento de dissolução. Isso significa que quando uma dessas fases começa a dissolver as cavidades do buraco podem ficar abertas antes ou após de um modo controlado. Desse modo o momento magnético resultante dos campos magnéticos integrados variará após a ingestão de uma maneira não controlada mesmo se as condições no corpo humano forem consideradas como constantes. Uma vez que eles não existem não há variação adicional. Portanto esta forma de dosagem oral não forma uma base adequada para uma forma de dosagem oral que possa fornecer um perfil de assinatura magnética inequívoca detectável. Além disso uma vez que os campos magnéticos incorporados nas duas camadas são orientados na mesma direção ou orientação e desse modo têm o mesmo alinhamento, não é possível detectar um perfil de assinatura magnética inequívoco, uma vez que não há nenhuma diferenciação clara entre a dissolução das duas fases com o passar do tempo.

[00013] DE 102008033662A1 descreve uma forma farmacêutica que é uma cápsula ou um comprimido e que inclui pelo menos duas partes magnéticas ativas. As pelo menos duas partes magnéticas ativas estão posicionadas em uma posição instável a cada outra e biocompatíveis. Os exemplos típicos para as partes magnéticas são magnetos permanentes ou materiais magnetizáveis como ferro. Após a dissolução da forma farmacêutica as partes magnéticas ativas se posicionam para uma posição estável por atração magnética, por meio da qual o campo magnético detectável experimenta uma mudança. Como mostrado nas figuras as partes magnéticas dentro da forma farmacêutica são alinhadas na mesma direção. Uma vez que as partes magnéticas não são ligadas como as partículas magnetizáveis da presente invenção nas substâncias auxiliares da formulação, essas partes serão liberadas de um modo não controlado. Desse modo, não é possível detectar um perfil de assinatura magnética inequívoco.

[00014] O problema foi considerado ser aquele de fornecer uma forma de dosagem oral compreendendo pelo menos um agente biologicamente ativo, substâncias auxiliares da formulação e partículas magneticamente orientáveis que podem ser utilizadas vantajosamente em estudos clínicos. Em particular, os desvios dos intervalos de ingestão e manipulações do sistema devem ser facilmente detectáveis. Além disso, uma detecção confiável e individual da forma de dosagem deve ser possível.

[00015] O objetivo é obtido por: uma forma de dosagem oral, compreendendo pelo menos um agente biologicamente ativo, substâncias auxiliares da formulação e partículas magnetizáveis, onde a forma de dosagem tem uma composição de pelo menos duas fases, onde as fases dissolvem no corpo após a administração oral devido a sua formulação e as partículas magnetizáveis são ligadas em substâncias auxiliares da formulação e estão presente em um estado magnetizado, em que as partículas magnetizadas estão presente em pelo menos duas fases, preferivelmente em três ou quarto ou cinco fases da forma de dosagem e geram campos magnéticos, onde dois ou pelo menos dois dos campos magnéticos têm alinhamentos diferentes, onde essas fases dissolvem em diferentes tempos no corpo após administração oral, por meio do qual os campos magnéticos se extinguem após a dissolução das fases, e onde a resistência do campo magnético com respeito ao tempo, posição e movimento no corpo é adquirida utilizando um sistema de detecção e pode ser avaliada utilizando um sistema de avaliação com base em computador.

[00016] A forma de dosagem de acordo com a invenção difere da técnica anterior particularmente pelo fato de que pelo menos dois campos magnéticos são integrados em diferentes fases, com as fases sendo capazes de dissolver no corpo após a ingestão oral devido à sua formulação e onde os dois ou pelo menos dois dos campos magnéticos têm alinhamentos diferentes. Isto primeiramente causa uma superposição de pelo menos dois campos magnéticos. Uma vez que o primeiro campo magnético foi dissolvido, esta superposição é levantada completamente, ou parcialmente, se outros campos magnéticos estão presentes, até mesmo o último campo magnético é perdido após a fase correspondente ter sido dissolvida. Por causa dos alinhamentos diferentes dos dois ou pelo menos dois dos campos magnéticos um sinal para cima e para baixo é gerado quando a forma de dosagem dissolve, cujo sinal pode ser associado com certa forma de dosagem por sua assinatura.

[00017] Consequentemente, após a incorporação na forma de dosagem, os campos magnéticos produzem um espectro de intensidade variável com o passar do tempo que é característico para a forma de dosagem e que pode ser adquirido utilizando o sistema de detecção e o sistema de avaliação. Uma vez que o sinal de pelo menos dois estágios específicos é somente emitido após a ingestão no corpo como um resultado da forma de dosagem dissolvendo, a manipulação não constatada do sistema é quase impossível. O sinal semelhante à assinatura pode ser utilizado não somente em estudos clínicos, porém, também para proteção contra a pirataria do produto se a forma de dosagem inventiva é também fornecida com um marcador magnético correspondente na forma de venda subsequente.

Modalidade da Invenção

[00018] A forma de dosagem oral de acordo com a invenção compreende pelo menos um agente biologicamente ativo, substâncias auxiliares da formulação e partículas magnetizáveis.

Partículas Magnetizáveis

[00019] No significado da invenção, as partículas magnetizáveis são partículas, preferivelmente partículas compostas de um material ferromagnético, que pode ser magnetizado por meios de um campo magnético agindo do lado de fora, um ou ambos como um resultado da orientação das referidas partículas e/ou magnetizando-se as partículas magnéticas elementares em seu interior, e portanto, no total, as referidas partículas formam um campo magnético. Antes da magnetização, as partículas estão em um estado magneticamente desordenado em relação a sua orientação e o alinhamento das partículas magnéticas elementares em seu interior e então praticamente no campo magnético que excederia o sinal de ruído circundante (< ou << 1 μT) pode ser medido por um teslâmetro. Uma combinação ou superposição de ambos os efeitos, de ambas as orientações das partículas e a magnetização das partículas magnéticas elementares no interior das partículas, pode ser assumida em muitos casos e é preferível. As partículas magnetizáveis são preferivelmente embutidas em uma matriz de auxiliares de formulação. A matriz é utilizada para fixar o campo magnético e para monitorar a liberação do agente da forma de dosagem.

[00020] Como um resultado da influência do campo magnético agindo do lado de fora, as partículas magnetizáveis podem, desde que elas estejam em uma matriz, uma matriz sólida ou congelada, que não permite que seu movimento seja magnetizado pelo alinhamento das partículas magnéticas elementares em seu interior. Esses resultados em um campo magnético que continua a existir mesmo quando o campo magnético agindo do lado de fora foi removido.

[00021] Como um resultado da influência do campo magnético agindo do lado de fora, as partículas magnetizáveis podem, desde que elas estejam em uma matriz, preferivelmente uma matriz em um líquido, gel ou estado fundido, que permite seu movimento, ser orientados em seu alinhamento pelo campo magnético agindo do lado de fora, principalmente ao longo das linhas do campo magnético. Por modo de exemplo, uma dispersão ou suspensão, que compreende partículas magnetizáveis, é com base em um polímero de formação de película utilizado para gerar um revestimento em spray e nas transições do estado de secagem em um estado do tipo coloidal ou gel na forma de dosagem, pode ser magnetizado nesse estado. Esse alinhamento já gera um campo magnético. Se essa orientação é fixa, por exemplo, pela transição da matriz em um estado sólido, esses resultados em um campo magnético que continua a existir uma vez que o campo magnético agindo do lado de fora foi removido. Uma superposição dos dois efeitos, tanto a orientação das partículas quanto por orientação das partículas magnéticas elementares no interior das partículas, pode ser assumido.

[00022] As partículas magnetizáveis são preferivelmente magnetita (Fe3O4) ou magemita (Fe2O3). Magnetita e magemita podem ser consideradas serem seguras toxicologicamente e farmacologicamente e são utilizadas, inter alia, como pigmentos insolúveis não tóxicos em gêneros alimentícios ou medicamentos. A possível toxicidade de outras partículas magnetizáveis, por exemplo, composições inorgânicas dopadas complexas (por exemplo, NdFeB) conhecidas por uma pessoa versada na técnica, também pode ser reduzida por formulações específicas na forma de dosagem, por exemplo, por vitrificação em silicatos. Se necessário, outras partículas magneticamente orientáveis tais como as ferritas MnFe2O4 ou MgFe2O4 também podem ser adequadas. Para os propósitos de detecção confiável, deve haver não menos do que aproximadamente 0,01 mg de partículas magnetizáveis por campo magnético ou no total em uma forma de dosagem, por exemplo, em um comprimido. Em casos extremos, o teor possível mais elevado pode alcançar a ordem de 1 g ou abaixo de 10 g. Convenientemente, cada campo magnético pode compreender 0,05 a 100, preferivelmente 0,1 a 50, em particular 0,2 a 20 mg de partículas magnetizáveis. O tamanho de partícula médio das partículas magnetizáveis pode, por exemplo, estár na faixa de 1 nm a 1 mm, preferivelmente de 100 nm a 100 μm.

[00023] Após a dissolução da fase da forma de dosagem oral respectivamente a matriz que originalmente continha as partículas magnetizáveis embutidas nos auxiliares de formulação, o campo magnético desaparece ou extingue-se e as partículas magnetizáveis são liberadas no intestino. Devido ao seu tamanho comparavelmente pequeno e individualmente em vez de propriedades magnéticas baixas, eles vão ficar livremente distribuídos no intestino e não ficarão agregadas. Desse modo, não deve haver qualquer problema ou irritação com relação às partículas magnetizáveis na superfície do intestino. O desaparecimento ou extinção do campo magnético após a dissolução da fase correspondente da forma de dosagem oral deve significar que é praticamente no campo magnético deixado que excederia o sinal de ruído circundante (< ou << 1 μT).

Campos Magnéticos

[00024] Os campos magnéticos no significado da invenção são campos magnéticos que se diferenciam do sinal de ruído circundante, em particular campos magnéticos com uma resistência da ordem de pelo menos 1, preferivelmente pelo menos 10 μT, medido por um teslâmetro em uma distância de 1, preferivelmente 2 cm.

[00025] A orientação das partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis pode ser gerada aplicando-se um campo magnético externo. Por modo de exemplo, os magnetos permanentes, electromagneto e campos magnéticos deslocáveis e espacialmente estruturáveis são adequados para gerar os campos magnéticos externos. O campo magnético externo a ser aplicado pode convenientemente ter uma densidade de fluxo magnético na faixa de, por exemplo, 0,01 a 0,9, em particular de 0,1 a 0,8 T. O campo magnético externo pode convenientemente ser aplicado em uma distância de 0,1 a 2 cm. Os campos magnéticos compreendidos na forma de dosagem podem ter os mesmos ou diferentes alinhamentos.

[00026] Entretanto, dois ou pelo menos dois dos campos magnéticos preferivelmente têm alinhamentos diferentes ou opostos. O alinhamento diferente ou oposto de dois campos magnéticos deve significar que os campos magnéticos são mais ou menos orientados na direção oposta e desse modo a resistência do campo magnético resultante total que pode ser medida é a diferença dos vetores de ambas as resistências do campo magnético. A direção diferente ou oposta deve significar cada orientação onde a soma das duas forças de campo magnético é menor do que a resistência do campo magnético daquele mais forte de ambos. Preferivelmente, direções diferentes ou opostas devem significar orientação onde a soma dos vetores das duas resistências do campo magnético é menor do que 50, menor do que 60, menor do que 70, menor do que 80, menor do que 90 ou 100% da soma dos dois campos magnéticos. Por exemplo, no caso de dois campos magnéticos de intensidade idêntica e perfeitamente orientação na direção oposta, a soma desses dois campos magnéticos é zero. Isto é de 100% menos da soma das duas forças de campo magnético porque os vetores dos campos magnéticos ou resistências dos campos magnéticos respectivamente adicionam até zero ou extinguem um ao outro respectivamente.

[00027] A vantagem da presença de dois ou pelo menos dois dos campos magnéticos com diferentes alinhamentos é que após a dissolução de um dos campos magnéticos, o sistema de detecção detectará o campo magnético ou respectivamente uma mudança na direção do campo magnético total. Isso resulta em uma detecção mais clara e mais sensível da assinatura magnética da forma de dosagem oral.

[00028] Se dois ou todos os campos magnéticos tiveram os mesmos alinhamentos, o sistema de detecção pôde, no curso da dissolução da forma de dosagem oral, somente detectar a diminuição de um campo magnético total em uma direção, que determina mais ambiente para efeitos artificiais e problemas de interpretação que poderiam influenciar a precisão da detecção da assinatura e do sistema de assinatura propriamente dito.

[00029] A resistência dos campos magnéticos, medida com um teslâmetro em uma distância de 1 cm, pode estar na faixa de, por exemplo, 1 a 1000, preferivelmente 2 a 500, particularmente preferivelmente 5 a 250 μT. Uma distância de 5-20 cm da superfície da pele deve ser assumida ao medir os campos magnéticos em um corpo humano. Os sensores e sistemas de detecção apropriados devem ainda ser capazes de detectar os campos magnéticos, a intensidade dos quais é acentuadamente reduzida como um resultado da distância. Os sensores que são com base em sensores Hall podem ser utilizados para esses propósitos.

Perfil de Intensidade Característico

[00030] Após a incorporação na forma de dosagem, os campos magnéticos ou a superposição neles resultam em um perfil de intensidade característico com o passar do tempo para a forma de dosagem, cujo perfil pode ser adquirido utilizando o sistema de detecção e o sistema de avaliação.

Alinhamentos

[00031] A seguinte tabela deve explicar possíveis alinhamentos das fases magnetizadas de diferentes formas de dosagem orais sem limitar a invenção aos exemplos inventivos apresentados aqui.

[00032] Os exemplos N° 1 ao 3 explicam as formas de dosagem orais com duas fases magnetizadas que dissolvem uma após a outra em diferentes tempos no corpo após a administração oral. Os exemplos N° 4 a 9 explicam as formas de dosagem orais com três fases magnetizadas que dissolvem uma após a outra em diferentes tempos no corpo após administração oral. Em cada caso dos exemplos a fase 1 dissolve primeiro, em seguida a fase 2 e no caso dos exemplos N° 4 ao 9 em seguida a fase 3.

[00033] A seta para cima (f) deve indicar que as partículas magnetizáveis na certa fase estão presentes em um estado magnetizado e formam um campo magnético em um alinhamento ou direção (norte/sul, por exemplo). A seta para baixo (|) deve indicar que as partículas magnetizáveis na certa fase estão presentes em um estado magnetizado e formam um campo magnético na direção oposta ou em alinhamento oposto (sul/norte nesse exemplo, ângulo de 180° ao norte/sul) ao campo magnético com a indicação de seta para cima (f)). A resistência do campo magnético é assumida ter o valor relativo mais uma seta para cima (f) ou menos uma seta para baixo d).

[00034] Diretamente após a ingestão não há nenhuma fase dissolvida. Nesse ponto de tempo todas as resistências do campo magnético incluídas na forma de dosagem oral adicionam até uma soma total.

[00035] Quando a fase 1 é dissolvida no restante da resistência do campo magnético é a força de campo magnético de fase 2 no caso dos exemplos N° 1 a 3 ou a soma da resistência do campo magnético d fase 2 e fase 3 no caso dos exemplos N° 4 a 9. Quando a fase 2 é dissolvida o restante da resistência do campo magnético é zero no caso dos exemplos N° 1 a 3 ou a força de campo magnético da fase 3 restante no caso de exemplos N° 4 a 9.

[00036] Nos exemplos 1, 4 e 7 todas as fases da forma de dosagem oral têm campos magnéticos com os mesmos alinhamentos. Nesses casos somente uma diminuição ou somente um aumento no momento magnético pode ser detectado com o passar do tempo. Isto torna difícil identificar um perfil de assinatura inequívoco para a certa forma de dosagem oral. Portanto esses exemplos não são de acordo com a invenção.

[00037] Em todos os outros exemplos 2, 3,5 a 6 e 8 e 9, o momento magnético se move para cima e para baixa ou para baixo e para cima o que torna muito mais fácil identificar um perfil de assinatura inequívoco para a certa forma de dosagem oral. Portanto esses exemplos são de acordo com a invenção Tabela 1

Produção geral das formas de dosagem e medicamento

[00038] Uma pessoa versada na técnica no campo de farmácia e, em particular, galênicos, conhece todos os métodos de produção farmacêutica. Esses podem facilmente ser aplicados pela referida pessoa tendo conhecimento da invenção de modo a produzir s formas de dosagem magneticamente marcadas correspondentes de acordo com a invenção. Em particular, uma pessoa versada na técnica é muito familiar com a produção de péletes e núcleos contendo agentes, a aplicação de auxiliares da formulação, a produção de encapsulações de polímero, a produção de comprimidos em general, em particular a produção de comprimidos por prensagem, e a produção e enchimento de cápsulas.

[00039] Os detalhes podem ser recolhidos de livros didáticos estabelecidos, por exemplo: - Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of pharmaceutical technology]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle. - Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical technology], Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), em particular chapters 15 and 16, pp. 626 - 642. - Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), capítulo 88, pp. 1567 - 1573. - List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Medicaments teachings], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.

Forma de Dosagem de Acordo com a Invenção

[00040] A forma de dosagem oral de acordo com a invenção pode ser praticamente qualquer tipo de forma de dosagem oral contanto que tenha pelo menos duas fases diferentes para integrar os campos magnéticos e contanto que essas fases dissolvam no corpo em diferentes momentos após a administração oral. Consequentemente a forma de dosagem compreende pelo menos duas fases. Por modo de exemplo, pode ter duas, três, quarto, cinco ou mais fases.

[00041] As fases da forma de dosagem na qual os campos magnéticos estão localizados podem ser, por exemplo, as encapsulações de núcleo, película de polímero, ou meias cápsulas, ou combinações dessas partes. Consequentemente, o termo "fase" pode ser equivalente a uma parte delimitável ou uma parte separadamente produzível ou produzida da forma de dosagem.

[00042] Por modo de exemplo, a forma de dosagem pode ter a forma de uma cápsula cheia, uma cápsula cheia que é fechada em uma outra cápsula ou um comprimido encapsulado.

[00043] Uma primeira fase do comprimido encapsulado pode, por exemplo, ser fornecida com uma encapsulação de película solúvel no suco intestinal, resistente ao suco gástrico que tem partículas magnetizadas e desse modo forma um campo magnético. O núcleo do comprimido pode constituir uma segunda fase compreendendo partículas magnetizadas que somente dissolvem, por exemplo, de um modo demorado, uma vez que a encapsulação de película solúvel no suco intestinal, resistente ao suco gástrico foi dissolvida e a qual lentamente libera as partículas magnetizadas junto com o agente.

[00044] A forma de dosagem pode, por exemplo, ter um núcleo na forma de um comprimido plano compreendendo os agentes, onde os dois lados planos do comprimido são fornecidos em cada caso uma película magnetizada por um procedimento de fusão. No processo, as películas magnetizadas devem estar em tal condição que elas dissolvam no corpo em diferentes momentos ou em diferentes locais.

[00045] A forma de dosagem pode ter uma composição de pelo menos três fases, onde as partículas magnetizadas estão presentes em três fases da forma de dosagem.

[00046] A forma de dosagem pode ter uma composição de pelo menos três fases, onde uma ou pelo menos uma fase compreende o agente biologicamente ativo, porém, nenhuma partícula magnetizada. Isto tem a vantagem que as fases compreendendo partículas magnetizadas, porém, nenhum ingrediente ativo podem ser produzidas separadamente e podem ser montadas junto com uma fase contendo o agente biologicamente ativo porém nenhuma partícula magnetizada. Isto pode levar a um processo de produção simplificado.

[00047] Uma fase compreendendo partículas magnetizadas pode ser formulada como uma fase de liberação imediata. Isto tem a vantagem que o eletrônico recipiente pode detectar uma variação precoce no momento magnético que ajuda a aumentar a sensibilidade para a detecção do perfil magnético.

Método Para Produzir a Forma de Dosagem de Acordo Com a Invenção

[00048] A invenção se refere a um método para produzir uma forma de dosagem que compreende pelo menos duas fases formando um campo magnético, onde as fases individuais são produzidas por partículas magnetizáveis sendo ligadas por auxiliares de formulação e as partículas magnetizáveis são magnetizadas por um campo magnético agindo do lado de fora e então os campos magnéticos se desenvolvem nas fases, onde a magnetização das partículas magnetizáveis pode ser realizada antes ou após a junção da forma de dosagem e as fases podem dissolver no corpo em diferentes momentos devido ao posicionamento da forma de dosagem ou devido ao auxiliar de formulação utilizado na fase.

[00049] Preferivelmente, as fases compreendendo um campo magnético são produzidas ligando-se partículas magnetizáveis com auxiliares de formulação que transitam de um estado não sólido para um estado sólido durante a produção, onde as partículas magnetizáveis são orientadas com a ajuda de um campo magnético agindo do lado de fora durante o estado não sólido do auxiliar de formulação e a orientação e magnetização, é fixado durante a solidificação do auxiliar de formulação e então as fases compreendendo o campo magnético são formadas.

[00050] Preferivelmente, as fases formando um campo magnético são produzidas separadamente de outra e, possivelmente com outras fases que não têm um campo magnético, são subsequentemente unidas para formar uma forma de dosagem de acordo com a invenção.

[00051] Por modo de exemplo, uma película de polímero magnetizada pode ser obtida produzindo-se uma preparação compreendendo um polímero de formação de película, um solvente e partículas magneticamente orientáveis, derramando a referida preparação em uma película fina no estado não sólido, e aplicando um campo magnético para orientar as partículas magnetizáveis, como um resultado do qual as partículas magnetizáveis se orientam na composição e formam um campo magnético que é fixado após a solidificação.

[00052] Um ou mais campos magnéticos podem, por exemplo, ser introduzidos utilizando-se uma ou mais meias cápsulas magnetizadas como fase ou fases da forma de dosagem. Isto se aplica tanto a cápsula de gelatina dura quanto às cápsulas de gelatina macia, e também às cápsulas ou meias cápsulas de diferentes materiais, por exemplo, cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).

[00053] As meias cápsulas magnetizadas podem ser obtidas produzindo-se meias cápsulas de preparações, compreendendo um polímero de formação de película, um solvente e partículas magnetizáveis, produzidos utilizando um método de revestimento por imersão, um campo magnético sendo aplicado às meias cápsulas no estado não sólido, como um resultado do qual as partículas magnetizáveis se orientam na composição e formam um campo magnético que é fixado após a solidificação.

[00054] As meias cápsulas podem, por exemplo, ser revestidas no lado de dentro com um auxiliar de formulação que compreende as partículas magneticamente orientáveis (veja, exemplo 5). Adicionalmente, o auxiliar de formulação que é ainda líquido e compreende partículas magneticamente orientáveis pode ser cheio em uma metade de cápsula terminada. O líquido pode ser distribuído uniformemente na parede interna da cápsula, por exemplo, utilizando- se um selo que enche fora do interior da meia cápsula. As partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis podem agora ser orientadas pela influência de um campo magnético externo ao mesmo tempo em que o auxiliar de formulação está ainda em um estado de gel. A orientação das partículas é fixada após o revestimento interno estar seco. A meia cápsula obtida dessa maneira agora compreende uma fase que está no interior que forma um campo magnético. A meia cápsula pode subsequentemente ser combinada com outras fases que do mesmo modo formam campos magnéticos, porém, dissolvem em diferentes momentos ou em diferentes locais no corpo. A meia cápsula revestida no interior pode, por exemplo, ser combinada com uma meia cápsula apropriada que foi correspondentemente revestida no lado de fora. A fim de completar a forma de dosagem, os péletes contendo agentes, por exemplo, que não têm que ter um campo magnético, pode ser cheios nas meias cápsulas magnetizadas.

[00055] Um ou mais campos magnéticos podem, por exemplo, também ser introduzido por um ou mais núcleos magnetizados, extrusados sendo utilizados como fase ou fases da forma de dosagem. Nesse caso, esses podem, por exemplo, ser núcleos ou péletes correspondentemente magnetizados que contêm um agente.

[00056] Os núcleos extrusados podem ser produzidos por meios de extrusão de filamento de preparações de um polímero termoplástico de formação de película, possivelmente com um agente e partículas magnetizáveis, e por cominuição subsequente do filamento em corpos alongados ou planares. O filamento extrusado da preparação no estado fundido pode passar um campo magnético aplicado do lado de fora, como um resultado do qual as partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis na composição são orientadas e um campo magnético se forma nelas o qual é fixado após o resfriamento do filamento nos corpos alongados ou planares.

[00057] Uma fase que compreende partículas magneticamente orientáveis pode, particularmente na forma de películas de encapsulação, ser inserida dentro ou aplicada à forma de dosagem por aplicação por spray de soluções ou dispersões que compreendem polímeros filmáveis e as partículas magneticamente orientáveis, e pode ser combinada com outras fases que compreendem as partículas magneticamente orientáveis ou orientadas.

Auxiliar de Formulação Para as Partículas Magneticamente Orientáveis ou Magnetizáveis

[00058] As partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis são ligadas ou embutidas em uma matriz com auxiliares de formulação. Os auxiliares de formulação podem estar presentes na forma de um pó ou em uma forma que transite de um estado não sólido para um estado sólido durante a produção.

[00059] Diferentes fases em geral compreenderão auxiliares de formulação mutuamente diferindo de modo que as referidas fases possam dissolver no corpo em diferentes momentos após a administração oral.

[00060] Entretanto, em uma forma de dosagem é em princípio também possível para as fases formar o campo magnético a ser produzido com os mesmos auxiliares de formulação desde que seus locais na forma de dosagem sejam selecionados tal que as fases em princípio com a mesma formulação uniformemente dissolvam em diferentes momentos no corpo. Este pode ser o caso se, por exemplo, uma fase de formação de campo magnético estiver localizada na região externa da forma de dosagem e outra fase de formação de campo magnético esteja localizada no interior, com isso sendo possível para as fases possivelmente a serem separadas por uma camada de separação.

[00061] No caso mais simples, as partículas magnetizáveis junto com auxiliares de formulação em pó e possivelmente um agente farmacêutico podem ser prensadas para formar um núcleo de comprimido. O núcleo constitui uma fase magnetizável no significado da invenção. Em geral, as partículas magnetizáveis não mais serão móveis após a prensagem. A magnetização da fase de núcleo pode desse modo ser efetuada pela magnetização das partículas magnéticas elementares dentro das partículas magnetizáveis como um resultado de um campo magnético agindo do lado de fora. Desse modo o núcleo pode se convertido em uma fase formando um campo magnético. Antes da magnetização, a fase de núcleo de formação de um campo magnético pode também ser fornecida com uma encapsulação que do mesmo modo tem partículas magnetizáveis (fase de encapsulação). A encapsulação pode, por exemplo, consistir em um polímero resistente ao suco gástrico. A forma de dosagem encapsulada pode então como um todo ser submetida a um campo magnético agindo do lado de fora, como um resultado do qual a fase de núcleo e a fase de encapsulação são magnetizadas simultaneamente. Após a ingestão no corpo, a encapsulação resistente ao suco gástrico como uma primeira fase rapidamente dissolverá no intestino, o campo magnético sendo perdido no processo. A segunda fase, o núcleo, pode, por exemplo, ser formulado tal que a dissolução seja demorada e então o segundo campo magnético seja perdido somente mais tarde. A superposição dos dois campos magnéticos e a sucessiva perda dos mesmos no processo de dissolução da forma de dosagem produz um perfil de intensidade característico com o passar do tempo.

[00062] Os polímeros de formação de película podem preferivelmente ser utilizados como auxiliares de formulação para fixar as partículas magnetizáveis. As partículas magnetizáveis obtidas podem ser magnetizadas orientando-as durante a produção no estado não sólido, por exemplo, no estado de gel ou no estado fundido. As partículas magnetizáveis obtidas também podem ser magnetizadas no estado sólido orientando-se os magnetos elementares no interior das partículas magnetizáveis.

[00063] Os auxiliares de formulação adequados incluem, por exemplo, copolímeros de metacrilato de metila e acrilato de etila, copolímeros de metacrilato de metila e acrilato de etila e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila e metacrilato de metila e ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de trimetilamoniometila. EUDRAGIT® E100, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® L100, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S, EUDRAGIT® FS, EUDRAGIT® RS or EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® NE or EUDRAGIT® NM são tipos particularmente adequados de copolímeros.

[00064] Os seguintes são também adequados: polivinilpirrolidona (PVP), álcoois polivinílicos, copolímero de enxerto de álcool polivinílicol-polietileno glicol (Kollicoat®), amido e derivados do mesmo, ftalato de acetato de polivinila (PVAP, Coateric®), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), copolímero de acetato de vinila-vinil pirrolidona (Kollidon® VA64), copolímeros de vinil acetato : ácido crotônico, polietileno glicóis com uma massa molecular acima de 1000 (g/mol), quitosana, um copolímero de (met)acrilato, compreendendo 20 a 40% em peso de metacrilato de metila e 60 a 80% em peso de ácido metacrílico, um ácido poliacrílico reticulado e/ou não reticulado, um alginato Na, e/ou uma pectina, celuloses tais como carboximetilcelulose aniônica e os sais da mesma (CMC, Na- CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulose (CMEC, Duodcell®), hidroxietilcelulose (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®), metilcelulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), éster de celulose, glicolato de celulose, ftalato de acetato de celulose (CAP, Cellulosi acetas PhEur, acetato de celulose phthalate, NF, Aquateric®), sucinato de acetato de celulose (CAS), trimeliato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, HP50, HP55), sucinato de acetato de hidroxipropilmeticelulose (HPMCAS -LF, -MF, -HF) ou uma mistura dos polímeros mencionados. Os polímeros biodegradáveis tais como poliláctico ou co-glicolida poliláctica, tal como vários produtos de Resomer®, são também adequados.

[00065] Além dos polímeros de formação de película, outros auxiliares farmacêuticos usuais que não são polímeros de formação de películas podem ser utilizados de uma maneira conhecida como auxiliares de formulação ou podem adicionalmente serem contidos. Aqui, estabilizadores, corantes, antioxidantes, agentes umectantes, pigmentos, abrilhantadores, auxiliares de fluxo, agentes flavorizantes, fragrâncias, agentes de promoção de penetração, plastificantes, agentes de formação de poro, deslizantes etc. devem ser mencionados por modo de exemplo. Eles são principalmente utilizados como auxiliares de processamento e devem garantir um método de produção seguro e reproduzível e boa estabilidade no armazenamento à longo prazo. Outros auxiliares farmacêuticos usuais podem estar presentes em quantidades de 0,001 a 30, preferivelmente 0,1 a 10% em peso com respeito ao polímero de formação de película. Por exemplo, os agentes de ligação tais como lactose, sacarose, glicose ou amido são adequados como auxiliares de formulação.

[00066] As partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis podem preferivelmente ser orientadas com a ajuda de um campo magnético agindo do lado de fora quando o auxiliar de formulação está no estado não sólido. A orientação das partículas é fixada durante a solidificação do auxiliar de formulação e em seguida as fases compreendendo campo magnético são formadas.

Agente Biologicamente Ativo

[00067] A forma de dosagem de acordo com a invenção compreende pelo menos um agente biologicamente ativo que pode estar localizado em uma ou mais fases da forma de dosagem. Um agente biologicamente ativo no significado da invenção é um agente que revela a ação fisiológica ou terapêutica no corpo após a ingestão. Consequentemente o termo "agente biologicamente ativo" inclui todos os agentes nutritivos (nutracêuticos) e farmacêuticos. Isto é independente se essa fase ou essas fases simultaneamente também contém ou contêm partículas magneticamente orientadas. O agente biologicamente ativo está preferivelmente contido no núcleo da forma de dosagem ou em uma cápsula fechada. A invenção é particularmente adequada para monitorar a ingestão de medicamentos críticos tais como remédios cardiovasculares onde a ingestão errônea faz com que o paciente se coloque em risco.

Sistema de Avaliação e Detecção

[00068] A força dos campos magnéticos em relação às posições dos mesmos no corpo pode ser adquirida utilizando um sistema de detecção e pode ser avaliada utilizando um sistema de avaliação com base no computador. O sistema serve o propósito de monitorar a ingestão da forma de dosagem de acordo com a invenção por um paciente. Em particular, a ingestão correta, ingestão errônea inadvertida ou outras irregularidades tais como tentativa de manipulação do sistema devem ser detectáveis.

[00069] O sistema de detecção pode preferivelmente ser usado no corpo e principalmente compreende um ou mais, preferivelmente dois ou três, sensores para medir os campos magnéticos. Os sensores podem preferivelmente ser com base no princípio da sonda Hall conhecida ou o sensor Hall ou um teslâmetro para medir os campos magnéticos. Uma medição triangular, por meios de uma pluralidade de sensores, isto é dois, três, quatro, cinco ou mais do que cinco, sensores é preferida. A força dos campos magnéticos obtidos na forma de dosagem, medida utilizando um teslâmetro em uma distância de 1 cm, pode estar na faixa de, por exemplo, 1 a 1000, preferivelmente 2 a 500, particularmente preferivelmente 5 a 250 μT. Ao medir os campos magnéticos no corpo humano, uma distância de até 100 cm, por exemplo, 1 a 30 cm, entre o sensor e a fonte do campo magnético na forma de dosagem pode ser assumida. Os sensores e sistemas de detecção correspondentes devem ainda ser capazes de detectar a densidade de fluxo magnético que está reduzindo na intensidade como um resultado da distância. As sondas Hall ou sensores Hall para medir os campos magnéticos têm sensibilidade suficiente.

[00070] O sistema de detecção, por exemplo, um ou mais sensores, pode, por exemplo, ser aplicado ao corpo diretamente na pele ou na vizinhança da pele, porém em qualquer caso em uma distância que ainda suficiente para garantir uma medição livre de erro dos campos magnéticos no corpo. Em uma modalidade particular, uma ou mais partes do sistema de detecção ou a configuração do sensor podem ser presas na pele ou no corpo utilizando arquitetura de implante conhecida por uma pessoa versada na técnica. Um ou mais sensores podem ser presos diretamente na pele, por exemplo, na parede abdominal e/ou no pescoço. Um ou mais sensores podem ser presos na vizinhança da pele, por exemplo, diretamente dentro ou sobre uma parte da roupa.

[00071] O sistema de detecção e o sistema de avaliação com base no computado preferivelmente compreendem um ou mais sensores para detectar ou medir o campo magnético. O sistema de avaliação com base em computador preferivelmente compreende uma parte de processamento de dados e um computador que esteja integrado na parte de processamento de dados ou então pode estar presente independentemente, e o software para adquirir, calcular e avaliar os dados.

[00072] A parte de processamento de dados é utilizada para armazenar ou intermediar o armazenamento dos dados e possivelmente também anteriormente para sua avaliação ou avaliação parcial. Um computador compreendendo todos os processadores requeridos, elementos de armazenamento e partes periféricas que é equipado com o software correspondente é integrado na parte de processamento de dados ou então como uma parte separada do equipamento.

[00073] O software requerido pode facilmente ser criado por uma pessoa versada na técnica no campo de tecnologia de informação se as características de sinal conhecidas ou esperadas da forma de dosagem são conhecidas. No processo, os sinais de campo magnético podem ser medidos em relação às variáveis discrepantes que surgem da mudança espacial contínua na posição e alinhamento dos campos magnéticos no corpo com respeito a posição do sensor ou sensores com o passar do tempo e os referidos sinais podem ser calculados levando em conta as variáveis discrepantes e os dados podem estar relacionados uns com os outros. Os dados limpos das variáveis discrepantes substancialmente correspondem aos dados que seriam obtidos no caso de uma medição estática do lado de foram do corpo. De modo a criar o software, uma pessoa versada na técnica pode utilizar, por exemplo, técnicas para modular, modos de reconhecimento, transformações, transformações de Fourier etc., convoluções, correlações e autocorrelações, determinação de invariância, inter- e extrapolação de algoritmos de erro, análise da forma de linha e remoção dos campos de discrepância. Os sistemas autoadaptivos, tais como redes neurais e bases de dados compreendendo sistemas especializados, são preferivelmente integrados.

[00074] Os sensores e a parte de processamento de dados podem ser alojados juntos em um instrumento. Tal instrumento é preferivelmente designado tal que possa ser facilmente usado no corpo. O tamanho não deve exceder aproximadamente as seguintes dimensões: 200 x 100 x 30 mm (comprimento x largura x altura). O peso deve ser tão baixo quanto possível e não deve exceder aproximadamente 500 g. O equipamento pode, por exemplo, ser preso à parede abdominal do paciente utilizando um sistema de alça para transporte.

[00075] Os sensores e parte de processamento de dados estão preferivelmente presentes independentemente de outro. Os sensores são preferivelmente fornecidos com uma configuração capaz de transmissão, que faz a transmissão dos dados para a parte de processamento de dados possível, cuja parte de processamento de dados sucessivamente pode ter interfaces para receber dados e para transportar dados. Os sensores e a parte de processamento de dados são preferivelmente designados tal que eles sejam leves, por exemplo, somente 1 a 20 g para os sensores ou 10 a 250 g para a parte de processamento de dados, e podem estar presos ao corpo, por exemplo, no pescoço, pulso, tórax ou parede abdominal, e são dificilmente perceptíveis pelo paciente. As fontes de energia dos sensores e da parte de processamento de dados são preferivelmente auto-sustentáveis ou recarregáveis. Os sensores particularmente preferivelmente devem permitir a transmissão de dados remota para a parte recipiente.

Uso

[00076] A invenção também se refere ao uso de uma forma de dosagem de acordo com a invenção combinado com um sistema de detecção e um sistema de avaliação com base no computador para os propósitos de monitorar a ingestão da forma de dosagem pelo paciente. Em termos de prática, o uso pode ser integrado em numerosos procedimentos. As ingestões errôneas podem desse modo ser detectadas inequivocamente e podem ser levadas em consideração ao avaliar os estudos ou, em outra progressão, uma terapia.

Exemplos Exemplo 1 Medição da força de campo magnético de partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis embutidas em hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)

[00077] 360 g de água destilada foram colocados em uma garrafa de laboratório de 500 mL e aquecidos a 70°C ao mesmo tempo em que simultaneamente agitando em um agitador magnético (IKA Combimag). 40 g de hidroxipropilmetilcelulose (METHOCEL® E5 Premium LV, Dow Chemicals) foram adicionados à água aquecida e agitados durante 10 minutos até que a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) fosse completamente dissolvida. A temperatura da solução foi em seguida reduzida para temperatura ambiente. 0,75 g de pó de Fe3O4 com um tamanho de partícula médio na região de aproximadamente 20-200 μm (Sicovit® Black 80 E 172) foi adicionado a 39,25 g da solução de HPMC produzida (10% m/m) em uma placa Petri (VWR) com um diâmetro de 100 mm ao mesmo tempo em que simultaneamente agitando no agitador magnético durante 10 minutos. O agitador magnético foi parado e a solução compreendendo o óxido de ferro (Fe3O4) foi deixada solidificar no agitador magnético em temperatura ambiente.

[00078] Outra película com os mesmos componentes foi produzida para comparação. Entretanto, a referida película foi secada em uma bancada de laboratório normal em temperatura ambiente sem que um magneto esteja na vizinhança.

[00079] A sonda de medição de um teslâmetro (modelo FM 220 de Projekt Elektronik GmbH) foi presa a base de uma bacia de evaporação do lado de fora; a distância para o piso foi de 4 mm. O teslâmetro foi agora calibrado para 0 Tesla. A película magnetizada no agitador magnético foi colocada dentro da bacia de evaporação, ligada até que o campo magnético mais forte pudesse ser medido e subsequentemente fixado utilizando suportes do objeto. Subsequentemente, a água destilada aquecida a 37°C foi colocada na bacia de evaporação. A força de campo magnético foi então medida a cada Segundo.

Resultado:

[00080] Inicialmente, o sinal pode ser medido para ter uma força de 44 μT e sua força diminuiu para 8 μT após a adição de água durante um período de 300 segundos. Pode ser observado que a película HPMC foi dissolvida pela água e como um resultado as partículas de óxido de ferro alinhadas no campo magnético não estavam mais em suas posições alinhadas. O campo magnético alinhado previamente produzido pelo agitador magnético na forma de óxido de ferro fixado em HPMC não está mais presente quando a película HPMC dissolve. A película de comparação mostrou nenhuma força de campo magnético mensurável na tela digital do teslâmetro (< 1 μT).

[00081] Figura 1: Diagrama de campo magnético para o exemplo 1.A medição da força de campo magnético da película magnetizada (em μ-Tesla) após adicionar água desmineralizada aquecida.

Exemplo 2 Produção de películas de EUDRAGIT® compreendendo magnetita para medir a força de campo magnético

[00082] 99 g de água destilada foram pesados em uma garrafa de laboratório de 250 mL com 3 g de citrato de trietila (10% m/m com base no polímero TS) e 100 g de EUDRAGIT® L30 D-55 (EUDRAGIT® L100-55 é um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30D-55 é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® L 100-55). Os componentes foram agitados durante 30 minutos em 400 rpm. Subsequentemente, 750 mg de Fe3O4 (óxido de ferro, Sicovit® Black) foram adicionados a 19,25 g da dispersão de EUDRAGIT® L 30D-55 produzida. A suspensão aquosa foi subsequentemente derramada em uma placa Petri revestida em folha de Teflon que foi localizada em um agitador magnético. O campo magnético do magneto contido no agitador magnético em seguida garantiu um alinhamento do óxido de ferro em pó fino na dispersão.

Resultado:

[00083] Durante um período de 48 horas, a solução aquosa na placa Petri formou uma película seca na qual o óxido de ferro foi visivelmente alinhado ao longo das linhas do campo magnético do magneto no agitador magnético.

Exemplo 3 Medição da mudança na força de campo magnético como um resultado da dissolução temporalmente diferente de duas películas magnetizadas em uma disposição espacial específica em um meio aquoso

[00084] EUDRAGIT® E PO é um copolímero de 25% em peso de metacrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de butila e 50% em peso de metacrilato de dimetilaminoetila em pó. EUDRAGIT® FS é um copolímero de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de macrilato de etila e 10% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® FS.

[00085] 0,75 g de óxido de ferro ((Fe3O4) Sicovit® Black 80 E 172) foi adicionado a 19,25 g de solução neutralizada de EUDRAGIT® E PO (15% m/m em água) em uma placa Petri revestida em folha de Teflon e misturada por agitação com a ajuda de um agitador magnético. Após a função de agitação ter sido desligada, a película foi deixada secar no agitador magnético em temperatura ambiente, com as partículas de óxido de ferro sendo alinhadas ao longo do campo magnético.

[00086] 0,75 g de óxido de ferro ((Fe3O4) Sicovit® Black 80 E 172) foi adicionado a 19,25 g de dispersão de EUDRAGIT® FS30 D em uma placa Petri revestida em folha de Teflon e misturado por agitação com a ajuda de um agitador magnético. Após a função de agitação ter sido desligada, a película foi deixada secar no agitador magnético, com as partículas de óxido de ferro sendo visivelmente alinhadas ao longo do campo magnético.

[00087] O sensor do teslâmetro (vide figura 2, 20) foi preso à parte de baixo da base da placa Petri (21) com um diâmetro de 14 cm. Uma grade plástica (22) foi colocada na placa Petri, sobre a qual a película de EUDRAGIT® E PO/óxido de ferro (23) foi colocada. Uma película de EUDRAGIT® FS 30 D/óxido de ferro (24) foi afixada acima da película presente por meios de grampos (25). No processo, as películas foram alinhadas tal que as respectivas forças de campo magnético alcançaram um cancelamento máximo do sinal no sensor em uma distância de 1,1 cm. Para prevenir as películas de flutuarem durante a experiência, uma grade de plástico (22) foi colocada sobre a combinação de películas como terminação do sistema de exame. 300 mL de água destilada (26) foram primeiramente colocados na placa Petri. A força de campo magnético foi medida a cada 60 segundos. A água foi removida após 8 minutos. O sistema de bomba foi utilizado para colocar 300 mL de solução de HCl a 0,1 N (26) na Placa Petri até que ambas as películas fossem completamente cobertas. Por conseguinte, a solução de HCl foi circulada utilizando o sistema de bomba. A força de campo magnético foi medida a cada 60 segundos. A solução de HCl foi removida após 67 minutos. O sistema de bomba foi agora utilizado para colocar 300 mL de solução de NaOH a 0,1 N (26) na placa Petri até que o restante da película de EUDRAGIT® FS/óxido de ferro ficasse completamente coberto. Por conseguinte, a solução de NaOH foi circulada utilizando o sistema de bomba. A força de campo magnético foi medida a cada 60 segundos. A experiência foi concluída após 127 minutos.

Resultado:

[00088] O resultado está ilustrado no diagrama de campo magnético da figura 3.

[00089] Durante o tempo no qual as películas estiveram em água destilada, nenhuma mudança pôde ser observada na estrutura das películas ou na resistência do campo magnético (min 0 - 8).

[00090] Após adicionar a solução de HCl, a película de EUDRAGIT® E PO/óxido de ferro pôde ser vista dissolver. Ao mesmo tempo, uma mudança na força de campo magnético apareceu: A força do campo da combinação de película, que inicialmente ficou em -36 μT (microTesla), ficou em +23 μT uma vez que a película (EUDRAGIT® E) dissolveu completamente (min 9 - 67).

[00091] Após adicionar NaOH, a outra película (EUDRAGIT® FS 30) pôde ser vista dissolver e houve uma mudança na força de campo magnético de +24 μT para 8 μT após 127 minutos (min 68 - 127).

Exemplo 4 Produção de cápsulas de HPMC, compreendendo uma película EUDRAGIT® E com um pós de fixado Fe3O4 que é alinhado com o campo magnético

[00092] 1,5 g de uma solução de EUDRAGIT® E PO (15% m/m) foi fornecido em uma garrafa de vidro. 3 g de pó de óxido de ferro (Fe3O4) e 1,5 g de polietileno glicol ((PEG) Macrogol® 300) foram adicionados e misturados com um bastão plástico agitando-se até que resultasse em uma massa homogênea. A pasta resultante foi colocada em uma seringa.

[00093] Utilizando a seringa, muita pasta (figura 4, 40) foi prensada na parte inferior de uma cápsula de gelatina dura de tamanho 0 (41) até que a parte redonda da base da cápsula fosse coberta com a pasta (40). A parte inferior de uma cápsula de tamanho 1 (42) foi agora prensada na cápsula cheia e girada (vetores de movimento 43), e então o recheio na pasta (40) foi distribuído sobre a base e sobre o espaço criado entre a parede da cápsula de tamanho 0 e a cápsula de tamanho 1. Subsequentemente, a meia cápsula preparada desse modo foi colocada em temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) com a abertura em um magneto permanente (44, redondo, (14 x 5 mm)) durante 12 horas e armazenada lá até que o material fosse completamente seco. Utilizando um teslâmetro, a meia cápsula revestida desse modo e tratada pelo magneto foi medida em uma distância de 1 cm. Um campo magnético quando uma força 30 μT foi determinada.

Resultado:

[00094] A pasta compreendendo o óxido de ferro foi seguramente e duravelmente ligada a parede interna da meia cápsula de gelatina dura após o tratamento. A meia cápsula produzida desse modo é fornecida com um campo magnético mensurável e pode ser utilizada como uma fase de uma forma de dosagem que forma um campo magnético.

Exemplo 5 Produção de cápsulas combinadas (gelatina e HPMC) com componentes magnéticos com o campo magnético diferentemente alinhado

[00095] Uma meia cápsula menor do que o tamanho 0 foi produzida de acordo com o método no exemplo 4. Uma meia cápsula menor do que o tamanho 4 foi produzida de um modo análogo ao exemplo 4. Nesse exemplo, a força de campo magnético da meia cápsula menor foi medida ser 160 μT em uma distância de 1 cm e a meia cápsula maior teve uma força de campo magnético de 180 μT. A meia cápsula menor do que o tamanho 4 foi fechada utilizando uma meia cápsula maior do que o tamanho 4. 200 mg de maltitol (um dissacarídeo hidrogenado (Maltisorb®)) foram agora cheios na meia cápsula de tamanho 0 para garantir que a cápsula pequena (tamanho 4) fosse fixada na cápsula maior (tamanho 0). A cápsula interna (tamanho 4) foi agora fixada ou girada na cápsula externa (tamanho 0) tal que os dois campos magnéticos superpostos resultasse na mais baixa possível força do campo. Isto resultou em uma força de campo magnético resultante de 40 μT em uma distância de 1 cm. A meia cápsula menor do que o tamanho 0 foi fechada utilizando uma meia cápsula maior do que o tamanho 0.

[00096] A "cápsula na cápsula" produzida dessa maneira exemplar constitui uma forma de dosagem de acordo com a invenção com a condição que ainda não contenha nenhum agente. Entretanto, é óbvio para uma pessoa versada na técnica que um agente pode opcionalmente ou de uma forma combinada ser inserido entre as cápsulas ou no espaço interno da cápsula menor.

Exemplo 6 Produção de Comprimidos Com Camadas Magnéticas e Componentes Como Uma Fase Para Uma Forma de Dosagem

[00097] Uma gota de cera de parafina foi em cada caso colocada em uma película de embalagem de bolha PE com doze recessos de 8 mm (diâmetro). Subsequentemente, 5 gotas de uma solução neutralizante de EUDRAGIT® E PO (15% m/m, pH 7,0) foram adicionadas na endentação da embalagem de bolha PE e por conseguinte foi colocado em um gabinete de secagem a 40°C e secado. Uma vez que uma película de EUDRAGIT® E PO seca se formou, 50 mg de pó de óxido de ferro foram adicionados na endentação na película de embalagem de bolha PE. Subsequentemente, 5 gotas adicionais da solução neutralizante de EUDRAGIT® E PO foram adicionadas e a película de embalagem de bolha PE foi colocada sobre um magneto permanente redondo (14 x 5 mm) para alinhar as partículas de óxido de ferro. A embalagem de bolhas (junto com o magneto) foi, por conseguinte, novamente secada a 40°C no gabinete de secagem.

[00098] 200 mg de uma mistura de comprimido de placebo foram colocados no selo menor (12 mm) de uma prensa de comprimido excêntrica ERWEKA tipo EP-1. O núcleo seco de EUDRAGIT® E PO com o óxido de ferro da película de embalagem de bolhas de PE foi colocado sobre a mistura de comprimido. Subsequentemente, o selo menor foi preenchido pela borda superior com mistura de comprimido de placebo adicional. A mistura foi subsequentemente prensada na forma de comprimido utilizando uma pressão dentre 8 e 15 kN.

Resultado:

[00099] Isto produziu comprimidos que tiveram um campo magnético que pôde ser medido utilizando um teslâmetro. Para obter uma forma de dosagem de acordo com a invenção, um agente e uma segunda fase formando um campo magnético teria que ser adicionado, as propriedades de dissolução do qual diferem da fase no interior do comprimido.

Claims (20)

1. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um agente biologicamente ativo, substâncias auxiliares da formulação, e partículas magnetizáveis, sendo que a forma de dosagem apresenta uma composição de pelo menos duas fases, sendo que as fases podem dissolver no corpo após a administração oral devido a sua formulação, e sendo que as partículas magnetizáveis são ligadas em substâncias auxiliares da formulação e estão presente em um estado magnetizado, sendo que as partículas magnetizadas estão presente em pelo menos duas fases da forma de dosagem e geram campos magnéticos, sendo que dois ou pelo menos dois dos campos magnéticos apresentam alinhamentos diferentes, sendo que essas fases dissolvem em diferentes momentos no corpo após administração oral, e sendo que a força de campo magnético com relação ao tempo, posição e movimento no corpo é adquirida utilizando um sistema de detecção e pode ser avaliada utilizando um sistema de avaliação com base no computador.

2. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, após a incorporação na forma de dosagem, os campos magnéticos produzem um espectro de intensidade com o passar do tempo que é característico para a forma de dosagem e que pode se adquirido utilizando o sistema de detecção e o sistema de avaliação.

3. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem apresenta uma composição de pelo menos três fases, sendo que as partículas magnetizadas estão presentes nas três fases da forma de dosagem.

4. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que apresenta uma composição de pelo menos três fases, sendo que uma ou pelo menos uma das fases compreende o agente biologicamente ativo, porém, nenhuma partícula magnetizada.

5. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma fase compreendendo partículas magnetizadas está presente é formulada como uma fase de liberação imediata.

6. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a força de campo magnético, medida utilizando um teslâmetro em uma distância de 1 cm, está na faixa de 1 a 1000 μT.

7. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que essas partes da forma de dosagem na qual os campos magnéticos estão localizados são o núcleo, encapsulações de película de polímero ou meias cápsulas, ou combinações dessas partes.

8. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que as partículas magnetizáveis são magnetita (Fe3O4) ou magemita (Fe2O3).

9. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem apresenta a forma de uma cápsula cheia, uma cápsula cheia, que é fechada em uma outra cápsula ou um comprimido encapsulado.

10. Método para produzir uma forma de dosagem, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem compreende pelo menos duas fases formando um campo magnético, em que as fases individuais são produzidas por partículas magnetizáveis sendo ligadas por auxiliares de formulação e as partículas magnetizáveis são magnetizadas por um campo magnético agindo do lado de fora e então os campos magnéticos se desenvolvem nas fases, em que a magnetização das partículas magnetizáveis pode ser realizada antes ou após a junção da forma de dosagem e as fases podem dissolver no corpo em diferentes momentos devido ao posicionamento na forma de dosagem ou devido ao auxiliar de formulação utilizado na fase.

11. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as fases compreendendo um campo magnético são produzidas ligando-se as partículas magnetizáveis com auxiliares de formulação cuja transição de um estado não sólido para um estado sólido durante a produção, em que as partículas magnetizáveis são orientadas com a ajuda de um campo magnético agindo do lado de fora durante o estado não sólido do auxiliar de formulação e a orientação é fixada durante a solidificação do auxiliar de formulação e então das fases de formação de campo magnético são formadas.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que as fases formando um campo magnético são produzidas separadamente uma da outra e, possivelmente com outras fases, são unidas para formar uma forma de dosagem de acordo com a invenção.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que os polímeros de formação de película são utilizados como auxiliares de formulação para fixar as partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o estado não sólido da formulação é um estado de gel ou um estado fundido.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem compreende um ingrediente ativo compreendendo núcleo na forma de um comprimido plano, em que os dois lados planos do comprimido são fornecidos com em cada caso uma película magnetizada por um procedimento de fusão, cujas películas magnetizadas têm campos magnéticos opostamente direcionados.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que um ou mais campos magnéticos são introduzidos utilizando-se uma ou mais meias cápsulas magnetizadas como parte ou partes da forma de dosagem.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que as meias cápsulas magnetizadas são obtidas produzindo-se meias cápsulas de preparações, compreendendo um polímero de formação de película, um solvente e partículas magnetizáveis, produzidas utilizando um método de revestimento por imersão, um campo magnético sendo aplicado às meias cápsulas no estado não sólido, como um resultado do qual as partículas magnetizáveis se orientam na composição e formam um campo magnético que é fixado após solidificação.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 17, caracterizado pelo fato de que um ou mais campos magnéticos são introduzidos por um ou mais núcleos magnetizados, extrusados sendo utilizados como parte ou partes da forma de dosagem.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que os núcleos extrusados são produzidos por meios de extrusão de filamento de preparações de um polímero termoplástico de formação de película, possivelmente um agente e partículas magnetizáveis e cominuição subsequente do filamento em fases alongadas ou planares, em que o filamento da preparação passa por um campo magnético aplicado do lado de fora no estado fundido, como um resultado do qual as partículas magneticamente orientáveis ou magnetizáveis na composição são orientadas e magnetizadas e um campo magnético se forma nelas o qual é fixado após o resfriamento do filamento na fase alongada planar.

20. Uso de uma forma de dosagem, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, combinada com um sistema de detecção e um sistema de avaliação com base no computador, caracterizado pelo fato de que é para o propósito de monitorar a ingestão da forma de dosagem por um paciente.

Images