CN102573612B - 包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子的口服剂型 - Google Patents

包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子的口服剂型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种口服剂型，其包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子，其中该剂型是含至少两个相的组合物，其中这些相在口服给药后由于其配方能溶解于体内且可磁化粒子结合在制剂辅助物质中并以磁化状态存在，其中磁化粒子存在于该剂型的至少两相中并产生磁场，其中这些相在口服给药后在不同的时间于体内溶解，且其中运用检测系统获得关于时间的磁场强度、在体内的位置和移动并能运用基于计算机的评价系统进行评价。

Description

包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子的口服剂型
发明领域
本发明涉及利用整合入剂型中的磁场的监测口服剂型领域，监测关于该剂型进入体内的摄入及其在体内的溶解。
背景技术
WO 98/07364描述了用于监测药物或剂型有规律的摄入的监测系统。包括作为系统元件的用于对患者体内含在剂型中的物质进行非侵入性检测的检测仪器。在该案例中检测仪器设计成无试剂、直接测量与患者体内存在的物质相关的物理上可测量的参数。特别是，使用可测量地影响辐射到体内的电磁辐射的标记物质。电磁辐射优选地为光，特别是可见或红外谱带区的光。该监测系统允许检测在体内剂型的摄入和对血流中标记物的全身跟踪。举例来说，检测仪器可包含类似于值班人(watch)的传感器。
Weitschies等，(2005)，Advanced Drug Delivery Reviews 57,1210-1222，描述了所谓的“磁性标记物监测”。此处，磁场被整合入口服剂型例如胶囊或片剂中，其中磁场可在该剂型的口服摄入之后通过检测装置测量。例如，封闭在药物粘合剂内的磁石粒子(Fe3O4)适于产生磁场。例如，片剂可用含磁石粒子的抗胃液聚合物，例如L包衣。利用所谓的SQUID设备，磁标记片剂的存在可在其摄入进入体内之后直接检测。一旦抗胃液聚合物包衣在肠区域溶解，磁信号将丢失。进一步的鉴别是不可能的。
Weitschies et al.(2010)European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 74,p.93-101，描述了胃肠道内口服固体剂型的通过磁性标记物监测的高分辨率实时跟踪。具有即释层和延释层的磁性标记双层片在附图之一中显示。这两层通过在层中钻小孔洞、在孔洞中填充氧化铁粉末进行磁性标记。所述孔洞用氰丙烯酸丁酯或硬脂酸镁密封。片剂在均匀磁场中磁化5分钟(Weitschies et al.(2008)EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70,p.641-648,s.Materials and methods,2.1Magnetic labelling of tablets,cited in Weitschies et al.(2010)in fig.3as[42])。因此整合入所述两层中的磁场以相同的方向或方位朝向并因此具有相同的排列。
这会变化，因为在另一附图中显示的相对磁矩看似只降低。此外在健康受检志愿者中，在禁食条件下、在进餐开始和进餐30分钟之后测得的相对磁矩相异显著，以致不能检测到对于所用的口服剂型是典型的讯号。没有提及在摄取之后为了产生明确能够鉴定口服剂型的典型讯号的口服剂型磁性标记问题。
DE 102008033662 A1描述了胶囊或片剂形式且包含至少两种活性磁性片的药物剂型。所述至少两种活性磁性片定位于相互不稳定的位置且能生物相容。磁性片典型的实例是永磁体或类似铁的可磁化材料。为了将磁性片定位于不稳定的位置，建议使用特定的包衣或互相稳定的片(stabilizing inter-pieces)。通过具有生物相容性包衣材料的磁片包衣应建立生物相容性。在药物剂型溶解之后活性磁性片获释并将通过磁吸引以聚集片的形式使其定位于稳定的位置。这种磁场中的变化应从人体之外可检测到。然后所聚集的磁性片应经肠道离开人体。
与本发明相反DE 102008033662 A1的磁场不溶解。磁性片保持其原状，并由于磁吸引聚集甚至增加它们的尺寸。即使磁性片可能通过包衣产生生物相容性，也不能排除它们可引起刺激或甚至当以聚集片的形式穿过肠道时可能在肠道内表面上的机械应力引起伤害。此外显而易见的是活性磁性片定位于胶囊或片剂药物剂型内不稳定的位置，实施起来可能相当困难。需要提供在磁性片上的生物相容性包衣是根据DE102008033662A1的药物剂型的另一缺点。
附图说明
附图和参考符号列表
通过下面的附图解释本发明：
附图1：实施例1的磁场图
附图2：实施例3的试验装置
20  霍尔传感器，与测量仪表连接
21  皮氏培养皿
22  塑料格子
23  E PO/氧化铁膜
24  FS30/氧化铁膜
25  塑料夹子
26  液体介质(蒸馏H2O，0.1HCl或0.1NaOH)
附图3：实施例3的磁场图
附图4：半边硬胶囊的磁化内包衣的制备说明
40  糊剂，包含氧化铁粉末
41  硬胶囊，0号，底半部
42  硬胶囊，1号，底半部
43  内胶囊分布/PEG/氧化铁混合物的运动矢量
44  永磁体
发明内容
技术问题和技术方案
非故意地或故意地不遵照药物的摄入处方会构成经济问题，因为这常常造成不能如药物正确地服用而能被有效治疗的疾病。这产生不期望的卫生服务方面的额外支出。此外，不遵照摄入处方可导致患者将自己置于危险的境地，特别是在关键药物如心血管药物的情况下。因此需要监测药物实际摄入的检测系统，尤其当开对急性健康状态至关重要的药物处方时。
临床研究经常有问题：存在一定的不可忽略不计的百分比，所提供的用于摄入的剂型在所规定的间隔偶然乃至有意地不被患者服用。如果不注意到这种情况，此类临床研究的结果不能在可靠数据的基础上进行评价。
WO 98/07364中描述的用于监测药物或剂型有规律地摄入的监测系统只有在剂型本身中可得到相应的标记物质的情况下才适宜。这相当地限制了可能的应用领域。另外，为了检测需要大量的电磁辐射能量，因此不期望的副作用如强烈加热被辐射的身体局部不可能避免。先有技术中描述的“磁性标记物监测”开启了进一步监测的可能性。然而，直到现在检测剂型摄入要求的复杂性仍然非常高。Weitschies等(2005)使用的SQUID仪器是昂贵的且实际上是不可移动的。
Weitschies et al.(2010)European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 74,p.93-101，描述了磁性标记的具有即释层和延释层的双层片显示在附图之一中。这两层通过在层中钻小孔洞、在孔洞中填充氧化铁粉末进行磁性标记。所述孔洞用氰丙烯酸丁酯或硬脂酸镁密封。片剂在均匀磁场中磁化5分钟(Weitschies etal.(2008)European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics70,p.641-648,s.Materials and methods,2.1Magnetic labellingof tablets,cited in Weitschies et al.(2010)in fig.3as[42])。因此整合入所述两层中的磁场以相同的方向或方位朝向并因此具有相同的排列。按照Weitschies等(2010)公开的双层片有两个主要的缺点。由于孔洞填充氧化铁粉末，仅有的附着的可磁化粒子不是整体的部分而是具有不同的溶解行为的多相。这意味着当这些相之一开始溶解时孔洞腔可能迟早以不可控的方式打开。因而在摄取之后由所整合入的磁场产生的磁矩将以不可控的方式变化，即使人体内的病症被认为是不变的。由于它们不是因而存在额外的变化。因此这种口服剂型没有建立可提供可检测的清晰的磁讯号特征谱(profile)的口服剂型适宜的基础。此外由于整合入所述两层中的磁场以相同的方向或方位朝向并因此具有相同的排列，检测到清晰的磁讯号特征谱是不可能的，因为随着时间的过去在两相的溶解之间没有明显的区别。
DE 102008033662 A1描述了胶囊或片剂形式且包含至少两种活性磁性片的药物形式。所述至少两种活性磁性片定位于相互不稳定的位置且能生物相容。磁性片的典型实例是永磁体或类似铁的可磁化材料。药物剂型溶解之后活性磁性片通过磁吸引使自身定位于稳定的位置，由此可检测的磁场发生(adepts)变化。如附图所示药物剂型内磁性部分以相同的方向排列。由于磁性部分不象本发明制剂辅助物质中的可磁化粒子被束缚，这些磁性部分将以不可控的方式获释。因此检测到清晰的磁讯号特征谱是不可能的。
技术问题被认为是提供一种口服剂型，其包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和临床研究中能被有利地使用的可磁定向的粒子。特别是，摄入间隔产生的差异和系统的人为改变(manipulation)应被可靠地检测。此外，剂型的可靠和个别检测应当是可能的。
该目的通过以下方法实现：
口服剂型，包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子，其中该剂型具有一个至少两相的组合物，其中这些相在口服给药后由于其配方在体内溶解且可磁化粒子结合在制剂辅助物质中并以磁化状态存在，
其中
可磁化粒子存在于该剂型的至少两相中，优选地存在于三或四或五相中并产生磁场，其中两个或至少两个磁场具有不同的排列，其中这些相口服给药后在不同的时间于体内溶解，由此在溶解相之后磁场消失，且其中运用检测系统获得关于时间的磁场强度、在体内的位置和移动并能运用基于计算机的评价系统进行评价。
按照本发明的剂型与先有技术的区别尤其在于至少两个磁场整合入不同的相中，这些相在口服摄取之后由于其配方能在体内溶解且其中两个或至少两个磁场具有不同的排列。这样首先导致至少两个磁场重叠。一旦第一个磁场已经溶解，这种重叠完全、或部分解除，如果另外的磁场仍然存在，直到最后一个磁场在相应的相溶解之后消失。由于两个或至少两个磁场不同的排列波动的信号随着该剂型溶解而产生，该信号能通过其讯号与特定剂型相关联。
因此，磁场整合入剂型后产生波动的强波谱，这是该剂型的特征并能利用检测系统和评价系统获得。由于特定的至少两阶段信号只在摄入进入体内之后因该剂型溶解而发出，该系统未被发现的人为改变几乎不再可能。该类似讯号的信号不仅可以在临床研究中应用而且可用于针对假冒产品进行保护(如果本发明的剂型在随后的销售形式中还被提供相应的磁性标记物)。
本发明的实施方式
根据本发明的口服剂型包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子。
可磁化粒子
本发明意义上的可磁化粒子为粒子，优选由铁磁材料构成的粒子其可通过自外界作用的磁场磁化，由于所述粒子的定向和/或通过使其内部的基本磁性粒子任何一个或两者的原因，因此整体上所述粒子形成磁场。在磁化之前，就其定向和其内部的基本磁性粒子的排列而言粒子处于磁性无序状态并因此通过特斯拉计量仪实际上测量不到超出环境噪声信号的磁场(<或<<1μT)。粒子的定向和粒子内部的基本磁性粒子的磁化，两个效应的合并或重叠，在许多情况下可以假设并且是优选的。可磁化粒子优选嵌入制剂辅助剂的基质中。基质用于固定磁场和用于监测试剂从剂型的释放。
由于自外界作用的磁场的影响，可磁化粒子可通过其内部的基本磁性粒子的排列被磁化，前提是它们在不允许其移动的基质、固体或冷冻的基质中。这导致即使当自外界作用的磁场被撤除，磁场持续存在。
由于自外界作用的磁场的影响，可磁化粒子可通过自外界作用的磁场在它们的排列中基本上沿着磁场线定向，前提是它们在允许其移动的基质、液体、凝胶或熔化状态的基质中。举例来说，包含可磁化粒子的分散液或混悬液，是以用于产生喷雾包衣的成膜聚合物为基础的，且在剂型上处于干燥状态转换成胶态或似凝胶状态，能在此状态下被磁化。这种排列已经产生磁场。如果此定向被固定，例如通过基质转变为固态，这导致一旦自外界作用的磁场被撤除，磁场持续存在。可以假设，粒子的定向和粒子内部基本磁性粒子的定向，两个效应重叠。
可磁化粒子优选为磁铁矿(Fe3O4)或磁赤铁矿(Fe2O3)。磁铁矿和磁赤铁矿在毒理学上和在药理学上可被认为是安全的且尤其可用作食物或药物的无毒不溶性着色剂。本领域技术人员已知的其它可磁化粒子例如复合掺杂的无机组合物(例如NdFeB)可能的毒性，还可通过剂型中特定的配方例如通过在硅酸盐中玻璃固化而降低。如果需要的话，其它可磁定向的粒子如铁酸盐MnFe2O4或MgFe2O4也可能是适宜的。出于可靠检测的目的，在剂型中例如在片剂中每个磁场或整体上应当不低于大约0.01mg可磁化粒子。在极端的情况下，最高可能的含量可达到1g量级或低于10g。得当地，每个磁场可包含0.05至100、优选0.1至50、尤其是0.2至20mg的可磁化粒子。可磁化粒子的平均粒度例如可以在1nm至1mm、优选100nm至100μm的范围内。
在口服剂型相分别溶解之后最初含嵌入制剂辅助剂的可磁化粒子的基质，磁场消失或熄灭且可磁化粒子在肠道中获释。由于其同等小的尺寸和单个相当低的磁特性，因而它们将在肠道内自由地分布并将不聚集。因此将不会有任何与肠道表面上的可磁化粒子有关的问题或刺激。口服剂型的相应相溶解之后磁场的消失或熄灭将意味着实际上不存在超出环境噪声信号的剩下磁场(<或<<1μT)。
磁场
本发明意义上的磁场是使它们自身脱离环境噪声信号的磁场，尤其是通过特斯拉计量仪在1、优选2cm的距离处测得强度约为至少1、优选至少10μT量级的磁场。
可磁定向或可磁化粒子的定向可通过施加外部磁场来产生。举例来说，永磁体、电磁体和可转换和空间可构建的(structurable)磁场适于产生外部磁场。所施加的外部磁场适宜地可具有例如0.01至0.9、尤其0.1至0.8T范围内的磁通量密度。外部磁场适宜地可在0.1至2cm的距离处施加。剂型中含的磁场可具有相同或不同的排列。
不过两个或至少两个磁场优选具有不同的或相反的排列。两个磁场不同的或相反的排列应意味着磁场或多或少以相反方向朝向并因而可测量的整体产生的磁场强度是两个磁场强度的矢量差。不同或相反的方向应意味着各个定向，其中两个磁场强度的总和低于两者中较强磁场的磁场强度。优选地不同或相反的方向将意味着如下的定向：其中两个磁场强度矢量的总和为两个磁场总和的不到50、不到60、不到70、不到80、不到90或100％。例如，在相同强度且以完全相反方向定向的两个磁场的情况下这两个磁场的总和为零。这低于两个磁场强度总和的100％因为磁场或磁场强度的矢量分别加起来为零或分别相互抵消。
两个或至少两个具有不同排列的磁场存在的好处是其中一个磁场溶解后检测系统将检测由此产生的磁场或在整体磁场中各自方向的变化。这就导致口服剂型磁讯号更敏感和更清晰的检测。
如果两个或所有磁场具有相同的排列，检测系统在口服剂型溶解的过程中只能检测到在一个方向上的整体磁场的减小，这就对人为的效果和解释问题产生更多的空间，哪些能影响讯号检测和讯号系统本身的准确性。
用特斯拉计量仪在1cm的距离处测得的磁场的强度，可能在例如1至1000、优选2至500、特别优选5至250μT的范围内。当测量人体内的磁场时必须设想离皮肤表面5-20cm的距离。适宜的检测系统或传感器还必须能检测磁场，其强度因距离明显降低。以霍尔传感器为基准的传感器可用于该目的。
特征性的强度特征谱
磁场整合入剂型后磁场或磁场的重叠随时间产生剂型特征性的强度特征谱，该特征谱能运用检测系统和评价系统获得。
排列
下表应解释不同口服剂型的磁化相所可能的排列，而非将本发明限制于本文中提供的本发明的实施例。
实施例1至3解释具有两个磁化相的口服剂型，它们在口服给药之后陆续在不同的时间在体内溶解。实施例4至9解释具有三个磁化相的口服剂型，它们在口服给药之后陆续在不同的时间在体内溶解。在各实施例的情况下相1首先溶解，然后相2溶解，在实施例4至9的情况下然后是相3溶解。
向上的箭头(↑)应表示在某个相中的可磁化粒子以磁化状态存在并在一个排列或方向上(例如北/南)形成磁场。向下的箭头(↓)应表示在某个相中的可磁化粒子以磁化状态存在并以与向上的箭头(↑)指示的磁场相反的方向或在相反的排列(在此实例中南/北，与北/南成180°角)形成磁场。磁场的强度假设具有正的相对值一个向上的箭头(↑)或负的相对值一个向下的箭头(↓)。
在摄取之后不会立刻有相溶解。在此时间点包含于口服剂型中的所有磁场强度加起来等于总和。
在实施例1至3的情况下当相1溶解后剩余的磁场强度是相2磁场强度，或在实施例4至9的情况下剩余的磁场强度是相2和相3的磁场强度的总和。在实施例1至3的情况下当相2溶解后剩余的磁场强度是零，或在实施例4至9的情况下剩余磁场强度是剩余的相3的磁场强度。
在实施例1、4和7中口服剂型的所有相具有相同排列的磁场。在这些情况下随着时间只能检测到下降的或只能检测到增加的磁矩。这就使鉴定某种口服剂型清晰的讯号特征谱变得困难。因此这些实施例非本发明的实施例。
在所有其它实施例2、3、5至6以及8和9中，磁矩一上一下移动或一下一上移动，这使鉴定某口服剂型清晰的讯号特征谱容易得多。因此这些实施例为本发明的实施例。
表1
剂型和药物的一般制备
药学领域、特别是盖伦制剂领域的技术人员知道所有的药物制备方法。这些方法可由具有本发明知识的人容易实施以制备本发明相应的磁标记的剂型。特别是，本领域技术人员很熟悉含试剂的丸剂和芯的制备、制剂辅助剂应用、聚合物包囊的生产、普通片剂的制备、特别是通过压片生产片剂、和胶囊的生产和填充。
细节可从公认的教科书了解，例如：
-Voigt,R.(1984):Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie[Textbook of pharmaceutical technology]；VerlagChemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle.
-Sucker,H.,Fuchs,P.,Speiser,P.:PharmazeutischeTechnologie[Pharmaceutical technology],Georg Thieme VerlagStuttgart(1991),in particular chapters 15and 16,pp.626-642.
-Gennaro,A.,R.(Editor),Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton Pennsylvania(1985),chapter 88,pp.1567-1573.
-List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre[Medicamentsteachings],Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart.
按照本发明的剂型
按照本发明的口服剂型实际上可以任何类型的口服剂型，只要它具有至少两个不同的整合有磁场的相和只要这些相口服给药之后在不同的时间在体内溶解。因此该剂型包含至少两相。举例来说，其可以有两个、三个、四个、五个或更多相。
磁场位于其中的剂型的相可以是例如芯、聚合物膜包囊或半边胶囊、或这些部分的组合。因此，术语“相”可等同于该剂型可划界的部分或可分别制备的或已制备的部分。
举例来说，该剂型可以是经填料的胶囊、被封闭于另外的胶囊或囊化片内的经填料的胶囊的形式。
囊化片的第一相例如可由抗胃液、可溶于肠液的膜包囊提供，其含磁化粒子因而形成磁场。片剂的芯可构造包含磁化粒子的第二相，一旦抗胃液、可溶于肠液的膜包囊溶解了，其仅以例如延迟的方式溶解，且缓慢释放与试剂一起的磁化粒子。
该剂型可例如具有包含试剂的平片形式的芯，其中片剂的两个平面侧通过熔融步骤各自被赋予一个磁化膜。在该方法中，磁化膜应处于这样一种状态：它们在不同的时间在不同的位置溶解于体内。
该剂型可具有一个至少三相的组合物，其中磁化粒子存在于该剂型的三个相中。
该剂型可具有一个至少三相的组合物，其中一个或至少一个相包含生物活性剂而无磁化粒子。这样具有如下的优点：包含磁化粒子而无活性成分的相可分开地制备，且可以装配含生物活性剂而无磁化粒子的相。这样可以导致生产方法简化。
包含磁化粒子的一相可配制成即时释放相。这样有如下的优点：接收的电子可检测早期磁矩的增减，其有助于提高磁特征谱的检测敏感性。
制备本发明剂型的方法
本发明涉及制备包含至少形成磁场的两个相的剂型的方法，其中各相由与制剂辅助剂结合的可磁化粒子且可磁化粒子被自外界作用的磁场磁化并因此磁场在这些相中展开，其中可磁化粒子的磁化可在与该剂型结合之前或之后进行，且所述相由于在剂型中的定位或由于相内所用的制剂辅助剂可在不同的时间于体内溶解。
优选地，这些包含磁场的相通过将可磁化粒子与制剂辅助剂结合而产生，所述制剂辅助剂在制备过程中从非固态转变为固态，其中在所述制剂辅助剂的非固态期间可磁化粒子借助自外界作用的磁场进行定向，且在制剂辅助剂的固化过程中定向和磁化被固定并因此形成含磁场的相。
优选地形成磁场的相彼此分开地产生，可能还有其它不含磁场的相，随后结合在一起形成本发明的剂型。
举例来说，磁化聚合物膜可通过制备包含成膜聚合物、溶剂和可磁定向的粒子的制剂、将所述制剂灌入非固态薄膜、和施加磁场以使可磁化粒子定向来获得，结果可磁化粒子在组合物中使自身定向并形成固化之后固定的磁场。
一个或多个磁场可例如通过利用作为剂型的一相或多相的一个或多个磁化半边胶囊引入。这适用于硬明胶胶囊和软明胶胶囊，以及不同材料的胶囊或半边胶囊，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的胶囊。
经磁化的半边胶囊通过由制剂制备半边胶囊可获得，所述制剂包含成膜聚合物、溶剂可磁化粒子，运用浸涂法制备，磁场施加于在非固态下的半边胶囊，结果可磁化粒子在组合物中使自身定向并形成在固化之后固定的磁场。
半边胶囊可例如在里面用含可磁定向粒子的制剂辅助剂涂覆(参见实施例5)。另外，还是液态且含可磁定向粒子的制剂辅助剂可装入完工的半边胶囊。液体可均匀地分布在胶囊内壁上，例如通过使用填满半边胶囊内侧的印(stamp)。此时可磁定向的或可磁化粒子可通过外部磁场的影响来定向，尽管制剂辅助剂还处于凝胶态。粒子的定向在内侧的涂层干燥之后被固定。以这样的方式得到的半边胶囊此时包含位于形成磁场的内侧的相。半边胶囊随后可与其它相结合，这些其它相同样形成磁场但在不同的时间或在不同的位置于体内溶解。在内侧有涂层的半边胶囊可例如与相应地在外侧有涂层的填料的半边胶囊合并。为了完成剂型，含试剂的丸不一定含磁场，可装入磁化半边胶囊。
一个或多个磁场可例如通过用作剂型的一相或多相的一个或多个磁化、挤出成的芯引入。在这种情况下，这些芯可以例如是相应地磁化的含试剂的芯或丸。
挤出的芯可通过由成膜热塑性聚合物、可能含试剂和可磁化粒子的制剂经线材挤出(strand extrusion)技术，并随后将线材捣碎成长形或平面体而制得。熔化状态的制剂挤出的线材可通过自外界施加的磁场，结果组合物中可磁定向或可磁化的粒子被定向并被磁化且在其中形成磁场，所述磁场在残材冷却之后被固定于长形或平面体中。
包含可磁定向粒子的相，尤其囊化膜的形式的相，可通过将溶液或分散液喷雾涂敷嵌入或涂敷于剂型，且可与包含可磁定向的或已定向的粒子的其它相合并，所述溶液或分散液包含可成膜聚合物和可磁定向的粒子。
用于可磁定向或可磁化粒子的制剂辅助剂
可磁定向或可磁化粒子与含制剂辅助剂的基质结合或嵌入含制剂辅助剂的基质中。制剂辅助剂可以粉末的形式或以在制备过程中由非固态转变为固态的形式存在。
不同的相通常将包含相互不同的制剂辅助剂使得所述相可在口服给药之后在不同的时间溶解于体内。
不过，在剂型中用相同的制剂辅助剂制备形成磁场的相原则上也是可能的，条件是对其在剂型中的位置进行选择使得原则上含相同配方的相仍然在不同的时间溶解于体内。这可以是这种情况，例如一个形成磁场的相位于剂型的外区域另一个形成磁场的相位于里面，其通过分层而分开是可能的。
在最简单的情况下，可磁化粒子与粉状制剂辅助剂以及可能的药物治疗剂一起可压制形成片芯。片芯构成本发明意义上的可磁化相。通常，可磁化粒子将在压制后不再能移动。由于自外界作用的磁场，片芯相的磁化因而能被可磁化粒子内的基本磁性粒子的磁化影响。因此片芯可转变为形成磁场的相。
在磁化之前，形成磁场的片芯相还可以被提供包囊，包囊同样含可磁化粒子(包囊相)。包囊可例如由抗胃液聚合物组成。然后包囊的剂型总体上可经受自外界作用的磁场，结果片芯相和包囊相同时被磁化。在摄入进入体内之后，作为第一相的抗胃液包囊将在肠道中迅速溶解，磁场在该过程丧失。第二相片芯，可例如进行配制使得溶解延迟并因此第二磁场只在稍后丧失。两个磁场的重叠以及在溶解剂型的过程中它们的依次丧失产生随着时间的特征性强度特征谱。
成膜聚合物可优选地用作固定可磁化粒子的制剂辅助剂。所得到的可磁化粒子在非固态例如在凝胶态或熔融态的制备过程中可通过使它们定向而被磁化。所得到的可磁化粒子也可在固态通过使可磁化粒子的内的基础磁铁定向被磁化。
适宜的制剂辅助剂包括，例如，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、以及甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲胺甲基酯的共聚物。E100、E PO、L100、L100-55、S、FS、RS或RL、NE或NM为特别适宜的共聚物类型。
下列也是适宜的：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物()、淀粉及其衍生物，聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP,)，聚乙酸乙烯酯(PVAc,Kollicoat)，醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物(VA64)，醋酸乙烯酯：巴豆酸共聚物，分子质量1000(g/mol)以上的聚乙二醇，壳聚糖，(甲基)丙烯酸酯共聚物，含20-40％重量的甲基丙烯酸甲酯和60至80％重量的甲基丙烯酸，交联的和/或非交联的聚丙烯酸，藻酸钠，和/或果胶，纤维素如阴离子羧甲基纤维素及其盐(CMC,Na-CMC,Ca-CMC,Blanose,Tylopur)，羧甲基乙基纤维素(CMEC,)，羟乙基纤维素(HEC,Klucel)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC,Pharmacoat,Methocel,Sepifilm,Viscontran,Opadry)，羟甲基乙基纤维素(HEMC)，乙基纤维素(EC,)，甲基纤维素(MC,Viscontran,Tylopur,Methocel)，纤维素酯，甘醇酸酯纤维素，醋酞纤维素(CAP,Cellulosi acetas PhEur,cellulose acetatephthalate,NF,)，醋酸琥珀酸纤维素(CAS)，醋酸偏苯三酸纤维素(cellulose acetate trimelliate,CAT)，酞酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP,HP50,HP55)，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF,-MF,-HF)或上述聚合物的混合物。生物可降解聚合物如聚乳酸或聚乳酸乙醇酸交酯(polylactic co-glycolide)，如各种产品也是适宜的。
除成膜聚合物之外，其它非成膜聚合物的常规药物辅料可以作为制剂辅助剂以已知的方式使用或可含在其中。本文中的稳定剂、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、颜料、增亮剂、助流剂(flow aids)、矫味剂、香料、促渗剂、增塑剂、致孔剂、助流剂(glidants)、等等通过举例的方式提及。它们主要用作加工辅助剂并应确保可靠的和可重现的制备方法以及良好的长期储存的稳定性。其它常规药物辅料可以相对于成膜聚合物以0.001至30、优选0.1至10％重量的量存在。例如，粘合剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖或淀粉作为制剂辅助剂是适宜的。
当制剂辅助剂为非固态时可磁定向或可磁化粒子优选地可借助于自外界作用的磁场来定向。粒子的定向在制剂辅助剂固化过程中被固定，因此形成包含磁场的相。
生物活性剂
按照本发明的剂型包含至少一种生物活性剂，其可位于剂型的一个或多个相中。本发明意义上的生物活性剂为在摄入之后呈现生理或治疗作用的试剂。因此术语“生物活性剂”包括所有的营养(营养制品)和药物试剂。这与该相或这些相是否同时还含磁定向粒子无关。生物活性剂优选含在剂型的芯中或含在封闭的胶囊中。本发明尤其适合于监测关键药物如心血管药物的摄入，其中不正确的摄入导致患者将他/她自己置于危险的境地。
检测和评价系统
与其在体内位置相关的磁场强度可运用检测系统获得并可运用基于计算机的评价系统评价。该系统可用作监测患者对本发明剂型的摄入。特别是，正确的摄入、粗心大意的不正确的摄入或其它不规则如企图对该系统的人为改变应当可检测到。
检测系统优选可戴在身体上，并主要包含一个或多个、优选两个或三个用于测量磁场的传感器。传感器优选地可以已知的用于测量磁场的霍尔探针或霍尔传感器或特斯拉计量仪的原理为基础。优选借助于多个传感器，即两个、三个、四个、五个或五个以上传感器的三角形测量。使用特斯拉计量仪在1cm的距离处测得的、在剂型中获得的磁场的强度，可以在例如1至1000、优选2至500、特别优选5至250μT的范围内。当测量人体中的磁场时，可设想在传感器和剂型中的磁场源之间最大100cm、例如1-30cm的距离。相应的检测系统和传感器还必须能检测磁通量密度，其因距离强度降低。用于测量磁场的霍尔探针或霍尔传感器具有足够的灵敏度。
检测系统例如一个或多个传感器可以例如直接在皮肤或皮肤附近应用于身体，但无论如何在一定的距离内仍然足以确保对体内磁场无错误的测量。在一具体的实施方案中，安装的检测系统或传感器的一个或多个部分可利用本领域技术人员已知的插入结构附着于皮肤下或体内。一个或多个传感器可直接附着于皮肤，例如附着于腹壁和/或脖子上。一个或多个传感器可附着于皮肤的附近例如直接附着于衣服内或衣服上。
检测系统和基于计算机的评价系统优选包含一个或多个用于检测或测量磁场的传感器。基于计算机的评价系统优选包含数据处理部分，且集成到数据处理部分或其它部分的计算机可独立存在，以及获取、计算和评价数据的软件。
数据处理部分用于数据的储存或中间存储且也可能已经用于评价或部分评价。包含所有需要的处理器、存储元件和外部设备的计算机安装有相应的软件，作为设备的独立元件集成到数据处理部分或其它部分。
所需要的软件可由信息技术领域的技术人员容易建立，如果知道该剂型已知的或预期的信号特征。在处理过程中，可测量相对于扰动变量的磁场信号，其由体内磁场位置和排列相对于传感器随时间的位置的连续空间变化形成，且所述信号可考虑到扰动变量进行计算，数据能相互关联。消除了扰动变量的数据基本上符合在身体外部静态测量的情况下获得的数据。为了建立软件，本领域技术人员可以运用例如调制、识别模式、转换、傅里叶转换等等、卷积(convolutions)、关联和自动校正(autocorrelations)、不变量确定、内推和外推误差算法、线形分析和排除干扰磁场的技术。优选地整合自适应系统，如包含专家系统的神经网络和数据库。
传感器和数据处理部分可在一件设备中封装一起。优选设计这样的设备使得它能容易地戴在身体上。尺寸不应超出大约以下维度：200×100×30mm(长×宽×高)。重量应当尽可能低且不应超出大约500g。装置可例如利用负载带系统附着于患者的腹壁。
传感器和数据处理部分优选彼此独立地存在。传感器优选被提供能传输的设置(setup)，其使得数据传输到数据处理部分成为可能，数据处理部分因而可具有接收数据和数据传送的界面。传感器和数据处理部分被设计优选使得它们重量轻，例如传感器只有1至20g或者数据处理部分10至250g，且能附着于身体，例如脖子、腕、胸部或腹壁上，且几乎不被患者察觉到。传感器的能源和数据处理部分优选是自持续的或可再充电的。传感器应当特别优选能够将无线数据传输到接收器部分。
应用
本发明此外还涉及与检测系统和基于计算机的评价系统结合的本发明剂型用于监测患者对剂型摄入的应用。就实施而言，该应用可与许多程序结合。因此当在进一步的进展、治疗中对研究进行评价时不正确的摄取能清楚地检测到并能被考虑到。
具体实施方式
实施例1
测量嵌入羟丙基甲基纤维素(HPMC)的可磁定向或可磁化粒子的磁 场强度
将360g的蒸馏水放入500ml实验室瓶中并加热至70℃，同时在磁力搅拌器(IKA Combimag)上搅拌。将40g羟丙基甲基纤维素(E5Premium LV,Dow Chemicals)加入到加热过的水中并搅拌10分钟直到羟丙基甲基纤维素(HPMC)完全溶解。然后将温度降低至室温。将0.75g的平均粒度在大约20-200μm范围内的Fe3O4粉末(Black 80E 172)加入到39.25g制备的直径为100mm的皮氏培养皿(Petri dish)内的HPMC溶液(10％m/m)中，同时在磁力搅拌器上搅拌10分钟。使磁力搅拌器停下并让包含氧化铁(Fe3O4)的溶液在磁力搅拌器上在室温下固化。
制备含相同组分的另外的膜用于对比。不过，所述膜在标准的实验室操作台面上于室温干燥，在附近没有磁体。
特斯拉计量仪(model FM 220from Projekt Elektronik GmbH)的测量探针从外面接近蒸发盆的底部；离底部的距离为4mm。此时将特斯拉计量仪校准至0特斯拉。将在磁力搅拌器上磁化的膜放入蒸发盆中，转动直到能测量到最强的磁场随后用目标支架固定。随后，将加热至37℃的蒸馏水倒入蒸发盆中。然后每隔一秒测量磁场强度。
结果：
最初，能测量到44μT强度的信号，在300秒内加入水后强度降至8μT。能观察到HPMC膜被水溶解，结果在磁场中排列的氧化铁颗粒不再位于它们排列的位置。当HPMC膜溶解时，之前由磁力搅拌器制备的以固定在HPMC中的氧化铁形式存在的排列的磁场不再存在。对比膜在特斯拉计量仪的数字显示器上显示没有可测量的磁场强度(<1μT)。
附图1：实施例1的磁场图。在加入加热过的脱矿质水后磁化膜的磁场强度的测量(以μ-特斯拉为单位)。
实施例2
包含用于测量磁场强度的磁石的 膜的制备
秤取99g蒸馏水倒入250ml装有3g柠檬酸三乙酯(基于TS聚合物的10％m/m)和100gL30D-55(L100-55为50％重量的丙烯酸乙酯和50％重量的甲基丙烯酸的共聚物。L 30D-55为含30％重量的L 100-55的分散液)的实验室瓶中。将各组分在400rpm下搅拌30分钟。随后，将750mg的Fe3O4(氧化铁，Black)加入到19.25g制得的L 30D-55分散液中。随后将该水混悬液倒入位于磁力搅拌器上的皮氏培养皿中盖上特氟纶(Teflon)箔。然后含在磁力搅拌器中的磁体的磁场确保分散液中的细粉状氧化铁排列。
结果：
在48小时期间，皮氏培养皿内的水溶液形成干膜，其中可见氧化铁沿着磁力搅拌器中磁体的磁场线排列。
实施例3
测量在水介质中以特定的空间排列的两种磁化膜临时不同的溶解 导致的磁场强度的变化
E PO为25％重量的甲基丙烯酸甲酯、25％重量的甲基丙烯酸丁酯和50％重量的粉状甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。FS为25％重量的甲基丙烯酸甲酯、65％重量的丙烯酸甲酯和10％重量的甲基丙烯酸的共聚物。FS 30D为包含30％重量的FS的分散液。
将0.75g氧化铁((Fe3O4)Black 80E 172)加入到皮氏培养皿内19.25g中和过的E PO溶液(15％m/m在水中)中，并借助于磁力搅拌器通过搅拌混合，其中皮氏培养皿用特氟纶箔盖上。在搅拌功能关掉之后，让膜在磁力搅拌器上于室温干燥，同时氧化铁颗粒沿着磁场排列。
将0.75g氧化铁((Fe3O4)Black 80E 172)加入到皮氏培养皿内19.25g的FS30D分散液中，并借助于磁力搅拌器通过搅拌混合，其中皮氏培养皿用特氟纶箔盖上。在搅拌功能关掉之后，让膜在磁力搅拌器上干燥，同时可见氧化铁颗粒沿着磁场排列。
使特斯拉计量仪的传感器(参见附图2，20)接近直径为14cm的皮氏培养皿(21)底部的下面。将塑料格子(22)放入皮氏培养皿中，其上放置E PO/氧化铁膜(23)。将FS 30D/氧化铁膜(24)借助夹子(25)附着在已存在的膜上面。在此步骤中，让膜排列使得各自的磁场强度达到在传感器旁1.1cm距离处信号最大的去除。为了防止在试验过程中膜漂浮，当检验系统结束时将塑料格子(22)放在膜的组合上方。首先将300ml蒸馏水(26)放入皮氏培养皿中。每隔60秒测量磁场强度。8分钟之后去除水。使用泵装置将300ml的0.1N HCl溶液(26)放入皮氏培养皿中直到两个膜都被完全覆盖。之后，用泵系统使HCl溶液循环。每隔60秒测量磁场强度。67分钟之后去除HCl溶液。此时使用泵系统将300ml的0.1N NaOH溶液(26)放入皮氏培养皿中直到残余的FS/氧化铁膜被完全覆盖。之后，用泵系统使NaOH溶液循环。每隔60秒测量磁场强度。127分钟之后试验完毕。
结果：
结果如附图3的磁场图所示。
膜在蒸馏水中的期间，没有观察到在膜结构中或磁场强度有变化(0－8分钟)。
在加入HCl溶液之后能观察到E PO/氧化铁膜溶解。同时，出现磁场强度变化：膜组合的场强，最初是-36μT(微-Tesla)，一旦膜(E)完全溶解(9－67分钟)场强变为+23μT。
加入NaOH之后，能观察到另一膜(FS 30)溶解且127分钟之后磁场强度自+24μT至8μT变化(68－127分钟)。
实施例4
HPMC胶囊的制备，包含具有用磁场排列的固定的Fe 3 O 4 粉末的 E膜
在玻璃瓶中提供1.5g的E PO溶液(15％m/m)加入3g的氧化铁粉末(Fe3O4)和1.5g的聚乙二醇((PEG)300)并通过搅拌用塑料棒混合直到均质体形成。将产生的糊剂放入注射器中。
使用注射器，将那么多糊剂(图4，40)压入0号硬胶囊的下半部分(41)直到胶囊底部的圆形部分被糊剂覆盖(40)。此时将1号胶囊(42)的下半部分压入填了料的胶囊中并旋转(运动矢量43)，因此将糊剂填充物分布在整个底部和0号胶囊和1号胶囊壁之间的缺口。随后，将以这种方式制得的半边胶囊置于室温下(约23℃)同时暴露于永磁体(44，圆形，(14×5mm))上12小时并存储直到材料完全干燥。使用特斯拉计量仪，在1cm的距离测量以这种方式包衣和通过磁体处理的半边胶囊。测得30μT的磁场强度。
结果：
经此处理之后将包含氧化铁的糊剂安全地和持久地与半边硬胶囊的内壁结合。以这种方式制备的半边胶囊被提供可测量的磁场并可以用作剂型的建立磁场的相。
实施例5
合并有不同排列磁场的磁组分的胶囊(明胶和HPMC)的制备
按照实施例4中的方法制备0号胶囊的下半部分。以类似于实施例4的方式制备4号胶囊的下半部分。在本实施例中，在1cm距离处测得较小的半边胶囊的磁场强度为160μT，较大的半边胶囊磁场强度为180μT。用4号胶囊的上半部分封闭4号胶囊的下半部分。此时将200mg的麦芽糖醇(氢化的二蔗糖())装入0号的半边胶囊以确保小胶囊(4号)固定在大胶囊(0号)里。此时将内胶囊(4号)固定或旋转在外胶囊(0号)内使得两个重叠磁场产生最低可能的场强。这样在1cm距离处产生总和40μT的磁场强度。用0号胶囊的上半部分封闭0号胶囊的下半部分。
以该示例性的方式制备的“胶囊套胶囊”构成本发明的剂型，条件是它还不含药剂。不过，对本领域技术人员显而易见的是药剂可任选地或以组合的形式嵌入胶囊之间或较小胶囊的内部空间内。
实施例6
具有磁层和作为剂型中的相组分的片剂的制备
将一滴石蜡在所有情况下放入带有8mm(直径)凹口的PE泡罩包装膜内。随后，将5滴中和用的E PO溶液(15％m/m,pH 7.0)加入PE泡罩包装的凹口中，之后将其放入40℃的干燥箱中并干燥。一旦干燥的E PO膜形成，将50mg的氧化铁粉末加入PE泡罩包装膜的凹口中。随后，再加入5滴中和用的E PO溶液，并将PE泡罩包装膜放在圆形永磁体(14×5mm)上以排列氧化铁颗粒。之后再将泡罩包装(与磁体一起)在干燥箱中于40℃干燥。
将200mg安慰剂片剂混合物打上ERWEKA型EP-1偏心压片机的浅压印(12mm)。将来自PE泡罩包装的干燥的含氧化铁的E PO片芯放在片剂混合物上。随后，将浅压印(lower stamp)填充到含附加安慰剂混合物的上部边缘。随后用8至15kN的压力将混合物压成片形。
结果：
该制得的具有磁场的片能使用特斯拉计量仪进行测量。为了获得本发明的剂型，必须加入试剂和形成磁场的第二相，其溶解性能不同于片剂的内部相。

Claims (22)

1.一种口服剂型，其包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子，该剂型具有一个至少两相的组合物，其中这些相在口服给药后由于其配方能在体内溶解且可磁化粒子结合在制剂辅助物质中并以磁化状态存在，
其中
磁化粒子存在于该剂型的至少两个相中并产生磁场，其中至少两个磁场具有不同的排列，其中这些相口服给药后在不同的时间于体内溶解，且其中利用检测系统获得关于时间的磁场强度、该剂型在体内的位置和移动并能运用基于计算机的评价系统进行评价，所述术语“相”为该剂型可划界的部分或可分别制备的或已制备的部分。
2.权利要求1所述的剂型，其中磁场整合入剂型后随时间产生强度波谱，这是该剂型的特征并能利用检测系统和评价系统获得。
3.权利要求1或2所述的剂型，其中该剂型具有一个至少三相的组合物，其中磁化粒子存在于该剂型的三个相中。
4.权利要求1或2所述的剂型，其中该剂型具有一个至少三相的组合物，其中至少一个相包含生物活性剂而无磁化粒子。
5.权利要求1或2所述的剂型，其中存在至少一个包含磁化粒子的相，其被配制成即释相。
6.权利要求1或2所述的剂型，其中用特斯拉计量仪在1cm的距离处测得的磁场强度在1至1000μT的范围内。
7.权利要求1或2所述的剂型，其中磁场位于之中的剂型的那些部分是芯、聚合物膜包囊或半边胶囊、或这些部分的组合。
8.权利要求1或2所述的剂型，其中可磁化粒子为磁铁矿(Fe3O4)或磁赤铁矿(Fe2O3)。
9.权利要求1或2所述的剂型，其中该剂型具有经填料的胶囊的形式。
10.权利要求9所述的剂型，其中该剂型具有被封闭在另外的胶囊或囊化片内的经填料的胶囊的形式。
11.生产权利要求1至10任一项所述的剂型的方法，其中该剂型包含形成磁场的至少两个相，其中各相由与制剂辅助剂结合的可磁化粒子产生且可磁化粒子被自外界作用的磁场磁化并因此磁场在这些相中展开，其中可磁化粒子的磁化可在与该剂型结合之前或之后进行，且各相由于在剂型中的定位或由于相内所用的制剂辅助剂可在不同的时间溶解于体内。
12.权利要求11所述的方法，其中这些包含磁场的相通过将可磁化粒子与制剂辅助剂结合而制备，所述制剂辅助剂在制备过程中从非固态转变为固态，其中在制剂辅助剂的非固态期间可磁化粒子借助自外界作用的磁场进行定向，且在制剂辅助剂的固化过程中定向被固定并因此形成建立磁场的相。
13.权利要求11或12所述的方法，其中形成磁场的相彼此分开地制备，任选地与其它相结合在一起形成根据权利要求1至10任一项所述的剂型。
14.权利要求11或12所述的方法，其中使用成膜聚合物作为制剂辅助剂用于固定可磁定向的粒子。
15.权利要求11或12所述的方法，其中使用成膜聚合物作为制剂辅助剂用于固定可磁化的粒子。
16.权利要求12所述的方法，其中制剂的非固态为凝胶态或熔融态。
17.权利要求11或12所述的方法，其中该剂型包含含活性成分的平片形式的片芯，其中片剂的两个平面侧各自被提供一个通过熔合法形成的磁化膜，这些磁化膜具有相反定向的磁场。
18.权利要求11或12所述的方法，其中一个或多个磁场通过用一个或多个作为该剂型的一部分或多个部分的磁化半边胶囊而引入。
19.权利要求18所述的方法，其中磁化半边胶囊通过由制剂制备半边胶囊来获得，所述制剂包含成膜聚合物、溶剂和可磁化粒子，运用浸涂法制备，施加磁场于非固态下的半边胶囊，结果可磁化粒子在组合物中使自身定向并在固化之后形成固定的磁场。
20.权利要求11或12所述的方法，其中一个或多个磁场通过用一个或多个磁化、经挤出的片芯而引入，其中片芯作为该剂型的一部分或多个部分。
21.权利要求20所述的方法，其中经挤出的片芯由成膜热塑性聚合物、任选含试剂和可磁化粒子的制剂通过线材挤出技术挤出线材，并随后将线材捣碎成长形或平面相而制备，其中制剂线材以熔融态通过自外界施加的磁场，结果组合物中可磁定向粒子被定向并被磁化且在其中形成磁场，所述磁场在线材冷却之后被固定于长形或平面的相中。
22.权利要求20所述的方法，其中经挤出的片芯由成膜热塑性聚合物、任选含试剂和可磁化粒子的制剂通过线材挤出技术挤出线材，并随后将线材捣碎成长形或平面相而制备，其中制剂线材以熔融态通过自外界施加的磁场，结果组合物中可磁化粒子被定向并被磁化且在其中形成磁场，所述磁场在线材冷却之后被固定于长形或平面的相中。
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