KR101731130B1 - 1종 이상의 생물학적 활성제, 제형화 보조 물질 및 자화가능한 입자를 포함하는 경구 투여 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1종 이상의 생물학적 활성제, 제형화 보조 물질 및 자화가능한 입자들을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이며, 본 발명의 경구 투여 형태는 2개 이상의 상 조성을 갖고, 상기 상들은 그의 제형으로 인해 경구 투여 후에 체내에서 용해될 수 있고 상기 자화가능한 입자들은 제형화 보조 물질내에 결합되고 자화된 상태로 존재하며, 상기 자화된 입자들은 투여 형태의 2개 이상의 상으로 존재하여 자장을 발생하며, 상기 상들은 경구 투여 후에 체내에서 상이한 시간에 용해되고, 시간, 위치 및 체내 이동에 대한 자장 강도를 검출 시스템을 사용해서 구하여 컴퓨터 기반 평가 시스템을 사용해서 평가할 수 있다.

Description

1종 이상의 생물학적 활성제, 제형화 보조 물질 및 자화가능한 입자를 포함하는 경구 투여 형태{ORAL DOSAGE FORM, COMPRISING AT LEAST ONE BIOLOGICALLY ACTIVE AGENT, FORMULATION AUXILIARY SUBSTANCES AND MAGNETIZABLE PARTICLES}

본 발명은 경구 투여 형태를 당해 경구 투여 형태내로 통합된 자장을 사용하여 그것의 체내 흡수 및 체내 용해에 관하여 모니터링하는 기술 분야에 관한 것이다.

WO 98/07364호는 의약 또는 투여 형태의 정기적인 흡수를 모니터링하는 모니터링 시스템을 개시하고 있다. 환자의 체내에서 투여 형태에 함유된 물질을 비외과적으로 검출하기 위한 검출 기기가 시스템 구성 요소로서 포함된다. 이 경우에 검출 기기는 환자의 체내에서 물질의 존재와 관련된 생리학적으로 측정 가능한 파라미터를 시약없이 직접적으로 측정하도록 고안된 것이다. 구체적으로, 마커(marker) 물질을 사용하는데, 여기서 마커 물질은 체내로 방사되는 전자기 방사선에 측정 가능한 방식으로 영향을 미친다. 전자기 방사선은 빛, 특히 가시선 또는 적외선 범위내의 빛인 것이 바람직하다. 이와 같은 모니터링 시스템에 의하면 체내에서 투여 형태의 흡수 및 혈류 중의 마커의 체계적인 추적이 가능하다. 예를 들면, 상기 검출 기기는 시계와 유사한 센서를 포함할 수 있다.

문헌 [Weitschies et al. (2005), Advanced Drug Delivery Reviews 57, 1210-1222]는 소위 "자기 마커 모니터링"을 개시하고 있다. 여기서는, 자장을 경구 투여 형태, 예를 들면 캡슐 또는 정제내로 통합시키는데, 상기 자장은 경구 투여 형태의 경구 흡수 후에 검출 장치에 의해서 측정될 수 있다. 예를 들면, 약학적 결합제에 봉입된 마그네타이트 입자(Fe₃O₄)가 자장을 발생하는데 적합하다. 예를 들면, 정제를 마그네타이트 입자를 함유하는 위액에 내성인 중합체, 예컨대 유드라지트(EUDRAGIT)^® L로 코팅할 수 있다. 소위 스퀴드(SQUID) 장치를 사용해서, 자기 마킹된 정제를 체내로 흡수된 후에 직접 검출할 수 있다. 일단, 위액 내성 중합체 코팅이 장내의 영역에서 용해되면, 자기 신호가 사라진다. 더 이상의 구별은 불가능하다.

문헌 [Weitschies et al. (2010) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 74, p. 93-101]는 자기 마커 모니터링에 의해 위장관에서 경구 고형 투여 형태를 고분해능 실시간 추적하는 방법을 개시하고 있다. 즉시 방출층과 연장 방출층을 갖는 자기 라벨링된(labelled) 이중층 정제가 한 도면에 도시되어 있다. 두 층들은 모두 해당 층내에 작은 구멍을 천공함으로써 자기 라벨링되며, 상기 구멍에는 산화철 분말이 충전된다. 상기 구멍은 부틸 시아노아크릴레이트 또는 스테아르산마그네슘으로 밀봉된다. 상기 정제를 균일한 자장에서 5분 동안 자화시킨다([Weitschies et al. (2008) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70, p. 641-648, s. Materials and methods, 2.1 Magnetic labelling of tablets], 문헌 [Weitschies et al. (2010)]에서 도 3에 [42]로서 인용됨). 따라서, 두 층에 혼입된 자장은 같은 방향 또는 배향으로 배향되므로 동일한 정렬 상태를 갖는다.

그 이유는 또 다른 도면에 도시된 상대적인 자기 모멘트가 단지 감소하는 것으로만 보이기 때문이다. 또한, 식사 시작점과 식사 30분 후에 고정 조건하에 건강한 지원자에서 측정된 상대 자기 모멘트가 상당히 다르므로, 사용된 경구 투여 형태에 대하여 전형적인 어떠한 유형의 신호도 검출될 수 없다. 복용후에 경구 투여 형태를 모호하지 않게 식별할 수 있도록 하는 전형적인 신호를 생성하기 위해 경구 투여 형태를 자기 라벨링하는 방법의 문제점은 언급되어 있지 않다.

DE 102008033662A1호는 캡슐 또는 정제이고, 2종 이상의 활성 자기 부분을 포함하는 약학적 투여 형태를 개시하고 있다. 상기 2종 이상의 활성 자기 부분은 서로에 대하여 불안정하고 생체적합성인 위치에 배치된다. 자기 부분의 대표적인 예를 들면, 영구 자석 또는 철과 같은 자화된 물질이다. 자기 부분을 불안정한 위치에 배치하기 위해서, 특수한 코팅 또는 안정화 인터피스(interpiece)를 사용할 것을 제안하고 있다. 자기 부분을 생체적합성 코팅 물질로 코팅함으로써 생체적합성이 확립된다. 약학 제형이 용해된 후에, 활성 자기 부분들이 방출되어 스스로 자기 인력에 의해서 응집체 부분의 형태로 안정한 위치에 배치될 것이다. 이와 같은 자장의 변화를 인체 외부로부터 검출할 수 있다. 이어서, 응집된 자기 부분은 장을 통해 신체로부터 배출될 수 있다.

본 발명과는 달리, DE 102008033662A1호의 자장은 용해되지 않는다. 상기 자기 부분은 그대로 남아 있고 심지어는 자기 인력에 의해 응집됨으로써 그 크기가 증가한다. 상기 자기 부분을 코팅에 의해 생체적합성으로 만들 수 있다 하더라도, 상기 자기 부분이 자극을 일으키거나 심지어 응집된 부분의 형태로 장을 통과할 때 장의 내부 표면상에서 기계적인 응력에 의해 손상을 유발할 수 있음을 배제할 수는 없다. 더욱이, 캡슐 또는 정제인 약학 투여 형태 내부에 활성 자기 부분을 불안정한 위치로 배치하는 것을 수행하기가 매우 곤란할 수 있다. 자기 부분 상에 생체적합성 코팅을 제공할 필요성이 있다는 것은 DE 102008033662A1호에 의한 약학 투여 형태의 또 다른 단점이다.

도면의 간단한 설명

이하에서는 첨부된 도면에 의해서 본 발명을 설명하고자 한다.

도 1: 실시예 1에 대한 자장 다이아그램

도 2: 실시예 3에 대한 실시양태

20 측정 기기에 연결된 홀(Hall) 센서

21 페트리 접시

22 플라스틱 그리드

23 유드라지트^® E PO/산화철 필름

24 유드라지트^® FS30/산화철 필름

25 플라스틱 클램프

26 액상 매체(증류된 H₂O, 0.1 HCl 또는 0.1 NaOH)

도 3: 실시예 3에 대한 자장 다이아그램

도 4: 하드 젤라틴 캡슐의 절반에 대한 자화된 내부 코팅 제조 방법 설명

40 산화철 분말을 포함하는 페이스트

41 하드 젤라틴 캡슐, 사이즈 0, 하부 절반

42 하드 젤라틴 캡슐, 사이즈 1, 하부 절반

43 유드라지트^®/PEG/산화철 혼합물을 분포시키기 위한 내부 캡슐의 운동 벡터

44 영구 자석

<문제 및 해결책>

우연히 또는 고의로 의약에 대한 처방을 따르지 않을 경우 경제적인 문제를 야기하게 되는데, 그 이유는 이 경우에는 질병을 상기 의약을 올바르게 복용할 경우에 가능한 만큼 효율적으로 치료할 수 없는 경우가 많기 때문이다. 이로 인하여 의료 봉사에 불필요한 추가의 지출이 생긴다. 또한, 복용 처방을 따르지 않게 되면 특히 심혈관계 치료제와 같은 중요한 의약의 경우에는 환자 자신이 위험에 놓일 수가 있다. 그러므로, 건강의 급성 상태에 중요한 의약을 처방할 때는 일반적으로 또한 특수하게 의약의 실제 흡수를 모니터링하기 위한 검출 시스템이 필요하다.

임상 연구는 흡수를 위해 제공된 투여 형태는 우연히 또는 심지어 고의적으로 어느 정도 무시 못할 백분율만큼 처방된 간격에 따라 환자에 의해 복용되지 못한다는 문제점을 보여준다. 이것을 인지하지 못할 경우, 당해 임상연구 결과는 신빙성있는 데이터에 근거하여 평가될 수가 없다.

WO 98/07364호에 개시된 의약 또는 투여 형태의 정기적인 흡수를 모니터링하기 위한 모니터링 시스템은 상응하는 마커 물질을 투여 형태 자체에 이용할 수 있는 경우에만 적합하다. 이는 가능한 사용 분야를 상당히 제한한다. 또한, 검출을 위해서는 다량의 전자기 방사선 에너지가 필요하므로 바람직하지 못한 부작용, 예를 들면 방사체 부분의 심한 가열을 배제할 수 없다. 종래 기술에 개시된 "자기 마커 모니터링"은 모니터링에 대한 새로운 가능성을 열었다. 그러나, 투여 형태의 흡수를 검출하는데 요구되는 복잡성이 현재까지는 극도로 높다. 문헌 [Weitschies et al. (2005)]에 개시된 바에 따라 사용된 스퀴드 장치는 고가이며 실제로 이동이 불가능하다.

문헌 [Weitschies et al. (2010) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 74, p. 93-101]에는 즉시 방출층과 연장 방출층을 갖는 자기 라벨링된 이중층 정제가 한 도면에 도시되어 있다. 두 층들은 모두 해당 층내에 작은 구멍을 천공함으로써 자기 라벨링되며, 상기 구멍에는 산화철 분말이 충전된다. 상기 구멍은 부틸 시아노아크릴레이트 또는 스테아르산마그네슘으로 밀봉된다. 상기 정제를 균일한 자장에서 5분 동안 자화시킨다([Weitschies et al. (2008) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70, p. 641-648, s. Materials and methods, 2.1 Magnetic labelling of tablets], 문헌 [Weitschies et al. (2010)]에서 도 3에 [42]로서 인용됨). 따라서, 두 층에 혼입된 자장은 같은 방향 또는 배향으로 배향되므로 동일한 정렬 상태를 갖는다. 문헌 [Weitschies et al. (2010)]에 의한 이중층 정제는 두 가지 주요 단점을 갖는다. 상기 구멍들에 산화철 분말을 충전하기 때문에, 부착되기만 하는 자화가능한 입자들은 일체화된 부분이 아니라 상이한 용해 양상을 보이는 상이 된다. 이는, 이러한 상들중 하나가 용해되기 시작할 때 구멍의 캐비티가 조절되지 않은 방식으로 다소 빠르거나 늦게 개방될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 통합된 자장으로부터 유발되는 운동 모멘트는 체내에서 조건을 일정하게 취한 경우조차도 복용후에 조절되지 않은 방식으로 달라질 것이다. 그렇지 못하기 때문에 또 다른 변화가 존재한다. 그러므로, 이러한 경구 투여 형태는 검출 가능한 분명한 자기 신호 프로파일을 제공할 수 있는 경구 투여 형태에 대한 적당한 기준을 이루지 못한다. 더욱이, 두 층에 통합된 자장들이 동일한 방향 또는 배향으로 배향되어 동일한 정렬상태를 갖기 때문에, 경시적으로 두 가지 상의 용해 사이에 뚜렷한 차이가 없으므로 분명한 자기 신호 프로파일 양상을 검출할 수 없다.

DE 102008033662A1호는 캡슐 또는 정제이고, 2종 이상의 활성 자기 부분을 포함하는 약학적 투여 형태를 개시하고 있다. 상기 2종 이상의 활성 자기 부분은 서로에 대하여 불안정한 위치에 배치되며, 생체적합성이다. 자기 부분의 대표적인 예를 들면, 영구 자석 또는 철과 같은 자화된 물질이다. 약학 제형이 용해된 후에, 활성 자기 부분들은 스스로 자기 인력에 의해서 안정한 위치에 배치됨으로써, 검출 가능한 자장은 변화를 채택한다. 도면에 도시된 바와 같이, 약학 제형 내부의 자기 부분들은 동일한 방향으로 정렬된다. 자기 부분들이 제형화 보조 물질내에서 본 발명의 자화가능한 입자들과 같이 결합되지 않기 때문에, 상기 부분들은 조절되지 않은 방식으로 방출될 것이다. 따라서, 분명한 자기 신호 프로파일을 검출할 수 없다.

해결하고자 하는 과제는 1종 이상의 생물학적 활성제, 제형화 보조 물질 및 임상 연구에서 유리하게 사용될 수 있는 자기 배향가능한 입자들을 포함하는 경구 투여 형태를 제공하는 것이다. 구체적으로, 흡수 간격 및 시스템 조작의 오차를 신빙성있게 검출할 수 있어야 한다. 또한, 투여 형태의 신뢰성있고 개별적인 검출이 가능해야 한다.

이러한 목적은 1종 이상의 생물학적 활성제, 제형화 보조 물질 및 자화가능한 입자들을 포함하는 경구 투여 형태에 의해 달성되며, 상기 투여 형태는 2개 이상의 상 조성을 갖고, 상기 상들은 그의 제형으로 인해 경구 투여 후에 체내에서 용해되고 상기 자화가능한 입자들은 제형화 보조 물질내에 결합되고 자화된 상태로 존재하고, 상기 자화된 입자들은 투여 형태의 2개 이상의 상, 바람직하게는 3 또는 4 또는 5개의 상으로 존재하여 자장을 발생하며, 여기서 2개 또는 적어도 2개의 자장은 상이한 정렬상태를 갖고, 상기 상들은 경구 투여 후에 체내에서 상이한 시간에 용해됨으로써, 상들이 용해된 후에 자장이 구분되고, 시간, 위치 및 체내 이동에 대한 자장 강도를 검출 시스템을 사용해서 구하여 컴퓨터 기반 평가 시스템을 사용해서 평가할 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 특히 상이한 상에 2개 이상의 자장이 통합되고, 상기 상들이 그의 제형으로 인해 경구 흡수 후에 체내에서 용해될 수 있으며 2개 또는 적어도 2개의 자장이 상이한 정렬상태를 갖는다는 점에서 종래 기술과는 구별된다. 이로 말미암아 무엇보다도 2개 이상의 자장이 중첩된다. 일단, 제1 자장이 용해되면, 이러한 중첩은 또 다른 자장이 존재할 경우 심지어는 상응하는 상이 용해된 후에 최종 자장이 사라질 때까지 완전히 또는 부분적으로 상승된다. 이와 같은 2개 또는 2개 이상의 자장의 상이한 정렬상태에 기인하여, 투여 형태가 용해됨에 따라 상하 신호가 발생되며, 이러한 신호는 서명에 의해 특정한 투여 형태와 연관된 것일 수 있다.

그러므로, 투여 형태에 혼입된 후에, 자장은 경시적으로 상하 강도를 제공하며, 이것은 투여 형태에 대하여 특징적인 것이고 검출 시스템 및 평가 시스템을 사용해서 얻을 수 있다. 특이적인 적어도 2 단계 신호가 체내로 흡수된 후에 투여 형태가 용해된 결과 방출될 뿐이므로, 발견되지 않은 시스템의 조작은 더 이상 거의 불가능하다. 본 발명의 투여 형태가 차후 판매 형태에서 상응하는 자기 마커를 더 구비할 경우에는, 서명과 유사한 신호가 임상 연구뿐만 아니라 상품 저작권에 대한 보호를 위해서도 사용될 수 있다.

발명의 실시양태

본 발명에 따른 경구 투여 형태는 1종 이상의 생물학적 활성제, 제형화 보조 물질 및 자화가능한 입자를 포함한다.

자화가능한 입자

본 발명의 의미안에서, 자화가능한 입자라 함은 외부로부터 작용하는 자장에 의해서 자화될 수 있는 입자, 바람직하게는 상자성 물질로 이루어진 입자이며, 상기 입자들의 배향의 결과로서 및/또는 원소 자기 입자들이 그 내부에서 자화됨으로써, 전체적으로는 상기 입자들이 자장을 형성한다. 자화되기에 앞서, 입자들은 그 배향 및 원소 자기 입자들의 그 내부에서의 배향에 대하여 자기적으로 정렬되지 않은 상태로 존재하므로, 실제로는 테슬라미터(teslameter)에 의해 주변 노이즈 신호를 초과하는 자장을 전혀 측정할 수 없다(< 또는 << 1 μT). 이러한 입자들의 배향과 원소 자기 입자들의 입자 내부에서의 배향이라는 두 효과의 조합 또는 중첩이 많은 경우에 가정될 수 있고 바람직하다. 자화가능한 입자는 제형화 보조제의 매트릭스에 매립되는 것이 바람직하다. 매트릭스는 자장을 고정하고 투여 형태로부터의 성분의 방출을 모니터링하는데 사용된다.

외부로부터 작용하는 자장의 영향의 결과로서, 자화가능한 입자는, 입자의 이동을 허용하지 않는 매트릭스, 고체 또는 동결된 매트릭스에 존재한다면, 원소 자기 입자들의 내부에서의 정렬에 의해 자화될 수 있다. 이로 말미암아 외부로부터 작용하는 자장이 제거된 경우조차도 자장이 계속 존재하게 된다.

외부로부터 작용하는 자장의 영향의 결과로, 자화가능한 입자들은, 그 입자들이 매트릭스, 바람직하게는 입자들의 이동을 허용하는 액체, 겔 또는 용융물 상태의 매트릭스에 존재한다면, 주로 자장선을 따라서 외부로부터 작용하는 자장에 의해 그 입자들의 정렬상태로 배향될 수 있다. 예를 들면, 자화가능한 입자들을 포함하고, 분무 코팅을 생성하는데, 그리고 투여 형태에 대한 콜로이드 상태 또는 겔과 같은 상태로의 건조 상태 전이에 사용되는 필름 형성 중합체를 주성분으로 하는 분산액 또는 현탁액은 상기 상태에서 자화될 수 있다. 이와 같은 정렬상태는 이미 자장을 생성한다. 이러한 배향이 예를 들어서 고체 상태로의 매트릭스의 전이에 의해서 고정될 경우, 이것에 의해서 외부로부터 작용하는 자장이 제거된 다음 자장이 계속 존재하게 된다. 입자들의 배향 및 입자들의 내부에서 원소 자기 입자들의 배향이라는 두 효과가 중첩되어 나타날 수 있다.

자화가능한 입자들은 마그네타이트(Fe₃O₄) 또는 마그헤마이트(Fe₂O₃)인 것이 바람직하다. 마그네타이트 및 마그헤마이트는 독성학 및 약력학적으로 안전한 것으로 간주되며, 특히 식료품 또는 약제에서 비독성 불용성 안료로서 사용된다. 당업자에게 알려진 다른 자화가능한 입자들, 예를 들면 착물 도우핑된 무기 조성물(예: NdFeB)의 가능한 독성은, 예컨대 실리케이트에 유리화시킴으로써 투여 형태에서 특이적인 제형화에 의해 감소될 수 있다. 필요에 따라서, 다른 자기 배향가능한 입자들, 예를 들면 페라이트 MnFe₂O₄ 또는 MgFe₂O₄도 적당할 수 있다. 신빙성있는 검출을 위해서, 자장당 또는 투여 형태에서, 예컨대 정제에서 합계로 약 0.01 mg 이상의 자화가능한 입자가 존재하여야 한다. 극단적인 경우에, 가능한 최고 함량은 1 g 정도 또는 10 g 미만에 이를 수 있다. 편의상, 각각의 자장은 0.05 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg, 특히 0.2 내지 20 mg의 자화가능한 입자들을 포함할 수 있다. 자화가능한 입자들의 평균 입자 크기는 예컨대 1 nm 내지 1 mm 범위, 바람직하게는 100 nm 내지 100 ㎛ 범위일 수 있다.

경구 투여 형태의 상이 용해된 후에, 제형화 보조제에 매립된 자화가능한 입자들을 원래 함유하던 매트릭스에서 자장은 사라지거나 소멸되고 자화가능한 입자들이 장내에서 방출된다. 상기 입자들의 비교적 작은 크기 및 개별적으로는 다소 낮은 자기 특성에 기인하여, 상기 입자들은 장내에 자유롭게 분포될 것이며 응집되지 않을 것이다. 따라서, 장 표면에서 자화가능한 입자와 관련된 문제점 또는 자극은 존재하지 않는다. 경구 투여 형태의 상응하는 상이 용해된 후 자장의 소멸 또는 소실은 주변의 노이즈 신호를 초과하는 자장이 실제로 남아있지 않다는 것을 의미할 것이다(< 또는 << 1 μT).

자장

본 발명의 의미내에서 자장은 그 자신을 주변의 노이즈 신호로부터 분리시키는 자장, 특히 강도가 테슬라미터로 1 cm, 바람직하게는 2 cm의 거리에서 측정하였을 때 1 μT 이상, 바람직하게는 10 μT 이상인 자장이다.

자기 배향가능하거나 자화가능한 입자들의 배향은 외부 자장을 인가함으로써 발생될 수 있다. 예를 들면, 영구 자석, 전자석 및 이동 가능하고 공간에서 구조화 가능한 자장이 외부 자장을 생성하는데 적합하다. 인가되는 외부 자장은 예컨대 0.01 내지 0.9T 범위, 특히 0.1 내지 0.8T 범위의 자기 플럭스 밀도를 갖는 것이 편리하다. 외부 자장은 0.1 내지 2 cm의 거리에서 인가되는 것이 편리하다. 투여 형태에 포함된 자장은 동일하거나 상이한 정렬상태를 가질 수 있다.

그러나, 2 또는 2 이상의 자장이 상이하거나 반대인 정렬상태를 갖는 것이 바람직하다. 두 자장의 상이한 또는 반대인 정렬상태는 자장들이 다소 반대 방향으로 배향됨으로써, 전체적으로 형성되는 측정 가능한 자장 강도가 두 자장 강도의 벡터의 차이가 된다는 것을 의미할 수 있다. 상이한 또는 반대인 방향은 두 자장 강도의 합계가 둘 중 더 강한 자장 강도보다 작은 모든 배향을 의미할 수 있다. 바람직하게는, 상이한 또는 반대인 방향은 두 자장의 벡터 또는 강도의 합계가 두 자장의 합계의 50% 미만, 60% 미만, 70% 미만, 80% 미만, 90% 미만 또는 100% 미만인 배향을 의미할 수 있다. 예를 들어, 동일한 강도를 갖고 완전히 배향이 반대인 두 자장의 경우에, 이러한 두 자장의 합계는 0이다. 이것은 두 자장 강도의 합계보다 100%만큼 더 작은 것인데, 그 이유는 자장의 벡터 또는 자장 강도를 각각 합산하면 0이 되거나, 서로 각각을 상쇄하기 때문이다.

정렬상태가 상이한 2 또는 2 이상의 자장의 존재의 장점은 하나의 자장이 용해된 후에 검출 시스템이 형성된 자장 또는 상대적으로 전체적인 자장의방향 변화를 검출할 것이라는 점이다. 이로 말미암아 경구 투여 형태의 자기 신호를 보다 민감하고 명확하게 검출하게 된다.

두 자장 또는 모든 자장이 동일한 정렬상태를 가질 경우에는, 검출 시스템은 경구 투여 형태가 용해되는 과정에서 한 방향의 전체 자장의 소멸만을 검출할 수 있으며, 이는 신호 검출 및 신호 시스템 자체의 정확도에 영향을 미칠 수 있는 인공적인 작용 및 판독 문제에 대한 여지를 더 많이 남기게 된다.

1 cm의 거리에서 테슬라미터로 측정한 자장의 강도는 예컨대 1 내지 1000 μT 범위, 바람직하게는 2 내지 500 μT 범위, 특히 바람직하게는 5 내지 250 μT 범위에 존재할 수 있다. 인체내에서 자장을 측정할 때 피부 표면으로부터 5-20 cm의 거리를 취해야 한다. 적절한 검출 시스템 또는 센서는 여전히 자장을 검출할 수 있어야 하며, 자장의 강도는 거리에 따라 현저하게 감소된다. 홀 센서를 기반으로 하는 센서를 이러한 목적에 사용할 수 있다.

특징적인 강도 프로파일

투여 형태에 혼입시킨 후에, 자장 또는 이것의 중첩은 투여 형태에 대하여 경시적으로 특징적인 강도 프로파일을 형성하며, 이러한 프로파일은 검출 시스템 및 평가 시스템을 사용해서 얻을 수 있다.

정렬상태

하기 표는 상이한 투여 형태의 자화된 상들의 가능한 정렬상태를 설명하는 것이지만, 본 발명이 여기에 게재된 실시예들에 국한되는 것은 결코 아니다.

실시예 1 내지 3은 경구 투여한 후에 체내에서 상이한 시간에 전후로 용해되는 2개의 자화된 상을 갖는 경구 투여 형태를 설명한 것이다. 실시예 4 내지 9는 경구 투여한 후에 체내에서 상이한 시간에 전후로 용해되는 3개의 자화된 상을 갖는 경구 투여 형태를 설명한 것이다. 각 실시예에 있어서, 상 1이 먼저 용해된 후에 상 2가 용해되고, 실시예 4 내지 9의 경우에는 뒤이어 상 3이 용해된다.

위쪽 화살표(↑)는 특정한 상에서 자화가능한 입자들이 자화된 상태로 존재하고 한 정렬상태 또는 방향(예를 들면 북/남)으로 자장을 형성함을 나타낸다. 아래쪽 화살표(↓)는 특정한 상에서 자화가능한 입자들이 자화된 상태로 존재하고 위쪽 화살표(↑)로 표시한 자장에 대하여 반대 방향 또는 반대되는 정렬상태(이 실시예에서는 남/북, 북/남에 대하여 180도 각도)로 자장을 형성함을 나타낸다. 자장의 강도는 상대값으로 +1 위쪽 화살표(↑) 또는 -1 아래쪽 화살표(↓)를 갖는다.

복용한 직후에 어떤 상도 용해되지 않는다. 이 시점에서 경구 투여 형태에 포함된 모든 자장 강도를 합산한 것이 총합이 된다.

상 1이 용해될 경우에, 남아있는 자장 강도는 실시예 1 내지 3의 경우에 상 2의 자장 강도 또는 실시예 4 내지 9의 경우에는 상 2와 상 3의 자장 강도의 합계이다. 상 2가 용해될 경우에, 남아있는 자장 강도는 실시예 1 내지 3의 경우에 0, 또는 실시예 4 내지 9의 경우에 남아있는 상 3의 자장 강도이다.

실시예 1, 4 및 7에서, 경구 투여 형태의 모든 상들은 정렬상태가 동일한 자장들을 갖는다. 이 경우에, 경시적으로 하강하기만 하거나 상승하기만 하는 자기 모멘트가 검출될 수 있다. 이로 말미암아 특정의 경구 투여 형태에 대하여 분명한 신호 프로파일을 식별하기가 곤란하다. 그러므로, 이러한 실시예들은 본 발명에 따른 실시예가 아니다.

다른 모든 실시예 2, 3, 5 내지 6 및 8과 9에서, 자기 모멘트가 상승 이동한후 하강 이동하거나 하강 이동한후 상승 이동하므로, 특정의 경구 투여 형태에 대하여 분명한 신호 프로파일을 식별하기가 훨씬 용이하다. 그러므로, 이러한 실시예들은 본 발명에 따른 실시예이다.

투여 및 약제 형태의 일반적인 제조

제약 분야, 특히 생약 분야의 당업자라면 모든 의약 제조 방법을 잘 알것이다. 본 발명을 충분히 파악한 당업자에 의해 이와 같은 방법을 적용하여 본 발명에 따른 상응하는 자기 마킹된 투여 형태가 용이하게 제조될 수 있을 것이다. 구체적으로, 당업자라면 약제를 함유하는 펠릿 및 코어, 제형화 보조제의 적용, 중합체 캡슐화부의 제조, 일반적인 정제의 제조, 구체적으로 타정에 의한 정제의 제조, 및 캡슐의 제조와 충전에 관해 잘 알것이다.

발행된 참고문헌으로부터 상세한 정보를 수집할 수 있으며, 그 예로는 다음을 들 수 있다:

본 발명에 따른 투여 형태

본 발명에 따른 경구 투여 형태는 실제로 자장들을 통합하기 위한 2개 이상의 상이한 상들을 갖는 한, 그리고 경구 투여한 후에 체내에서 상이한 시간에 용해되는 한, 임의의 유형의 경구 투여 형태일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 투여 형태는 2개 이상의 상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 투여 형태는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 상을 가질 수 있다.

자장이 편재화되는 투여 형태의 상들은 예컨대 코어, 중합체 필름 캡슐화 물질 또는 캡슐의 절반, 또는 이러한 부분들의 조합일 수 있다. 그러므로, "상"이라는 용어는 투여 형태의 범위를 정할 수 있는 부분 또는 별도로 제조할 수 있거나 제조되는 부분에 상당하는 것일 수 있다.

예를 들면, 투여 형태는 충전된 캡슐, 또 다른 캡슐에 봉입된 충전된 캡슐 또는 캡슐화된 정제의 형태를 가질 수 있다.

캡슐화된 정제의 제1 상은 예컨대 위액 내성이고 장액 가용성인 필름 캡슐화 물질을 구비할 수 있으며, 이 상은 자화된 입자들을 가지므로 자장을 형성한다. 정제의 코어는 예컨대 지연된 방식으로 일단 위액 내성이고 장액 가용성인 필름 캡슐화 물질이 용해된 다음에만 용해되고, 자화된 입자들을 약제와 함께 서서히 방출하는, 자화된 입자들을 포함하는 제2 상을 구성할 수 있다.

투여 형태는 예컨대 약제를 포함하는 편평한 정제의 형태로 된 코어를 가질 수 있으며, 이 때 정제의 2개의 편평한 면은 각 경우에 융합 절차에 의해 하나의 자화된 필름을 구비한다. 이 방법에서, 자화된 필름은 체내에서 상이한 시간에 또는 상이한 위치에서 용해될 수 있는 조건으로 존재해야 한다.

투여 형태는 3개 이상의 상 조성을 가질 수 있으며, 이 때 자화된 입자들은 투여 형태의 3개의 상에 존재한다.

투여 형태는 3개 이상의 상 조성을 가질 수 있으며, 이 때 하나 또는 하나 이상의 상은 생물학적 활성 성분을 포함하지만 자화된 입자들은 포함하지 않는다. 이것은 자화된 입자들을 포함하지만 활성제를 포함하지 않는 상을 별도로 제조할 수 있고, 생물학적 활성제를 포함하지만 자화된 입자들은 포함하지 않는 상과 함께 조립할 수 있다는 장점을 갖는다. 이로써 제조 공정이 간소화된다.

자화된 입자들을 포함하는 하나의 상은 즉시 방출 상으로서 제형화될 수 있다. 이것은 수용 전자 기기가 자기 모멘트의 조기 상승 또는 하강을 검출하여, 자기 프로파일의 검출 감도를 증가시키는데 도움을 줄 수 있다는 장점을 갖는다.

본 발명에 따른 투여 형태의 제조 방법

본 발명은 자장을 형성하는 2개 이상의 상들을 포함하는 투여 형태를 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 개별 상은 제형화 보조제에 의해 결합된 자화가능한 입자들을 이용하여 제조되고, 상기 자화가능한 입자들은 외부로부터 작용하는 자장에 의해 자화되어 상기 상에서 자장을 생성하며, 상기 자화가능한 입자들의 자화는 투여 형태를 결합시키기 이전 또는 이후에 수행할 수 있고, 상기 상들은 투여 형태내의 위치 또는 상에 사용된 제형화 보조제에 기인하여 체내에서 상이한 시간에 용해될 수 있다.

바람직하게는, 자장을 포함하는 상들은 그것을 제조하는 동안 비고체 상태에서 고체 상태로 전이하는 제형화 보조제와 결합시킴으로써 제조되고, 상기 자화가능한 입자들은 상기 제형화 보조제가 비고체 상태로 존재하는 동안 외부로부터 작용하는 자장의 도움으로 배향되며, 여기서 배향 및 자화는 상기 제형화 보조제가 고체화되는 동안에 고정됨으로써 자장을 포함하는 상들이 형성된다.

바람직하게는, 자장을 형성하는 상들은 서로 별도로, 가능하게는 자장을 갖지 않는 또 다른 상과 함께 제조되며, 이후에 서로 결합되어 본 발명에 따른 투여 형태를 형성한다.

예를 들면, 필름 형성 중합체, 용매 및 자기 배향가능한 입자들을 포함하는 제조물을 제조하고, 상기 제조물을 비고체 상태에서 주입하여 박막으로 만들고, 자장을 인가하여 자화가능한 입자들을 배향시킨 결과, 자화가능한 입자들이 스스로 조성물내에서 배향되어 고체화된 후에 고정되는 자장을 형성하도록 함으로써, 자화된 중합체 필름을 얻을 수 있다.

예를 들어, 투여 형태의 상(들)로서 하나 이상의 자장을 자화된 캡슐 절반을 사용함으로써 하나 이상의 자장을 도입할 수 있다. 이는 하드 젤라틴 캡슐 및 소프트 젤라틴 캡슐, 그리고 상이한 물질들의 캡슐 또는 캡슐 절반, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)의 캡슐에 모두 적용될 수 있다.

자화된 캡슐 절반은, 필름 형성 중합체, 용매 및 자화가능한 입자들을 포함하는, 침지 코팅법을 사용해서 제조한 제조물로부터 캡슐 절반을 제조하고, 비고체 상태에서 캡슐 절반에 자장을 인가하고, 그 결과 자화가능한 입자들이 조성물내에서 스스로 배향하여 고체화 후에 고정되는 자장을 형성하도록 함으로써 얻을 수 있다.

캡슐 절반은 예컨대 그 내부상에서 자기 배향가능한 입자들을 포함하는 제형화 보조제로 코팅될 수 있다(실시예 5 참조). 또한, 여전히 액체이고 자기 배향가능한 입자들을 포함하는 제형화 보조제를 완성된 캡슐 절반내로 충전할 수 있다. 액체를 캡슐의 내벽 상에 고르게, 예를 들면 캡슐 절반의 내부밖으로 충전하는 스탬프를 사용함으로써 분포시킬 수 있다. 이와 같이 하면 제형화 보조제가 여전히 겔 상태로 존재하는 동안 외부 자장의 영향에 의해서 자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들을 배향시킬 수 있다. 입자들의 배향은 내부 코팅이 건조된 후에 고정된다. 이와 같은 방식으로 배향된 캡슐 절반은 자장을 형성하는 내부 상에 존재하는 상을 포함한다. 이어서, 캡슐 절반을 마찬가지로 자장을 형성하지만 체내에서 다른 시간에 또는 다른 위치에서 용해되는 또 다른 상과 혼합할 수 있다. 내부상에서 코팅된 캡슐 절반을 예컨대 외부상에서 상응하는 방식으로 코팅된 꼭 맞는 캡슐 절반과 합칠 수 있다. 투여 형태를 완성하기 위해서, 약제 함유 펠릿, 예컨대 자장을 갖지 않는 펠릿을 자화된 캡슐 절반내로 충전할 수 있다.

또한, 예를 들면, 투여 형태의 상(들)로서 하나 이상의 자화된 압출된 코어를 사용함으로써 하나 이상의 자장을 도입할 수도 있다. 이 경우에, 이러한 코어는 약제를 함유하는, 상응하는 방식으로 자화된 코어 또는 펠릿이 될 수 있다.

압출된 코어는, 필름 형성 열가소성 중합체와 가능하게는 작용제 및 자화가능한 입자들로 이루어진 제조물로부터 스트랜드 압출을 한 후에, 스트랜드를 가늘고 긴 형체 또는 평면체로 분쇄함으로써 제조할 수 있다. 용융 상태의 상기 제조물의 압출된 스트랜드가 외부로부터 인가된 자장을 통과함으로써, 조성물내의 자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들이 배향되고, 조성물내에서 가늘고 긴 형체 또는 평면체 형태의 스트랜드를 냉각한 후에 고정되는 자장을 형성한다.

자기 배향가능한 입자들을 포함하는 상을, 특히 캡슐화 필름의 형태로, 필름 형성 가능한 중합체 및 자기 배향가능한 입자들을 포함하는 용액 또는 분산액의 분무 도포에 의해서 투여 형태내로 삽입하거나 투여 형태에 도포하고, 자기 배향가능하거나 배향된 입자들을 포함하는 다른 상과 합칠 수 있다.

자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들에 대한 제형화 보조제

자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들은 제형화 보조제와 결합되거나 매트릭스내로 매립된다. 제형화 보조제는 분말 형태 또는 제조하는 동안에 비고체 상태에서 고체 상태로 전이하는 형태로 존재할 수 있다.

일반적으로 상이한 상들은 서로 다른 제형화 보조제를 포함함으로써, 상기 상들은 경구 투여 후에 체내에서 상이한 시간에 용해될 수 있다.

그러나, 투여 형태에서, 이론적으로는 상이한 상들의 투여 형태내의 위치를 이론적으로 동일한 제형을 사용한 상들이 체내에서 상이한 시간에 용해될 수 있도록 선택한다는 조건하에서는, 자장을 형성하는 상들을 동일한 제형화 보조제를 사용해서 제조할 수 있다. 예를 들면, 이것은 자장을 형성하는 하나의 상이 투여 형태의 외부 영역에 위치하고, 자장을 형성하는 또 다른 상은 내부 상에 존재하는 경우가 될 수 있으며, 이때 상들은 임의로 분리층에 의해 분리될 수도 있다.

가장 간단한 경우에, 분말상의 제형화 보조제 및 임의로 약제와 함께 자화가능한 입자들을 타정하여 정제 코어를 형성할 수 있다. 상기 코어는 본 발명의 의미내에서 자화가능한 상을 구성한다. 일반적으로, 자화가능한 입자들은 타정한 후에는 더 이상 이동할 수 없을 것이다. 따라서, 코어 상의 자화는 외부로부터 작용하는 자장의 결과로서 자화가능한 입자들 내부에서 원소 자기 입자들의 자화에 의해 이루어질 수 있다. 따라서, 코어는 자장을 형성하는 상으로 전환될 수 있다.

자화되기 전에, 자장을 형성하는 코어 상은 마찬가지로 자화가능한 입자들을 갖는 캡슐화 물질(캡슐화 상)을 구비할 수도 있다. 상기 캡슐화 물질은 예컨대 위액에 내성인 중합체로 이루어질 수 있다. 따라서, 캡슐화된 투여 형태는 전체적으로 외부로부터 작용하는 자장을 받을 수 있으며, 그 결과 코어 상과 캡슐화 상이 동시에 자화된다. 체내로 흡수된 후에, 제1 상인 위액 내성 캡슐화부는 장내에서 빠르게 용해하고, 그 과정에서 자장이 손실된다. 제2 상인 코어는 예컨대 용해가 지연되어 제2 자장이 더 늦게 손실되도록 제형화될 수 있다. 투여 형태가 용해되는 과정에서 두 자장의 중첩과 연속하는 자장의 손실은 경시적으로 특징적인 강도 프로파일을 생성한다.

필름 형성 중합체를 자화가능한 입자들을 고정하기 위한 제형화 보조제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 얻어지는 자화가능한 입자들은 그 입자들을 비고체 상태, 예를 들면 겔 상태 또는 용융물 상태에서 제조하는 동안 배향시킴으로써 자화시킬 수 있다. 또한, 얻어지는 자화가능한 입자들은 자화가능한 입자들 내부에서 원소 자석을 배향시킴으로써 고체 상태에서 자화시킬 수도 있다.

적당한 제형화 보조제의 예로서는, 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸아미노메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 들 수 있다. 유드라지트^® E100, 유드라지트^® E PO, 유드라지트^® L100, 유드라지트^® L100-55, 유드라지트^® S, 유드라지트^® FS, 유드라지트^® RS 또는 유드라지트^® RL, 유드라지트^® NE 또는 유드라지트^® NM이 특히 적당한 유형의 공중합체들이다.

다음과 같은 것들도 적당하다: 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat)^®), 전분 및 이의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코테릭(Coateric)^®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트-비닐 피롤리돈 공중합체(콜리돈(Kollidon)^® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 공중합체, 분자량이 1000(g/몰) 초과인 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 메틸 메타크릴레이트 20-40 중량%와 메타크릴산 60-80 중량%를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교된 및/또는 가교되지 않은 폴리아크릴산, 알긴산나트륨 및/또는 펙틴, 셀룰로오스, 예컨대 음이온성 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노오스(Blanose), 틸로퍼(Tylopur)), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC, 듀오드셀(Duodcell)^®), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC, 클루셀(Klucel)), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드리(Opadry)), 히드록시메틸에틸셀룰로오스(HEMC), 에틸셀룰로오스(EC, 에토셀(Ethocel)^®, 아쿠아코트(Aquacoat)^®, 슈어리스(Surelease)^®, 메틸셀룰로오스(MC, 비스콘트란, 틸로퍼, 메토셀), 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 글리콜레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스(Cellulosi acetas) PhEur, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(Aquateric)^®, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, -MF, -HF) 또는 이러한 중합체들의 혼합물. 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 또는 폴리락트산-글리콜리드 공중합체, 예를 들면 다양한 레소머(Resomer)^® 제품들도 적당하다.

필름 형성 중합체 외에도, 필름 형성 중합체가 아닌 추가의 통상적인 제약 보조제를 제형화 보조제로서 공지의 방식으로 사용하거나 추가로 포함시킬 수 있다. 그러한 예로서, 안정화제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 안료, 증백제, 유동조제, 방향제, 향, 침투 촉진제, 가소제, 소공 형성제, 윤활제 등을 들 수 있다. 이들은 주로 가공조제로서 사용되며 신뢰성있고 재현성있는 제조 방법 및 우수한 장기 저장 안정성을 확보하여야 한다. 추가의 유용한 제약 보조제들은 필름 형성 중합체에 대하여 0.001 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 결합제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 글루코오스 또는 전분이 제형화 보조제로서 적합하다.

자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들은 제형화 보조제가 비고체 상태로 존재할 때 외부로부터 작용하는 자장의 도움으로 배향시키는 것이 바람직할 수 있다. 입자들의 배향은 제형화 보조제가 고체화하는 동안에 고정되어 자장을 포함하는 상이 형성된다.

생물학적 활성제

본 발명에 따른 투여 형태는 투여 형태의 하나 이상의 상에 위치할 수 있는 1종 이상의 생물학적 활성제를 포함한다. 본 발명의 의미내에서 생물학적 활성제는 흡수 후에 체내에서 생리학적 또는 치료학적 작용을 개시하는 작용제이다. 그러므로, 용어 "생물학적 활성제"는 모든 영양학적(기능식품) 및 약학적 성분을 포함한다. 이것은 상기 상(들)이 동시에 자기 배향된 입자들을 포함하는지의 여부와는 무관하다. 생물학적 활성제는 투여 형태의 코어에, 또는 봉입된 캡슐에 함유되는 것이 바람직하다. 본 발명은 특히 잘못된 복용이 환자 자신을 위험에 처하게 할 수 있는 심혈관 치료와 같은 중요한 의약의 흡수를 모니터링하는데 적합하다.

검출 및 평가 시스템

체내 자장의 위치에 대한 자장의 강도는 검출 시스템을 사용해서 얻을 수 있으며, 컴퓨터 기반 평가 시스템을 사용해서 평가할 수 있다. 상기 시스템은 환자에 의한 본 발명의 투여 형태의 흡수를 모니터링하는 역할을 한다. 구체적으로, 올바른 흡수, 부주의하게 잘못된 흡수 또는 다른 불규칙성, 예컨대 시스템의 의도된 조작을 검출할 수 있어야 한다.

상기 검출 시스템은 신체 상에 착용될 수 있는 것이 바람직하며, 주로 1개 이상, 바람직하게는 2 또는 3개의 자장 측정용 센서를 포함한다. 상기 센서들은 공지의 홀 탐침 또는 홀 센서 또는 자장을 측정하기 위한 테슬라미터의 원리에 기초한 것이 바람직하다. 다수의 센서, 즉, 2, 3, 4, 5 또는 5개 초과의 센서에 의한 삼각측량이 바람직하다. 투여 형태에서 얻어지는 자장의 강도는 1 cm의 거리에서 테슬라미터를 사용하여 측정하였을 때 예를 들면 1 내지 1000 μT, 바람직하게는 2 내지 500 μT, 특히 바람직하게는 5 내지 250 μT 범위일 수 있다. 인체에서 자장을 측정할 때, 투여 형태에서 자장의 원천과 센서 사이에 100 cm에 이르는 거리, 예를 들면 1-30 cm의 거리를 취할 수 있다. 해당하는 검출 시스템과 센서는 거리에 따라 강도가 감소하는 자기 플럭스 밀도를 여전히 검출할 수 있어야 한다. 자장을 측정하기 위한 홀 탐침 또는 홀 센서는 충분한 감도를 갖는다.

검출 시스템, 예를 들면 하나 이상의 센서를 예를 들면 피부상에서 직접 또는 피부의 근처에서, 단, 어떤 경우에도 신체내 자장의 오차없는 측정 확보에 충분한 거리에서, 신체에 적용할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 검출 시스템 또는 센서 장치의 하나 이상의 부품을 당업자에게 잘 알려진 임플란트 구조물을 사용해서 피부 아래에 또는 신체내에 부착할 수 있다. 하나 이상의 센서를 피부상에, 예를 들면 복벽 상에 및/또는 목위에 직접 부착할 수 있다. 하나 이상의 센서를 피부 근처에, 예를 들면 의복에 직접 또는 의복의 일부분 상에 부착할 수 있다.

검출 시스템 및 컴퓨터 기반 평가 시스템은 자장을 검출 또는 측정하기 위한 하나 이상의 센서를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 컴퓨터 기반의 평가 시스템은 데이터 처리부 및 상기 데이터 처리부내로 일체화되거나 독립적으로 존재할 수 있는 컴퓨터, 및 데이터를 획득, 계산 및 평가하기 위한 소프트웨어를 포함하는 것이 바람직하다.

상기 데이터 처리부는 데이터의 저장 또는 중간 저장에 사용되며, 임의로 데이터의 평가 및 부분 평가에 미리 사용된다. 모든 필요한 프로세서, 저장 소자 및 해당 소프트웨어를 구비한 주변 부품을 포함하는 컴퓨터는 데이터 처리부내로 일체화되거나 장치의 별도의 부분으로서 포함된다.

필요한 소프트웨어는 공지의 또는 예측되는 투여 형태의 신호 특성이 알려진다면 정보 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 만들어질 수 있다. 처리시에, 자장 신호를 경시적으로 센서(들)의 위치에 대하여 신체내에서 자장의 위치 및 정렬상태의 연속적인 공간 변화로부터 나타나는 교란 변수들에 대하여 측정할 수 있으며, 상기 신호를 상기 교란 변수를 고려해서 계산하고 상기 데이터를 서로 상관시킬 수 있다. 교란 변수를 제거한 데이터는 실질적으로 신체 외부에서 정적으로 측정한 경우에 얻어질 수 있는 데이터에 해당한다. 소프트웨어를 만들기 위해서, 당업자는 조절, 모드 인식, 변환, 푸리에 변환등, 합성, 상관 및 자동상관, 불변성 측정, 내삽 및 외삽 오차 알고리듬, 선형 분석 및 교란 장 제거에 사용되는 기법들을 이용할 수 있다. 자동 조정 시스템, 예컨대 신경망 및 전문 시스템을 포함하는 데이터베이스를 통합시키는 것이 바람직하다.

센서 및 데이터 처리부를 함께 하나의 기기에 수용할 수 있다. 이와 같은 기기는 신체 상에 용이하게 착용될 수 있도록 설계되는 것이 바람직하다. 그 크기는 대략 다음과 같은 규모를 초과하지 않아야 한다: 200 x 100 x 30 mm(길이 x 폭 x 높이). 중량은 가능한한 작아야 하며 대략 500 g을 초과해서는 안된다. 장치는 예컨대 지지 스트랩 시스템을 사용해서 환자의 복벽에 부착할 수 있다.

센서 및 데이터 처리부는 서로 독립적으로 존재하는 것이 바람직하다. 센서는 전송 케이블 장치를 구비하여, 데이터를 가능한 데이터 처리부로 전송하며, 따라서 상기 데이터 처리부는 데이터 수용 및 데이터 이동을 위한 인터페이스를 가질 수 있다. 상기 센서 및 데이터 처리부는 경량이 되도록, 예를 들면 센서의 경우 단 1 내지 20 g 또는 데이터 처리부의 경우 10 내지 250 g이 되고, 신체에, 예를 들면 목, 손목, 흉곽 또는 복벽에 부착될 수 있고 환자가 거의 인지하지 못할 정도가 되도록 설계되는 것이 바람직하다. 센서 및 데이터 처리부의 에너지원은 자립성 또는 재충전 가능한 것이 바람직하다. 센서는 특히 바람직하게 수용부에 무선 데이터 송신이 가능한 것이어야 한다.

용도

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 투여 형태를 검출 시스템 및 컴퓨터 기반 평가 시스템과 함께 환자에 의한 투여 형태의 흡수를 모니터링하는데 사용하는 용도에 관한 것이다. 실제로, 이와 같은 용도를 다수의 절차에 통합시킬 수 있다. 따라서, 잘못된 흡수를 명확하게 검출하고 연구할 때, 또는 진일보하여 치료법을 평가할 때 고려할 수 있다.

실시예

실시예 1

히드록시프로필메틸셀룰로오스( HPMC )에 매립된 자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들의 자장 강도 측정

증류수 360 g을 500 ml 실험용 병에 넣고 자기 교반기(IKA 콤비맥(Combimag))상에서 교반함과 동시에 70℃로 가열하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스(메토셀^® E5 프리미엄(Premium) LV, 다우 케미칼스(Dow Chemicals)) 40 g을 가열된 물에 첨가하고 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)가 완전히 용해될 때까지 10분 동안 교반하였다. 이어서 용액의 온도를 실온으로 저하시켰다. 평균 입자 크기가 약 20-200 ㎛ 범위인 Fe₃O₄ 분말(시코비트(Sicovit)^® 블랙 80E 172) 0.75 g을 직경이 100 mm인 페트리 접시(VWR)내의 제조된 HPMC 용액(10% m/m) 39.25 g에 첨가하는 동시에 자기 교반기상에서 10분 동안 교반하였다. 자기 교반기를 멈추고 산화철(Fe₃O₄)을 포함하는 용액을 방치하여 실온하에 자기 교반기상에서 고체화시켰다.

동일한 성분을 사용한 추가의 필름을 비교용으로 제조하였다. 그러나, 이 필름은 근처에 자석이 존재하지 않은 상태로 실온에서 통상적인 실험실 처리에 따라 건조시켰다.

테슬라미터(모델 FM 220, 프로젝트 엘렉트로닉(Projekt Elektronik) GmbH))의 측정 탐침을 외부로부터 증발 접시의 바닥에 부착하였으며, 바닥까지의 거리는 4 mm이었다. 테슬라미터를 0 테슬라로 보정하였다. 자기 교반기상에서 자화된 필름을 증발 접시에 넣고 가장 강한 자장이 측정될 수 있을 때까지 회전시킨 후에 물체 지지체를 사용하여 고정시켰다. 이어서, 37℃로 가열된 증류수를 증발 접시에 넣었다. 이어서, 자장 강도를 매초마다 측정하였다.

결과:

초기에 신호는 44 μT의 강도를 갖는 것으로 측정되었으며, 그 강도는 물을 첨가한 후에 300초의 기간에 걸쳐 8 μT까지 감소하였다. HPMC 필름은 물에 의해 용해되었고 자장에 정렬된 산화철 입자에 의해서 그 정렬된 위치가 더 이상 변화하지 않는 것으로 관찰되었다. HPMC 중의 고정된 산화철의 형태로 자기 교반기에 의해 사전에 생성된 정렬된 자장은 HPMC 필름이 용해되었을 때는 더 이상 존재하지 않았다. 비교용 필름은 테슬라미터의 디지털 디스플레이상에서 측정 가능한 자장 강도를 나타내지 않았다(<1 μT).

도 1: 실시예 1에 대한 자장 다이아그램. 가열된 탈무기 처리수를 첨가한 후에 자화된 필름의 자장 강도를 측정함(μ-테슬라 단위).

실시예 2

자장 강도를 측정하기 위한 마그네타이트를 포함하는 유드라지트 ^® 필름의 제조

증류수 99 g을 트리에틸 시트레이트 3 g(TS 중합체를 기준으로 하여 10% m/m) 및 유드라지트^® L30D-55 100 g(유드라지트^® L100-55는 에틸 아크릴레이트 50 중량%와 메타크릴산 50 중량%의 공중합체이다. 유드라지트^® L30D-55는 유드라지트^® L 100-55 30 중량%를 포함하는 분산액이다)과 함께 250 ml 실험용 병에 평량해 넣었다. 성분들을 400 rpm하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, Fe₃O₄(산화철, 실코비트^® 블랙) 750 mg을 제조된 유드라지트^® L30D-55 분산액 19.25 g에 첨가하였다. 이어서, 상기 수성 분산액을 자기 교반기 상에 위치한 테플론 박막으로 코팅된 페트리 접시에 부었다. 이어서, 자기 교반기에 함유된 자석의 자장을 통해 분산액 중의 미세 분말상의 산화철의 정렬상태를 확인하였다.

결과:

48 시간의 기간에 걸쳐서, 페트리 접시내의 수용액은 건조 필름을 형성하였으며, 이 필름에서 산화철은 자기 교반기내의 자석의 자장선을 따라 정렬된 것으로 나타났다.

실시예 3

수성 매체 중에서 특이적인 공간 배열에서 두 자화된 필름의 시기적으로 상이한 용해에 의해 유발되는 자장 강도의 변화 측정

유드라지트^® E PO는 메틸 메타크릴레이트 25 중량%, 부틸 메타크릴레이트 25 중량% 및 분말상 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50 중량%의 공중합체이다. 유드라지트^® FS는 메틸 메타크릴레이트 25 중량%, 메틸 아크릴레이트 65 중량% 및 메타크릴산 10 중량%의 공중합체이다. 유드라지트^® FS 30 D는 유드라지트^® FS 30 중량%를 포함하는 분산액이다.

산화철((Fe₃O₄) 실코비트^® 블랙 80E 172) 0.75 g을 테플론 박막으로 코팅된 페트리 접시내의 중화된 유드라지트^® E PO 용액(수중 15% m/m) 19.25 g에 첨가하고, 자기 교반기를 사용해서 교반시킴으로써 혼합하였다. 교반 기능을 중단한 후에, 필름을 방치하여 실온하에 자기 교반기상에서 건조시키자, 산화철 입자들이 자장을 따라서 정렬되었다.

산화철((Fe₃O₄) 실코비트^® 블랙 80E 172) 0.75 g을 테플론 박막으로 코팅된 페트리 접시내의 중화된 유드라지트^® FS30 D 분산액 19.25 g에 첨가하고, 자기 교반기를 사용해서 교반시킴으로써 혼합하였다. 교반 기능을 중단한 후에, 필름을 방치하여 실온하에 자기 교반기상에서 건조시키자, 산화철 입자들이 자장을 따라서 정렬된 것으로 나타났다.

테슬라미터의 센서(도 2 참조, 20)를 직경이 14 cm인 페트리 접시(21)의 바닥 아래에 부착하였다. 플라스틱 그리드(22)를 페트리 접시내에 넣고, 페트리 접시 상에 유드라지트^® E PO/산화철 필름(23)을 놓았다. 유드라지트^® FS30 D/산화철 필름(24)을 클램프(25)에 의해서 본 발명의 필름 상에 고정하였다. 이 과정에서, 필름은 1.1 cm의 거리에서 각각의 자장 신호가 센서에서 신호의 최대 상쇄를 달성하도록 정렬되었다. 필름이 시험하는 동안에 부유하는 것을 방지하기 위해서, 플라스틱 그리드(22)를 조사 시스템의 말단으로서 필름 복합체 상에 배치하였다. 증류수(26) 300 ml를 먼저 페트리 접시내에 넣었다. 자장 강도를 60초마다 측정하였다. 8분 후에 물을 제거하였다. 펌프 시스템을 사용하여 0.1 N HCl 용액(26) 300 ml을 두 필름이 모두 완전히 덮일 때까지 페트리 접시에 넣었다. 이어서, HCl 용액을 펌프 시스템을 사용해서 순환시켰다. 자장 강도를 60초마다 측정하였다. 67분 후에 HCl 용액을 제거하였다. 펌프 시스템을 사용하여 남아있는 유드라지트^® FS/산화철 필름이 완전히 덮일 때까지 0.1N NaOH 용액(26) 300 ml를 페트리 접시에 넣었다. 이어서, NaOH 용액을 펌프 시스템을 사용해서 순환시켰다. 자장 강도를 60초마다 측정하였다. 127분 후에 시험을 완료하였다.

결과:

시험 결과를 도 3의 자장 다이아그램에 도시하였다.

필름이 증류수에 존재하는 기간 동안에는 필름의 구조 또는 자장의 강도에서 변화를 전혀 관찰할 수 없었다(0-8분). HCl 용액을 첨가한 후에, 유드라지트^® E PO /산화철 필름이 용해되는 것을 볼 수 있었다. 동시에, 자장 강도의 변화가 나타났다: 필름 복합체의 자장 강도는 초기에 -36 μT(마이크로테슬라)이었다가 일단 필름( 유드라지트^® E)가 완전히 용해된 다음에는(9-67분) +23 μT가 되었다. NaOH를 첨가한 후에, 다른 필름( 유드라지트^® FS 30)이 용해되는 것을 볼 수 있었으며, 자장 강도는 127분 후에 +24 μT에서 8 μT로 변화하였다(68-127분).

실시예 4

자장으로 정렬된 고정된 Fe ₃ O ₄ 분말을 함유한 유드라지트 ^® E 필름을 포함하는 HPMC 캡슐의 제조

유드라지트^® E PO 용액(15% m/m) 1.5 g을 유리병에 준비하였다. 산화철 분말(Fe₃O₄) 3 g 및 폴리에틸렌 글리콜((PEG) 매크로골(Macrogol)^® 300) 1.5 g을 첨가하고 플라스틱 막대를 사용해서 교반함으로써 균일한 물질이 얻어질 때까지 혼합하였다. 수득한 페이스트를 시린지에 넣었다.

시린지를 사용해서, 다량의 페이스트(도 4, 40)를 사이즈 0 하드 젤라틴 캡슐(41)의 하부에 캡슐의 바닥의 둥근 부분이 페이스트(40)으로 덮일 때까지 밀어 넣었다. 사이즈 1 캡슐(42)의 하부에 충전된 캡슐을 밀어 넣고 회전시켜서(운동 벡터 43), 충전된 페이스트(40)를 바닥부상에, 그리고 사이즈 0 캡슐과 사이즈 1 캡슐의 벽 사이에 형성된 간격 상에 분포시켰다. 이어서, 이러한 방식으로 제조된 캡슐 절반을 실온에서(대략 23℃) 영구 자석(44, 원형, (14 x 5 mm)) 상에 12 시간 동안 개방되도록 놓고 그 상태로 물질이 완전히 건조될 때까지 보관해두었다. 테슬라미터를 사용해서, 이런 식으로 코팅되고 자석으로 처리된 캡슐 절반을 1 cm의 거리에서 측정하였다. 강도가 30 μT인 자장을 측정하였다.

결과:

산화철을 포함하는 페이스트는 처리후에 하드 젤라틴 캡슐 절반의 내벽에 견고하고 내구성있게 결합되었다. 이런 식으로 제조된 캡슐 절반은 측정 가능한 자장을 구비하며 자장을 형성하는 투여 형태의 상으로서 사용될 수 있다.

실시예 5

상이하게 정렬된 자장을 갖는 자기 성분들을 함유한 혼합 캡슐(젤라틴 및 HPMC)의 제조

사이즈 0 하부 캡슐 절반을 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다. 사이즈 4 하부 캡슐 절반을 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 실시예에서, 더 작은 캡슐 절반의 자장 강도는 1 cm의 거리에서 160 μT로 측정되었으며, 보다 큰 캡슐 절반의 자장 강도는 180 μT이었다. 사이즈 4 하부 절반 캡슐을 사이즈 4 상부 절반 캡슐로 폐쇄하였다. 말티톨 200 mg(수소첨가된 디사카라이드(말티소브(Maltisorb)^®)을 사이즈 0 캡슐 절반에 충전하여 작은 캡슐(사이즈 4)을 큰 캡슐(사이즈 0)에 고정하였다. 내측 캡슐(사이즈 4)를 두 중첩하는 자장이 가능한 한 가장 낮은 자장 강도를 생성하도록 외측 캡슐(사이즈 0)에 고정시키거나 회전시켰다. 이와 같이 하여 형성된 자장 강도는 1 cm의 거리에서 40 μT이었다. 사이즈 0 하부 캡슐 절반을 사이즈 0 상부 캡슐 절반으로 폐쇄하였다.

본 실시예의 방식으로 제조된 "캡슐내 캡슐"은 여전히 약제를 함유하지 않는다는 조건하에 본 발명에 따른 투여 형태를 이룬다. 그러나, 당업자라면, 캡슐 사이에 또는 보다 작은 캡슐의 내부 공간에 작용제를 임의로 또는 혼합된 형태로 삽입할 수 있다는 것을 잘 알 것이다.

실시예 6

자기층 및 투여 형태에 대한 상으로서의 성분을 갖는 정제의 제조

파라핀 왁스 한 방울을 각각의 경우에 12개의 8 mm(직경) 함몰부를 갖는 PE 블리스터(blister) 포장 필름에 넣었다. 이어서, 중화용 유드라지트^® E PO 용액(15% m/m, pH 7.0) 5방울을 PE 블리스터 팩의 만입부에 넣은 후에, 팩을 40℃의 건조 캐비넷에 넣어 건조시켰다. 일단 건조된 유드라지트^® E PO 필름이 형성된 후에, 산화철 분말 50 mg을 PE 블리스터 포장 필름의 만입부에 첨가하였다. 이어서, 중화용 유드라지트^® E PO 용액 5방울을 첨가하고, PE 블리스터 포장 필름을 산화철 입자를 정렬시키기 위한 원형 영구 자석(14 x 5 mm) 상에 놓았다. 이어서, 상기 블리스터 팩을(자석과 함께) 다시 건조 캐비넷에서 40℃하에 건조시켰다.

위약 정제 혼합물 200 mg을 편심 정제 타정기 에루에카(ERWEKA) 타입 EP-1의 하부 스탬프(12 mm)에 넣었다. PE 블리스터 포장 필름으로부터 건조된 유드라지트^® E PO 코어와 산화철을 정제 혼합물 상에 놓았다. 이어서, 하부 스탬프를 상단 가장자리까지 추가의 위약 정제 혼합물로 충전하였다. 이어서, 상기 혼합물을 8 내지 15 kN의 압력을 사용해서 정제 형태로 타정하였다.

결과:

이와 같이 제조된 정제는 테슬라미터를 사용해서 측정할 수 있는 자장을 갖는다. 본 발명에 따른 투여 형태를 얻기 위해서, 작용제 및 자장을 형성하는 제2 상을 첨가할 수 있으며, 이들의 용해 특성은 정제 내부에 존재하는 상과는 구별되는 것이다.

Claims (20)

1종 이상의 생물학적 활성제, 제형화 보조 물질 및 자화가능한 입자들을 포함하는 경구 투여 형태로서,
상기 투여 형태는 충전된 캡슐, 또 다른 캡슐내에 봉입된 충전된 캡슐, 또는 캡슐화된 정제의 형태를 갖고 2개 이상의 상 조성을 가지며, 상기 상들은 그의 제형으로 인해 경구 투여 후에 체내에서 용해될 수 있고, 상기 제형화 보조 물질은 필름 형성 중합체이고, 상기 자화가능한 입자들은 마그네타이트(Fe₃O₄) 또는 마그헤마이트(Fe₂O₃)이고 제형화 보조 물질내에 결합되고 자화된 상태로 존재하며, 여기서 상기 자화된 입자들은 투여 형태의 2개 이상의 상으로 존재하여 자장을 발생하며, 여기서 2개 또는 적어도 2개의 자장은 상이한 정렬상태를 갖고, 상기 상들은 경구 투여 후에 체내에서 상이한 시간에 용해되고, 시간, 위치 및 체내 이동에 대한 자장 강도를 검출 시스템을 사용해서 구하여 컴퓨터 기반 평가 시스템을 사용해서 평가할 수 있는 것인, 경구 투여 형태.

제1항에 있어서, 상기 투여 형태내에 혼입된 후에, 상기 자장들이 경시적으로 상기 투여 형태에 대하여 특징적이고 상기 검출 시스템 및 평가 시스템을 사용해서 얻을 수 있는 강도 스펙트럼을 제공하는 것인 투여 형태.

제1항 또는 제2항에 있어서, 3개 이상의 상 조성을 갖고, 상기 자화된 입자들이 상기 투여 형태의 3개의 상에 존재하는 것인 투여 형태.

제1항 또는 제2항에 있어서, 3개 이상의 상 조성을 갖고, 여기서 하나 또는 하나 이상의 상은 생물학적 활성제를 포함하지만 자화된 입자들은 포함하지 않는 것인 투여 형태.

제1항 또는 제2항에 있어서, 자화된 입자들을 포함하는 하나 이상의 상이 존재하고 즉시 방출 상으로서 제형화되는 것인 투여 형태.

제1항 또는 제2항에 있어서, 1 cm의 거리에서 테슬라미터를 사용해서 측정한 상기 자장 강도가 1 내지 1000 μT 범위에 존재하는 것인 투여 형태.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여 형태 중 상기 자장이 편재화된 부분이 코어, 중합체 필름 캡슐화부 또는 캡슐 절반, 또는 이러한 부분들의 조합인 투여 형태.

제형화 보조제에 의해 결합된 자화가능한 입자들을 이용하여 개별 상을 제조하고, 상기 자화가능한 입자들은 외부로부터 작용하는 자장에 의해 자화되어 상기 상에서 자장을 생성하는 것이며, 상기 자화가능한 입자들의 자화는 투여 형태를 결합시키기 이전 또는 이후에 수행할 수 있고, 상기 상들은 투여 형태내의 위치에 기인하여 또는 상에 사용된 제형화 보조제에 기인하여 체내에서 상이한 시간에 용해될 수 있는 것인, 자장을 형성하는 2개 이상의 상들을 포함하는 제1항 또는 제2항에서 정의한 투여 형태를 제조하는 방법.

제8항에 있어서, 자화가능한 입자들을 상기 상들을 제조하는 동안 비고체 상태에서 고체 상태로 전이하는 제형화 보조제와 결합시킴으로써 상기 자장을 포함하는 상들을 제조하며, 상기 자화가능한 입자들은 상기 제형화 보조제가 비고체 상태로 존재하는 동안 외부로부터 작용하는 자장의 도움으로 배향되고, 상기 배향은 상기 제형화 보조제가 고체화되는 동안에 고정되어 자장을 형성하는 상들을 형성함으로써, 상기 자장을 포함하는 상들을 제조하는 방법.

제8항에 있어서, 상기 자장을 형성하는 상들은 서로 별도로 제조되고, 함께 결합되어 본 발명에 따른 투여 형태를 형성하는 것인 방법.

제10항에 있어서, 상기 자장을 형성하는 상들이 서로 함께 그리고 또 다른 상과 결합되는 것인 방법.

제8항에 있어서, 필름 형성 중합체가 상기 자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들을 고정하기 위한 제형화 보조제로서 사용되는 것인 방법.

제9항에 있어서, 상기 제형의 비고체 상태가 겔 상태 또는 용융물 상태인 방법.

제8항에 있어서, 상기 투여 형태가 편평한 정제 형태의 활성제 함유 코어를 포함하고, 상기 정제의 2개의 편평한 면은 각 경우에 융합 절차에 의해 하나의 자화된 필름을 구비하며, 상기 자화된 필름들은 반대로 향한 자장을 갖는 것인 방법.

제8항에 있어서, 하나 이상의 자화된 캡슐 절반을 상기 투여 형태의 일부분 또는 일부분들로서 사용함으로써 하나 이상의 자장을 도입하는 방법.

제15항에 있어서, 상기 자화된 캡슐 절반은 필름 형성 중합체, 용매 및 자화가능한 입자들을 포함하는, 침지 코팅법을 사용해서 제조한 제조물로부터 캡슐 절반을 제조함으로써 얻어지며, 비고체 상태에서 상기 캡슐 절반에 자장을 인가함으로써 상기 자화가능한 입자들을 스스로 상기 투여 형태 내에서 배향시키고 고체화 후에 고정되는 자장을 형성하는 것인 방법.

제8항에 있어서, 하나 이상의 자화된 압출된 코어를 상기 투여 형태의 일부분(들)로서 사용함으로써 하나 이상의 자장을 도입하는 방법.

제17항에 있어서, 상기 압출된 코어는 필름 형성 열가소성 중합체 및 자화가능한 입자들을 포함하는 제조물로부터 스트랜드 압출을 한 후에, 스트랜드를 가늘고 긴 또는 평면형 상으로 분쇄함으로써 제조되며, 상기 제조물의 스트랜드가 용융 상태에서 외부로부터 인가된 자장을 통과함으로써, 조성물내의 자기 배향가능한 또는 자화가능한 입자들이 배향 및 자화되고, 조성물에서 가늘고 긴 또는 평면형 상의 스트랜드를 냉각한 후에 고정되는 자장을 형성하는 것인 방법.

제18항에 있어서, 상기 제조물이 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.

제1항 또는 제2항에 있어서, 환자에 의한 투여 형태의 흡수를 모니터링하기 위해 검출 시스템 및 컴퓨터 기반 평가 시스템과 조합되는 것인 투여 형태.

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