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Die
Erfindung betrifft eine pharmakologische Darreichungsform sowie
eine Vorrichtung und ein Verfahren zur kontinuierlichen Lokalisierung
und Verfolgung des Auflösevorganges dieser.
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Der
Gastrointestinaltrakt stellt das größte intrakorporale
Organ des menschlichen Körpers dar und ist in allen Bevölkerungsschichten
häufig und vielfältig von Erkrankungen betroffen.
Mit jährlich über 90.000 Krebsneuerkrankungen
allein des Magens und des Darmes ist der Verdauungstrakt am zweithäufigsten
von Tumorerkrankungen befallen. Neben der Erkrankung mit Karzinomen
stellen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) ein weiteres
stark verbreitetes Krankheitsbild dar. Derzeit stehen ca. 150.000
Patienten mit Morbus Crohn in Behandlung, bei welchem der gesamte
Darm insbesondere der Übergang zwischen Dünn-
und Dickdarm betroffen ist. Weitere 90.000 Patienten leiden an Colitis
Ulzerosa, welche sich im Enddarm beginnend proximal ausdehnt und
auf den Dickdarm beschränkt ist.
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Die
Zahl der zu berücksichtigenden Patienten erhöht
sich weiter, wenn neben den organischen Krankheiten noch die funktionellen
Störungen des Gastrointestinaltraktes betrachtet werden.
Insbesondere Reizdarmsyndrom (irritables Darmsyndrom) sowie die
Obstipation sind in allen Bevölkerungsschichten stark verbreitet
und führen zu einer Einschränkung der Lebensqualität
der betroffenen Patienten.
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Die
Steigerung der Heilungsquoten ist eng verbunden mit einer möglichst
frühzeitigen Diagnose der Erkrankung und einer anschließenden
gezielten Therapie des betroffenen Organabschnitts. Die Untersuchung
des Magen-Darm-Trakt (und auch anderer innerer Organsysteme) stellt
auf Grund der Unzugänglichkeit eine große Schwierigkeit
dar. Insbesondere die kontinuierliche Überwachung ist bisher
nur unzufriedenstellend gelöst.
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Derzeitige
Diagnosetechniken wie Laktulose- oder H2-Atemtestverfahren, der
Hinton-Test oder endoskopische und szintigraphische Methoden [1–3] können
jeweils nur Teilabschnitte des Verdauungstraktes untersuchen, erfordern
einen erheblichen Zeitaufwand und/oder sind mit einer (Strahlen)Belastung
des Patienten verbunden. Eine umfassende und belastungsarme Untersuchung
des gesamten Gastrointestinaltraktes würde die exakte Bestimmung des
erkrankten Abschnitts und eine anschließende gezielte Therapie
ermöglichen.
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Eine
neue Möglichkeit der Untersuchung bietet die Anwendung
des magnetischen Marker Monitorings (MMM). Während der
Hinton-Test mit Hilfe von strahlenundurchlässigen Markern
und Durchleuchtungen eine statische Motilitätsuntersuchung des
GI-Traktes gestattet, könnten ingestierte magnetische Marker
theoretisch kontinuierlich erfasst werden, was eine dynamische Bewegungsanalyse
ermöglicht [4, 5]. Dafür wird das vektorielle
Magnetfeld durch empfindliche Sensoren gemessen, um aus den aufgezeichneten
Signalen mittels inverser Verfahren (Rekonstruktionsverfahren) den
Ort der Quelle bzw. des Markers zu berechnen. Die Technik des MMM
ermöglicht darüber hinaus bei Verwendung von aufmagnetisierten
Eisenoxidpulver in der Tablette die Auswertung der fallenden Signalamplituden
beim in-vivo Auflösungsvorgang [6]. Das Feststellen des
Auflösezeitpunktes ist jedoch eine schwierige Aufgabe.
Limitiert wird die Einsatzfähigkeit derzeitiger Realisierungen
insbesondere durch die häufig verwendete Sensortechnik.
Die eingesetzten SQUID-Sensoreen (Superconducting Quantum Interference
Device) benötigen eine aufwändige Kühlung
in Kryostaten und magnetisch abgeschirmte Räume. Dadurch
sind nur wenige Zentren weltweit zu diesen Untersuchungen in der
Lage. Darüber hinaus können derzeit nur einzelne
Marker im stationären Erdmagnetfeld hinreichend genau lokalisiert
werden, was eine lange Untersuchungszeit zur Folge hat. Zusätzlich
führt die statische Lagerung des Patienten (die Messung
wird im Liegen durchgeführt) zu unrealistischen Ergebnissen,
da der Einfluss der Patientenbewegung nicht berücksichtigt
wird.
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Durch
große Fortschritte in der Multilayer-Dünnschicht-Technologie
konnten das Messverhalten, die Empfindlichkeit sowie die Rauschcharakteristik
der auf den magnetoresistiven Effekt basierenden Magnetfeldsensoren
stark verbessert werden [7–9]. Diese AMR-, GMR- und TMR-Sensoren
sind von geringer Größe und Gewicht, benötigen
keine aktive Kühlung und haben einen geringen Strombedarf,
wodurch sie sich für einen Einsatz im magnetischen Marker
Monitoring prinzipiell eignen. Beim derzeitigen Einsatz von aufmagnetisierten
Eisenoxidpulver in der Tablette ist die Empfindlichkeit dieser Sensoren
jedoch nicht hinreichend.
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Für
den erfolgreichen Einsatz des MMM bei multiplen Markern sind zum
Einen fortgeschrittene Quellenlokalisationsalgorithmen [10] und
zum Anderen Techniken zur Unterdrückung von Störfeldern
[11] und der Optimierung von Sensoranordnungen erforderlich [12,
13].
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Sowohl
die Untersuchung des Auflöseverhaltens, als auch die kontinuierliche Überwachung von
Tabletten o. ä. ist von großem Interesse für
die gezielte Entwicklung und Applikation von Pharmaka, die sich
in bestimmten Abschnitten des Magen-Darm-Traktes auflösen
sollen, um eine optimale Wirkung zu entfalten.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine pharmakologische
Darreichungsform sowie eine Vorrichtung und ein Verfahren zur kontinuierlichen Überwachung
und Lokalisierung dieser pharmakologischen Darreichungsform an unzugänglichen
Stellen im menschlichen Körper oder anderen Lebewesen zu
realisieren.
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Erfindungsgemäß gelingt
die Lösung dieser Aufgabe mit den Merkmalen des ersten,
des achten und des zehnten Patentanspruches.
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Vorteilhafte
Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Lösung
sind in den Unteransprüchen angegeben.
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Die
Erfindung wird im Folgenden anhand von Zeichnungen näher
erläutert. In den Zeichnungen zeigen:
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1 – ein
Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen
Messaufbaus
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2 – ein
erstes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen
Darreichungsform
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3 – ein
zweites Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen
Darreichungsform
-
4 – ein
drittes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen
Darreichungsform
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Erfindungsgemäß werden
mindestens zwei aktive magnetische Teile in die pharmakologische Darreichungsform
eingesetzt. Unter aktiven magnetischen Teilen wird ein magnetfeldproduzierendes
Objekt verstanden, welches beliebig groß sein kann (Skalierung
von Nanometer bis Zentimeter). Typische Beispiele sind Permanentmagnete
oder aufmagnetisiertes ferromagnetisches Material, wie z. B. Eisen.
Die Anzahl der aktiven magnetischen Teile kann beliebig groß sein.
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1 zeigt
die Seitenansicht eines menschlichen Torsos (40) und darüber
beispielhaft einige Sensoren zur Messung des Magnetfeldes (50).
Im Magen-Darm-Trakt (41) befindet sich eine magnetisch
markierte pharmakologische Darreichungsform (Kapsel) (10)
mit einer Kapselumhüllung (11) und einem Wirkstoff
(12). Die Lageänderungen der Kapsel oder pharmakologischen
Darreichungsform (10) führen zu Änderungen
der außen am menschlichen Körper messbaren Magnetfeldverteilungen.
Basierend auf den gemessenen Magnetfeldverteilungen können
die Lageveränderungen der Kapsel durch die Lösung
eines inversen Feldproblems rekonstruiert werden.
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In
den 2 bis 4 sind verschiedene Ausführungsbeispiele
der erfindungsgemäßen Darreichungsform dargestellt.
Dabei können die aktiven magnetischen Teile (20)
in der pharmakologischen Darreichungsform z. B. stab-, scheiben-
oder quaderförmig sein. In einer vorteilhaften Ausführungsform sind
die Endungen der aktiven magnetischen Teile (20) abgerundet.
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Die
magnetischen Markierungen bestehen aus mindestens 2 aktiven magnetischen
Teilen (20). Diese aktiven magnetischen Teile (20)
werden vor der Gabe an den Patienten in die Kapsel (10)
vorzugsweise bei der Tablettenherstellung eingebracht. Die aktiven
magnetischen Teile (20) können gegebenenfalls
vor der Einbringung in die Kapsel (10) aufmagnetisiert
werden. Die aktiven magnetischen Teile (20) werden in und
zu der Kapsel (10) parallel zueinander ausgerichtet, wobei
die von ihnen erzeugten Magnetfelder so gerichtet sind, dass die
aktiven magnetischen Teile (20) innerhalb der pharmakologischen
Darreichungsform in ihrer Lage zueinander instabil sind und durch
die pharmakologische Darreichungsform in dieser instabilen Stellung
gehalten werden. Vorzugsweise werden möglichst starke aktive
magnetische Teile eingesetzt (z. B. kompakte Magnete aus NdFeB).
Dies ermöglicht die Nutzung von preiswerten Sensoren zur
Magnetfeldmessung, beispielsweise AMRs. Zum Zwecke der Biokompatibilität
sind die aktiven magnetischen Teile (20) bei Bedarf beschichtet.
Nach Auflösung der pharmakologischen Darreichungsform nehmen
die aktiven magnetischen Teile (20) eine stabile Konfiguration
(21) an, wodurch sich das außerhalb des menschlichen
Körpers messbare Magnetfeld ändert.
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Diese
Umkonfiguration der aktiven magnetischen Teile (20) ermöglicht
die Bestimmung von Ort und Zeitpunkt der Auflösung der
pharmakologischen Darreichungsform. Eine vorteilhafte Ausgestaltung besteht
im Verwenden von mechanischen Stabilisierungen (30) der
aktiven magnetischen Teile, die auch zur Realisierung eines definierten
Abstandes genutzt werden können (4).
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Als
Verfahren zur Bestimmung von Ort und Auflösungsstatus wird
beispielsweise ein Multipolverfahren eingesetzt [11], wobei die
Verhältnisse von Dipol- und Quadrupolmomenten als Parameter
Auskunft über die Lage der aktiven magnetischen Teile zueinander
und damit über den Auflösungsstatus der pharmakologischen
Darreichungsform geben.
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Bei
der erfindungsgemäßen Lösung erweist sich
als besonders vorteilhaft, dass die Lokalisierung und Verfolgung
des Auflösevorganges der pharmakologischen Darreichungsform
auch mit mobilen Magnetfeldmesssystemen (z. B. mit einer vom Patienten zu
tragenden Weste) realisiert werden kann.
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- 10
- pharmakologische
Darreichungsform (Kapsel)
- 11
- Kapselumhüllung
- 12
- Wirkstoff
- 20
- aktive
magnetische Teile
- 21
- stabile
Konfiguration der aktiven magnetischen Teile
- 30
- mechanische
Stabilisierungen, Abstandshalter
- 40
- menschlicher
Torso
- 41
- Magen-Darm-Trakt
- 50
- Sensoren
zur Messung des Magnetfeldes
-
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-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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