BR102018072757A2 - Composição farmacêutica para o tratamento de autismo - Google Patents

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Abstract

composição farmacêutica para o tratamento de autismo. a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou um kit que compreende uma substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de camp e uma substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular. adicionalmente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para utilização no tratamento do fenótipo 1 de asd, a composição farmacêutica compreendendo uma substância capaz de aumentar os níveis de camp intracelular.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE AUTISMO
CAMPO TÉCNICO [0001] A invenção se refere de modo geral a uma composição farmacêutica para tratar os sintomas centrais do transtorno do espectro do autismo (ASD) e/ou sintomas associados, incluindo dificuldades de aprendizado, comprometimento de linguagem e deficiências no funcionamento executivo que podem estar associados à doença em pacientes com ASD - e preferivelmente em pacientes com fenótipo 1 - uma subcategoria de pacientes que apresentam conjuntos clinicos específicos de sinais e sintomas de diferenciação.
[0002] Em particular, a composição compreende uma substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de cAMP e uma substância capaz de modular as concentrações de cálcio intracelular.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] O transtorno do espectro do autismo (ASD) é um grupo de transtornos do neurodesenvolvimento frequentemente caracterizado por prejuízos nas interações sociais, dificuldades com linguagem e comunicação e a presença de comportamentos repetitivos e persistentes (Abrahams BS, Geschwind DH; Avanços na genética do autismo: no limiar de uma nova neurobiologia; Nat Rev Genet. 2008 Jun; 9 (6): 493), (Zoghbi HY, Bear MF; Disfunção sináptica em distúrbios do desenvolvimento neurológico associados com autismo e
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2/35 deficiência intelectual; Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Mar 1; 4(3). ASD tipicamente aparece durante os primeiros três anos de vida e se manifesta em sintomas característicos ou características comportamentais. Um diagnóstico de ASD inclui atualmente várias condições que costumavam ser diagnosticadas separadamente: transtorno autístico, transtorno invasivo do desenvolvimento sem outra especificação (PDD-NOS) e síndrome de Asperger. Todas essas condições são agora abrangidas pelos critérios diagnósticos para o transtorno do espectro do autismo, conforme estabelecido na Ame Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais da Associação Psiquiátrica dos Estados Unidos, Quinta Edição (DSM-5).
[0004] Enquanto a ASD é atualmente definida por sintomas em áreas centrais, existe uma heterogeneidade significativa na genética, fenótipos, apresentação clínica e comorbidades associadas (Pérsico AM, Bourgeron T; Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues; Trends Neurosci. 2006 Jul;29(7):349-358).
[0005] A contribuição genética para a causa/predisposição para o autismo é considerada substancial com base na alta concordância em gêmeos monozigotos (Folstein S. Rutter M; Autismo infantil: um estudo genético de 21 pares de gêmeos; J Child Psychol Psychiatry; 1977 Sep; 18(4):297-321.). Uma reanálise recente dos dados de um estudo anterior sobre o risco familiar para o transtorno do espectro do autismo (ASD) apoia ainda mais esses achados iniciais, sugerindo que a
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3/35 genética contribui com 83% do risco de ASD. Fatores ambientais, portanto, parecem desempenhar um papel significativo de 17%, embora de menor importância, na etiologia do desenvolvimento de ASD (Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola, Hultman C, Larsson H. Reichenberg, A. A The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017,-318(12):1182-1184. doi : 10.1001/jama . 2017.12141.) . No entanto, para complexificar ainda mais as questões, os fatores genéticos e epigenéticos se entrelaçam com fatores ambientais dinâmicos pré-natais e ao longo da vida para atrair a patogênese individual do paciente.
[0006] Existe uma percepção crescente entre a comunidade cientifica de que as atuais abordagens comportamentais ao diagnóstico não permitem uma classificação eficiente dos pacientes em termos de alterações moleculares e genéticas, mas servem como um termo guarda-chuva comportamental para um grande grupo de transtornos do neurodesenvolvimento com diferentes etiologias. Desenvolvimentos recentes de novos métodos de triagem genética (p. Ex., Técnicas de sequenciamento de microarray, hibridização genômica comparativa (a-CGH), genoma inteiro ou seqüenciamento de exoma . . .) permitiram detectar centenas de fatores de risco genéticos, incluindo variantes genéticas raras e comuns, que podem aumentar a probabilidade de ASD (Ronemus M. et al; The role of the novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders; Nat Rev Genet. 2014 Feb; 15(2): 133-41). No
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4/35 entanto, fatores genéticos causais só podem ser identificados em 15 a 20% dos pacientes. Assim, a grande maioria dos pacientes com ASD ainda é considerada idiopática.
[0007] Recentemente, acumularam-se evidências para sustentar a teoria de que o número cada vez maior de genes de suscetibilidade a ASD parece convergir para um número limitado de vias moleculares. Essa suposição crescente oferece importantes oportunidades de translação, já que as vias moleculares que medeiam a formação sináptica e de circuito também estão envolvidas em outros processos fisiológicos, incluindo a modulação da resposta imune adaptativa e inata. (Myka L. Estes ML, McAllister AK (2015), Nature Reviews Neuroscience 16, 469-486) , cell proliferation, survival and protein synthesis (Subramanian M, Timmerman CK, Schwartz JL, Pham DL and Meffert MK (2015), Front. Neurosci. 9:313. Tang G. et al. (2014), Neuron. 83, 1131-1143.).
[0008] Um subgrupo de pacientes com ASD, denominado fenótipo 1 de ASD (ver EP 17200185.1) mostra uma regulação positiva de vias envolvidas na adaptação ao stress, apoptose ou diferenciação celular, proliferação celular, progressão do ciclo celular, divisão e diferenciação celular (em particular, mas não limitado a PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38) . As citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-Ιβ, IL-17A, IL-22 e GM-CSF. A citocina Thl (INF-γ) e quimiocina (IL-8) também podem ser significativamente aumentadas no cérebro desses
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5/35 pacientes em comparação com pacientes controles saudáveis. As citocinas Th2 (IL-4, IL-5) e IL-10 podem não apresentar diferenças significativas. A relação Thl/Th2 pode, portanto, ser significativamente aumentada em pacientes com fenótipo 1 de ASD.
[0009] Atualmente, não há tratamento efetivo para este subgrupo de pacientes. De fato, esses pacientes reagem
negativamente à administração de substâncias antioxidantes,
apesar de terem sido relatados que alguns pacientes com
autismo melhoram.
[0010] 0 X frágil é a causa monogenética mais comum da
deficiência intelectual e do espectro do autismo. Pacientes com sindrome do X-Frágil (SXF), causada pela perda da função do gene X frágil atraso mental 1 (Fmrl), frequentemente exibem muitos dos sintomas comumente associados ao ASD, como atrasos no desenvolvimento, problemas de comunicação e ansiedade. Essas sobreposições levaram muitos pesquisadores a concluir que os camundongos knockout Fmrl fornecem uma oportunidade única para identificar intervenções que afetam comportamentos autistas (Mines MA et al; GSK3 influencia a preferência social e comportamentos relacionados à ansiedade durante a interação social em um modelo de camundongo da sindrome do X frágil e autismo. PLoS One. 2010 Mar 16; 5 (3) : e9706). Estudos de modelos do X Frágil encontraram baixos niveis de Monofosfato de Adenosina cíclico (cAMP) nos cérebros de ambas as moscas mutantes dfmrl e camundongos knockout fmrl
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6/35 (KO) (Kelly DJ. et al.; The cyclic AMP cascade is altered in the fragile X nervous system; PLoS One. 2007 Sep 2 6;2 (9) :
e931. Choi et al.; a inibição de PDE-4 resgata plasticidade sináptica aberrante em Drosophila e modelo de rato da síndrome do X frágil; J. Neurosci 2015. 35, 396-408).
[0011] Níveis diminuídos de cAMP também foram demonstrados em pacientes de X frágeis (Berry-Kravis E. et al. ; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann. Neurol. 1992. 31, 2226. Berry-Kravis E. et al.; a produção de AMP cíclico reduzida em síndrome X frágil: correlação citogenética e molecular. Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; a superexpressão de gene x frágil (FMR-1) transcritos aumentam a produção de cAMP em células neuronais. J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48).
[0012] Monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) é sintetizado a partir de trifosfato de adenosina (ATP) através da ação da adenilil ciclase (AC) e é convertida em sua forma inativa 5'adenosina monofosfato (5’-AMP) por meio de hidrólise por fosfodiesterase (PDE) (Maurice DH et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase activity, expression and targeting in cells of the cardiovascular system. Mol Pharmacol. 2003. 64: 533546) . Como resultado da degradação de cAMP por PDE, a porção catalítica da proteína cinase A (PKA) é efetivamente impedida de translocar para o núcleo e gerar proteína de ligação ao elemento de resposta de cAMP fosforilada (p-CREB) (McLean JH et al.; Um inibidor de fosfodiesterase, ciloilast, aumenta a
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7/35 atividade de cAMP para restaurar a memória de preferência de odor condicionada depois da depleção serotonérgica no rato de neonato Neurobiol Learn Mem. 2009. 92: 63-69). cAMP regula numerosas funções celulares, incluindo metabolismo, transcrição e crescimento, na maioria dos tipos de células. Estes efeitos de cAMP, mediados principalmente pela PKA dependente de cAMP, estão na raiz da regulação mediada por cAMP de vários processos fisiológicos, incluindo funções endócrinas, cardiovasculares, neuronais e imunes (Jackson et al. Role of the extracellular cAMP-adenosine pathway in renal physiology. AM J Physiol Renal Physiol 281: F597-F612,2001.
Seino S et al. PKA-dependent and PKA-independent pathways for cAMP-regulated exocytosis. AM J Physiol Rev 85: 1303-1342,
2005. Richards JS. New signalling pathways for hormones and cyclic adenosine 3',5'-monophosphate action in endocrine cells. Mol Endocrinol 15: 209-218, 2001).
[0013] De modo interessante, a transcrição de FMR1 é dependente da transcrição mediada por CREB em moscas e mamíferos, que é ativado pela via de cAMP (Hwu et al.; FMR1 enhancer is regulated by cAMP through a cAMP-responsive element. DNA Cell Biol. 1997, 16, 449- 453); (Cha-Molstad et al.; ligação específica do tipo célula do fator de transcrição CREB ao elemento de resposta cAMP. Pro. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2004; 101, 13572-13577. Kanellopoulos et al.; os déficits de aprendizado e de memória consequente à redução do resultado da proteína de retardo mental x frágil a partir de
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8/35 metabotrópico glutamato-mediada por receptor de cAMP sinalizando em drosophila; J. Neurosci. 2012. 32,13111-13124) e consistente com estas descobertas há uma correlação positiva
Entre os níveis de FMRP e níveis de cAMP em linhagens celulares e plaguetas derivadas de pacientes afligidos ((Berry-Kravis
E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann.
Neurol. 1992. 31, 22-26. BerryKravis E. et al.; Reduced cyclic AMP production in fragile syndrome:
cytogenetic and molecular correlation. Pediatr. Res.
1995. 38,
638-643. Berry-Kravis E.
Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells.
J. Neurosci. Res.
1998. 51,
41-48).
[0014]
Isto levou à hipótese de que uma maneira de corrigir alguns déficits cognitivos fenotipicos na sindrome do
X Frágil é aumentar o cAMP para níveis fisiológicos do tipo selvagem.
[0015]
Foi demonstrado anteriormente que o tratamento do modelo de mosca X Frágil com inibidores de PDE-4 podería resgatar interação social, memória imediata e memória de curto prazo (McBride et al., Pharmacological rescue of synaptic plasticity, courtship behaviour, and mushroom body defects in a Drosophila model of fragile X syndrome. Neuron.
2005. 45,
753-764; Bolduc et al.; Excess protein synthesis in drosophila fragile X mutants impairs long-term memory. Nat.
Neurosci.
2008. 11, 1143-1145. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in
Drosophila and mouse models of fragile X syndrome. J. Neurosci.
2015. 35,
396-408).
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9/35 [0016] Um tipo de cAMP-PDEs é a família PDE4 uue compreende quatro genes, PDE4A a D. PDE4s diferem de outros cAMP-PDEs por suas propriedades cinéticas e, particularmente, sua sensibilidade à inibição pelo inibidor de PDE4 prototípico rolipram. Logo após sua descoberta de mais de 30 anos, várias linhas de evidência emergiram indicando um papel para PDE4s na regulação da função do cérebro.
[0017] Além de afetar os mecanismos cognitivos ativos, a inibição de PDE4 pode impedir o rompimento da homeostase neurobiológica do cérebro que resulta em disfunção cognitiva. Isto inclui efeitos anti-inflamatórios (Wito Richter et al.; PDE4 as a target for cognition enhancement; Expert Opin Ther Targets 2013 Sep; 17(9): 1011-1027) . Três inibidores de PDE-4 estão atualmente disponíveis clinicamente: 1) Apremilast aprovado para artrite psoriática e psoríase de placa; 2) Roflumilast aprovado para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); e 3) Ibuliast aprovado para o tratamento de asma e distúrbios cerebrovasculares (incluindo complicações pós-acidente vascular). Enquanto apremilast e roflumilast têm pouca penetração de barreira hematoencefálica (Kavanaugh et al; Longterm (52-semana) resultados de um experimento controlado randomizado de fase III de apremilasto em pacientes com artrite psoriática. J.
Rheumatol. 2015. 42,
479-488); (Martinez et al.;;
Efeito do roflumilasto em exacerbações em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica severa descontrolada por terapia de combinação
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10/35 (REACT); Teste controlado randomizado de múltiplas entradas. Lancet 385, 857 -866. 2015), foi demonstrado que o ibudiliast cruza a Barreira hematoencefálica (Ledeboer A et al. Ibudilast (AV-411). Um novo candidato de classe terapêutico para dor neuropática e sindromes de retirada de opióide. Expert Opin Investig Drugs, 2007 Jul;16(7):935-50. Poland et al., ibudiliast atenua a expressão de sensibilização comportamental para cocaína em ratos machos e fêmeas. Neuropharmacology, 2016 October; 109: 281-292).
[0018] Entretanto, não há atualmente nenhum tratamento para ASD explorando a conexão entre os níveis intracelulares de cAMP e ASD.
OBJETIVO A SER RESOLVIDO [0019] O objetivo a ser resolvido é, portanto, o fornecimento de novos tratamentos para o ASD e, em particular, para subgrupos de pacientes com ASD caracterizados por baixos níveis de cAMP intracelular. Devido às alterações genéticas e moleculares comuns, estes tratamentos também podem ser úteis para o tratamento da síndrome do X Frágil.
RESUMO DA INVENÇÃO [0020]
A presente invenção resolve este problema fornecendo uma composição farmacêutica ou um Kit que compreende:
uma substância capaz de elevar os níveis intracelulares de cAMP e o uma substância capaz de modular a concentração intracelular de cálcio
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11/35 [0021] Da mesma forma, o problema é resolvido por uma composição farmacêutica para uso no tratamento do fenótipo 1 de ASD, a composição farmacêutica compreendendo uma substância capaz de elevar os niveis intracelulares de cAMP.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0022] Em um aspecto, a presente invenção se refere a uma
composição farmacêutica ou um kit que compreende: os níveis
o uma substância capaz de elevar
intracelulares de cAMP e
o uma substância capaz de modular a concentração
intracelular de cálcio [0023] Um kit é aqui definido como um produto de combinação fornecido como uma embalagem e contendo várias partes individuais que mostram um efeito complementar quando aplicados juntos. Neste aspecto, o efeito obtido por um kit e uma composição farmacêutica são similares. Um kit oferece a vantagem de que os regimes de dosagem das partes individuais podem ser ajustados para requisitos específicos e ao longo do tempo.
[0024] Tal como aqui utilizado, o termo transtorno do espectro autista (ASD) compreende uma família de desordens do desenvolvimento neurológico caracterizada por défices na comunicação social e interação e padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses ou atividades. A
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12/35 seguir, os termos transtorno do espectro do autismo, autismo e TEA são usados de forma intercambiável.
[0025] Aqui, os termos fenótipo 1 de ASD 1 e fenótipo 1 são usados de forma intercambiável. O termo paciente se refere a paciente com TEA e se destina a cobrir não apenas humanos diagnosticados como portadores de TEA, mas também humanos suspeitos de TEA.
[0026] Uma pessoa versada na arte está bem ciente de como um paciente pode ser diagnosticado com ASD.
[0027] Por exemplo, a pessoa versada pode seguir os critérios estabelecidos na Associação Psiquiátrica Americana; Manual de Diagnóstico e Estatísticas de Distúrbios Mentais 5a edição (DSM-5), para fornecer um diagnóstico de ASD. Do mesmo modo, os pacientes ASD podem ter sido diagnosticados de acordo com ferramentas de avaliações padronizadas incluindo, mas não limitadas a CIM-10, ICD-10, DISCO, ADI-R, ADOS ou CHAT.
[0028]
Em outros casos, os pacientes podem ter um diagnóstico
DSM-IV bem estabelecido de distúrbio autótico, distúrbio de
Asperger, ou transtorno invasivo do desenvolvimento não especificado de outra Forma (PDD-NOS).
[0029]
Adicionalmente, a presente invenção pode ser útil para indivíduos que satisfazem um ou mais dos seguintes critérios:
deficiências persistentes em comunicação social e interação manifestado social através de múltiplos contextos como pelo que se segue, atualmente ou pelo histórico;
sintomas presentes no período de desenvolvimento inicial (mas
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13/35 podem não se manifestar totalmente até que as demandas sociais excedam as capacidades limitadas, ou talvez mascaradas por estratégias aprendidas na vida posterior); os sintomas causam prejuízo clinicamente significativo em áreas sociais, ocupacionais ou outras áreas importantes do funcionamento atual; esses distúrbios não são melhor explicados por deficiência intelectual (transtorno do desenvolvimento intelectual) ou atraso no desenvolvimento global.
[0030] O ASD pode ocorrer com ou sem acompanhamento de deficiência intelectual e/ou de linguagem. Pode estar associado a uma condição médica ou genética conhecida ou a um fator ambiental ou a outros distúrbios neurológicos, mentais ou comportamentais.
[0031] O ASD pode ocorrer em diferentes níveis de gravidade, que podem ser classificados de acordo com o comprometimento da comunicação social e em termos de comportamento restrito e repetitivo. Importante, o termo fenótipo 1 de ASD não está associado a um nível particular de gravidade de ASD. A presente invenção pode ser aplicada a pacientes que sofrem de qualquer nível de gravidade de ASD.
[0032] Sem estar vinculado a um mecanismo, acredita-se que os pacientes com ASD podem ser caracterizados dependendo se apresentam ou não uma regulação positiva, uma regulação negativa ou níveis normais de expressão de vias biomoleculares envolvidas na resposta ao estresse.
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14/35 [0033]
Dependendo se e como o nível de expressão destas vias nos respectivos indivíduos é modificado, pacientes desafiados com ASD com ativadores de Nrf2 que são conhecidos por regular as respectivas vias melhorará ou agravará os sintomas de ASD.
[0034]
Em um aspecto, a composição farmacêutica ou kit de acordo com a presente invenção é para uso na presente invenção no tratamento de um
ASD ou de um subgrupo de pacientes ASD chamados de pacientes do fenótipo 1 de ASD.
[0035]
Os pacientes com fenótipo 1 de ASD podem ser identificados com a ajuda de um teste de desafio, conforme descrito no
EP17200185.1 não publicado. Resumidamente, o conceito de um teste de desafio se baseia na administração de um ativador Nrf2 a um paciente com TEA. Nos pacientes com fenótipo 1 de ASD, que já mostram uma regulação positiva das respetivas vias, a ativação adicional de Nrf2 levará a um agravamento dos sintomas principais.
Consequentemente, os pacientes com fenótipo 1 de ASD podem ser identificados por uma resposta comportamental negativa a um teste de desafio.
[0036]
Do mesmo modo, uma pessoa versada na arte pode identificar o paciente com fenótipo 1 de ASD de acordo com os sinais clínicos, conforme definido no documento EP 17200185.1.
[0037]
Outra maneira de identificar pacientes com fenótipo 1 de ASD é verificar a regulação positiva de Nrf2.
A pessoa versada na arte está bem ciente de como a regulação positiva da expressão de um gene específico, tal como Nrf2, pode ser investigada. Por exemplo, pode ser investigada ao nível do
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15/35 mRAN usando técnicas quantitativas de PRC, tais como qPCR ou RT-qPCR. Do mesmo modo, a regulação positiva da expressão de um gene pode ser determinada ao nível da proteína utilizando técnicas de quantificação de proteínas, tais como Western Blot e dot blots quantitativos. Por regulação positiva entende-se um aumento dos níveis de mRAN ou níveis de proteína de pelo menos 10% quando comparado com amostras de indivíduos saudáveis.
[0038] Adicionalmente, um paciente do fenótipo 1 de ASD pode exibir um ou mais dos seguintes sintomas: níveis aumentados de TH1 e citocinas de soro pró-inflamatório (incluindo, mas não limitadas a TNF-a, IL-Ιβ, IL-6, I1-17A e IL-22) e/ou de expressões de tecido de mRNAs que codificam citocinas inflamatórias e/ou secreção de células T induzida excessiva de citocinas pró-inflamatórias; regulação positiva das vias envolvidas na adaptação à tensão, a apoptose, a diferenciação celular, a proliferação celular, a progressão do ciclo celular, a divisão e a diferenciação celular (em particular, mas não limitado a PI3K, AKT, mTOR/MAPK, ERK/JNK-P38).
[0039] A composição farmacêutica ou kit de acordo com a presente invenção compreende uma substância que é capaz de elevar níveis intracelulares de cAMP. A substância pode ser capaz de elevar os níveis intracelulares de cAMP direta ou indiretamente ou ambos. Uma substância capaz de elevar diretamente os níveis intracelulares de cAMP pode estabilizar diretamente cAMP ou inibir a degradação de cAMP. Uma
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16/35 substância capaz de elevar indiretamente os niveis intracelulares de cAMP pode ativar moléculas que levam à geração de cAMP ou podem inibir as moléculas de degradar cAMP. [0040] A inibição é aqui entendida por significar bloquear ou reduzir a atividade da respectiva molécula. Em algumas modalidades, a atividade pode ser reduzida em mais de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%. Em uma modalidade preferida, a atividade é reduzida em pelo menos 50%.
[0041] A ativação é aqui entendida por significar regular positivamente ou aumentar a atividade da respectiva molécula. Em algumas modalidades, a atividade pode ser aumentada em mais de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%. Em uma modalidade preferida, a atividade pode ser aumentada em pelo menos 50%.
[0042] Substâncias que são capazes de indiretamente aumentar os niveis de cAMP intracelular incluem substâncias capazes de estimular um receptor de adenosina Aa2 acoplado a proteina G que ativa a adenilato ciclase, substâncias capazes de ativar o adenilato ciclase, substâncias que são capazes de inibir a glicogênio sintase quinase-3-beta (GSK-3-beta), bem como substâncias capazes de inibir a fosfodiesterase.
[0043] Mais especificamente, uma substância capaz de ativar um receptor de adenosina Aa2 de acoplamento de proteina pode ser um nucleosideo purina, em particular regadoson, bidenoson, 2-fenilaminoadenosina, 2-amino-4-(4-hidroxifenil))-6-[(lhimidazol-2-ilmetil)tio]-3,5-piridinocarbonitrila, 4-[2- [ (6amino-9-b-D-ribofuranosil-9H-purin-2-il)tio]etil]
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17/35 benzenossulfônico, 2-hexinil-5'-N-etilcarboxamidoadenosina, CGS-21680 ou UK-432.097.
[0044] Substâncias capazes de inibir o glicogênio sintase quinase-3-beta (GSK-3-beta) podem ser sais de lítio.
[0045] Substâncias capazes de inibir fosfodiesterase podem ser qualquer molécula tendo um efeito inibidor de fosfodiesterase c-AMP-específico 3’-5’-cíclico 4A/B/C, qualquer molécula tendo um efeito inibidor de fosfodiesterase 4A/B de c-AMP 3’-5'-cíclico, qualquer molécula tendo um efeito inibidor de fosfodiesterase 4’-cíclico de cAMP 3’-5’-cíclico, qualquer molécula tendo um efeito inibidor de cAMP 3'-5’cíclico 4A/B/C/D, qualquer molécula tendo um efeito inibidor de cAMP 3'-5’-cíclico 4A/B/D, qualquer molécula tendo um efeito inibidor de cAMP 3'-5'-cíclico 4/B/D, qualquer molécula tendo um efeito inibidor de fosfodiesterase 3 ’-5’-cíclico de cAMP, qualquer molécula tendo um efeito inibidor da fosfodiesterase 4B/D de cAMP 3'-5'-cíclico, qualquer molécula tendo um efeito inibidor da fosfodiesterase 4B-3’-cíclico de cAMP 3'-5'.
[0046] As substâncias capazes de inibição de PDE incluem pirazolopiridinas, preferencialmente, por exemplo, xantinas e derivados, em particular enpenilline, pentilfilina, disfilina, aminofilina, propentofilina, preferivelmente cafeína, teobromina, tefilina; flavonóides, em particular xantomonas, leuocianina, delfininidina; flavonas, em particular apigina, luteolina; biflavonas, em particular podocaroflavona A;
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18/35 sequinoflavonas, em particular podocarposflacvone B, 7,7-diometilaminoflavona, bilobetina; flavanonas, em particular diocelina, naringenina, hesperetina; estilbens, em particular E-(epsilon)-viniferina, curcumina; alcaldes, em particular queleritrina, glaucina, apomorfina; aminopirimidinas e derivados, em particularmente diacil-arilaminas, preferencialmente dipiridamole; arenocarboxamidas em benzamidas partiuculares, preferencialmente roflumilast ou piclamilast; benzoxaboroles, em particular crisaborol; isoindolonas, em particular ftalimidas, preferencialmente apremilast; metoxibenzenos, em particular cilomilast; ácidos piridinocarboxilicos, em particular tetomilast; fenilpirrolidinas, em particular pirrolidinona-2-onas, preferencialmente rolipram, rolipram (S) , rolipram (R) , bipiridinas, oligopiridinas, em particular amrinona, milrinona, arilfenilcetonas, em particular enoximona, oxazolidin-2-onas, em particular daxalipram (R-mesopram); probióticos, em especial L-reuteri [0047]
Em uma modalidade preferida, a substância capaz de inibir PDE é selecionada a partir do grupo que consiste de:
ibudilast, cafeína, teobromina, teofilina, enprofilina, pentilfilina, difilina,
L-reuteri, dipiridamol, cilostazol, eazololato, roflumilast, crisaborol resembrenona, drotaverin, apremilast, cilomilaste, tetomilaste, rolipram, rolipram (S) , rolipram (R) , amrinona, milrinona, enoximona, daxalipram (Rmesopram), lirimilast,
AWD-12-281, cipamfilina, oglemilast,
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19/35 tofimilast, CI-1044 ((R)-N-(9-amino-4-oxo-l-fenil-3,4,6,7tetraidro-[1,4] diazepino[1,7,1-hi]indol-3-il)nicotinamida), HT-0712 ((3S,5S)-2-piperidinona, 5-(3-(ciclopentilóxi)-4metoxifenil)-3-((3-metilfenil)metil), MK-0873 (3-(2-(3-[3(ciclopropilcarbamoil) 4-oxo-l,4-diidro-l,8-naftiridin-lil]fenil}etinil)piridin-l-ium-l-olato), arofilline, CI-1018 (N-(3,4,6,7-tetraidro-9-metil-4-oxo-l-fenilpirrol (3,2,1-j k) (1,4) benzodiazepin-3-il)-4-piridinacarboxamida), T-2585 (2{4-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dietóxi-l-naftalenil}-2piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinona) , YM-976 (4—(3— clorofenil)-1,7-dietil-lH,2H-pirido [2,3—d] pirimidin-2-ona), V-11294A (3-(3-ciclopentilóxi-4-metóxi-benzil)-8-isopropiladenina), piclamilast, atizoram, filaminast, SCH 351591 (N(3,5-dicloro-l-óxido-4-piridinil)-8-metóxi-2-(trifluorometil)5-quinolinamida), IC-485, D-4418 (N-(2,5-dicloro-3-piridinil)8-metóxi-5-quinolincarboxamida), CDP-840 (4-[(2R)-2-[3(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil]-piridina), L826,141 (4-(2-(3,4-bis (difluorometoxi)fenil)-2-(4-(1,1,3,3,3hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)etil)-3-metilpiridina 1óxido), BPN14770 (2-(4-((2-(3-clorofenil))-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)fenil)acetamida), TDP101.
[0048] Mais preferivelmente, a substância capaz de inibir PDE é a ibudilast.
[0049] O ibudilast é um agente oral antiinflamatório e neuroprotetor, metabolizado principalmente pelo figado. Seguindo a administração de uma dose única de 10 mg por
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20/35 adultos saudáveis, cerca de 60% da dose foi excretada como metabólitos na urina em 72 horas. A eficácia clínica deste produto mostrou-se para a indicação de asma brônquica e os distúrbios cerebrovasculares. O ibudilast está atualmente sob teste clínico nos Estados Unidos para esclerose múltipla progressiva e outras condições tais como esclerose lateral amiotrófica e dependência de substâncias (códigos
AV-411 ou
MN-166).
[0050]
A composição farmacêutica ou kit de acordo com a presente invenção também compreende uma substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio.
[0051] Aqui, o termo modulação pode se referir a uma diminuição global do cálcio intracelular citosólico, um aumento localizado de cálcio intracelular em organelas específicas tal como a mitocôndria ou retículo endoplásmico, que por sua vez leva a uma diminuição da concentração de cálcio citosólica, ou uma modulação da dinâmica de cálcio intracelular, tal como uma modulação de vaga de cálcio intracelular, oscilações de cálcio intracelular, e/ou centelhas de cálcio intracelular (Giorgi et al. Trends Cell
Biol. 2018, Feb 3;S0962-8924, Calcium Dynamics as a Machine for Decoding Signals).
[0052] A substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode modular os níveis intracelulares de cálcio por mecanismos incluindo a inibição de canais de cálcio intracelulares, tal como o receptor de rianodina (RyR)
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21/35 ou inositol-1,4,5-trifosfato-receptor (IP3R), ou modulação direta ou indireta de bombas de cálcio-ATPase, incluindo transporte de Ca2+ de retículo sarcoendoplásmico (SERCA) e
Ca2+ATPase da membrana plasmática (PMCA), trocadores iónicos, tais como trocadores de
Na+/Ca2+, trocadores de
Na+/H+, trocadores de Na+/K+, NKKC ou canais de cálcio.
[0053] substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode ser qualquer molécula tendo um efeito inibidor sobre transportador de soluto família membro 1, transportador de soluto família 12 membro 1, 2,4 ou transportador de soluto família 12 membro
1, 2, 4, 5.
[0054]
Da mesma forma, a substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode ser uma molécula que tem um efeito inibidor sobre os canais de cálcio dependentes da voltagem, de preferência em canais de cálcio do tipo L dependentes de tensão, tipo N ou tipo T. Em uma modalidade preferida, a substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode ser uma molécula tendo um efeito inibidor nas subunidades de canal de cálcio do tipo L dependentes de tensão beta-1/4, subunidade beta-2 ou subunidades alpha-l/delta-2.
[0055] substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode ser uma substância que inibe o co-transportador NKCC.
Os co-transportadores de NKCC demonstraram promover a elevação no cálcio intracelular sozinho ou em combinação com outros trocadores de íons, tal
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22/35 como um trocador de Na/Ca, trocador Na+/H+, trocador Na+/K+ ( (Liu et al. J Neurochem. 2010 September 1; 114(5): 14361446,, sinalização de Ca2+ ER e liberação de Cyt c mitocondrial em astrócitos seguindo oxigênio e privação de glicose).
[0056] Em uma modalidade, a substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode ser um diurético. Em outra modalidade, a substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode ser um agente antiarrítmico. A pessoa versada está bem ciente do qual fármaco ou produtos farmacêuticos caem sob os termos de agente anti-diurético e agente antiarrítmico.
[0057] Em uma modalidade preferida, a substancia capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio pode ser selecionada a partir de piridinesulfonamidas, em particular torasemida; isoindolinas, clorofenoxiacetatos, em aminobenzenossulfonamidas, bumetanida; derivados de em particular clortalidona; particular ácido etacrínico; em particular furosemida e ácido 4-substituído-3-amino-5 sulfobenzoil benzóico, em particular, mas não limitado a bumetanida, AqB007, AqBOll (Kourghi, M., Pei, J. V., De leso, M. L., Flynn, G., & Yool, A. J. (2016). Derivados de bumetanida AqB007 e AqBOll Bloqueiam Seletivamente a Condutância de Canal De íon de Aquaporin-1 e Migração lenta da Célula de Câncer. Molecular pharmacology, 89(1), 133-140), PF2178, BUM13, BUM5 (Lykke, K., Tõllner, K., Rõmermann, K.,
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Feit, P. W., Erker, T., MacAulay, N., & Lõscher, W. (2015) . Relações de atividade de estrutura de derivados de bumetanida: correlação entre atividade diurética em cães e inibição do transportador NKCC2A humano. British journal of pharmacology, 172(18), 4469-4480), bumepamina; 1,2,4-benzotiadiazina-l,1dióxidos, em particular triclorometilazida, hidroflumetazida e metilclotiazida; dimetoxibenzenos, em particular ibutilde ou verapamil; tetralinas, em particular mibefradil; arilfenilcetonas, em particular dronedarona e amiodarona; 1,4diidropiridina e derivados, em particular amlodipina, felodipina, diperdipina, nifedipina nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, clevidipina, nicararpina e nilvadiina;
benzoxadiazóis, preferivelmente ácidos dihidropiridinacarboxilico e derivados, em particular isodipina; difenilmetilpiperazina e derivados em particular flunarizina; heteroarilpiperidina em particular pimozida, domperidona; piperidinas em particular ciprohepadina, fentanila, alfentanil paroxetina, sufentanil, luainida, loperamida, metilfenidato, pemidina, perhexilina; benzocicloeptilidina em particular loratadina; composto heterotetraciclico orgânico em particular nicergolina; aminoglicosideo em particular, neomicina, gentamicina, canamicina; piperidinamida em particular mepivacaina, bupivacaina; triptamina em particular indoramin; sulfonamidas em particular clopamida;
aminobenzamidas em particular cisaprida; aminopirimidina em particular minoxidil; alcalóide de piperidina, em particular,
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24/35 lobelina; antibiótico de piperidina em particular aminoácidos não-proteinogênicos, tais como aminoácidos gama e derivados, em particular gabapentina; piperidinonocarboxílico em particular ácido nipecótico, ácido pipecolico; diarilmetano em particular penfluridol; derivados de benzotiazepina em particular ditiazem; ftalamidas em particular talidomida;
diarilmetano aromática em em particular terfenadina, lomerazina, amina particular cloridrato de ambroxol.
[0058]
Em outra modalidade preferida, a substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio é selecionada do grupo que consiste de nifedipina, niludipina, nicardipina, nimodipina,
NZ-105, amlodipina, felodipina, isradipina, diperdipina, emopamil, devapamil, verapamil, diltiazem, flunarizina, fluspirilene, pimozida, fantofarona, nicergolina, neomicina, gentamicina, canamicina, cisaprida, clopamida, ciproheptadina, loratadina, domperidona, fentanil, alfentanil, sufentanil, flecainida, indoramina, ácidos isonepecóticos, cetotifeno, lobelina, loperamida, mepivacaína, metilfenidato, minoxidil, ácido nipecótico, paroxetina, pempidina, penfluridol, perexilina, ácido pipecolico, bupivacaína, ciclohexemida, talidomida, terfenadina, triexifenidil, clevidipina, lomerazina, fostedil, anipamil, torasemida , clortalidona, ido etacrico, furosemida, triclormetiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, bumetanida, ibutilde, mibefradil, dronedarona, amiodarona, nisoldipina,
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25/35 nitrendipina, nilvadipina, gabapentina, cloridrato de ambroxol.
[0059] Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica ou kit de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender um agonista de receptor-alfa (RORA) relacionado com ácido retinóico.
[0060] RORA é um receptor de hormônio nuclear órfão dependente de ligante que em combinação com proteínas coreguladoras, serve como um regulador transcricional. Estudos recentes demonstraram uma correlação entre RORA e ASD, por exemplo, expressão reduzida de RORA em linhagens de células linfoblastóides (LCL) derivado de indivíduos com ausutismo Hu VW et al. Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders: evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism. Autism Res. 2009 April; 2(2): 78-97); a metilação aumentada levando à expressão reduzida de RORA na LCL a partir dos casos de ASD contra controles de simulação, e a expressão diminuída da proteína de RORA no córtex pré-frontal e o cerebelo de indivíduos com autismo (Nguyen A et al; o perfil de metilação global das linhagens de células linfoblastóides revela a contribuição epigética para o gene candidato de Asutismo RORA, cujo produto de proteína é reduzido no Cérebro autisético; FASEB J.2010 Aug;24(8):3036-41)). Juntos estes resultados ligam estas mudanças moleculares em RORA em células periféricas derivadas de sangue para patologia molecular nos
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26/35 tecidos cerebrais de indivíduos com autismo (Tewarit
Sarachana, Valerie W Hu.
A identificação ampla do genoma de alvos transcricionais de
RORA revela a regulação direta de múltiplos genes associados com distúrbio do espectro de asutismo.
Molecular
Autism
May
2013,
4:14.) .
Consequentemente, na indução de RORA pode ser útil para o tratamento de sintomas em pacientes de ASD, particularmente em pacientes com fenótipo 1 de ASD.
[0061] No contexto da presente invenção, agonistas de RORA podem ser usados para modular o cálcio intracelular e o mesmo pode manter o efeito dos tratamentos de inibição de PDE 4.
[0062] Agonistas de RORA podem ser fenilnaftalenos, em particular adaptaleno; sesquiterpenóides, em particular, todo trans acitretina; diterpenóides, em particular, isotretinoína ou isotretinoína; tiocroanos, em particular tazaroteno, ésteres de retinóide, em particular etretinato; ácidos retinobenzobenzóicos, em particular, tamibaroteno, ácido todo trans retinóico ou tretinoína.
[0063] Em uma modalidade preferida, o agonista de RORA pode ser selecionado do grupo que consiste de adapaleno, ácido alltrans retinóico, tretinoína, vitamina A, todo-trans acitretina, isotretinoína, tazaroteno, etretinato, isotretinoína, tamibaroteno, LGD-1550, AM580 e Ch 55.
[0064] A combinação de uma substância capaz de elevar os níveis intracelulares de cAMP com uma substância capaz de modular os níveis intracelulares de cálcio, o efeito
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27/35 terapêutico de longa duração da inibição de PDE4 pode ser mantido. 0 efeito da monoterapia de ASD com bumetanida como descrito no WO 11/086126 Al leva entre 3 semanas e 3 meses. Em contraste com isto, na composição farmacêutica ou o kit de acordo com a presente invenção, o efeito de uma substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular, tal como bumetanida, em vários dias devido ao seu efeito indireto na modulação de Ca2+ Intracelular (Chen et al. (2008)
Desregulação de Ca2+ do Reticulo Endoplásmico e estresse do reticulo endoplásmico após a isquemia neuronal in vitro: papel do cotransportador NaH—KH—Cl. J Neurochem. 106: 1563-1)
Comparado com o efeito Cl descrito no
WO 11/086126 Al.
[0065]
Também é considerado pela presente invenção que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção adicionalmente compreende veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como lubrificantes, desintegrantes, antiaderentes, aglutinantes, conservantes, absorventes ou veículos.
[0066] Em outro aspecto, a composição farmacêutica ou kit de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender um agente que inibe a proliferação celular. Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para uso no tratamento do fenótipo 1 de ASD, a composição farmacêutica compreendendo uma substância capaz de elevar os níveis intracelulares de cAMP.
Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 32/50
28/35 [0067] Em uma modalidade, a substância capaz de elevar os níveis intracelulares de cAMP é preferivelmente um inibidor de
PDE. Em uma modalidade particularmente preferida, o inibidor de PDE é o ibudilast.
O ibudilast pode ser administrado ao paciente em uma dosagem total diária que varia de cerca de 1 a
150 mg, preferivelmente de cerca de 5 a mg, e mais preferivelmente de cerca de a
mg, dividido entre uma, duas ou três doses. Ele pode ser administrado oralmente uma vez, duas vezes ou três vezes por dia ao paciente usando uma forma de dosagem que compreende 1,
5, 10, 15, 20, 25, 30,
35,
40, 45, ou mg, ibudilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068]
Em ainda outro aspecto, a substância capaz de modular
Ca2+ é um inibidor NKKC1.
Em uma modalidade particularmente preferida, o inibidor NKKC1 é bumetanida. Bumetanida pode ser administrada ao paciente em uma dosagem total diária que varia de cerca de
0,5 a 10 mg, de preferência de 1 a 6 mg, e mais preferivelmente doses. Ele pode de 2 mg a 4 mg, dividido em uma, duas ou três ser administrado oralmente uma vez, duas vezes ou três vezes por dia ao paciente usando uma forma de dosagem que compreende 0,5, 1,2 mg de bumetanida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A administração de uma única dose pode aumentar a aceitação do paciente, enquanto a administração de diversas doses menores garante níveis de soro constantes.
Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 33/50
29/35 [0069] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica ou kit de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender um agente que inibe a proliferação celular, tais como compostos alvejando PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38 conhecidos para modular a proliferação celular.
[0070] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para uso no tratamento de ASD em um paciente, compreendendo uma substância capaz de elevar os niveis intracelulares de cAMP, e uma substância capaz de modular os niveis intracelulares de cálcio, em que o tratamento compreende:
da composição determinar se o administrar uma farmacêutica ao paciente sofre de fenótipo 1 quantidade terapeuticamente de
ASD eficaz paciente se o doente sofrer do fenótipo 1 de ASD [0071] em que determinar se o paciente sofre do fenótipo 1 de ASD inclui pelo menos um selecionado de:
o submeter o paciente a um teste de desafio com Rf2ativador, o verificar os sinais clínicos de aumento da expressão de vias associadas à proliferação, o verifica a regulação positiva de Nrf2, ou o verificar os baixos níveis de sangue de proteína cinase A; e [0072] em que é determinado que o paciente sofre do fenótipo de ASD se ele mostrar pelo menos um dos seguintes: resposta
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30/35 comportamental negativa em um teste de desafio com um ativador Nrf2, tal como sulforafano; sinais clínicos de expressão aumentada de vias associadas à proliferação; regulação positiva de Nrf2 ou baixos níveis de proteína cinase A.
[0073] Em outro aspecto, a composição farmacêutica ou kit de acordo com a invenção pode ser usado para o tratamento de X Frágil.
[0074] Em outro aspecto, um método é descrito para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de X Frágil compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de ibuprofeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0075] Em outro aspecto, um método é descrito para o
tratamento de um paciente diagnosticado com distúrbio de
espectro de autismo (ASD) compreendendo administrar a um
paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de
ibuprofeno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em outro aspecto, é descrito um método no qual o paciente exibe características consistentes com ser um paciente do subtipo 1 de ASD.
[0077] Em outro aspecto, é divulgado um método em que o ibudilast ou um sal farmaceuticamente aceitável é administrado ao paciente em uma dose total diária variando desde cerca de 1 a 150 mg, preferivelmente desde cerca de 10 a 80 mg, e mais preferencialmente desde cerca de 15 a 50 mg, dividido entre uma, duas ou três doses.
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31/35 [0078] Em outro aspecto, é divulgado um método no qual o ibudilast ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente uma, duas ou três vezes ao dia ao paciente utilizando uma forma de dosagem que compreende 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 mg de ibudilast ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Exemplo [0079] Uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno e bumetanida foi administrada a pacientes com um diagnóstico de distúrbio do espectro de autismo como definido em DSM-5, ou PDD-NOS ou Sindrome de Asperger conforme definido em DSM-IV.
[0080] Critérios de elegibilidade: sexo masculino, idade 5 a 50, nenhuma doença crônica atual, nenhum histórico de ataques ativos dentro de 1 ano, fígado, função renal e tiróide normais. As medicações concomitantes foram permitidas se as doses fossem estáveis durante pelo menos 60 dias antes da iniciação do teste de desafio. Pacientes sem etiologia genética sindrômica ou identificada.
[0081] Indivíduos com ASD idiopática foram classificados como Fenótipo 1, pois mostraram:
• pelo menos 1 característica obrigatória:
o tamanho de cabeça aumentado versus população de controle caracterizada por pelo menos um desvio padrão acima da circunferência da cabeça média em 24 meses e/ou macrocefalia formal (HC > 97% da população geral) e/ou
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32/35 o agravamento cíclico de sintomas do autismo do núcleo ou auxiliares, potenciados por períodos de eventos infecciosos, perda dentária decídua, lesão póstraumática, variação de temperatura endógena e exógena e
pelo menos 2, e mais preferivelmente pelo menos 3 das 20
características a seguir:
o Crescimento acelerado dos cabelos e unhas versus a
população controle
o Maior tendência a apresentar cores mais claras de pele e
olhos em comparação com indivíduos da mesma etnia o Cílios substancialmente mais longos do que indivíduos controle da mesma etnia o Pelo menos 5 áreas não contíguas de pele hipopigmentada, particularmente na parte de trás do paciente.
o Sinais de edema durante períodos de eventos infecciosos, perda dentária decídua, lesão pós-traumática ou fatores endógenos e exógenos que modifiquem a temperatura corporal; mais especificamente, edema facial localizado nas áreas periorbital e frontal o Aumento dos níveis sanguíneos de gama-glutamil transpeptidase (GGT) em comparação com indivíduos tipicamente em desenvolvimento da mesma idade e etnia o Malformações geniturinárias congênitas e/ou comprometimento funcional para iniciar a micção urinária o Hipoplasia da patela o Episódios frequentes de diarréia especificamente antes da idade de 5 anos o Episódios frequentes de zumbido o Emagrecimento do corpo caloso o Histórico familiar positivo para neoplasias hematológicas em particular, mas não se limitando a mieloma e leucemia promielocítica aguda
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33/35 o História familiar positiva para artrite reumatoide, ou seja, pelo menos dois parentes de primeiro grau afetados em duas gerações consecutivas o Eventos adversos em resposta ao ácido acetilsalicílico ou seus derivados o Coloboma da íris, monolateral ou bilateral o Hiperidrose do sono, particularmente em recém-nascidos, crianças pequenas e crianças (aumento significativo da sudorese noturna durante a infância e juventude geralmente relatado por parentes que fazem a troca da roupa de cama) o Relação Thl/Th2 aumentada (ou seja, níveis elevados de Interleucina 1 beta, Interleucina 6, TNF-alfa, Interferon gama) o Acessório congênito ou baço duplicado o Ausência congênita da cisterna do quilo o Relato de história de mãe sofrendo de infecção viral ou bacteriana durante a gravidez e/ou biologicamente confirmada. Ativação imunológica materna durante a gravidez [0082] Primeira Intervenção:
[0083] Descrição: quatro dos pacientes caracterizados como acima foram administrados ibudilast. Os quatro sujeitos tinham níveis variados de funcionamento, variando de leve a grave e variando os diferentes níveis de habilidades verbais e intelectuais. Os valores de IQ variaram de 61 a 86. Todos eram do sexo masculino.
Escore da linha de referência ADI Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4
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34/35
ADI-r SI 28 20 14 27
ADI-r C 24 19 18 17
ADI-r RI 7 5 7 7
Tabela 1: Situação do paciente antes da intervenção [0084] Quatro pacientes foram tratados com ibudilast em uma dose total diária de 0,6 mg/kg, TID.
Escore da linha de referência ADI Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4
ADI-r SI 21 16 12 22
ADI-r C 20 15 14 14
ADI-r RI 6 5 5 7
Tabela 2: Situação do paciente após tratamento durante quatro semanas de tratamento com ibudilast.
[0085] Foi introduzido um novo regime de tratamento, desta vez com ibudilast em uma dose diária total de 0,6 mg/kg, TID, administrado em conjunto com bumetanida em uma dose diária total de 0,08 mg/kg, BID (com uma dose diária máxima de 2 mg/kg/dia).
[0086] Após um período médio de administração de 8 dias de efeito do tratamento bi-terapêtico na redução dos escores da ADI-r, refletiu a restauração da eficácia inicial da monoterapia.
Escore da linha de referência Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4
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35/35
ADI
ADI-r SI 20 15 11 22
ADI-r C 20 13 14 14
ADI-r RI 7 5 6 5
Tabela 3: Situação do paciente após o tratamento por 8 dias com ibudilast + bumetanida

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender:
    o uma substância capaz de elevar os níveis intracelulares de cAMP; e o uma substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular.
  2. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de elevar os níveis de cAMP intracelular é um inibidor de PDE.
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor de PDE é um inibidor de PDE4 ou um inibidor duplo de PDE4-3.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor de PDE é qualquer um selecionado do grupo que consiste em teofilina, enprofilina, pentoxifilina, difilina, cafeína, dipiridamol, roflumilaste, crisaborol, apremilast, cilomilaste, tetomilaste, rolipram, rolipram (S) , rolipram (R), amrinona, milrinona, enoximona, daxalipram (R-mesopram), lirimilast, AWD-12-281, cipamfilina, oglemilast, tofimilast, CI-1044, HT-0712, MK-0873, arofilina, CI-1018, T-2585, YM-976, V-11294A, piclamilast, atizoram, filaminast, SCH 351591, IC485, D-4418, CDP-840, L-826,141.
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 41/50
    2/10
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de cAMP é uma substância capaz de ativar um receptor A2a de adenosina acoplada à proteína G.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de ativar um receptor A2a de adenosina acoplada à proteína G é selecionada do grupo que consiste em regadenosona, bidenosona, adenosina, 2-fenilaminoadenosina, 2- amino-4-(4hídroxifenila)-6-[(lH-imidazol-2-ilmetil)tio]-3,5piridinacarbonitrilo, 4—[2—[(6-amino-9-bD-ribofuranosil-9Hpurin-2-il)tio]etil] sal de amônio do ácido benzenossulfônico e 2-hexinil-5'-N-etilcarboxamidoadenosina, CGS-21680 e UK432,097.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é um agonista de receptor-alfa órfão (RORA) relacionado com o ácido retinóico.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é um inibidor de canal de cálcio ou um inibidor do transportador de soluto família 12 membro 1, transportador
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 42/50
    3/10 de soluto família 12 membros 1, 2, 4 ou transportador de soluto família 12 membros 1, 2, 4, 5.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é selecionada do grupo que consiste em diidropiridinas, fenilalquilaminas, benzotiazepinas, indolazinas, aminoglicosídeos e derivados 4-substituídos do ácido sulfamoilbenzóico.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado 4substítuído do ácido sulfamoilbenzóico é um derivado do ácido 4-substituído-3-amino-5-sulfamoilbenzóico.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado do ácido 4-substituído-3-amino-5-sulfamoilbenzóico é selecionado do grupo que consiste em bumetanida, AqB007, AqBOll, PF-2178, BUM13, BUM5, bumepamina e suas misturas.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é selecionada do grupo que consiste em nifedipina, niludipina, nicardipina, nimodipina, NZ-105, amlodipina, felodipina, isradipina, diperdipina, emopamil, devapamil, verapamil, diltiazem, flunarizina, fluspirileno, pimozide, fantofarona, nicergolina, neomicina, gentamicina, canamicina,
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 43/50
    4/10 cisaprida, clopamida, ciproheptadina, loratadina, domperidona, fentanil, alfentanil, sufentanil, flecainida, indoramina, ácidos isonepecóticos, cetotifeno, lobelina, loperamida, mepivacaína, metilfenidato, minoxidil, ácido nipecótico, paroxetina, pempidina, penfluridol, perexilina, ácido pipecolico, bupivacaína, ciclohexemida, talidomida, terfenadina, triexifenidila, clevidipina, lomerazina, fostedil, anipamil, torasemida, clortalidona, ácido etacrinico, furosemida, triclormetiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, bumetanida, ibutilde, mibefradil, dronedarona, amiodarona, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, gabapentina e cloridrato de ambroxol.
  13. 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de gue a substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de cAMP é ibudilast e a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é a bumetamida.
  14. 14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de ser útil no tratamento do distúrbio do espectro do autismo (ASD).
  15. 15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de ser útil no tratamento da síndrome do X Frágil.
  16. 16. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de compreender:
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 44/50
    5/10 o uma substância capaz de elevar os níveis intracelulares de cAMP; e
    o uma substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular. 17. Kit, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato que a substância capaz de elevar os níveis de cAMP intracelular é um inibidor de PDE. 18. Kit, de acordo com a reivindicação 17,
    CARACTERIZADO pelo fato que o inibidor de PDE é um inibidor de PDE4 ou um inibidor duplo de PDE4-3.
  17. 19. Kit, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato que o inibidor de PDE é selecionado do grupo que consiste em cafeína, teofilina, enprofilina, pentoxifilina, difilina, teobromina, aminofilina, prepentofilina, L-reuteri, dipiridamol, cilostazol, etazolato, roflumilaste, crisaborol resembrenona, drotaverina, ibudilast, apremilast, cilomilaste, tetomilaste, rolipram, rolipram (S), rolipram (R) , amrinona, milrinona, enoximona, daxalipram (Rmesopram), lirimilast, AWD-12-281, cipamfilina, oglemilast, tofimilast, CI-1044, HT-0712, MK-0873, arofilina, CI-1018, T2585, YM-976, V-11294A, piclamilast, atizoram, filaminast, SCH 351591, IC-485, D-4418, CDP-840, L-826,14.
  18. 20. Kit, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO, pelo fato de que a substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de cAMP é uma substância capaz de ativar um receptor A2a de adenosina acoplada à proteína G.
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    6/10
  19. 21. Kit, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato que a substância capaz de ativar um receptor A2a de adenosina acoplada à proteína G é selecionada do grupo que consiste em regadenosona, bidenosona, adenosina, 2-fenilaminoadenosina, 2- amino-4-(4-hidroxifenila)-6-[(1Himidazol-2-ilmetil)tio]-3,5-piridinacarbonitrilo, 4-[2-[(6amino-9-bD-ribofuranosil-9H-purin-2-il)tio]etil] sal de amônio do ácido benzenossulfônico e 2-hexinil-5'-Netilcarboxamidoadenosina, CGS-21680 e UK-432,097.
  20. 22. Kit, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é um agonista de receptor-alfa órfão (RORA) relacionado com o ácido retinóico.
  21. 23. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações
    16 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é um inibidor de canal de cálcio ou um inibidor do transportador de soluto família 12 membro 1, transportador de soluto família 12 membros 1, 2, 4 ou transportador de soluto família 12 membros 1, 2, 4, 5.
  22. 24. Kit, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é selecionada do grupo que consiste em diidropiridinas, fenilalquilaminas,
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 46/50
    7/10 benzotiazepinas, indolazinas, aminoglicosídeos e derivados 4substituídos do ácido sulfamoilbenzóico.
  23. 25. Kit, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de gue o derivado do ácido 4substituído-3-amino-5-sulfamoilbenzóico é selecionado do grupo que consiste em bumetanida, AqB007, AqBOll, PF-2178, BUM13, BUM5, bumepamina e suas misturas.
  24. 26. Kit, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o derivado 4-substituído do ácido sulfamoilbenzóico é um derivado do ácido 4-substituído3-amino-5-sulfamoilbenzóico.
  25. 27. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância que modula a concentração de cálcio intracelular é selecionada do grupo que consiste em nifedipina, niludipina, nicardipina, nimodipina, NZ-105, amlodipina, felodipina, isradipina, diperdipina, emopamil, devapamil, verapamil, diltiazem, flunarizina, fluspirileno, pimozide, fantofarona, nicergolina, neomicina, gentamicina, canamicina, cisaprida, clopamida, ciproheptadina, loratadina, domperidona, fentanil, alfentanil, sufentanil, flecainida, indoramina, ácidos isonepecóticos, cetotifeno, lobelina, loperamida, mepivacaína, metilfenidato, minoxidil, ácido nipecótico, paroxetina, pempidina, penfluridol, perexilina, ácido pipecólico, bupivacaína, ciclohexemida, talidomida, terfenadina, triexifenidila, clevidipina, lomerazina, fostedil, anipamil, torasemida,
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 47/50
    8/10 clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, triclormetiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, bumetanida, ibutilde, mibefradil, dronedarona, amiodarona, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, gabapentina e cloridrato de ambroxol.
  26. 28. Kit, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de cAMP é ibudilast e a substância capaz de modular a concentração de cálcio intracelular é a bumetamida.
  27. 29. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 28, CARACTERIZADO pelo fato de ser útil no tratamento do distúrbio do espectro do autismo (ASD).
  28. 30. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 28 CARACTERIZADO pelo fato de ser útil no tratamento da síndrome do X Frágil.
  29. 31. Composição farmacêutica para uso no tratamento do fenótipo 1 de ASD, CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma substância capaz de aumentar os níveis intracelulares de cAMP.
  30. 32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância capaz de elevar os níveis de cAMP intracelular é um inibidor de PDE.
  31. 33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor de PDE é um inibidor de PDE4 ou um inibidor duplo de PDE4-3.
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 48/50
    9/10
    34 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor de PDE é ibudilast. 35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição
    farmacêutica é administrada ao paciente em uma dosagem total diária variando de cerca de 1 a 150 mg, preferencialmente de cerca de 10 a 80 mg, e mais preferivelmente de cerca de 15 a 50 mg, dividido entre uma, duas ou três doses.
  32. 36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada oralmente uma, duas ou três vezes ao dia ao paciente utilizando uma forma de dosagem que compreende 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 mg de ibudilast ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  33. 37. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14 ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações de 16 a 29, CARACTERIZADOS pelo fato de serem utilizados no tratamento de ASD em um paciente, em que o tratamento compreende:
    o determinar se o paciente sofre de fenótipo 1 de ASD e o administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica ao paciente se o paciente sofrer do fenótipo 1 de ASD,
    Petição 870180148632, de 06/11/2018, pág. 49/50
    10/10 em que determinar se o paciente sofre do fenótipo 1 de
    ASD inclui pelo menos um selecionado de:
    o submeter o paciente a um teste de desafio com o ativador Nrf2, o verificar os sinais clínicos de expressão aumentada de vias associadas à proliferação, o verificar a regulação positiva de Nrf2 ou o verificar os baixos níveis de proteína quinase A; e em que é determinado que o paciente sofre do fenótipo
    1 de ASD se apresentar pelo menos um dos seguintes: resposta comportamental negativa no teste de desafio com um indutor de Nrf2, tal como sulforafano; sinais clínicos de expressão aumentada de vias associadas à proliferação; regulação de Nrf2 ou baixos níveis séricos de proteína quinase A.
BR102018072757-5A 2017-11-06 2018-11-05 Composição farmacêutica para o tratamento de autismo BR102018072757A2 (pt)

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