WO2023120551A1 - 自閉スペクトラム症治療のためのオピオイドの使用 - Google Patents

自閉スペクトラム症治療のためのオピオイドの使用 Download PDF

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WO2023120551A1
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WO
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
buprenorphine
pharmaceutical composition
morphine
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PCT/JP2022/047004
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由希夫 吾郷
英訓 山川
篤史 中邨
Original Assignee
国立大学法人大阪大学
塩野義製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention is particularly preferred for treating and/or preventing autism spectrum disorders, fragile X syndrome, autism spectrum-like symptoms and/or disorders in social communication and/or social interactions. It relates to new pharmaceutical compositions and methods for treating spectrum disorders.
  • ASD Autism Spectrum Disorder
  • Behavioral therapy such as applied behavior analysis is the main treatment for ASD, but it is known that behavioral therapy requires a great deal of time and human resources, and its effectiveness decreases with age. Therefore, the number of patients who can benefit from it is very limited. Against the background described above, there is a strong demand for a therapeutic drug that is effective for the core symptoms of ASD.
  • Non-Patent Document 3 a theory was proposed that ASD symptoms were caused by excessive opioid signals in the brain (Non-Patent Document 3), and then clinical trials were conducted on the therapeutic effects of Naltrexone, a ⁇ opioid receptor antagonist, on ASD. Effectiveness was confirmed for symptoms such as irritability (Non-Patent Document 4). On the other hand, analysis of ⁇ opioid receptor (MOR) knockout mice has reported that ASD-like symptoms are also induced by decreased opioid signals (Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 There is also a report that administration of a MOR agonist increases social behavior in normal rats. As described above, the possibility that opioid signals are involved in ASD symptoms and social behavior has been suggested, but as discussed in the review paper Non-Patent Document 5, the details are unknown. It is also unclear whether it is better to lower or enhance opioid signaling in ASD treatment.
  • FXS human fragile X syndrome
  • Buprenorphine is a mu opioid receptor partial agonist and a kappa opioid receptor antagonist.
  • formulations for transdermal administration, transmucosal administration (buccal, sublingual, suppository), and injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous) have been approved (Non-Patent Documents 10 to 16). The contents of these documents are incorporated by reference into the present application).
  • Morphine is an opioid agonist, in particular a mu opioid receptor agonist.
  • formulations for oral administration formulations for transmucosal administration (suppositories), and injections (intravenous, subcutaneous, etc.) have been approved (Non-Patent Documents 17 to 22.
  • Patent Document 3 describes combined use data of oxytocin and naloxone (mu opioid receptor antagonist).
  • Non-Patent Document 26 describes the pharmacokinetics of sublingual administration of buprenorphine.
  • Non-Patent Document 28 describes the results of evaluating the analgesic effect of buprenorphine using mice and the like.
  • autism spectrum disorders fragile X syndrome, autism spectrum-like symptoms and/or disorders in social communication and/or social interactions, particularly preferably autism spectrum disorders
  • New pharmaceutical compositions and methods for treatment are provided.
  • the present inventors particularly preferably use the Pharmaceutical compositions and methods for treating autism spectrum disorders have been extensively investigated and suitable active ingredients have been found. Furthermore, they have found a preferred administration method, dosage, and the like for the active ingredient.
  • the present invention relates to, for example, the following.
  • (2A) The pharmaceutical composition according to any one of (1) and (1A) to (1C) above for treating and/or preventing core symptoms of autism spectrum disorders.
  • (3) The pharmaceutical composition according to any one of (1), (2), (1A) to (1C) and (2A) above, for administration to a patient diagnosed with an autism spectrum disorder.
  • buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1) to (7), (1A)
  • the pharmaceutical composition has (eg, continuously for about 30 minutes or more) buprenorphine in plasma within the range of about 4 pg/mL to about 1 ng/mL (eg, about 4 pg/mL to about 0.6 ng/mL); any of (1)-(10), (1A)-(1C), (2A), (5A)-(5C), (7A), and (10A)-(10C) above, which provides concentration Pharmaceutical composition as described.
  • a) to c) below a) a pharmaceutical composition for transdermal administration containing from about 0.01 mg to about 10 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) a pharmaceutical composition for transdermal administration that releases buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.01 ⁇ g/h to about 10 ⁇ g/h; and c) a pharmaceutical composition for transmucosal administration containing about 0.0001 mg to 0.1 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Any of the above (1) to (12), (1A) to (1C), (2A), (5A) to (5C), (7A), (10A) to (10E), and (12A ).
  • (13B) a) a pharmaceutical composition for transdermal administration containing from about 0.56 mg to about 1.7 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or b) a pharmaceutical composition for transdermal administration that releases buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.56 ⁇ g/h to about 1.7 ⁇ g/h; Any of the above (1) to (13), (1A) to (1C), (2A), (5A) to (5C), (7A), (10A) to (10E), (12A) , and (13A).
  • (13C) a) a pharmaceutical composition for transdermal administration containing about 0.56 mg or about 1.7 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or b) a pharmaceutical composition for transdermal administration that releases buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.56 ⁇ g/h or about 1.7 ⁇ g/h; Any of the above (1) to (13), (1A) to (1C), (2A), (5A) to (5C), (7A), (10A) to (10E), (12A) , (13A) and (13B).
  • (16B) The above (1) to (16), (1A) to (1C), (2A), (5A) to (5C), (10A) to (10E), which are pharmaceutical compositions for transdermal administration, (12A), (13A) to (13C), and the pharmaceutical composition according to any one of (14A).
  • (16C) The above (1) to (16), (1A) to (1C), (2A), (5A) to (5C), (7A), (10A) to which is a pharmaceutical composition for transmucosal administration The pharmaceutical composition according to any one of (10E), (12A), (13A)-(13C) and (14A).
  • (101B) autism spectrum comprising administering buprenorphine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a derivative thereof (derivatives of morphine such as codeine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A method of treating and/or preventing autism spectrum disorder, fragile X syndrome, and/or autism spectrum disorder-like symptoms.
  • (102) The method according to any of (101) and (101A) to (101C) above for treating and/or preventing autism spectrum disorders.
  • (102A) The method according to any of (101) and (101A) to (101C) above for treating and/or preventing core symptoms of autism spectrum disorders.
  • (103) The method according to any one of (101), (102), (101A) to (101C) and (102A) above, for administering to a patient diagnosed with an autism spectrum disorder.
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose less than or equal to the minimum effective pain treatment dose, (101) to (105), (101A) ) to (101C), (102A), and (105A) to (105C).
  • the buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (101) to (107), (101A) (101C), (102A), (105A) to (105C), and (107A).
  • the maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient to whom it is administered is about 1 ng/mL or less (101) to (108), (101A) to (101C), ( 102A), (105A)-(105C), and (107A).
  • the maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient to whom it is administered is about 4 pg/mL to about 0.6 ng/mL (101) to (109), (101A) above (101C), (102A), (105A) to (105C), and (107A).
  • the peak plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the administered patient is greater than 3.3 pg/mL and less than or equal to about 0.6 ng/mL (101) to (110) above , (101A)-(101C), (102A), (105A)-(105C), and (107A).
  • the maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient to whom it is administered is about 0.6 ng/mL or less (101) to (110), (101A) to (101C) above , (102A), (105A)-(105C), (107A), and (110A).
  • the maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient to whom it is administered is about 1 pg/mL to about 1 ng/mL (101)-(110), (101A)-( 101C), (102A), (105A)-(105C), (107A), (110A), and (110B).
  • (110E) a peak plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the administered patient within the range of about 4 pg/mL to about 1 ng/mL (eg, about 3 pg/mL to about 0.6 ng/mL)
  • the method according to any one of (101) to (110), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), (107A) and (110A) to (110D) above. .
  • the maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient to whom it is administered is about 0.2 ng/mL or less (101) to (110), (101A) to (101C) above , (102A), (105A)-(105C), (107A), and (110A)-(110E).
  • the maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the patient to whom it is administered is about 8 pg/mL to about 0.2 ng/mL (101) to (111), (101A) above - (101C), (102A), (105A) - (105C), (107A), and (110A) - (110E).
  • the maximum plasma concentration or plasma concentration is the maximum plasma concentration or plasma concentration at steady state, (101) to (112), (101A) to (101C), (102A), ( 105A) to (105C), (107A), and (110A) to (110E).
  • (113) a) to c) below: a) transdermally administering from about 0.01 mg to about 10 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) transdermal administration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.01 ⁇ g/h to about 10 ⁇ g/h, and c) administering about 0.0001 mg to 0.1 mg transmucosally of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (101) to (112), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), (107A), (110A) to (110E), and (112A), including any of ).
  • (113B) a) transdermally administering about 0.56 mg to about 1.7 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or b) transdermal administration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.56 ⁇ g/h to about 1.7 ⁇ g/h; Any of the above (101) to (113), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), (107A), (110A) to (110E), (112A) , and (113A).
  • (113C) a) transdermally administering about 0.56 mg or about 1.7 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or b) about 0.56 ⁇ g/h of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof or transdermal administration at about 1.7 ⁇ g/h, Any of the above (101) to (113), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), (107A), (110A) to (110E), (112A) , (113A) and (113B).
  • (114) The above (101) to (113), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), wherein buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at an administration interval of 12 hours or longer ), (107A), (110A)-(110E), (112A), and (113A)-(113C).
  • (114A) The above (101) to (114), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), (107A), (110A), wherein the administration frequency is twice a day or less ) to (110E), (112A), and (113A) to (113C).
  • (116A) Transdermal or transmucosal administration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (101) to (116), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C) ), (107A), (110A)-(110E), (112A), (113A)-(113C), and (114A).
  • (116B) Transdermal administration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (101) to (116), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), (107A) ), (110A)-(110E), (112A), (113A)-(113C), and (114A).
  • (116C) Transmucosal administration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (101) to (116), (101A) to (101C), (102A), (105A) to (105C), (107A) ), (110A)-(110E), (112A), (113A)-(113C), and (114A).
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (101) to (107), (101A) (101C), (102A), (105A) to (105C), and (107A).
  • (119A) Activates the nucleus accumbens and the medial prefrontal cortex and does not activate the dorsomedial periaqueductal gray matter, (101) to (119), (101A) to (101C), (102A), ( 105A) to (105C), (107A), (110A) to (110E), (112A), (113A) to (113C), (114A), and (116A) to (116C). .
  • (201B) Buprenorphine or a derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a derivative thereof for the treatment and/or prevention of autism spectrum disorder, fragile X syndrome, and/or autism spectrum disorder-like symptoms (as a derivative of morphine, eg codeine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (201C) The ⁇ opioid agonist buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (202) Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or morphine according to any one of (201) and (201A) to (201C) above for the treatment and/or prevention of autism spectrum disorder A pharmaceutically acceptable salt.
  • (202A) Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or according to any of (201) and (201A) to (201C) above for the treatment and/or prevention of core symptoms of autism spectrum disorder Morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (203) Buprenorphine or a pharmaceutical formulation thereof according to any one of (201), (202), (201A) to (201C), and (202A) above for administration to a patient diagnosed with an autism spectrum disorder Acceptable salts and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (302) Use according to any of (301) and (301A) to (301C) above for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating and/or preventing autism spectrum disorders.
  • (302A) Use according to any of (301) and (301A) to (301C) above for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of core symptoms of autism spectrum disorders.
  • (303) Any of the above (301), (302), (301A) to (301C), and (302A) for the manufacture of a pharmaceutical composition for administration to a patient diagnosed with an autism spectrum disorder Use as described.
  • (304) The above (301) to ( 303), (301A) to (301C), and (302A).
  • (305B) The use according to any one of (301) to (305), (301A) to (301C), (302A) and (305A) above, wherein the pharmaceutical composition does not substantially exhibit an analgesic effect.
  • (305C) The above (301 ) to (305), (301A) to (301C), (302A), (305A), and (305B).
  • (306) The content of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than or equal to the minimum effective amount for pain treatment, for the above (301)
  • a pharmaceutical composition in which the content of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 1/30 times to about 3 times the minimum effective amount for pain treatment Use according to any of (301) to (306), (301A) to (301C), (302A) and (305A) to (305C) above for the manufacture.
  • (307A) For the manufacture of a pharmaceutical composition in which the content of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than or equal to about 1/2 times the minimum effective pain treatment dose of any one of (301) to (307), (301A) to (301C), (302A) and (305A) to (305C) above.
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (301) to (307), (301A) - (301C), (302A), (305A) - (305C), and (307A).
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition that provides a peak plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 4 pg/mL to about 0.6 ng/mL (301) to ( 309), (301A)-(301C), (302A), (305A)-(305C), and (307A).
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition that provides a maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 0.6 ng/mL or less (301) to (310), ( 301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A) and (310A).
  • the pharmaceutical composition comprises (eg, continuously for about 30 minutes or more) buprenorphine in the plasma within the range of about 4 pg/mL to about 1 ng/mL (eg, about 4 pg/mL to about 0.6 ng/mL); Any of the above (301) to (310), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), and (310A) to (310C), which is a pharmaceutical composition that provides concentration Use as described.
  • the pharmaceutical composition provides a plasma concentration of buprenorphine within the range of about 4 pg/mL to about 1 ng/mL (eg, about 3 pg/mL to about 0.6 ng/mL); Use according to any of (301) to (310), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A), and (310A) to (310D) above.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition that provides a maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 0.2 ng/mL or less (301) to (310), ( 301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A), and (310A) to (310E).
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition that provides a maximum plasma concentration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 8 pg/mL to about 0.2 ng/mL (301) to ( 311), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A), and (310A) to (310E).
  • the maximum plasma concentration or plasma concentration is the maximum plasma concentration or plasma concentration at steady state, (301) to (312), (301A) to (301C), (302A), ( 305A) to (305C), (307A), and (310A) to (310E).
  • the pharmaceutical composition comprises the following a)-c): a) a pharmaceutical composition for transdermal administration containing from about 0.01 mg to about 10 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) a pharmaceutical composition for transdermal administration that releases buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.01 ⁇ g/h to about 10 ⁇ g/h; and c) a pharmaceutical composition for transmucosal administration containing about 0.0001 mg to 0.1 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Any of the above (301) to (312), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A), (310A) to (310E), and (312A ).
  • the pharmaceutical composition comprises the following a)-c): a) a pharmaceutical composition for transdermal administration containing from about 0.01 mg to about 5 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) a pharmaceutical composition for transdermal administration that releases buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.1 ⁇ g/h to about 5 ⁇ g/h; and c) a pharmaceutical composition for transmucosal administration containing 0.001 mg to 0.075 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Any of the above (301) to (313), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A), (310A) to (310E), and (312A ).
  • the pharmaceutical composition comprises a) a pharmaceutical composition for transdermal administration containing from about 0.56 mg to about 1.7 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or b) a pharmaceutical composition for transdermal administration that releases buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.56 ⁇ g/h to about 1.7 ⁇ g/h; Any of the above (301) to (313), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A), (310A) to (310E), (312A) , and (313A).
  • the pharmaceutical composition comprises a) a pharmaceutical composition for transdermal administration containing about 0.56 mg or about 1.7 mg of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or b) a pharmaceutical composition for transdermal administration that releases buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at about 0.56 ⁇ g/h or about 1.7 ⁇ g/h; Any of the above (301) to (313), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A), (310A) to (310E), (312A) , (313A) and (313B).
  • (314) The above (301) to (313), (301A) to (301C), (302A), (305A), wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for administration at an administration interval of 12 hours or more. - (305C), (307A), (310A) - (310E), (312A), and (313A) - (313C). (314A) The above (301)-(314), (301A)-(301C), (302A), (305A)-, wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for administration twice a day or less Use according to any of (305C), (307A), (310A)-(310E), (312A), and (313A)-(313C).
  • (315) The above (301)-(314), (301A)-(301C), (302A), (305A)-( 305C), (307A), (310A)-(310E), (312A), (313A)-(313C), and (314A).
  • (316) The above (301) to (315), (301A) to (301C), (302A), wherein the pharmaceutical composition contains only buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. ), (305A) to (305C), (307A), (310A) to (310E), (312A), (313A) to (313C), and (314A).
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for transdermal administration or a pharmaceutical composition for transmucosal administration (301) to (316), (301A) to (301C), (302A), (305A) ) to (305C), (307A), (310A) to (310E), (312A), (313A) to (313C), and (314A).
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for transdermal administration, (301) to (316), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A) ), (310A) to (310E), (312A), (313A) to (313C), and (314A).
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for transmucosal administration, (301) to (316), (301A) to (301C), (302A), (305A) to (305C), (307A) ), (310A) to (310E), (312A), (313A) to (313C), and (314A).
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (301) to (307), (301A) - (301C), (302A), (305A) - (305C), and (307A).
  • buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof that includes one or more of the characteristics described in any one or more of the above items.
  • compositions and methods of the present invention are useful in the treatment of various psychiatric disorders, particularly Autism Spectrum Disorders, Fragile X Syndrome, Autism Spectrum Disorder-like symptoms, and/or disorders in social communication and/or social interaction. and/or useful for prophylaxis.
  • Fig. 1 shows the results of evaluating the social improvement effect of morphine using valproic acid model mice, which are ASD model mice.
  • Fig. 2 shows the relationship between the plasma concentration of unchanged morphine and the improvement of social disorders and analgesic efficacy.
  • Fig. 2 shows the relationship between the plasma concentration of unchanged buprenorphine, improvement of social disorder, and analgesic efficacy.
  • Fig. 1 shows the results of evaluating the social improvement effect of morphine using valproic acid model mice, which are ASD model mice.
  • FIG. 1 shows the results of evaluating the sustained social improvement effect of buprenorphine using valproic acid model mice.
  • FMR-1 knockout mice results of evaluation of buprenorphine's social improvement effect are shown.
  • valproic acid model mice the results of evaluating the effect of naloxone concomitant use on the social improvement action of buprenorphine are shown.
  • the results of quantifying the activation of the nucleus accumbens (NAc) by buprenorphine using valproic acid model mice are shown.
  • FIG. 2 shows the results of quantification of activation of the medial prefrontal cortex by buprenorphine using valproic acid model mice.
  • Fig. 2 shows the results of quantifying the activation of dorsomedial periaqueductal gray (dmPAG) by buprenorphine using valproic acid model mice.
  • dmPAG dorsomedial periaqueductal gray
  • ATD autism Spectrum Disorder
  • ICD International Classification of Diseases
  • WHO World Health Organization
  • DSM-5 American Psychiatric Association
  • autism spectrum disorder includes "persistent impairment of social communication and/or social interaction” and “restricted and repetitive patterns of behavior, interests, or activities” in individuals with autism spectrum disorder.
  • symptoms include, for example, persistent impairment of social communication and/or social interaction.
  • autism spectrum disorder-like symptoms include those who do not meet the diagnostic criteria for autism spectrum disorder but exhibit autism spectrum disorder-like symptoms.
  • autism spectrum disorder-like symptoms further include autism spectrum disorder-like symptoms associated with other diseases (eg, fragile X syndrome, Rett syndrome, tuberous sclerosis (TSC), etc.).
  • “Autism spectrum disorder-like symptoms” include, for example, “impaired social communication and/or social interaction (including persistent impairment)” and “limited and repetitive patterns of behavior, interests, or activities””symptoms related to”, preferably impairments (including persistent impairments) of social communication and/or social interactions.
  • prevention includes avoiding the development of symptoms. Treatment includes relief, alleviation and amelioration of symptoms.
  • a "pain therapeutically effective amount” is a dose effective to treat pain.
  • a "pain therapeutically effective amount” for example, formulations containing 5 mg, 10 mg, and 20 mg of buprenorphine for transdermal administration have been approved, and the release rates of buprenorphine in these formulations are 5 ⁇ g/h and 10 ⁇ g/h, respectively. , 20 ⁇ g/h (Non-Patent Documents 10, 11).
  • the "effective amount for pain treatment” for example, 0.075 mg, 0.15 mg, 0.3 mg, 0.6 mg, 0.75 mg, and 0.9 mg are approved as transmucosal preparations of buprenorphine for buccal film. ing.
  • 200 ⁇ g, 400 ⁇ g, 2 mg, and 8 mg have been approved as sublingual tablets (Non-Patent Documents 12-14).
  • 0.2 mg and 0.4 mg have been approved as suppositories (Non-Patent Document 15), and 0.2 mg and 0.4 mg have been approved as injections of buprenorphine (Non-Patent Document 16 ).
  • a minimally effective pain treatment amount includes a formulation containing about 5 mg.
  • the transdermal administration formulations of buprenorphine described in Non-Patent Documents 7 and 8 are formulations that are administered once every 7 days, in one embodiment, when buprenorphine is transdermally administered, the minimum amount used for pain treatment is The dose (per day) is approximately 0.7 mg containing formulation. In one aspect, when buprenorphine is transdermally administered, the minimum effective dose for pain treatment is, for example, about 5 ⁇ g/h. Minimal doses (per day) used for pain treatment include, for example, a dose of about 0.12 mg when administered at about 5 ⁇ g/h for 24 hours.
  • a minimally effective pain-treating dose when buprenorphine is administered transmucosally (eg, oromucosally), a minimally effective pain-treating dose is about 0.075 mg. In one aspect, about 0.075 mg is the daily dose. In one aspect, when morphine is administered orally, a minimally effective pain treatment amount includes about 5 mg. In one aspect, when morphine is administered transmucosally or as an injection, the minimum effective dose for pain treatment is about 10 mg.
  • An "autism spectrum disorder therapeutically effective amount" is an amount effective to treat and/or prevent autism spectrum disorder, fragile X syndrome, and/or autism spectrum disorder-like symptoms. Preferably, the amount is effective for treating and/or preventing autism spectrum disorders.
  • Buprenorphine is 21-cyclopropyl-7- ⁇ -[(S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6,7,8,14 tetrahydrooripavine.
  • Buprenorphine has the following formula: is a compound represented by Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the present invention includes possible isomers of buprenorphine (e.g., keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, racemates or mixtures thereof), prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the buprenorphine of the present invention may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively.
  • isotopes include hydrogen, carbon, nitrogen and oxygen as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O respectively.
  • the buprenorphine of the present invention also includes buprenorphine substituted with such isotopes.
  • the isotopically substituted buprenorphine is also useful as a pharmaceutical, including all radiolabeled forms of buprenorphine.
  • a "radiolabeling method" for producing the "radiolabel” is also encompassed by the present invention, and the “radiolabel” is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolic pharmacokinetic studies, binding assays. is.
  • the radiolabeled buprenorphine of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritiated compound of buprenorphine can be prepared by introducing tritium into buprenorphine through a catalytic dehalogenation reaction with tritium. The method involves reacting a precursor in which the buprenorphine is appropriately halogenated with tritium gas in the presence or absence of a base in the presence of a suitable catalyst such as Pd/C.
  • a suitable catalyst such as Pd/C.
  • Other suitable methods for preparing tritiated compounds can be found in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)". 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials with a 14 C carbon.
  • Morphine has the following formula: is a compound represented by Morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the present invention includes possible isomers of morphine (e.g., keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, racemates or mixtures thereof), prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • morphine e.g., keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, racemates or mixtures thereof
  • prodrugs e.g., prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the morphine of the present invention may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively.
  • isotopes include hydrogen, carbon, nitrogen and oxygen as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O respectively.
  • the morphine of the present invention also includes morphine substituted with such isotopes.
  • the isotopically substituted morphine is also useful as a pharmaceutical, including all radiolabeled forms of morphine.
  • a "radiolabeling method" for producing the "radiolabel” is also encompassed by the present invention, and the “radiolabel” is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolic pharmacokinetic studies, binding assays. is.
  • the radiolabeled forms of morphine of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritiated compound of morphine can be prepared by introducing tritium into morphine by a catalytic dehalogenation reaction with tritium.
  • the method involves reacting a morphine suitably halogenated precursor with tritium gas in the presence or absence of a base in the presence of a suitable catalyst such as Pd/C.
  • a suitable catalyst such as Pd/C.
  • Other suitable methods for preparing tritiated compounds can be found in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)".
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials with a 14 C carbon.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” includes basic salts such as alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and barium salts; salts, transition metal salts such as iron salts; magnesium salts; ammonium salts; Amine salts; aralkylamine salts such as N,N-dibenzylethylenediamine; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arg
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention may be solvates, co-crystals and/or polymorphs thereof.
  • Solvates include organic solvates with any number of organic solvent molecules and hydrates with any number of water molecules.
  • solvate means a solvate of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as monosolvate, disolvate, monohydrate, dihydrate things, etc.
  • hydrate, ethanolate, methyl acetate, ethyl acetate and 2-propanol, n-propyl acetate and 2-propanol, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, methylisobutyl Ketone hydrates may be mentioned, preferably hydrates, eg monohydrates, eg trihydrates.
  • buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes buprenorphine hydrochloride.
  • morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes morphine hydrochloride (eg, morphine hydrochloride hydrate) and morphine sulfate.
  • An effective amount of the compound used in the present invention is optionally mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form to prepare a pharmaceutical composition.
  • various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form to prepare a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be made into a pharmaceutical composition for children, the elderly, critically ill patients, or surgery by appropriately changing the effective amount of the compound, dosage form and/or various pharmaceutical additives. can also
  • the administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and it can be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ocular, ear and intravaginal administration.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is transdermal or transmucosal administration (e.g., transoral mucosa, sublingual, suppository, preferably transoral mucosa, sublingual), e.g., transdermal administration. .
  • internal solid preparations e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • internal liquid preparations e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
  • Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrups.
  • the capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
  • injections, drops, external preparations e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, Any commonly used dosage form such as ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, powders for external use, suppositories, etc.
  • Injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O and W/O/W types.
  • Pharmaceutical compositions for transdermal administration are not particularly limited. ), ointments, creams, gels, patches (eg, tapes (eg, plasters, plasters), poultices), and the like. For example, a patch.
  • Embodiments of the method, agent, and pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited, and can be appropriately determined according to the degree of symptoms, patient's body weight, age, dosage form of the agent, and the like. Aspects of the invention are exemplified below. Embodiments of the methods, medicaments, and pharmaceutical compositions of the present invention are exemplified by the embodiments and ranges of all possible combinations of the above items and the items exemplified below. Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a dose less than the pain therapeutically effective amount (e.g., about 1/2 times or less, about 1/10 times the pain therapeutically effective amount) dose below).
  • the pain therapeutically effective amount e.g., about 1/2 times or less, about 1/10 times the pain therapeutically effective amount
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof about 3 times or less (e.g., about 3 times less), about 2 times or less (e.g., about 1-fold or less, about 1/2-fold or less, about 1/3-fold or less, about 1/4-fold or less).
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof at least about 1/33 times the minimum effective pain treatment dose (e.g., a dose greater than about 1/33 times), pain It is administered at about 1/30 times or more (eg, about 1/25 times or more, about 1/20 times or more, about 1/10 times or more) of the minimally effective therapeutic dose.
  • Buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof from about 1/33 to about 3 times the pain treatment minimally effective amount (e.g., greater than about 1/33 to about 3 times) less than 1/30 times), about 1/30 to about 3 times (for example, about 1/30 to about 3 times), about 1/30 to about 2 times, about 1/30 to about 1 times, about 1 /30 times to about 1/2 times, about 1/20 times to about 3 times (for example, about 1/20 times or more and less than about 3 times), about 1/20 times to about 2 times, about 1/20 times or more about 1-fold, about 1/30-fold to about 1/2-fold, about 1/10-fold to about 3-fold (for example, about 1/10-fold to about 3-fold), about 1/10-fold to about 2-fold, It is administered at about 1/10 to about 1, about 1/10 to about 1/2 times.
  • the plasma concentration (preferably the maximum plasma concentration) of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 2 ng/mL or less, about 1.5 ng/mL or less, about 1 ng/mL or less, about 0.9 ng/mL mL or less, about 0.8 ng/mL or less, about 0.7 ng/mL or less.
  • it is about 0.2 ng/mL or less, for example, about 0.18 ng/mL or less, about 0.17 ng/mL or less, about 0.15 ng/mL or less, about 0.1 ng/mL or less, about 90 pg /mL or less, about 80 pg/mL or less, about 70 pg/mL or less, about 60 pg/mL or less, about 50 pg/mL or less (the plasma concentration is expressed in buprenorphine-equivalent concentration without considering the salt portion .same as below.).
  • the plasma concentration (preferably the maximum plasma concentration) of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 0.1 pg/mL or more, about 0.5 pg/mL or more, about 1 pg/mL or more, about 2 pg/mL mL or greater, about 3 pg/mL or greater, greater than about 3 pg/mL, greater than about 3.3 pg/mL.
  • the concentration is, for example, about 0.9 ng/mL or less, about 0.8 ng/mL or less, about 0.7 ng/mL or less.
  • concentration is, for example, about 0.6 ng/mL or less, about 0.62 ng/mL or less, about 0.6 ng/mL or less, about 0.62 ng/mL or less, about 0.5 ng/mL or less, about 0.4 ng/mL mL or less, about 0.3 ng/mL or less.
  • 0.2 ng/mL or less More preferably, for example, about 0.2 ng/mL or less, about 0.18 ng/mL or less, about 0.17 ng/mL or less, about 0.15 ng/mL or less, about 0.1 ng/mL or less, about 90 pg/mL Below, about 80 pg/mL or less, about 70 pg/mL or less, about 60 pg/mL or less, about 50 pg/mL or less, about 40 pg/mL or less.
  • the plasma concentration (preferably maximum plasma concentration) of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 1 pg/mL to about 2 ng/mL or less, about 1 pg/mL to about 1 ng/mL or less, about 1 pg/mL to about 0.6 ng/mL, about 1 pg/mL to about 0.2 ng/mL, about 1 pg/mL to about 0.1 ng/mL, from about 1 pg/mL to about 50 pg/mL, about 3 pg/mL to about 2 ng/mL or less, about 3 pg/mL to about 1 ng/mL or less, about 3 pg/mL to about 0.6 ng/mL, about 3 pg/mL to about 0.3 ng/mL, about 3 pg/mL to about 0.2 ng/mL, from about 3 pg/mL to about 0.1 ng/mL, from about 3
  • an inclusive range e.g., about 3 pg/mL to about 0.6 ng/mL, greater than about 3 pg/mL to about 0.6 ng/mL less than
  • the plasma concentration is the peak plasma concentration at steady state.
  • the plasma concentration is the plasma concentration at steady state.
  • the plasma concentration is maintained continuously for 30 minutes or more, such as 1 hour or more, such as 2 hours or more.
  • the content or dosage of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 20 mg or less, about 10 mg or less, about 7 mg or less, or about 5 mg below, about 4 mg or less, about 2.5 mg or less, about 2 mg or less, about 1 mg or less, about 0.7 mg or less, about 0.5 mg or less, about 0.4 mg or less, about 0.3 mg or less, about 0.2 mg or less; It is about 0.1 mg or less (the content or dose is expressed in terms of buprenorphine without considering the salt portion; the same shall apply hereinafter).
  • the content or dosage of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., the content or dosage in a pharmaceutical composition for transdermal administration) is, for example, about 0.001 mg or more, about 0.003 mg or more, about 0 0.005 mg or more, about 0.01 mg or more, about 0.03 mg or more, about 0.05 mg or more, about 0.1 mg or more, about 0.3 mg or more, about 0.5 mg or more.
  • the content of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition for transdermal administration of the present invention may be about 0.56 mg to about 1.7 mg, and may be about 0.56 mg or about 1.7 mg. Sometimes there is.
  • the content or dose of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 20 ⁇ g/h or less, about 10 ⁇ g/h or less, or about 5 ⁇ g /h or less, about 2.5 ⁇ g/h or less, about 3 ⁇ g/h or less, about 2 ⁇ g/h or less, about 1 ⁇ g/h or less, about 0.1 ⁇ g/h or less (the release rate does not consider the salt portion It is expressed in terms of buprenorphine equivalent. The same shall apply hereinafter.).
  • the content or dose of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 0.01 ⁇ g/h or more, about 0.05 ⁇ g/h Above, about 0.1 ⁇ g/h or more, about 0.5 ⁇ g/h or more, about 1 ⁇ g/h or more.
  • a pharmaceutical composition for transdermal administration of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may have a release rate of about 0.56 ⁇ g/h to about 1.7 ⁇ g/h, and about 0.56 ⁇ g/h. or about 1.7 ⁇ g/h.
  • the content or dosage of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 1 mg or less, about 0.5 mg or less, about 0.2 mg Below, about 0.1 mg or less, about 0.075 mg or less, about 0.05 mg or less, about 0.01 mg or less.
  • the content or dosage of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 0.00001 mg or more, about 0.0001 mg or more, about 0 0.001 mg or more, about 0.01 mg or more.
  • the content or dosage of buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 0.3 ⁇ g/kg to about 30 ⁇ g/kg (eg, greater than about 0.3 ⁇ g/kg and less than about 30 ⁇ g/kg), about 0 .5 ⁇ g/kg to about 20 ⁇ g/kg, about 1 ⁇ g/kg to about 10 ⁇ g/kg.
  • a 60 kg patient for example about 18 ⁇ g to about 1.8 mg (eg, greater than about 18 ⁇ g and less than about 1.8 mg), about 30 ⁇ g to about 1.2 mg, about 60 ⁇ g to about 0.6 mg. .
  • the 20 ⁇ g to about 0.8 mg when administered to a 40 kg patient, for example about 12 ⁇ g to about 1.2 mg (eg, greater than about 12 ⁇ g and less than about 1.2 mg), about 20 ⁇ g to about 0.8 mg, about 40 ⁇ g to about 0.4 mg.
  • the 20 kg patient when administered to a 20 kg patient, for example about 6 ⁇ g to about 0.6 mg (eg, greater than about 6 ⁇ g and less than about 0.6 mg), about 10 ⁇ g to about 0.4 mg, about 20 ⁇ g to about 0.2 mg.
  • the plasma concentration (preferably the maximum plasma concentration) of morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 500 ng/mL or less, about 350 ng/mL or less, about 300 ng/mL or less, about 200 ng/mL or less, about 100 ng/mL or less, about 10 ng/mL or less, about 7 ng/mL or less.
  • Plasma concentration (preferably maximum plasma concentration) of morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 0.1 ng/mL or more, about 0.5 ng/mL or more, about 1 ng/mL or more, about 2 ng/mL mL or greater, about 5 ng/mL or greater, about 10 ng/mL or greater.
  • the plasma concentration is the peak plasma concentration at steady state. In one embodiment, the plasma concentration is the plasma concentration at steady state. In one embodiment, the plasma concentration is maintained continuously for 30 minutes or longer (eg, 1 hour or longer, 2 hours or longer).
  • the content or dosage of morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, 10 mg or less, 5 mg or less, 3 mg or less, 1 mg or less, or 0.1 mg or less.
  • the content or dosage of morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, 0.01 mg or more, 0.05 mg or more, 0.1 mg or more, 0.5 mg or more, or 1 mg or more.
  • the content or dosage of morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, about 0.03 mg/kg to about 0.3 mg/kg (eg, greater than about 0.03 mg/kg and less than about 0.3 mg/kg). ), from about 0.03 mg/kg to about 0.1 mg/kg.
  • about 0.03 mg/kg to about 0.1 mg/kg when administered to a 60 kg patient, for example about 1.8 mg to about 18 mg (eg, greater than about 1.8 mg and less than about 18 mg), about 1.8 mg to about 6 mg.
  • about 1.2 mg to about 12 mg eg, greater than about 1.2 mg and less than about 12 mg
  • about 1.2 mg to about 4 mg when administered to a 40 kg patient.
  • when administered to a 20 kg patient for example about 0.6 mg to about 6 mg (eg, greater than about 0.6 mg and less than about 6 mg), about 0.6 mg to about 2 mg.
  • the methods, agents, medicaments, and pharmaceutical compositions of the present invention contain a single active ingredient and may be administered alone.
  • the dosing interval is about 12 hours or more (eg, about 24 hours, about 24 hours or more).
  • the administration frequency is twice a day or less (eg, once a day).
  • the methods, agents, medicines, pharmaceutical compositions, etc. of the present invention include guidelines for treatment and / or prevention, such as specifying the target patient or subject of the present invention as a treatment subject, dosage and administration, precautions, etc. , may include package inserts and labels that are written to give instructions to medical professionals such as doctors who are engaged in prevention or treatment, but these official documents are not limited to paper media and are provided via the Internet In addition to official documents, various other sources of information can be used to provide preventive or therapeutic guidance to physicians and the like. Therefore, it is understood that the present invention encompasses embodiments that are used based on information other than package inserts and labels. As embodiments of the methods, agents, medicaments, and pharmaceutical compositions of the present invention, the may also be used, and may be used without these.
  • the pharmaceutical compositions or methods of the invention preferably have one or more of the distinguishing characteristics selected from the following.
  • it is useful for treating and/or preventing autism spectrum disorders.
  • it is useful for treating and/or preventing core symptoms of autism spectrum disorders.
  • Buprenorphine and its pharmaceutically acceptable salts and morphine or its pharmaceutically acceptable salts can be synthesized according to known methods. (Example)
  • a valproic acid model mouse (VPA model) is an ASD model mouse based on clinical evidence that administration of valproic acid during pregnancy in humans significantly increases the probability of a neonate suffering from ASD. Since ASD-like symptoms such as social disorder and cognitive dysfunction are observed, it is one of the most widely used ASD model mice.
  • Previous research (Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K. Oxytocin attenuates deficits in social interaction but not recognition memory in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism. 2017 Nov;96:130-136.
  • morphine, buprenorphine, or tramadol which is an MOR agonist used as an analgesic
  • tramadol which is an MOR agonist used as an analgesic
  • both compounds showed a characteristic dose-dependency in which the ameliorating effect on social disorders decreased.
  • Tramadol which is used as an analgesic similarly to morphine and buprenorphine and has MOR agonist activity in vivo, was not found to have an ameliorating effect on social disorders.
  • morphine and buprenorphine are thought to have ameliorating effects on social disturbance in ASD and be useful as therapeutic agents for ASD.
  • morphine and buprenorphine have a stronger analgesic action in the high dose range, but in terms of the social improvement action, it was surprisingly found that they tend to exhibit high efficacy, especially in the low dose range.
  • buprenorphine improved social disorders at a lower dose than morphine, so it is expected as a highly safe ASD therapeutic drug with a low risk of side effects.
  • Example 2 Pharmacokinetics
  • ICR mice were subcutaneously administered morphine hydrochloride or buprenorphine adjusted to each dose with saline, blood was collected and the brain was removed at each time point after administration, and drug concentrations in plasma and brain were determined by LC-MS. It was measured. Doses were calculated as hydrochloride for morphine and free form for buprenorphine. Results are shown in Tables 1 and 2.
  • Figures 4 and 5 show the relationship between plasma concentrations of unchanged morphine and buprenorphine, improvement of social disorders, and analgesic efficacy. 4 and 5, the left axis shows the social disorder ameliorating action measured in the same manner as in Example 1, and the right axis shows the analgesic action.
  • BLQ LLOQ (lower limit of quantification: 2pg/mL) or less *: Samples were quantified after 10-fold dilution.
  • Example 3 Confirmation of sustained effect
  • Saline or buprenorphine was subcutaneously administered to the VPA model in the same manner as in Example 1, and the amount of social behavior was quantified for 20 minutes from 3 hours or 20 minutes from 12 hours after administration.
  • the results are shown in FIG.
  • the effect of 0.003 mg/kg administration of buprenorphine on improving social disorders was also observed 3 hours and 12 hours after administration.
  • oxytocin which is under development as a therapeutic drug for autism spectrum disorders, has been shown to improve social disorders in a model similar to this experiment, but it has been reported that the drug effect disappears 3 hours after administration (Horm 2017 Nov;96:130-136.).
  • buprenorphine has a longer lasting efficacy in improving social disorders than oxytocin, and can be a useful therapeutic drug.
  • Table 2 the plasma concentration of buprenorphine at 12 hours after administration was lower than that at 3 hours after administration in each of 0.003 mg/kg and 0.03 mg/kg.
  • Cmax maximum plasma concentration
  • Example 4 Estimation of Preferred Buprenorphine Doses in Humans 2 and 3, buprenorphine showed a significant sociability-improving action in VPA model mice at 1 ⁇ g/kg to 10 ⁇ g/kg. From Example 2, the Cmax of buprenorphine at 0.3 ⁇ g/kg administration and 30 ⁇ g/kg administration were 26.6 pg/mL and 2360 pg/mL, respectively. Accordingly, preferred peak plasma concentrations for ASD applications in mice are within the range of about 26.6 pg/mL to about 2360 pg/mL (preferably greater than about 26.6 pg/mL and less than about 2360 pg/mL).
  • the Cmax of buprenorphine at 1 ⁇ g/kg administration and 10 ⁇ g/kg administration which showed a significant social improvement effect, was 67 pg/mL (estimated) and 670 pg/mL, respectively.
  • a range of intermediate concentrations includes about 67 pg/mL to 670 pg/mL.
  • a latency response was observed at doses of 10 ⁇ g/kg subcutaneous administration or higher (Non-Patent Document 28), so 10 ⁇ g/kg is the minimum dose at which analgesic activity is observed.
  • the Cmax at the lowest approved dose is 176 pg/mL.
  • the Cmax at the lowest approved dose is 0.17 ⁇ 0.30 ng/mL.
  • the Cmax at the minimum approved dose is 84 pg ⁇ 19/mL.
  • a 10 ⁇ g/kg dose of buprenorphine in mice would be equivalent to a Cmax of buprenorphine in humans of approximately 84 pg/mL to 176 pg/mL.
  • Preferred peak plasma concentrations for ASD applications in mice as described above are in the range of 26.6 pg/mL (at 0.3 ⁇ g/kg dose) to 2360 pg/mL (at 30 ⁇ g/kg dose) (preferably about 26 .6 pg/mL and less than about 2360 pg/mL).
  • the preferred peak plasma concentration for ASD use in humans is in the range of about 3.3 pg/mL to about 620 pg/mL (preferably greater than about 3.3 pg/mL and less than about 620 pg/mL ). Furthermore, a particularly preferred peak plasma concentration in humans is estimated to be about 8.4 pg/mL to about 176 pg/mL, corresponding to the range of particularly preferred peak plasma concentrations in mice (67 pg/mL to 670 pg/mL). rice field.
  • a particularly preferred dose of buprenorphine is the minimum dose approved as a pain treatment drug (for example, a transdermal dosage formulation containing 5 mg (a 7-day dosage formulation, and a daily dose of is about 0.7 mg), about 1/10 to about 1 times the dosage of transdermal administration formulations with a release rate of 5 ⁇ g/h, 75 ⁇ g transoral mucosal administration formulations, etc.).
  • doses corresponding to administration of 0.3 ⁇ g/kg and administration of 30 ⁇ g/kg to mice are approximately 1/33 times and approximately 3 times the minimum doses approved as pain therapeutic drugs, respectively.
  • FXS human fragile X syndrome
  • ASD Non-Patent Documents 7 to 9
  • An Fmr1 knockout mouse (Cell, 1994, 15;78(1):23-33) is a model mouse mimicking human fragile X syndrome (FXS), and is also widely used as an ASD model.
  • a single dose of buprenorphine hydrochloride, a MOR partial agonist used as an analgesic, and physiological saline as a solvent was administered, and the effect on social dysfunction in Fmr1 knockout mice was examined.
  • the dose of buprenorphine was calculated as the free form.
  • 3 chamber test (Nature Medicine, 2017, 23; p674-677) was used.
  • 3-chamber test two types of mice (Unfamiliar and Familiar) were placed in cups at the left and right ends of the three compartments, and the ratio of time spent exploring the novelty mice and the mice with low novelty was calculated. It is quantified as social function (preference for highly novel mice).
  • the results are shown in FIG. Fmr1 knockout mice exhibited social impairment compared to wild-type normal B6 mice, and subcutaneous administration of buprenorphine significantly improved social impairment. This drug effect was observed at a low dose of less than 1/10 of the dose (1 mg/kg) at which the analgesic effect of buprenorphine is maximal, indicating a characteristic effect in the low dose range.
  • Example 6 antagonist test
  • Saline or a MOR selective antagonist, naloxone hydrochloride was subcutaneously administered as hydrochloride to the VPA model at a concentration of 1 mg/kg, and 15 minutes later, 0.003 mg/kg of buprenorphine was subcutaneously administered. Then, the amount of social behavior was quantified for 20 minutes from 1 hour after administration of buprenorphine. The results are shown in FIG. The effect of 0.003 mg/kg administration of buprenorphine on improving social impairment was antagonized by concomitant use of naloxone. From this, it was shown that buprenorphine exhibits a social disorder ameliorating effect by activating MOR.
  • Example 7 Analysis of activated regions of the brain
  • the number of c-Fos-positive cells in the dorsomedial periaqueductal gray (dmPAG) region was quantified as the number of activated neurons. The results are shown in Figures 9-11.
  • ⁇ 1 -Opioid receptors in the dorsomedial and ventrolateral columns of the periaqueductal gray matter are critical for the enhancement of post-ictal antinociception. Synapse. 2016 Dec;70(12 ): 519-530. doi: 10.1002/syn.21926. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27503688.) that activation of the dorsomedial periaqueductal gray matter is important for the expression of analgesia by opioids. Therefore, it is considered that a dose lower than that of buprenorphine used for analgesic purposes is preferable for improving social disorders.
  • Example 8 Test to investigate the effect of low-dose buprenorphine administration on ASD symptoms The following studies are conducted to investigate the effects of ASD when low doses of buprenorphine are administered to children with autism spectrum disorders. To examine the effects of buprenorphine administration on dozens of children diagnosed with autism spectrum disorder according to DSM-5 criteria, under clinical and biological surveillance. Buprenorphine is transdermally administered to a subject using a transdermal patch at a patch dose of 0.56 mg or 1.7 mg and a release rate of about 0.56 ⁇ g/h or about 1.7 ⁇ g/h. do.
  • a buprenorphine patch may be administered at 1/9 or 1/3 dose.
  • Standard ASD symptom rating scales such as SRS-2 (Social Responsiveness Scale Second Edition), CARS-2 (Childhood Autism Rating Scale Second Edition), RBS-R (Repetitive Behavior Scale-Rev. ised), etc., by medication Examine the presence or absence of symptom changes.
  • changes in gaze patterns in ASD patients which has been suggested as an objective symptom evaluation index, we will examine whether there are changes due to medication using a gaze measurement device.
  • buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by any conventional route, e.g. orally, e.g., in tablet or capsule form, or parenterally, It can be administered as a pharmaceutical composition, eg in the form of an injectable solution or suspension, topically, eg in the form of a lotion, gel, ointment or cream, or in nasal or suppository form.
  • a pharmaceutical composition containing the salt can be prepared in a conventional manner by mixing, granulating or coating methods.
  • oral compositions can be tablets, granules, capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients.
  • injectable compositions may be in the form of solutions or suspensions, may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers and the like.
  • compositions containing buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and buprenorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention are useful for treating and/or preventing autism spectrum disorders, fragile X syndrome, and/or autism spectrum disorder-like symptoms. Furthermore, the pharmaceutical composition or method of the present invention has a low effective concentration and is a highly safe medicine or therapeutic method.

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Abstract

自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、並びに／または自閉スペクトラム症様症状を治療並びに／または予防するための、新たな医薬組成物および方法を提供する。 ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を含有する、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、並びに／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／若しくは予防のための医薬組成物。

Description

自閉スペクトラム症治療のためのオピオイドの使用
　本発明は、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉スペクトラム症を治療するための、新たな医薬組成物および方法に関する。
　自閉スペクトラム症（ASD）は、複数の状況で社会的コミュニケーションおよび社会的相互関係における持続的障害があること、行動・興味または活動の限定された反復的な様式が2つ以上あること（情動的、反復的な身体の運動や会話、固執やこだわり、極めて限定され執着する興味、感覚刺激に対する過敏さまたは鈍感さなど）、そしてこれらの症状が発達早期から存在していることを特徴とする疾患である。世界で380万人（非特許文献１）、日本で35万人以上の患者が存在し、患者1人あたりに必要な経済的負担は年間500万円以上であるともいわれており（非特許文献２）、多くの場合、罹患期間は一生涯であることを考えるとその経済的影響は非常に大きい。しかしながら、現在のところ、ASDの中核症状に対する有効な治療薬は存在しない。ASDに対する治療としては、応用行動分析法などの行動療法が中心的であるが、行動療法には多大なる時間と人的リソースを要する上に、年齢が進むとともに効果が低下することが知られているため、その恩恵を享受できる患者は非常に限定される。以上のような背景からASDの中核症状に有効な治療薬は強く求められている。
　現在ASD治療薬の標的分子として、例えばオキシトシンやバソプレシンといった社会性行動との関連が知られている分子やその受容体が注目されている。
　オピオイド受容体と社会性行動については、いくつかの報告がある。１９７９年に脳内における過剰なオピオイドシグナルによってASD症状が引き起こされるとの説が提唱され（非特許文献３）、その後μオピオイド受容体拮抗剤であるNaltrexoneのASD治療効果について臨床試験が実施され、易刺激性などの症状については効果が確認された（非特許文献４）。その一方で、逆にオピオイドシグナルが低下することによってもASD様症状が誘発されることがμオピオイド受容体（ＭＯＲ）ノックアウトマウスの解析により報告されている（非特許文献５）。また、正常ラットにおいてＭＯＲアゴニストを投与することで社会性行動が増加するとの報告も存在する（非特許文献６）。
　以上のように、ASD症状や社会性行動にオピオイドシグナルが関与している可能性は示唆されているが、総説論文である非特許文献５において議論されているように、その詳細は不明であり、ASD治療においてオピオイドシグナルを低下させるのがよいのか、増強させるのがよいのかも不明である。
　X染色体の異常に起因するヒト脆弱X症候群（fragile X syndrome：FXS）の患者では、しばしばASDで見られるような社会性障害症状を呈することが知られている（非特許文献７～９）。
　ブプレノルフィンは、μオピオイド受容体部分アゴニストであり、κオピオイド受容体アンタゴニストである。疼痛治療薬として、経皮投与製剤、経粘膜投与製剤（バッカル、舌下、坐剤）、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）の剤形が承認されている（非特許文献１０～１６。これらの文献の記載内容は、本出願に参照として組み込まれる）。
　モルヒネは、オピオイドアゴニストであり、特にμオピオイド受容体アゴニストである。疼痛治療薬として、経口投与製剤、経粘膜投与製剤（坐剤）、注射剤（静脈内、皮下等）の剤形が承認されている（非特許文献１７～２２。これらの文献の記載内容は、本出願に参照として組み込まれる）。
　特許文献１、２、および非特許文献２３～２５には、モルヒネまたはブプレノルフィンのＡＳＤ治療用途について、記載も示唆もされていない。特許文献３には、オキシトシンとナロキソン（μオピオイド受容体アンタゴニスト）の併用データが記載されている。非特許文献２６には、ブプレノルフィンを舌下投与したときの薬物動態が記載されている。非特許文献２８には、ブプレノルフィンの鎮痛作用をマウス等を用いて評価した結果が記載されている。
国際公開公報ＷＯ２０１３／０４２０５４Ａ１ 米国公報ＵＳ２０１９／０２９８７０３Ａ１ 米国公報ＵＳ２０１９／０３２８８３０Ａ１
ＪＡＭＡ　Ｐｅｄｉａｔｒ．　２０１４；１６８（８）：７２１－７２８． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ　２０１４；１３３：ｅ５２０-ｅ５２９ Ａ　ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｈｅｏｒｙ　ｏｆ　ａｕｔｉｓｍ．　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　２：　１７４-１７７． Ｊ　Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔ　Ｄｉｓａｂｉｌ　Ｒｅｓ．　２０１５　Ａｐｒ；５９（４）：２９３－３０６． Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　２０１８　Ｊｕｌ；　１７５（１４）：　２７５０-２７６９． Ｖａｎｄｅｒｓｃｈｕｒｅｎ　ＬＪ，　Ｎｉｅｓｉｎｋ　ＲＪ，　Ｓｐｒｕｉｊｔ　ＢＭ，　Ｖａｎ　Ｒｅｅ　ＪＭ　（１９９５ｂ）．　Ｍｕ‐　ａｎｄ　ｋａｐｐａ‐ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ‐ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｏｐｉｏｉｄ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｓｏｃｉａｌ　ｐｌａｙ　ｉｎ　ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｒａｔｓ．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　２７６：　２５７-２６６． Ｈｏｗｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ　（２０１８） ＲｅｆＢｅｒｒｙ－Ｋｒａｖｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓ　（２０１８） Ｃａｓｔａｇｎｏｌａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆｒｏｎ　Ｓｙｎａｐｔｉｃ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　（２０１７） Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）米国添付文書（ブプレノルフィン　５ｍｃｇ／ｈ、１０ｍｃｇ／ｈ、２０ｍｃｇ／ｈ経皮投与製剤） ノルスパン（登録商標）テープ５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ　医薬品インタビューフォーム（日本）（ブプレノルフィン　５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ　経皮投与製剤） ＢＥＬＢＵＣＡ（登録商標）米国添付文書（ブプレノルフィン塩酸塩　７５ｍｃｇ、１５ｍｃｇ、３００ｍｃｇ、４５０ｍｃｇ、６００ｍｃｇ、７５０ｍｃｇ、９００ｍｃｇ　バッカルフィルム） ＳＵＢＴＥＸ（登録商標）米国添付文書（ブプレノルフィン２ｍｇ、８ｍｇ　舌下錠） Ｔｅｍｇｅｓｉｃ　２００μｇ、４００μｇ舌下錠　添付文書（ブプレノルフィン塩酸塩） レペタン（登録商標）坐剤０．２ｍｇ、０．４ｍｇ　医薬品インタビューフォーム（日本）（ブプレノルフィン塩酸塩） レペタン（登録商標）注０．２ｍｇ、０．４ｍｇ　医薬品インタビューフォーム（日本）（ブプレノルフィン塩酸塩） ＩＮＦＵＭＯＲＰＨ　米国添付文書（モルヒネ硫酸塩　２００ｍｇ／ｍＬ、５００ｍｇ／ｍＬ注射剤） ＡＲＹＭＯ（登録商標）ＥＲ　米国添付文書（モルヒネ硫酸塩　１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ徐放錠） モルヒネ塩酸塩注射液１０ｍｇ、５０ｍｇ、２００ｍｇ「タケダ」医薬品インタビューフォーム（日本） パシーフ（登録商標）カプセル３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ　日本添付文書（モルヒネ塩酸塩水和物徐放性カプセル） オプソ（登録商標）内服液５ｍｇ、１０ｍｇ　日本添付文書（モルヒネ塩酸塩内用液剤） アンペック（登録商標）坐剤１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ　日本添付文書（モルヒネ塩酸塩坐剤） Ｓｏｃｉａｌ　Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，　２０１６，　１９０２-１９０９ Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　（２０１６）　６３，　４３－４９ Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　（２０１５）　５３，　１０－１５ ＡｍＪ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　２０１６；　１７３：４９１-４９８；　ｄｏｉ：　１０．１１７６／ａｐｐｉ．ａｊｐ．２０１５．１５０４０５３５ Br. J. clin. Pharmac. (1982), 13, 665-673 日薬理誌　(Folia Pharmcol. Japon.) 79, 147～162 (1982)
　自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉症スペクトラム症を治療するための、新たな医薬組成物および方法を提供する。
　本発明者らは、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉症スペクトラム症を治療するための、医薬組成物および方法を鋭意検討し、好適な有効成分を見出した。さらに、当該有効成分における好ましい投与方法、投与量等を見出した。
　本発明は、例えば、以下に関する。
（１）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を含有する、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
（１Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を含有する、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害を治療および／または予防するための、医薬組成物。
（１Ｂ）ブプレノルフィン若しくはその誘導体またはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその誘導体（モルヒネの誘導体としては、例えばコデイン）またはその製薬上許容される塩を含有する、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
（１Ｃ）μオピオイドアゴニストであるブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を含有する、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
（２）自閉スペクトラム症の治療および／または予防のための、上記（１）および（１Ａ）～（１Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２Ａ）自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防のための、上記（１）および（１Ａ）～（１Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３）自閉スペクトラム症と診断された患者に投与するための、上記（１）、（２）、（１Ａ）～（１Ｃ）、および（２Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（４）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量以下の用量で投与するための、上記（１）～（３）、（１Ａ）～（１Ｃ）、および（２Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量の約１／２倍以下の投与量で投与するための、上記（１）～（４）、（１Ａ）～（１Ｃ）、および（２Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量の約１／１０倍以下の投与量で投与するための、上記（１）～（５）、（１Ａ）～（１Ｃ）、および（２Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５Ｂ）鎮痛作用を実質的に示さない、上記（１）～（５）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、および（５Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５Ｃ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、自閉スペクトラム症治療有効量で投与する、上記（１）～（５）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）、および（５Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量以下の投与量で投与するための上記（１）～（５）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、および（５Ａ）～（５Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約１／３０倍～約３倍の投与量で投与するための、上記（１）～（６）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、および（５Ａ）～（５Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約１／２倍以下の投与量で投与するための、上記（１）～（７）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、および（５Ａ）～（５Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩である、上記（１）～（７）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、および（７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）前記医薬組成物が、約１ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１）～（８）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、および（７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）前記医薬組成物が、約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１）～（９）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、および（７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０Ａ）前記医薬組成物が、３．３ｐｇ／ｍＬより大きく、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１）～（１０）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、および（７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０Ｂ）前記医薬組成物が、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１）～（１０）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、および（１０Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０Ｃ）前記医薬組成物が、約１ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１）～（１０）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）、および（１０Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０Ｄ）前記医薬組成物が、（例えば連続して約３０分間以上）約４ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ（例えば約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ）の範囲内のブプレノルフィンの血漿中濃度を提供する、上記（１）～（１０）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、および（１０Ａ）～（１０Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０Ｅ）前記医薬組成物が、約４ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ（例えば約３ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ）の範囲内のブプレノルフィンの血漿中濃度を提供する、上記（１）～（１０）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、および（１０Ａ）～（１０Ｄ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）前記医薬組成物が、約０．２ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１）～（１０）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、および（１０Ａ）～（１０Ｅ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）前記医薬組成物が、約８ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１）～（１１）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、および（１０Ａ）～（１０Ｅ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２Ａ）前記最高血漿中濃度または血漿中濃度が、定常状態における最高血漿中濃度または血漿中濃度である、上記（１）～（１２）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、および（１０Ａ）～（１０Ｅ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）以下ａ）～ｃ）：
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１μｇ／ｈ～約１０μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、および、
ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０００１ｍｇ～０．１ｍｇ含有する、経粘膜投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（１）～（１２）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、および（１２Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３Ａ）以下ａ）～ｃ）：
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．１μｇ／ｈ～約５μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、および、
ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、０．００１ｍｇ～０．０７５ｍｇ含有する、経粘膜投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（１）～（１３）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、および（１２Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３Ｂ）ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇ～約１．７ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、または、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈ～約１．７μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（１）～（１３）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、および（１３Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３Ｃ）ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇまたは約１．７ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、または、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈまたは約１．７μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（１）～（１３）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）および（１３B）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）１２時間以上の投与間隔で投与するための、上記（１）～（１３）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、および（１３Ａ）～（１３Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４Ａ）投与回数が、１日２回以下である、上記（１）～（１４）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、および（１３Ａ）～（１３Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）投与後１２時間以上薬効が持続する、上記（１）～（１４）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）～（１３Ｃ）、および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、他の薬剤と併用することなく投与するための、上記（１）～（１５）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）～（１３Ｃ）、および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６Ａ）経皮投与用医薬組成物または経粘膜投与用医薬組成物である、上記（１）～（１６）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）～（１３Ｃ）、および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６Ｂ）経皮投与用医薬組成物である、上記（１）～（１６）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）～（１３Ｃ）、および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６Ｃ）経粘膜投与用医薬組成物である、上記（１）～（１６）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）～（１３Ｃ）、および（１４Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、モルヒネまたはその製薬上許容される塩である、上記（１）～（７）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、および（７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）前記医薬組成物が、約２００ｎｇ／ｍＬ以下のモルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１７）記載の医薬組成物。
（１９）前記医薬組成物が、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬのモルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、上記（１７）または（１８）記載の医薬組成物。
（１９Ａ）側坐核および内側前頭前皮質を活性化し、かつ、背内側水道周囲灰白質を活性化させない、上記（１）～（１９）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）～（１３Ｃ）、（１４Ａ）、および（１６Ａ）～（１６Ｃ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０１）必要とする患者にブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を投与することを含む、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防方法。
（１０１Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を投与することを含む、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害を治療および／または予防する方法。
（１０１Ｂ）ブプレノルフィン若しくはその誘導体またはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその誘導体（モルヒネの誘導体としては、例えばコデイン）またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状を治療および／または予防する方法。
（１０１Ｃ）μオピオイドアゴニストであるブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を投与することを含む、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状を治療および／または予防する方法。
（１０２）自閉スペクトラム症の治療および／または予防のための、上記（１０１）および（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１０２Ａ）自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防のための、上記（１０１）および（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１０３）自閉スペクトラム症と診断された患者に投与するための、上記（１０１）、（１０２）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、および（１０２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０４）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量以下の用量で投与することを含む、上記（１０１）～（１０３）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、および（１０２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０５）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量の約１／２倍以下の投与量で投与することを含む、上記（１０１）～（１０４）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、および（１０２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０５Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量の約１／１０倍以下の投与量で投与することを含む、上記（１０１）～（１０５）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、および（１０２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０５Ｂ）鎮痛作用を実質的に示さない、上記（１０１）～（１０５）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、および（１０５Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０５Ｃ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、自閉スペクトラム症治療有効量で投与する、上記（１０１）～（１０５）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）、および（１０５Ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１０６）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量以下の投与量で投与する、上記（１０１）～（１０５）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、および（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１０７）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約１／３０倍～約３倍の投与量で投与する、上記（１０１）～（１０６）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、および（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１０７Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約１／２倍以下の投与量で投与するための、上記（１０１）～（１０７）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、および（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１０８）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩である、上記（１０１）～（１０７）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、および（１０７Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１０９）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約１ｎｇ／ｍＬ以下である、上記（１０１）～（１０８）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、および（１０７Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１０）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬである、上記（１０１）～（１０９）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、および（１０７Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１０Ａ）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、３．３ｐｇ／ｍＬより大きく、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下である、上記（１０１）～（１１０）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、および（１０７Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１０Ｂ）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下である、上記（１０１）～（１１０）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、および（１１０Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１０Ｃ）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約１ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬである、上記（１０１）～（１１０）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）（１１０Ａ）、および（１１０Ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１１０Ｄ）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、（例えば連続して約３０分間以上）約４ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ（例えば約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ）の範囲内である、上記（１０１）～（１１０）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）および（１１０Ａ）～（１１０Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１１０Ｅ）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約４ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ（例えば約３ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ）の範囲内である、上記（１０１）～（１１０）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）および（１１０Ａ）～（１１０D）のいずれかに記載の方法。
（１１１）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約０．２ｎｇ／ｍＬ以下である、上記（１０１）～（１１０）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、および（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１１２）投与された患者におけるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約８ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬである、上記（１０１）～（１１１）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、および（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１１２Ａ）前記最高血漿中濃度または血漿中濃度が、定常状態における最高血漿中濃度または血漿中濃度である、上記（１０１）～（１１２）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、および（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）のいずれかに記載の方法。
（１１３）以下ａ）～ｃ）：
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ経皮投与する、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１μｇ／ｈ～約１０μｇ／ｈで経皮投与する、および、
ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０００１ｍｇ～０．１ｍｇ経粘膜投与する、
のいずれかを含む、上記（１０１）～（１１２）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、および（１１２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１３Ａ）以下ａ）～ｃ）：
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ経皮投与する、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．１μｇ／ｈ～約５μｇ／ｈで経皮投与する、および、
ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、０．００１ｍｇ～０．０７５ｍｇ経粘膜投与する、
のいずれかである、上記（１０１）～（１１３）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、および（１１２Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１３Ｂ）ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇ～約１．７ｍｇ経皮投与する、または、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈ～約１．７μｇ／ｈで経皮投与する、
のいずれかである、上記（１０１）～（１１３）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、および（１１３Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１３Ｃ）ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇまたは約１．７ｍｇ経皮投与する、または
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈまたは約１．７μｇ／ｈで経皮投与する、
のいずれかである、上記（１０１）～（１１３）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）および（１１３B）のいずれかに記載の方法。
（１１４）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を１２時間以上の投与間隔で投与する、上記（１０１）～（１１３）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、および（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１１４Ａ）投与回数が、１日２回以下である、上記（１０１）～（１１４）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、および（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１１５）投与後１２時間以上薬効が持続する、上記（１０１）～（１１４）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）、および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１６）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、他の薬剤と併用することなく投与する、上記（１０１）～（１１５）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）、および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１６Ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、経皮投与または経粘膜投与する、上記（１０１）～（１１６）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０E）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）、および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１６Ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、経皮投与する、上記（１０１）～（１１６）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）、および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１６Ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、経粘膜投与する、上記（１０１）～（１１６）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）、および（１１４Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１７）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、モルヒネまたはその製薬上許容される塩である、上記（１０１）～（１０７）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、および（１０７Ａ）のいずれかに記載の方法。
（１１８）モルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約２００ｎｇ／ｍＬ以下である、上記（１１７）記載の方法。
（１１９）モルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度が、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬである、上記（１１７）または（１１８）記載の方法。
（１１９Ａ）側坐核および内側前頭前皮質を活性化し、かつ、背内側水道周囲灰白質を活性化させない、上記（１０１）～（１１９）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０E）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）、（１１４Ａ）、および（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）のいずれかに記載の方法。
（２０１）自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防に用いるための、ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩。
（２０１Ａ）社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害の治療および／または予防に用いるための、ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩。
（２０１Ｂ）自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための、ブプレノルフィン若しくはその誘導体またはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその誘導体（モルヒネの誘導体としては、例えばコデイン）またはその製薬上許容される塩。
（２０１Ｃ）自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための、μオピオイドアゴニストであるブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩。
（２０２）自閉スペクトラム症の治療および／または予防のための、上記（２０１）および（２０１Ａ）～（２０１Ｃ）のいずれかに記載のブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩。
（２０２Ａ）自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防のための、上記（２０１）および（２０１Ａ）～（２０１Ｃ）のいずれかに記載のブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩。
（２０３）自閉スペクトラム症と診断された患者に投与するための、上記（２０１）、（２０２）、（２０１Ａ）～（２０１Ｃ）、および（２０２Ａ）のいずれかに記載のブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩。
　上記（１）～（１９）、（１Ａ）～（１Ｃ）、（２Ａ）、（５Ａ）～（５Ｃ）、（７Ａ）、（１０Ａ）～（１０Ｅ）、（１２Ａ）、（１３Ａ）～（１３Ｃ）、（１４Ａ）、（１６Ａ）～（１６Ｃ）、(１０１）～（１１９）、（１０１Ａ）～（１０１Ｃ）、（１０２Ａ）、（１０５Ａ）～（１０５Ｃ）、（１０７Ａ）、（１１０Ａ）～（１１０Ｅ）、（１１２Ａ）、（１１３Ａ）～（１１３Ｃ）、（１１４Ａ）、および（１１６Ａ）～（１１６Ｃ）（以下、上記項目群とする）のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、上記（２０１）～（２０３）、（２０１Ａ）～（２０１Ｃ）、および（２０２Ａ）のいずれかに記載のブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩。
（３０１）自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の使用。
（３０１Ａ）社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害を治療および／または予防するための医薬組成物の製造のための、ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の使用。
（３０１Ｂ）自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、ブプレノルフィン若しくはその誘導体またはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその誘導体（モルヒネの誘導体としては、例えばコデイン）またはその製薬上許容される塩の使用。
（３０１Ｃ）自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、μオピオイドアゴニストであるブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の使用。
（３０２）自閉スペクトラム症の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、上記（３０１）および（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３０２Ａ）自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、上記（３０１）および（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３０３）自閉スペクトラム症と診断された患者に投与するための医薬組成物の製造のための、上記（３０１）、（３０２）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、および（３０２Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３０４）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の含有量が疼痛治療有効量以下である医薬組成物の製造のための、上記（３０１）～（３０３）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、および（３０２Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３０５）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の含有量が疼痛治療有効量の約１／２倍以下である医薬組成物の製造のための、上記（３０１）～（３０４）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、および（３０２Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３０５Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の含有量が、疼痛治療有効量の約１／１０倍以下である医薬組成物の製造のための、上記（３０１）～（３０５）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、および（３０２Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３０５Ｂ）該医薬組成物が鎮痛作用を実質的に示さない、上記（３０１）～（３０５）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、および（３０５Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３０５Ｃ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の含有量が、自閉スペクトラム症治療有効量である医薬組成物の製造のための、上記（３０１）～（３０５）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）、および（３０５Ｂ）のいずれかに記載の使用。
（３０６）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の含有量が、疼痛治療最小有効量以下である医薬組成物の製造のための、上記（３０１）～（３０５）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、および（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３０７）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の含有量が、疼痛治療最小有効量の約１／３０倍～約３倍である医薬組成物の製造のための、上記（３０１）～（３０６）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、および（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３０７Ａ）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の含有量が、疼痛治療最小有効量の約１／２倍以下である医薬組成物の製造のための、上記（３０１）～（３０７）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、および（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３０８）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩である、上記（３０１）～（３０７）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、および（３０７Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３０９）前記医薬組成物が、約１ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３０８）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、および（３０７Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１０）前記医薬組成物が、約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３０９）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、および（３０７Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１０Ａ）前記医薬組成物が、３．３ｐｇ／ｍＬより大きく、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１０）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、および（３０７Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１０Ｂ）前記医薬組成物が、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１０）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、および（３１０Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１０Ｃ）前記医薬組成物が、約１ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１０）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）、および（３１０Ｂ）のいずれかに記載の使用。
（３１０Ｄ）前記医薬組成物が、（例えば連続して約３０分間以上）約４ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ（例えば約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ）の範囲内のブプレノルフィンの血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１０）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、および（３１０Ａ）～（３１０Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３１０Ｅ）前記医薬組成物が、約４ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ（例えば約３ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ）の範囲内のブプレノルフィンの血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１０）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、および（３１０Ａ）～（３１０Ｄ）のいずれかに記載の使用。
（３１１）前記医薬組成物が、約０．２ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１０）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、および（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）のいずれかに記載の使用。
（３１２）前記医薬組成物が、約８ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１１）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、および（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）のいずれかに記載の使用。
（３１２Ａ）前記最高血漿中濃度または血漿中濃度が、定常状態における最高血漿中濃度または血漿中濃度である、上記（３０１）～（３１２）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、および（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）のいずれかに記載の使用。
（３１３）前記医薬組成物が、以下ａ）～ｃ）：
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１μｇ／ｈ～約１０μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、および、
ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０００１ｍｇ～０．１ｍｇ含有する、経粘膜投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（３０１）～（３１２）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、および（３１２Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１３Ａ）前記医薬組成物が、以下ａ）～ｃ）：
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．１μｇ／ｈ～約５μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、および、
ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、０．００１ｍｇ～０．０７５ｍｇ含有する、経粘膜投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（３０１）～（３１３）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、および（３１２Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１３Ｂ）前記医薬組成物が、
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇ～約１．７ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、または、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈ～約１．７μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（３０１）～（３１３）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、および（３１３Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１３Ｃ）前記医薬組成物が、
ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇまたは約１．７ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、または、
ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈまたは約１．７μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、
のいずれかである、上記（３０１）～（３１３）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、（３１３Ａ）および（３１３B）のいずれかに記載の使用。
（３１４）前記医薬組成物が、１２時間以上の投与間隔で投与するための医薬組成物である、上記（３０１）～（３１３）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、および（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３１４Ａ）前記医薬組成物が、１日２回以下で投与するための医薬組成物である、上記（３０１）～（３１４）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、および（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）のいずれかに記載の使用。
（３１５）前記医薬組成物が、投与後１２時間以上薬効が持続する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１４）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）、および（３１４Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３１６）前記医薬組成物が、有効成分としてブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩のみを含有する医薬組成物である、上記（３０１）～（３１５）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）、および（３１４Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１６Ａ）前記医薬組成物が、経皮投与用医薬組成物または経粘膜投与用医薬組成物である、上記（３０１）～（３１６）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）、および（３１４Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１６Ｂ）前記医薬組成物が、経皮投与用医薬組成物である、上記（３０１）～（３１６）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）、および（３１４Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１６Ｃ）前記医薬組成物が、経粘膜投与用医薬組成物である、上記（３０１）～（３１６）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）、および（３１４Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１７）ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、モルヒネまたはその製薬上許容される塩である、上記（３０１）～（３０７）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、および（３０７Ａ）のいずれかに記載の使用。
（３１８）前記医薬組成物が、約２００ｎｇ／ｍＬ以下のモルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３１７）記載の使用。
（３１９）前記医薬組成物が、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬのモルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する医薬組成物である、上記（３１７）または（３１８）記載の使用。
（３１９Ａ）前記医薬組成物が、側坐核および内側前頭前皮質を活性化し、かつ、背内側水道周囲灰白質を活性化させないための医薬組成物である、上記（３０１）～（３１９）、（３０１Ａ）～（３０１Ｃ）、（３０２Ａ）、（３０５Ａ）～（３０５Ｃ）、（３０７Ａ）、（３１０Ａ）～（３１０Ｅ）、（３１２Ａ）、（３１３Ａ）～（３１３Ｃ）、（３１４Ａ）、および（３１６Ａ）～（３１６Ｃ）のいずれかに記載の使用。
　上記項目群のいずれか１項または複数に記載の特徴を１つまたは複数含む、ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩の使用。
　本発明の医薬組成物および方法は、各種精神疾患、特に、自閉症スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害の治療並びに／または予防のために有用である。
ASDモデルマウスであるバルプロ酸モデルマウスを用い、モルヒネの社会性改善作用を評価した結果を示す。 ASDモデルマウスであるバルプロ酸モデルマウスを用い、ブプレノルフィンの社会性改善作用を評価した結果を示す。 ASDモデルマウスであるバルプロ酸モデルマウスを用い、トラマドールの社会性改善作用を評価した結果を示す。 モルヒネの未変化体の血漿中濃度と社会性障害改善と鎮痛薬効との関係を示す。 ブプレノルフィンの未変化体の血漿中濃度と社会性障害改善と鎮痛薬効との関係を示す。 バルプロ酸モデルマウスを用い、ブプレノルフィンの持続的な社会性改善作用を評価した結果を示す。 ＦＭＲ－１ノックアウトマウスを用い、ブプレノルフィンの社会性改善作用評価結果を示す。 バルプロ酸モデルマウスを用い、ブプレノルフィンの社会性改善作用に対するナロキソン併用の影響を評価した結果を示す。 バルプロ酸モデルマウスを用い、ブプレノルフィンによる側坐核（Nucleus Accumbens：ＮＡｃ）の活性化を定量した結果を示す。 バルプロ酸モデルマウスを用い、ブプレノルフィンによる内側前頭前皮質（medial prefrontal cortex）の活性化を定量した結果を示す。 バルプロ酸モデルマウスを用い、ブプレノルフィンによる背内側水道周囲灰白質（dorsomedial periaqueductal gray：ｄｍＰＡＧ）の活性化を定量した結果を示す。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　「自閉スペクトラム症（Autistic Spectrum Disorder：ASD）」とは、神経発達症群（神経発達障害群）の一種であり、自閉性障害、アスペルガー障害、特定不能の広汎性発達障害を包含する。その用語（定義）、障害の特徴、及び診断基準は、世界保健機関（WHO）の作成した「国際疾病分類（International Classification of Diseases：ICD）第11版」及び米国精神医学会による「DSM-5（登録商標）精神疾患の診断・統計マニュアル」等を参照することができる。なお、自閉スペクトラム症を的確に診断可能な基準であればよく、上記ICD-11及びDSM-5に特に限定されない。
　自閉スペクトラム症の中核症状としては、自閉スペクトラム症患者における、「社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係の持続的障害」および「行動、興味、または活動の限定された反復的な様式に関する症状」が挙げられ、例えば、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係の持続的障害である。
　「自閉スペクトラム症様症状」としては、自閉スペクトラム症の診断基準を満たさないものの、自閉スペクトラム症様の症状を示す場合を含む。「自閉スペクトラム症様症状」としては、さらに、他の疾患（例えば脆弱Ｘ症候群、レット症候群、結節性硬化症（TSC）等）に伴う自閉スペクトラム症様の症状を含む。「自閉スペクトラム症様症状」としては、例えば、「社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係の障害（持続的障害を含む）」および「行動、興味、または活動の限定された反復的な様式に関する症状」が挙げられ、好ましくは、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係の障害（持続的障害を含む）である。
　「脆弱Ｘ症候群（Fragile X syndrome）」、および「レット症候群」の用語（定義）、障害の特徴、及び診断基準は、例えば、世界保健機関（WHO）の作成した「国際疾病分類（International Classification of Diseases：ICD）第11版」を参照することができる。
　本明細書において、予防は、症状の発生の回避を含む。治療は、症状の軽減、緩和、改善を含む。
　「疼痛治療有効量」とは、疼痛を治療するために有効な用量である。
　「疼痛治療有効量」として、例えば、ブプレノルフィンの経皮投与製剤としては、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ含有製剤が承認されており、これらの製剤におけるブプレノルフィンの放出速度はそれぞれ、５μｇ／ｈ、１０μｇ／ｈ、２０μｇ／ｈである（非特許文献１０、１１）。
　「疼痛治療有効量」として、例えば、ブプレノルフィンの経粘膜投与製剤としては、例えばバッカルフィルムとして、０．０７５ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．９ｍｇが承認されている。また、例えば舌下錠としては、２００μｇ、４００μｇ、２ｍｇ、８ｍｇが承認されている（非特許文献１２～１４）。また、例えば坐剤としては、０．２ｍｇ、０．４ｍｇが承認されている（非特許文献１５）ブプレノルフィンの注射剤としては、０．２ｍｇ、０．４ｍｇが承認されている（非特許文献１６）。
　「疼痛治療有効量」として、例えば、モルヒネの経口投与製剤としては、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇが承認されている（非特許文献１８、２１）。例えば、モルヒネの注射剤としては、１０ｍｇ、５０ｍｇ、２００ｍｇが承認されている（非特許文献１９）。例えば、モルヒネの経粘膜投与製剤（坐剤）としては、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇが承認されている（非特許文献２２）。
　「疼痛治療最小有効量」とは、疼痛治療に用いられる最小用量である。例えば、疼痛治療薬として承認された最小用量である。
　一つの態様として、ブプレノルフィンを経皮投与する場合、疼痛治療最小有効量としては、約５ｍｇ含有製剤が挙げられる。ここで、非特許文献７、８記載のブプレノルフィンの経皮投与製剤は７日間に１回投与する製剤であるから、一つの態様としては、ブプレノルフィンを経皮投与する場合、疼痛治療に用いられる最小用量（１日当たり）は、約０．７ｍｇ含有製剤である。
　一つの態様として、ブプレノルフィンを経皮投与する場合、疼痛治療最小有効量としては、例えば約５μｇ／ｈである。疼痛治療に用いられる最小用量（１日当たり）としては、例えば、約５μｇ／ｈで２４時間投与した場合の投与量、すなわち約０．１２ｍｇが挙げられる。
　一つの態様として、ブプレノルフィンを経粘膜投与（例えば経口腔粘膜投与）する場合、疼痛治療最小有効量としては、約０．０７５ｍｇが挙げられる。一つの態様として、約０．０７５ｍｇは、１日あたりの投与量である。
一つの態様として、モルヒネを経口投与する場合、疼痛治療最小有効量としては、約５ｍｇが挙げられる。
　一つの態様として、モルヒネを経粘膜投与する場合、または注射剤の場合、疼痛治療最小有効量としては、約１０ｍｇが挙げられる。
　「自閉スペクトラム症治療有効量」とは、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状を治療および／または予防するために有効な量である。好ましくは、自閉スペクトラム症を治療および／または予防するために有効な量である。
　本明細書において、文脈が別途指図しない限り、数値Ｘの前に「約（about）」と記載したときは、数値Ｘの＋／－１０％の範囲を含み、かつ、数値Ｘの有効数字を考慮し、最も近い有効数字に四捨五入される数値を含む。
　例えば、約１ｎｇ／ｍＬは、０．９ｎｇ／ｍＬおよび１．４ｎｇ／ｍＬを含む。
　ブプレノルフィンは、21-cyclopropyl-7-α-[(S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6,7,8,14 tetrahydrooripavineである。
　ブプレノルフィンは、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で示される化合物である。
　本発明で用いられるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩は、ブプレノルフィンの可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体、ラセミ体またはそれらの混合物等）、プロドラッグまたはその製薬上許容される塩として投与されてもよい。
　本発明のブプレノルフィンの一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏのように、水素、炭素、窒素および酸素が包含される。本発明のブプレノルフィンは、そのような同位体で置換されたブプレノルフィンも包含する。該同位体で置換されたブプレノルフィンは、医薬品としても有用であり、ブプレノルフィンのすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　本発明のブプレノルフィンの放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、ブプレノルフィンのトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、ブプレノルフィンにトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、ブプレノルフィンが適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　モルヒネは、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で示される化合物である。
　本発明で用いられるモルヒネまたはその製薬上許容される塩は、モルヒネの可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体、ラセミ体またはそれらの混合物等）、プロドラッグまたはその製薬上許容される塩として投与されてもよい。
　本発明のモルヒネの一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏのように、水素、炭素、窒素および酸素が包含される。本発明のモルヒネは、そのような同位体で置換されたモルヒネも包含する。該同位体で置換されたモルヒネは、医薬品としても有用であり、モルヒネのすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　本発明のモルヒネの放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、モルヒネのトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、モルヒネにトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、モルヒネが適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本明細書において「製薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩；マグネシウム塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　「製薬上許容される塩」としては、酸性塩が好ましく、より好ましくは、塩酸塩または硫酸塩であり、特に好ましくは、塩酸塩である。
　本発明で用いられるブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩ならびにモルヒネまたはその製薬上許容される塩は、それらの溶媒和物、共結晶および／または結晶多形であってもよい。
　溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、当該化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。例えば、水和物、エタノール和物、酢酸メチル和物、酢酸エチルおよび２－プロパノール和物、酢酸n-プロピルおよび２－プロパノール和物、アセトニトリル和物、１，２－ジメトキシエタン和物、メチルイソブチルケトン和物が挙げられ、好ましくは、水和物、例えば一水和物、例えば三水和物が挙げられる。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の一つの態様としては、ブプレノルフィン塩酸塩が挙げられる。
　モルヒネまたはその製薬上許容される塩の一つの態様としては、モルヒネ塩酸塩（例えば、モルヒネ塩酸塩水和物）およびモルヒネ硫酸塩が挙げられる。
　本発明に用いられる化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、化合物の有効量、剤型及び／又は各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用又は手術用の医薬組成物とすることもできる。
　本発明の医薬組成物の投与経路は、特に限定されず、経口、非経口のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　一つの態様として、本発明の医薬組成物の投与経路は、経皮または経粘膜投与（例えば経口腔粘膜、舌下、坐剤、好ましくは経口腔粘膜、舌下）、例えば経皮投与である。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　経皮投与用の医薬組成物としては、特に限定されないが、例えば、外用固形剤（例えば、外用散剤）、外用液剤（例えば、リニメント剤、ローション剤）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤（例えば、テープ剤（例えば、プラスター剤、硬膏剤）、パップ剤）などを含む。例えば、貼付剤である。
　本発明の方法、剤、医薬組成物の態様としては、特に限定されず、症状の程度、患者の体重、年齢及び薬剤の投与形態等に応じて適宜決定できる。本発明の態様を以下に例示する。本発明の方法、医薬、医薬組成物の態様としては、上記の項目と、下記に例示される項目の取りうる全ての組み合わせの態様および範囲が例示される。
　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量以下の用量（例えば、疼痛治療有効量の約１／２倍以下、約１／１０倍以下の用量）で投与する。
　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約３倍以下（例えば、約３倍未満）、約２倍以下（例えば、約１倍以下、約１／２倍以下、約１／３倍以下、約１／４倍以下）の用量で投与する。
　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約１／３３倍以上（例えば、約１／３３倍より大きい投与量）、疼痛治療最小有効量の約１／３０倍以上（例えば、約１／２５倍以上、約１／２０倍以上、約１／１０倍以上）で投与する。
　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約１／３３倍～約３倍（例えば、約１／３３倍より大きく約３倍未満）、約１／３０倍～約３倍（例えば、約１／３０倍以上約３倍未満）、約１／３０倍～約２倍、約１／３０倍～約１倍、約１／３０倍～約１／２倍、約１／２０倍～約３倍（例えば、約１／２０倍以上約３倍未満）、約１／２０倍～約２倍、約１／２０倍～約１倍、約１／３０倍～約１／２倍、約１／１０倍～約３倍（例えば、約１／１０倍以上約３倍未満）、約１／１０倍～約２倍、約１／１０倍～約１倍、約１／１０倍～約１／２倍で投与する。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（好ましくは最高血漿中濃度）が、例えば、約２ｎｇ／ｍＬ以下、約１．５ｎｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．９ｎｇ／ｍＬ以下、約０．８ｎｇ／ｍＬ以下、約０．７ｎｇ／ｍＬ以下である。好ましくは、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下、約０．６２ｎｇ／ｍＬ以下、約０．６ｎｇ／ｍＬ未満、約０．６２ｎｇ／ｍＬ未満、約０．５ｎｇ／ｍＬ以下、約０．４ｎｇ／ｍＬ以下、約０．３ｎｇ／ｍＬ以下である。より好ましくは、約０．２ｎｇ／ｍＬ以下であり、例えば、約０．１８ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１７ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１５ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、約９０ｐｇ／ｍＬ以下、約８０ｐｇ／ｍＬ以下、約７０ｐｇ／ｍＬ以下、約６０ｐｇ／ｍＬ以下、約５０ｐｇ／ｍＬ以下である（なお、血漿中濃度は塩部分を考慮しないブプレノルフィン換算の濃度で表記している。以下同じ。）。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（好ましくは最高血漿中濃度）が、例えば、約０．１ｐｇ／ｍＬ以上、約０．５ｐｇ／ｍＬ以上、約１ｐｇ／ｍＬ以上、約２ｐｇ／ｍＬ以上、約３ｐｇ／ｍＬ以上、約３ｐｇ／ｍＬより大きい、約３．３ｐｇ／ｍＬより大きい濃度である。好ましくは、例えば、約４ｐｇ／ｍＬ以上、約４ｐｇ／ｍＬより大きい、約５ｐｇ／ｍＬ以上、約６ｐｇ／ｍＬ以上、約７ｐｇ／ｍＬ以上、約８ｐｇ／ｍＬ以上、約９ｐｇ／ｍＬ以上、約１０ｐｇ／ｍＬ以上、約１１ｐｇ／ｍＬ以上、約１２ｐｇ／ｍＬ以上、約１３ｐｇ／ｍＬ以上、約１４ｐｇ／ｍＬ以上、約１５ｐｇ／ｍＬ以上、約１６ｐｇ／ｍＬ以上、約１７ｐｇ／ｍＬ以上、約１８ｐｇ／ｍＬ以上である。
　該濃度は、例えば、約０．９ｎｇ／ｍＬ以下、約０．８ｎｇ／ｍＬ以下、約０．７ｎｇ／ｍＬ以下である。好ましくは、例えば、約０．６ｎｇ／ｍＬ以下、約０．６２ｎｇ／ｍＬ以下、約０．６ｎｇ／ｍＬ未満、約０．６２ｎｇ／ｍＬ未満、約０．５ｎｇ／ｍＬ以下、約０．４ｎｇ／ｍＬ以下、約０．３ｎｇ／ｍＬ以下である。より好ましくは、例えば、約０．２ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１８ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１７ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１５ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、約９０ｐｇ／ｍＬ以下、約８０ｐｇ／ｍＬ以下、約７０ｐｇ／ｍＬ以下、約６０ｐｇ／ｍＬ以下、約５０ｐｇ／ｍＬ以下、約４０ｐｇ／ｍＬ以下である。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（好ましくは最高血漿中濃度）が、例えば、
約１ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約１ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約１ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約３ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約３ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約３ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約３ｐｇ／ｍＬ～約０．３ｎｇ／ｍＬ、約３ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約３ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約３ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約４ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約４ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約５ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約５ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約５ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約６ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約６ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約６ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約６ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約６ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約８ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約８ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約８ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ～約８０ｐｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約１０ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約１０ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約１０ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約１５ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約１５ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約１５ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約１５ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約１５ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約１５ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約１８ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約１８ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約１８ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ～約０．１７ｎｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬ、
約２０ｐｇ／ｍＬ～約２ｎｇ／ｍＬ以下、約２０ｐｇ／ｍＬ～約１ｎｇ／ｍＬ以下、約２０ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ～約０．１ｎｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５０ｐｇ／ｍＬである。
　さらなる態様として、上記いずれかの血漿中濃度範囲について、両端の数値を含まない範囲（例えば、約３ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬについて、約３ｐｇ／ｍＬより大きく、約０．６ｎｇ／ｍＬ未満）が例示される。
　一つの態様として、上記血漿中濃度が、定常状態における最高血漿中濃度である。
　一つの態様として、上記血漿中濃度が、定常状態における血漿中濃度である。
　一つの態様として、上記血漿中濃度が、連続して３０分以上、例えば１時間以上、例えば２時間以上維持される。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量（例えば、経皮投与用医薬組成物における含有量または投与量）が、例えば、約２０ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、約７ｍｇ以下、約５ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約２．５ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約０．７ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．４ｍｇ以下、約０．３ｍｇ以下、約０．２ｍｇ以下、約０．１ｍｇ以下である（なお、含有量または投与量は塩部分を考慮しないブプレノルフィン換算量で表記している。以下同じ。）。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量（例えば、経皮投与用医薬組成物における含有量または投与量）が、例えば、約０．００１ｍｇ以上、約０．００３ｍｇ以上、約０．００５ｍｇ以上、約０．０１ｍｇ以上、約０．０３ｍｇ以上、約０．０５ｍｇ以上、約０．１ｍｇ以上、約０．３ｍｇ以上、約０．５ｍｇ以上である。
　本発明のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の経皮投与用医薬組成物における含有量は、約０．５６ｍｇ～約１．７ｍｇである場合もあり、約０．５６ｍｇまたは約１．７ｍｇである場合もある。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量（例えば、経皮投与用医薬組成物における投与量または放出速度）が、例えば、約２０μｇ／ｈ以下、約１０μｇ／ｈ以下、約５μｇ／ｈ以下、約２．５μｇ／ｈ以下、約３μｇ／ｈ以下、約２μｇ／ｈ以下、約１μｇ／ｈ以下、約０．１μｇ／ｈ以下である（なお、放出速度は塩部分を考慮しないブプレノルフィン換算量で表記している。以下同じ。）。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量（例えば、経皮投与用医薬組成物における投与量または放出速度）が、例えば、約０．０１μｇ／ｈ以上、約０．０５μｇ／ｈ以上、約０．１μｇ／ｈ以上、約０．５μｇ／ｈ以上、約１μｇ／ｈ以上である。
　本発明のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の経皮投与用医薬組成物の放出速度は、約０．５６μｇ／ｈ～約１．７μｇ／ｈである場合もあり、約０．５６μｇ／ｈまたは約１．７μｇ／ｈである場合もある。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量（例えば、経粘膜投与用医薬組成物における含有量または投与量）が、例えば、約１ｍｇ以下、約０．５ｍｇ以下、約０．２ｍｇ以下、約０．１ｍｇ以下、約０．０７５ｍｇ以下、約０．０５ｍｇ以下、約０．０１ｍｇ以下である。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量（例えば、経粘膜投与用医薬組成物における含有量または投与量）が、例えば、約０．００００１ｍｇ以上、約０．０００１ｍｇ以上、約０．００１ｍｇ以上、約０．０１ｍｇ以上である。
　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量が、例えば約０．３μｇ／ｋｇ～約３０μｇ／ｋｇ（例えば、約０．３μｇ／ｋｇより大きく、約３０μｇ／ｋｇ未満）、約０．５μｇ／ｋｇ～約２０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇである。
　例えば、６０ｋｇの患者に投与する場合、例えば約１８μｇ～約１．８ｍｇ（例えば、約１８μｇより大きく、約１．８ｍｇ未満）、約３０μｇ～約１．２ｍｇ、約６０μｇ～約０．６ｍｇである。
　例えば４０ｋｇの患者に投与する場合、例えば約１２μｇ～約１．２ｍｇ（例えば、約１２μｇより大きく、約１．２ｍｇ未満）、約２０μｇ～約０．８ｍｇ、約４０μｇ～約０．４ｍｇである。
　例えば２０ｋｇの患者に投与する場合、例えば約６μｇ～約０．６ｍｇ（例えば、約６μｇより大きく、約０．６ｍｇ未満）、約１０μｇ～約０．４ｍｇ、約２０μｇ～約０．２ｍｇである。
　モルヒネまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（好ましくは最高血漿中濃度）が、例えば、約５００ｎｇ／ｍＬ以下、約３５０ｎｇ／ｍＬ以下、約３００ｎｇ／ｍＬ以下、約２００ｎｇ／ｍＬ以下、約１００ｎｇ／ｍＬ以下、約１０ｎｇ／ｍＬ以下、約７ｎｇ／ｍＬ以下、である。
　モルヒネまたはその製薬上許容される塩の血漿中濃度（好ましくは最高血漿中濃度）が、例えば、約０．１ｎｇ／ｍＬ以上、約０．５ｎｇ／ｍＬ以上、約１ｎｇ／ｍＬ以上、約２ｎｇ／ｍＬ以上、約５ｎｇ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ／ｍＬ以上である。
　一つの態様として、上記血漿中濃度が、定常状態における最高血漿中濃度である。
　一つの態様として、上記血漿中濃度が、定常状態における血漿中濃度である。
　一つの態様として、上記血漿中濃度が、連続して３０分以上（例えば、１時間以上、２時間以上）維持される。
　モルヒネまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量が、例えば、１０ｍｇ以下、５ｍｇ以下、３ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．１ｍｇ以下である。
　モルヒネまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量が、例えば、０．０１ｍｇ以上、０．０５ｍｇ以上、０．１ｍｇ以上、０．５ｍｇ以上、１ｍｇ以上である。
　モルヒネまたはその製薬上許容される塩の含有量または投与量が、例えば約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０３ｍｇ／ｋｇより大きく、約０．３ｍｇ／ｋｇ未満）、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇである。
　例えば、６０ｋｇの患者に投与する場合、例えば約１．８ｍｇ～約１８ｍｇ（例えば、約１．８ｍｇより大きく、約１８ｍｇ未満）、約１．８ｍｇ～約６ｍｇである。
　例えば４０ｋｇの患者に投与する場合、例えば約１．２ｍｇ～約１２ｍｇ（例えば、約１．２ｍｇより大きく、約１２ｍｇ未満）、約１．２ｍｇ～約４ｍｇである。
　例えば２０ｋｇの患者に投与する場合、例えば約０．６ｍｇ～約６ｍｇ（例えば、約０．６ｍｇより大きく、約６ｍｇ未満）、約０．６ｍｇ～約２ｍｇである。
　一つの態様として、本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物は、単一の有効成分を含有し、単独で投与されてもよい。
　一つの態様として、投与間隔が、約１２時間以上、（例えば、約２４時間、約２４時間以上）である。
　一つの態様として、投与回数が、１日２回以下（例えば、１日１回）である。
　本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物等には、本発明が標的とする患者又は被験者を治療対象として特定することや用法用量、注意事項等の治療及び／又は予防のための指針について、医師などの予防又は治療に当たる医療従事者に対して指示を与えるために記載された添付文書やラベルを含むことができるが、これらの公的書類は紙媒体に限らず、インターネットを介して提供されることができ、また、公的書類以外にも、種々の他の情報源に基づいて医師などへ予防又は治療の指針を与えることができる。したがって、本発明は、添付文書やラベル以外の情報に基づいて使用される実施形態も包含するものであることが理解される。
　本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物の態様としては、他の精神疾患薬（デジタル薬を含む）および／または他の治療法（薬を用いない各種療法を含む）と組み合わせて用いてもよく、および、これらと組み合わせずに用いてもよい。
　本発明の医薬組成物または方法は、好ましくは、下記から選択される１つまたは１つ以上の優れた特徴を有している。
ａ）自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害の治療並びに／または予防に有用である。好ましくは、自閉スペクトラム症の治療および／または予防に有用である。特に好ましくは、自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防に有用である。
ｂ）有効薬効量および濃度が低い。よって、安全性マージンの高い医薬品となりうる。また、副作用リスクの低い医薬品となりうる。
ｃ）疼痛治療薬として承認されている用量と、同等または好ましくはより低い用量（あるいは血漿中濃度）で薬効を示す。したがって、医薬品としての安全性が高い。また、例えば、規制薬物としての制限が少ない可能性がある。例えば、投与にあたって特別のプログラム（ＲＥＭＳ等）を必要としない。
ｄ）薬効の持続時間が長い。これにより、少ない投与回数での治療が可能であり、例えば、患者の服薬コンプライアンスが高いことが期待される。また、例えば患者が小児である場合、養育者の負担低減につながることが期待される。
　ブプレノルフィンおよびその製薬上許容される塩ならびにモルヒネまたはその製薬上許容される塩は、公知の方法に沿って合成できる。
（実施例）
　以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
（実施例１：バルプロ酸モデルマウスによる薬効評価）
　バルプロ酸モデルマウス（ＶＰＡモデル）は、ヒトにおいて妊娠中にバルプロ酸を服薬すると新生児がＡＳＤに罹患する確率が有意に上昇する臨床エビデンスに基づいたＡＳＤモデルマウスである。社会性障害や認知機能障害などのＡＳＤ様症状が認められることから、最も汎用されるＡＳＤモデルマウスの１つである。
　先行研究（Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K. Oxytocin attenuates deficits in social interaction but not recognition memory in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism. Horm Behav. 2017 Nov;96：130-136. doi： 10.1016/j.yhbeh.2017.09.013. Epub 2017 Sep 28. PMID： 28942000.）に記載の通りに胎児期にバルプロ酸をＩＣＲマウスに投与し作製されたＶＰＡモデルに対し、鎮痛薬として用いられるＭＯＲアゴニストであるモルヒネ、ブプレノルフィンもしくはトラマドールを単回投与し、ＶＰＡモデルの社会性障害に対する作用を検討した。
　社会性評価としては、Ｓｏｃｉａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｔｅｓｔという方法を用いた。Ｓｏｃｉａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｔｅｓｔでは、１つのケージの中に２匹のマウスをいれ、対象マウス（Ｔｅｓｔマウス）がもう１匹のマウス（Ｉｎｔｒｕｄｅｒマウス）に対して、社会性行動であるｓｎｉｆｆｉｎｇを何秒行うかを定量する。Ｓａｌｉｎｅ、モルヒネ塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩もしくはトラマドール塩酸塩を皮下投与し、投与後１時間後から２０分間の社会性行動量を定量化した。用量については、モルヒネおよびトラマドールについては塩酸塩として、ブプレノルフィンについてはフリー体として算出した。
　結果を図１～３に示す。
　モルヒネおよびブプレノルフィンについてはそれぞれの鎮痛作用が最大となる用量（８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、非特許文献２８）の１／１０未満の低用量において有意な社会性障害改善作用が認められた。一方で、鎮痛用量に近い高用量においては両化合物とも社会性障害改善作用が低下するという特徴的な用量依存性が認められた。
　また、モルヒネやブプレノルフィンと同様に鎮痛薬として用いられ生体内においてＭＯＲアゴニスト活性を有するトラマドールについては、社会性障害改善作用は認められなかった。
　以上の結果より、モルヒネ及びブプレノルフィンは、ＡＳＤにおける社会性障害の改善作用を有し、ＡＳＤの治療薬として有用と考えられる。また、モルヒネ及びブプレノルフィンは、高用量域で鎮痛作用が強まるが、社会性改善作用においては、驚くべきことに、特に低用量域において高い薬効を示す傾向が見いだされた。
　特にブプレノルフィンは、モルヒネと比べさらに低い用量で社会性障害を改善したことから、副作用リスクが低く、安全性の高いＡＳＤ治療薬として期待される。
（実施例２：薬物動態）
　ＩＣＲマウスにモルヒネ塩酸塩もしくはブプレノルフィンを各用量になるようにＳａｌｉｎｅで調整し皮下投与し、投与後の各時点において採血および脳の摘出を行い、血漿中および脳内の薬物濃度をＬＣ－ＭＳにより測定した。用量については、モルヒネについては塩酸塩として、ブプレノルフィンについてはフリー体として算出した。結果を表１および表２に示す。
　図４および図５に、モルヒネ及びブプレノルフィンの未変化体の血漿中濃度と社会性障害改善と鎮痛薬効との関係を示した。
　図４および５の左軸は、実施例１と同様に測定した社会性障害改善作用を示し、右軸は鎮痛作用を非特許文献２８　Ｆｉｇ．４のデータを引用し、モルヒネ及びブプレノルフィンの未変化体の血漿中濃度と社会性障害改善と鎮痛薬効との関係をグラフ化した。横軸は、薬効評価時の投与用量から算出した血漿中未変化体濃度を示す。モルヒネ、ブプレノルフィンのいずれに関しても、社会性障害改善作用が認められる血漿中薬物濃度は、鎮痛作用が認められる濃度よりも低く、最大薬効を示すときの濃度を比較すると１０倍以上乖離している。
　表１に、モルヒネの未変化体およびＭ６Ｇ代謝物の血漿中濃度の時間推移を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
＊０．１ｍｇ／ｋｇ投与時の６０分後　Ｎ＝３のデータ（モルヒネ：２３．８ｎｇ／ｍＬ、Ｍ６Ｇ：３２１ｎｇ／ｍＬ）は、明らかな測定エラーと考えられるため外れ値として除外し算出した。
　表２に、ブプレノルフィンの未変化体の血漿中濃度の時間推移を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
BLQ：LLOQ (定量下限：2pg/mL)以下
* ：サンプルを１０倍希釈後に定量した。
（実施例３：持続作用の確認）
　実施例１と同様にＶＰＡモデルに対して、Ｓａｌｉｎｅもしくはブプレノルフィンを皮下投与し、投与後３時間後から２０分間もしくは１２時間後から２０分間の社会性行動量を定量化した。結果を図６に示す。ブプレノルフィン０．００３ｍｇ／ｋｇ投与による社会性障害改善効果は、投与後３時間後、１２時間後においても認められた。
　一方、自閉スペクトラム症の治療薬として開発中のオキシトシンは、本実験と同様のモデルで社会性障害の改善作用を示すものの、投与３時間後には薬効が消失することが報告されている（Horm Behav. 2017 Nov；96：130-136.）。
　したがって、ブプレノルフィンは、オキシトシンと比べて社会性障害改善における薬効の持続性が高く、有用な治療薬となりうることが示唆された。
　なお、表２に示すように、０．００３ｍｇ／ｋg投与、０．０３ｍｇ／ｋｇ投与のそれぞれにおいて、投与後１２時間時点のブプレノルフィン血漿中濃度は投与後３時間時点での血漿中濃度よりも低いが、図６において、投与後３時間時点と投与後１２時間時点での社会性改善作用の傾向に明確な差は認められなかった。このことは、特に最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が社会性改善作用に影響していることを示唆している。
（実施例４：ヒトにおける好ましいブプレノルフィン投与量の推定）
　図２、３より、ブプレノルフィンは、ＶＰＡモデルマウスにおいて、１μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇで有意な社会性改善作用を示した。
　実施例２より、０．３μｇ／ｋｇ投与時、３０μ／ｋｇ投与時のブプレノルフィンのＣｍａｘはそれぞれ、２６．６ｐｇ／ｍＬ、２３６０ｐｇ／ｍＬであった。したがって、マウスにおけるＡＳＤ用途における好ましい最高血漿中濃度は、約２６．６ｐｇ／ｍＬ～約２３６０ｐｇ／ｍＬの範囲内（好ましくは、約２６．６ｐｇ／ｍＬより大きく約２３６０ｐｇ／ｍＬ未満）である。ここで、有意な社会性改善作用を示した１μｇ／ｋｇ投与時および１０μｇ／ｋｇ投与時のブプレノルフィンのＣｍａｘはそれぞれ、６７ｐｇ／ｍＬ（推定）、６７０ｐｇ／ｍＬであるから、マウスにおける特に好ましい最高血漿中濃度の範囲としては、約６７ｐｇ／ｍＬ～６７０ｐｇ／ｍＬを含む。
　ここで、マウスにおいては、鎮痛作用評価において、１０μｇ／ｋｇ皮下投与以上の用量で潜時反応が見られることから（非特許文献２８）、１０μｇ／ｋｇが鎮痛作用が認められる最小用量である。
　ここで、経皮投与製剤であるＢｕｔｒａｎｓ（商標）ｐａｃｋａｇｅ　ｉｎｓｅｒｔによれば、承認されている最小用量（５ｍｇ製剤、放出速度５μｇ／ｈ）におけるＣｍａｘは、１７６ｐｇ／ｍＬである。また、経口腔粘膜投与製剤であるＢＥＬＢＵＣＡ（登録商標）ｐａｃｋａｇｅ　ｉｎｓｅｒｔによれば、承認されている最小用量（７５μｇ）におけるＣｍａｘは０．１７±０．３０ｎｇ／ｍＬである。また、経皮投与製剤であるノルスパンテープ（登録商標）の添付文書によれば、承認されている最小用量（５ｍｇ製剤、放出速度５μｇ／ｈ）におけるＣｍａｘは、８４ｐｇ±１９／ｍＬである。したがって、マウスにおけるブプレノルフィン１０μｇ／ｋｇ投与（Ｃｍａｘ：６７０ｐｇ／ｍＬ）は、ヒトにおけるブプレノルフィンのＣｍａｘが約８４ｐｇ／ｍＬ～１７６ｐｇ／ｍＬ相当と考えられる。
　上述のようにマウスにおけるＡＳＤ用途における好ましい最高血漿中濃度は、２６．６ｐｇ／ｍＬ（０．３μｇ／ｋｇ投与時）～２３６０ｐｇ／ｍＬ（３０μ／ｋｇ投与時）の範囲内（好ましくは、約２６．６ｐｇ／ｍＬより大きく約２３６０ｐｇ／ｍＬ未満）である。比例計算することにより、ヒトにおけるＡＳＤ用途における好ましい最高血漿中濃度は、約３．３ｐｇ／ｍＬ～約６２０ｐｇ／ｍＬの範囲内（好ましくは、約３．３ｐｇ／ｍＬより大きく、約６２０ｐｇ／ｍＬ未満）と推定された。さらに、マウスにおける特に好ましい最高血漿中濃度（６７ｐｇ／ｍＬ～６７０ｐｇ／ｍＬ）の範囲に対応する、ヒトにおける特に好ましい最高血漿中濃度としては、約８．４ｐｇ／ｍＬ～約１７６ｐｇ／ｍＬと推定された。
　また、マウスにおいては、鎮痛作用が認められる最小用量である１０μｇ／ｋｇ投与時、およびその１／１０量の投与時である１μｇ／ｋｇ投与時において有意な社会性改善作用が認められた。したがって、別の言い方をすれば、ブプレノルフィンの特に好ましい投与量としては、疼痛治療薬として承認されている最小用量（例えば５ｍｇ含有経皮投与製剤（７日間投与製剤であり、１日あたり投与量としては約０．７ｍｇ）、放出速度５μｇ／ｈの経皮投与製剤、７５μｇ経口腔粘膜投与製剤等）の約１／１０倍～約１倍の投与量を含む。また、マウスにおける０．３μｇ／ｋｇ投与時、３０μ／ｋｇ投与時に相当する投与量としては、それぞれ疼痛治療薬として承認されている最小用量の約１／３３倍および約３倍である。
（実施例５：ＦＭＲ－１ノックアウトマウスによる薬効評価）
　Ｘ染色体の異常に起因するヒト脆弱Ｘ症候群（ｆｒａｇｉｌｅ　Ｘ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＦＸＳ）の患者では、しばしばＡＳＤで見られるような社会性障害症状を呈することが知られている（非特許文献７～９）。Ｆｍｒ１　ノックアウトマウス（Ｃｅｌｌ，　１９９４，　１５；７８（１）：２３－３３）は、ヒト脆弱Ｘ症候群（ｆｒａｇｉｌｅ　Ｘ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＦＸＳ）を模倣したモデルマウスであり、ＡＳＤのモデルとしても汎用される。鎮痛薬として用いられるＭＯＲ部分アゴニストであるブプレノルフィン塩酸塩および溶媒の生理食塩水を単回投与し、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスの社会性機能障害に対する作用を検討した。用量については、ブプレノルフィンについてはフリー体として算出した。社会性機能評価として、３　ｃｈａｍｂｅｒ　ｔｅｓｔ（Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７，２３；ｐ６７４－６７７）を用いた。３　ｃｈａｍｂｅｒ　ｔｅｓｔは、３つのコンパートメントの左右両端に、２種類のマウス　（ＵｎｆａｍｉｌｉａｒとＦａｍｉｌｉａｒ）をカップの中に入れて設置し、新規性の高いマウスと低いマウスを探索する時間の比を算出し、社会性機能（新規性の高いマウスへの嗜好性）として定量する。
　結果を図７に示す。Ｆｍｒ１　ノックアウトマウスは、野生型の正常Ｂ６マウスに比べ社会性障害を呈し、ブプレノルフィンの皮下投与によって有意な社会性障害改善作用が認められた。本薬効は、ブプレノルフィンの鎮痛作用が最大となる用量（１ｍｇ／ｋｇ）の１／１０未満の低用量において認められたことから、低用量域における特徴的な効果が認められた。
（実施例６：アンタゴニスト試験）
　実施例１と同様にＶＰＡモデルに対して、ＳａｌｉｎｅもしくはＭＯＲ選択的アンタゴニスト、ナロキソン塩酸塩を塩酸塩として１ｍｇ／ｋｇとなるように皮下投与し、その１５分後にブプレノルフィン０．００３ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、ブプレノルフィン投与後１時間後から２０分間の社会性行動量を定量化した。
　結果を図８に示す。ブプレノルフィン０．００３ｍｇ／ｋｇ投与による社会性障害改善効果は、ナロキソン併用により拮抗された。このことから、ブプレノルフィンは、ＭＯＲ活性化により社会性障害改善作用を示すことが示された。
（実施例７：脳の活性化領域の解析）
　Ｓａｌｉｎｅもしくは０．０００３、０．００３、０．０３ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンをＶＰＡモデルに投与し、１時間後に脳を摘出し、抗ｃ－Ｆｏｓ抗体により免疫染色を行い、社会性行動を促進することが知られている脳領域である側坐核（Ｎｕｃｌｅｕｓ　Ａｃｃｕｍｂｅｎｓ：ＮＡｃ）、内側前頭前皮質（ｍｅｄｉａｌ　ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ　ｃｏｒｔｅｘ）と、社会性行動を低下させることや鎮痛作用発現に関わることが知られている脳領域である背内側水道周囲灰白質（ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌ　ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ　ｇｒａｙ：ｄｍＰＡＧ）におけるｃ－Ｆｏｓ陽性細胞数を活性化神経細胞数として定量した。結果を図９～１１に示す。
　図９、１０に示すように、先行研究（Coley AA, Padilla-Coreano N, Patel R, Tye KM. Valence processing in the PFC： Reconciling circuit-level and systems-level views. Int Rev Neurobiol. 2021;158：171-212. doi： 10.1016/bs.irn.2020.12.002. Epub 2021 Feb 4. PMID： 33785145.）において社会性行動の促進を司る脳部位とされる側坐核や内側前頭前皮質においては、社会性障害改善用量である０．００３ｍｇ／ｋｇにおいて活性化神経細胞数が有意に増加した。また、図１０に示すように、先行研究において（Franklin TB, Silva BA, Perova Z, Marrone L, Masferrer ME, Zhan Y, Kaplan A, Greetham L, Verrechia V, Halman A, Pagella S, Vyssotski AL, Illarionova A, Grinevich V, Branco T, Gross CT. Prefrontal cortical control of a brainstem social behavior circuit. Nat Neurosci. 2017 Feb;20(2）：260-270. doi：10.1038/nn.4470. Epub 2017 Jan 9. PMID：28067904; PMCID： PMC5580810.）社会性行動を抑制することが知られている脳部位である背内側水道周囲灰白質においては、０．００３ｍｇ／ｋｇでは活性化神経細胞数に変化はなかった。
　一方、鎮痛作用が認められるが社会性障害改善作用が低下する０．０３ｍｇ／ｋｇ投与時には、側坐核や内側前頭前皮質だけでなく、背内側水道周囲灰白質においても有意に活性化神経細胞数が増加した。
　以上のことから、ブプレノルフィンを用いて社会性障害を改善させるためには、側坐核や内側前頭前皮質を活性化させるが背内側水道周囲灰白質を活性化させない用量が好ましいと考えられる。先行研究（de Freitas RL，Medeiros P，Khan AU，Coimbra NC．μ1 －Opioid receptors in the dorsomedial and ventrolateral columns of the periaqueductal grey matter are critical for the enhancement of post-ictal antinociception. Synapse. 2016 Dec;70(12)：519-530. doi：10.1002/syn.21926. Epub 2016 Sep 6. PMID：27503688.）において背内側水道周囲灰白質活性化はオピオイドによる鎮痛作用発現に重要であることが知られていることから、社会性障害改善のためには、鎮痛目的で用いられるブプレノルフィンの用量より低い用量が好ましいと考えられる。
（実施例８　低用量のブプレノルフィン投与がＡＳＤの症状に及ぼす影響を調べるための試験）
　自閉スペクトラム症の小児に低用量のブプレノルフィンを投与した場合のＡＳＤの影響を調べるため、以下の試験を実施する。
　ＤＳＭ－５の基準により自閉スペクトラム症と診断される数十名の小児を対象とし、臨床的および生物学的監視を行いながら、ブプレノルフィン投与の効果を検証する。対象者に対して、ブプレノルフィンを経皮吸収型貼付剤により、貼付用量としては、０．５６ｍｇまたは１．７ｍｇ、放出速度としては約０．５６μｇ／ｈまたは約１．７μｇ／ｈで経皮投与する。例えば、ブプレノルフィン貼付剤（貼付用量５ｍｇ、放出速度５μｇ／ｈ）を１／９量または１／３量で投与すればよい。標準的なＡＳＤの症状評価スケール、例えばＳＲＳ－２（Ｓｏｃｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　Ｓｃａｌｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）、ＣＡＲＳ－２（Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ　Ａｕｔｉｓｍ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）、ＲＢＳ－Ｒ（Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ　Ｓｃａｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ）等を用いて、投薬による症状変化の有無を検討する。客観的な症状評価指標としての可能性が示唆されているＡＳＤ患者における視線パターン変化については、視線計測装置を用いて投薬による変化の有無を検討する。
（製剤例）
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩は、任意の従来の経路により、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明の、ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物、およびブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を投与する方法は、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防に有用である。さらに、本発明の医薬組成物または方法は、有効濃度が低く、安全性の高い医薬または治療方法である。

Claims (21)

  1. 　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を含有する、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防のための医薬組成物。
  2. 　自閉スペクトラム症の治療および／または予防のための、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　自閉スペクトラム症と診断された患者に投与するための、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. 　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量以下の用量で投与するための、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療有効量の約１／２倍以下の投与量で投与するための、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量以下の投与量で投与するための、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩を、疼痛治療最小有効量の約１／３０倍～約３倍の投与量で投与するための、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩である、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 　前記医薬組成物が、約１ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 　前記医薬組成物が、約４ｐｇ／ｍＬ～約０．６ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、請求項８または９記載の医薬組成物。
  11. 　前記医薬組成物が、約０．２ｎｇ／ｍＬ以下のブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、請求項８～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 　前記医薬組成物が、約８ｐｇ／ｍＬ～約０．２ｎｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、請求項８～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 　以下ａ）～ｃ）：
    ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、
    ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０１μｇ／ｈ～約１０μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、および、
    ｃ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．０００１ｍｇ～０．１ｍｇ含有する、経粘膜投与用医薬組成物、
    のいずれかである、請求項８～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇ～約１．７ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、または、
    ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈ～約１．７μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、
    のいずれかである、請求項８～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. ａ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６ｍｇまたは約１．７ｍｇ含有する、経皮投与用医薬組成物、または、
    ｂ）ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、約０．５６μｇ／ｈまたは約１．７μｇ／ｈで放出する、経皮投与用医薬組成物、
    のいずれかである、請求項８～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. 　１２時間以上の投与間隔で投与するための、請求項８～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 　投与後１２時間以上薬効が持続する、請求項８～１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  18. 　ブプレノルフィンまたはその製薬上許容される塩を、他の薬剤と併用することなく投与するための、請求項８～１７のいずれかに記載の医薬組成物。
  19. 　ブプレノルフィン若しくはその製薬上許容される塩および／またはモルヒネ若しくはその製薬上許容される塩が、モルヒネまたはその製薬上許容される塩である、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 　前記医薬組成物が、約２００ｎｇ／ｍＬ以下のモルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 　前記医薬組成物が、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬのモルヒネまたはその製薬上許容される塩の最高血漿中濃度を提供する、請求項１９または２０記載の医薬組成物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013544780A (ja) * 2010-10-07 2013-12-19 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 自閉症の生菌療法
JP2014532703A (ja) * 2011-10-31 2014-12-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 自閉症の処置のための方法および組成物
JP2019089755A (ja) * 2017-11-06 2019-06-13 スタリクラ ソシエテ アノニムＳｔａｌｉｃｌａ Ｓａ 自閉症を治療するための医薬組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013544780A (ja) * 2010-10-07 2013-12-19 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 自閉症の生菌療法
JP2014532703A (ja) * 2011-10-31 2014-12-08 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 自閉症の処置のための方法および組成物
JP2019089755A (ja) * 2017-11-06 2019-06-13 スタリクラ ソシエテ アノニムＳｔａｌｉｃｌａ Ｓａ 自閉症を治療するための医薬組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SKOGLUND CHARLOTTE, LEKNES SIRI, HEILIG MARKUS: "The partial µ-opioid agonist buprenorphine in autism spectrum disorder: a case report", JOURNAL OF MEDICAL CASE REPORTS, vol. 16, no. 1, 1 December 2022 (2022-12-01), XP093074740, DOI: 10.1186/s13256-022-03384-w *
THORNTON, AOIFE M.; HUMPHREY, RACHEL M.; KERR, DANIEL M.; FINN, DAVID P.; ROCHE, MICHELLE: "Effects of pharmacological modulation of the endogenous opioid and cannabinoid systems on affective responding in a rat model of autism", BRAIN AND NEUROSCIENCE ADVANCES, SAGE PUBLISHING, vol. 3, 1 January 2019 (2019-01-01), pages 146, XP009547339, ISSN: 2398-2128 *
YAMAGUCHI, TAKU; YOSHIOKA, MITSUHIRO: "Evaluation for anxiety-related behaviors in rodents", NIHON NAIBUNPI GAKKAI ZASSHI - FOLIA ENDOCRINOLOGICA JAPONICA, NIHON NAIBUNPI GAKKAI, JP, vol. 130, no. 2, 1 January 2007 (2007-01-01), JP , pages 105 - 111, XP009547338, ISSN: 0029-0661, DOI: 10.1254/fpj.130.105 *

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