ES2962383T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento del autismo - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica o un kit que comprende una sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular y una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular. Asimismo, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del fenotipo 1 del TEA, el Composición farmacéutica que comprende una sustancia capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para el tratamiento del autismo
Campo de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de los síntomas principales del trastorno del espectro autista (TEA) y/o síntomas asociados que incluyen dificultades de aprendizaje, trastornos del lenguaje y trastornos del desarrollo ejecutivo que pueden asociarse con la enfermedad en pacientes con TEA, y preferentemente en pacientes con fenotipo 1, una subcategoría de pacientes que presentan conjuntos clínicos diferenciadores específicos de signos y síntomas.
En particular, la composición comprende una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y una sustancia capaz de modular las concentraciones intracelulares de calcio.
Antecedentes de la invención
Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de trastornos del neurodesarrollo caracterizados frecuentemente por deficiencias en las interacciones sociales, dificultades con el lenguaje y la comunicación, y la presencia de comportamientos repetitivos y perseverativos (Abrahams BS, Geschwind DH; Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology; Nat Rev Genet. 2008 Jun;9(6):493), (Zoghbi HY, Bear MF; Synaptic dysfunction in neurodevelopmental disorders associated with autism and intellectual disabilities; Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Mar 1 ;4(3). El TEA suele aparecer durante los tres primeros años de vida y se manifiesta con síntomas o rasgos de comportamiento característicos. El diagnóstico de TEA incluye actualmente varias afecciones que solían diagnosticarse por separado: trastorno autista, trastorno generalizado del desarrollo no especificado (TGD-NOS) y síndrome de Asperger. Todas estas afecciones se incluyen ahora en los criterios diagnósticos del trastorno del espectro autista establecidos en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría, Quinta edición (DSM-5).
Aunque el TEA se define actualmente por síntomas en áreas centrales, existe una heterogeneidad significativa en la genética, los fenotipos, la presentación clínica y las comorbilidades asociadas (Persico AM, Bourgeron T; Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues; Trends Neurosci. 2006 Jul;29(7):349-358).
La contribución genética a la causalidad/predisposición al autismo se considera sustancial sobre la base de la alta concordancia en gemelos monocigóticos (Folstein S. Rutter M; Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs; J Child Psychol Psychiatry;1977 Sep;18(4): 297-321.). Un nuevo análisis de los datos de un estudio anterior sobre el riesgo familiar de padecer un trastorno del espectro autista (TEA), publicado recientemente, corrobora estos resultados iniciales y sugiere que la genética contribuye en un 83% al riesgo de padecer TEA. Así pues, los factores ambientales parecen desempeñar un papel inferior al 17%, aunque es significativo, en la etiología del desarrollo del TEA (Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017;318(12):1182-1184. doi:10.1001/jama.2017.12141.). Sin embargo, para complejizar aún más la cuestión, los factores genéticos y epigenéticos se entrelazan con factores ambientales dinámicos prenatales y a lo largo de la vida para determinar la patogenia individual de cada paciente.
Existe una creciente percepción entre la comunidad científica de que los actuales enfoques diagnósticos basados en el comportamiento no permiten una clasificación eficiente de los pacientes en términos de alteraciones moleculares y genéticas, sino que más bien sirven como término de paraguas conductual para un gran grupo de trastornos del neurodesarrollo con diferentes etiologías. El desarrollo reciente de nuevos métodos de cribado genético (por ejemplo, basados en microarrays, ensayos de hibridación genómica comparativa (a-CGH), técnicas de secuenciación del genoma completo o del exoma...) ha permitido detectar cientos de factores genéticos de riesgo, incluidas variantes genéticas comunes y raras, que pueden aumentar la probabilidad de padecer TEA (Ronemus M. et al; The role of the novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders; Nat Rev Genet.
2014 Feb; 15(2): 133-41). Sin embargo, los factores genéticos causales solo pueden identificarse en un 15-20% de los pacientes. Así pues, la gran mayoría de los pacientes con TEA siguen considerándose idiopáticos.
Recientemente se han acumulado pruebas que apoyan la teoría de que el número cada vez mayor de genes de susceptibilidad al TEA parecen converger de hecho hacia un número limitado de vías moleculares. Esta hipótesis cada vez más extendida ofrece importantes oportunidades traslacionales, ya que las vías moleculares que intervienen en la formación sináptica y de circuitos también están implicadas en otros procesos fisiológicos, como la modulación de la respuesta inmunitaria adaptativa e innata (Myka L. Estes ML, McAllister AK (2015), Nature Reviews Neuroscience 16, 469-486),(Subramanian M, Timmerman CK, Schwartz JL, Pham DL and Meffert MK (2015), Front. Neurosci. 9:313. Tang G. et al. (2014), Neuron. 83, 1131-1143.).
Un subgrupo de pacientes con TEA, el denominado fenotipo 1 de TEA (ver EP 17200185.1) muestran una regulación al alza de las vías implicadas en la adaptación al estrés, la apoptosis o la diferenciación celular, la proliferación celular, la progresión del ciclo celular, la división y la diferenciación celular (en particular, entre otros a PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38). Las citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-6, IL-1 p, IL-17A, IL-22 y GMCSF), la citocina Th1 (INF-y) y la quimiocina (IL-8) también pueden estar significativamente aumentadas en el cerebro de estos pacientes en comparación con los pacientes sanos de control. Las citocinas Th2 (IL-4, IL-5) y la IL-10 pueden no mostrar diferencias significativas. Por lo tanto, la relación Th1/Th2 puede estar significativamente aumentada en los pacientes con TEA de fenotipo 1.
Actualmente, no existe ningún tratamiento eficaz para este subgrupo de pacientes. De hecho, estos pacientes reaccionan negativamente a la administración de sustancias antioxidantes, a pesar de que se ha descrito que éstas mejoran a algunos pacientes con autismo
El síndrome del cromosoma X frágil es la causa monogenética más común de discapacidad intelectual y trastorno del espectro autista. Los pacientes con síndrome del cromosoma X frágil (FXS), causado por la pérdida de función del gen del retraso mental 1 del cromosoma X frágil(Fmr1),suelen presentar muchos de los síntomas que suelen asociarse a los TEA, como retrasos en el desarrollo, trastornos de la comunicación y ansiedad. Estos solapamientos han llevado a muchos investigadores a concluir que los ratones con genes inactivadosFmr1ofrecen una oportunidad única para identificar intervenciones que afecten a comportamientos similares al autismo (Mines MA et al; GSK3 influye en la preferencia social y los comportamientos relacionados con la ansiedad durante la interacción social en un modelo de ratón del síndrome X frágil y el autismo. PLoS One. 2010 Mar 16;5(3): e9706). Los estudios de modelos de cromosoma X frágil han encontrado niveles bajos de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en los cerebros de moscas mutantesdfmrly ratones con genes inactivados (KO)fm rl(Kelly DJ. et al.; The cyclic AMP cascade is altered in the fragile X nervous system; PLoS One. 2007 Sep 26;2(9): e931. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse model of fragile X syndrome; J. Neurosci 2015. 35, 396-408).
También se ha demostrado una disminución de los niveles de AMPc en pacientes con síndrome del cromosoma X frágil (Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26. Berry-Kravis E. et al.; Reduced cyclic AMP production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation. Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells. J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48).
El monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) se sintetiza a partir del trifosfato de adenosina (ATP) mediante la acción de la adenilil ciclasa (AC) y se convierte en su forma inactiva 5', monofosfato de adenosina (5'-AMP) mediante hidrólisis por la fosfodiesterasa (PDE) (Maurice DH et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase activity, expression and targeting in cells of the cardiovascular system. Mol Pharmacol. 2003. 64: 533-546). Como resultado de la degradación del AMPc por la PDE, se impide que la porción catalítica de la proteína cinasa A (PKA) se traslade al núcleo y genere la proteína de unión al elemento de respuesta del AMPc fosforilada (p-CREB) (McLean JH et al. Un inhibidor de la fosfodiesterasa, cilomilast, mejora la actividad del AMPc para restaurar la memoria condicionada de preferencia de olor después de la depleción serotoninérgica en la rata neonata. Neurobiol Learn Mem. 2009. 92: 63-69). El AMPc regula numerosas funciones celulares, como el metabolismo, la transcripción y el crecimiento, en la mayoría de los tipos celulares. Estos efectos del AMPc, mediados principalmente por la PKA dependiente del AMPc, están en la base de la regulación mediada por el AMPc de varios procesos fisiológicos, incluidas las funciones endocrinas, cardiovasculares, neuronales e inmunitarias (Jackson et al. Role of the extracellular cAMP-adenosine pathway in renal physiology. AM J Physiol Renal Physiol 281: F597-F612,2001. Seino S et al. PKA-dependent and PKA-independent pathways for cAMP-regulated exocytosis. AM J Physiol Rev 85: 1303-1342, 2005. Richards JS. New signalling pathways for hormones and cyclic adenosine 3',5'-monophosphate action in endocrine cells. Mol Endocrinol 15: 209-218, 2001).
Curiosamente, la transcripción deFMR1depende de la transcripción mediada por CREB en moscas y mamíferos, que se activa por la vía del AMPc (Hwu et al.; FMR1 enhancer is regulated by cAMP through a cAMP-responsive element. DNA Cell Biol. 1997, 16, 449-453); (Cha-Molstad et al.; Cell-type specific binding of the transcription factor CREB to the cAMP-response element. Pro. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 2004; 101, 13572-13577. Kanellopoulos et al.; Learning and memory deficits consequent to reduction of the fragile X mental retardation protein result from metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of cAMP signalling in Drosophila; J. Neurosci. 2012. 32,13111 13124) y, en consonancia con estos resultados, existe una correlación positiva entre los niveles de FMRP y los niveles de AMPc en líneas celulares y plaquetas derivadas de pacientes afectados (Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26. Berry- Kravis E. et al.; Reduced cyclic A<m>P production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation. Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells. J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48).
Esto condujo a la hipótesis de que una forma de corregir algunos déficits cognitivos fenotípicos en el síndrome X frágil es aumentar el AMPc a niveles fisiológicos naturales.
Anteriormente se había demostrado que el tratamiento del modelo de mosca del cromosoma X frágil con inhibidores de la PDE-4 podía rescatar la interacción social, la memoria de recuerdo inmediato y la memoria a corto plazo (McBride et al., Pharmacological rescue of synaptic plasticity, courtship behaviour, and mushroom body defects in a Drosophila model of fragile X syndrome. Neuron. 2005. 45, 753-764; Bolduc et al.; Excess protein synthesis in drosophila fragile X mutants impairs long-term memory. Nat. Neurosci. 2008. 11, 1143-1145. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse models of fragile X syndrome. J. Neurosci. 2015. 35, 396-408).
Un tipo de AMPc-PDEs es la familia PDE4 que comprende cuatro genes, PDE4A a D. Los PDE4s difieren de otras AMPc-PDEs por sus propiedades cinéticas y, en particular, su sensibilidad a la inhibición por el inhibidor prototípico de la PDE4, el rolipram. Poco después de su descubrimiento hace más de 30 años, surgieron varias líneas de evidencia que indicaban el papel de las PDE4 en la regulación de la función cerebral.
Además de afectar a los mecanismos cognitivos activos, la inhibición de la PDE4 puede prevenir la alteración de la homeostasis neurobiológica cerebral que da lugar a la disfunción cognitiva. Esto incluye efectos antiinflamatorios (Wito Richter et al.; PDE4 as a target for cognition enhancement; Expert Opin Ther Targets 2013 Sep; 17(9): 1011 1027). En la actualidad existen tres inhibidores de la PDE-4 disponibles clínicamente: 1) Apremilast, aprobado para la artropatía psoriásica y la psoriasis en placas; 2) Roflumilast, aprobado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); y 3) lbudilast, aprobado para el tratamiento del asma y los trastornos cerebrovasculares (incluidas las complicaciones posteriores a un ictus). Mientras que el Apremilast y el Roflumilast tienen una penetración deficiente en la barrera hematoencefálica (Kavanaugh et al.; Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J. Rheumatol. 2015. 42, 479 488); (Martinez et al.; Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 385, 857 866. 2015), se ha demostrado que el lbudilast atraviesa la barrera hematoencefálica (Ledeboer A et al. lbudilast (AV-411). Una nueva clase de candidato terapéutico para el dolor neuropático y los síndromes de abstinencia de opiáceos. Expert Opin Investig Drugs, 2007 Jul;16(7):935-50. Poland et al. lbudilast atenúa la expresión de la sensibilización conductual a la cocaína en ratas macho y hembra. Neurofarmacología, 2016 octubre; 109: 281 292).
Sin embargo, actualmente no existen tratamientos para el TEA que exploten la conexión entre los niveles intracelulares de AMPc y el TEA.
Anteriormente, se ha descrito que el Ibudilast era eficaz contra las alteraciones sinápticas y conductuales en un modelo de ratón (Coiro P et al. "Impaired synaptic development in a maternal immune activation mouse model of neurodevelopmental disorders", BRAIN, BEHAVIOR AND IMMUNITY, ACADEMIC PRESS, SAN DiEGO, CA, US, (20150726), vol. 50, doi:10.1016/J.BBI.2015.07.022, ISSN 0889-1591, páginas 249 - 258,. El tratamiento de los pacientes con TEA ha sido descrito por Lemonnier et al. (Lemonnier E et al. "Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders.", TRANSL PSYCHIATRY, (20170314), vol. 7, página e1056).
Problema objetivo a resolver
El problema objetivo a resolver es, por tanto, la provisión de tratamientos novedosos para el TEA y, en particular, para subgrupos de pacientes con TEA caracterizados por bajos niveles de AMPc intracelular. Debido a las alteraciones genéticas y moleculares comunes, estos tratamientos también pueden ser útiles para el tratamiento del síndrome del cromosoma X frágil.
Resumen de la invención
La presente invención resuelve este problema proporcionando una composición farmacéutica o un kit para su uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista (TEA) o del síndrome del cromosoma X frágil que comprende
° una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y
° una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular.
Asimismo, el problema se resuelve mediante una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del fenotipo 1 de TEA, comprendiendo la composición farmacéutica una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o un kit para su uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista (TEA) o el síndrome del cromosoma X frágil que comprende
° una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y
° una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular.
Un kit se define aquí como un producto combinado suministrado como paquete y que contiene varias partes individuales que muestran un efecto complementario cuando se aplican juntas. En este aspecto, el efecto conseguido por un kit y una composición farmacéutica son similares. Un kit ofrece la ventaja de que las pautas posológicas de las partes individuales pueden ajustarse a las necesidades específicas y a lo largo del tiempo.
Según se utiliza en el presente documento, se entiende que el término trastorno del espectro autista (TEA) abarca una familia de trastornos del neurodesarrollo caracterizados por déficits en la comunicación e interacción social y patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidos y repetitivos. En lo sucesivo, los términos "trastorno del espectro autista", "autismo" y "TEA" se utilizarán indistintamente.
En el presente documento, los términos "fenotipo 1 de TEA" y "fenotipo 1" se utilizan indistintamente. El término "paciente" se refiere a "paciente con TEA" y pretende abarcar no solo a los seres humanos diagnosticados de TEA, sino también a los seres humanos sospechosos de padecer TEA.
El experto en la materia sabe muy bien de qué manera puede diagnosticarse el TEA a un paciente.
Por ejemplo, la persona experta puede seguir los criterios establecidos en "American Psychiatric Association; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) Fifth edition" para dar a un sujeto un diagnóstico de TEA. Asimismo, los pacientes con TEA pueden haber sido diagnosticados de acuerdo con herramientas de evaluación estandarizadas que incluyen, entre otras, CIM-10, CIE-10, DISCO, ADI-R, ADOS o CHAT.
En otros casos, los pacientes pueden tener un diagnóstico DSM-IV bien comprobado de trastorno autista, trastorno de Asperger o trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS).
Además, la presente invención puede ser útil para sujetos que cumplan uno o más de los siguientes criterios: déficits persistentes en la comunicación social y la interacción social en múltiples contextos, manifestados por lo siguiente, en la actualidad o en los antecedentes; patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidos y repetitivos, manifestados por al menos dos de lo siguiente, en la actualidad o en los antecedentes; síntomas presentes en el periodo de desarrollo temprano (pero que pueden no manifestarse plenamente hasta que las demandas sociales superen las capacidades limitadas, o pueden quedar enmascarados por estrategias aprendidas en etapas posteriores de la vida); los síntomas causan un deterioro clínicamente significativo en el ámbito social, laboral u otras áreas importantes del funcionamiento actual; estas alteraciones no se explican mejor por una discapacidad intelectual (trastorno del desarrollo intelectual) o un retraso global del desarrollo.
El TEA puede presentarse con o sin afectación intelectual y/o del lenguaje. Puede estar asociado a una afección médica o genética conocida o a un factor ambiental u otros trastornos del neurodesarrollo, mentales o del
El TEA puede ocurrir en diferentes niveles de severidad que pueden ser clasificados de acuerdo a la afectación en la comunicación social y en términos de comportamiento restringido y repetitivo. Es importante destacar que el término fenotipo 1 de TEA no se asocia a un nivel de gravedad concreto de TEA. La presente invención puede aplicarse a pacientes que padezcan cualquier nivel de gravedad de TEA.
Sin estar limitado por un mecanismo, se cree que los pacientes con TEA pueden caracterizarse en función de si muestran o no una regulación al alza, a la baja o niveles normales de expresión de vías biomoleculares implicadas en la respuesta al estrés.
Dependiendo de si y cómo se modifica el nivel de expresión de estas vías en los respectivos individuos, desafiar a los pacientes con TEA con activadores de Nrf2 que se sabe que regulan al alza las vías respectivas mejorará o empeorará los síntomas del TEA.
En un aspecto, la composición farmacéutica o kit según la presente invención es para uso en el tratamiento de un TEA o de un subgrupo de pacientes con TEA denominados pacientes con fenotipo 1 de TEA.
Los pacientes con el fenotipo 1 de TEA pueden identificarse con la ayuda de una prueba de provocación como la descrita en el documento no publicado EP17200185.1. En resumen, el concepto de prueba de provocación se basa en la administración de un activador de Nrf2 a un paciente con TEA. En los pacientes con TEA de fenotipo 1, que ya muestran una regulación al alza de las vías respectivas, una mayor activación de Nrf2 conducirá a un empeoramiento de los síntomas principales. En consecuencia, los pacientes con fenotipo 1 de TEA pueden ser identificados por una respuesta conductual negativa a una prueba de estimulación.
Del mismo modo, el experto puede identificar al paciente con el fenotipo 1 de TEA según los signos clínicos definidos en el documento EP 17200185.1.
Otra forma de identificar a los pacientes con el fenotipo 1 de TEA es comprobar la regulación al alza de Nrf2. El experto en la materia sabe muy bien cómo puede investigarse la regulación al alza de la expresión de un gen específico como el Nrf2. Por ejemplo, puede investigarse a nivel de ARNm mediante técnicas cuantitativas de RCP como la qPCR o la RT-qPCR. Del mismo modo, el aumento de la expresión de un gen puede determinarse a nivel proteico mediante técnicas de cuantificación de proteínas como inmunoelectrotransferencia e inmunotransferencia por puntos cuantitativos. Por aumento se entiende un incremento de los niveles de ARNm o de proteínas de al menos un 10% en comparación con muestras de sujetos sanos.
Además, un paciente con fenotipo 1 de TEA puede presentar uno o más de los siguientes síntomas: aumento de los niveles de citoquinas séricas TH1 y proinflamatorias (incluyendo, entre otras, TNF-a, IL-1p, IL-6, II-17A e IL-22) y/o de las expresiones tisulares de ARNm que codifican citoquinas inflamatorias y/o secreción excesiva de citoquinas proinflamatorias por las células T desafiadas; regulación al alza de las vías implicadas en la adaptación al estrés, la apoptosis, la diferenciación celular, la proliferación celular, la progresión del ciclo celular, la división y la diferenciación celular (en particular, entre otros, PI3K, AKT, mTOR/MAPK, ERK/JNK-P38).
La composición farmacéutica o kit según la presente invención comprende una sustancia que es capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc. La sustancia puede ser capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc directa o indirectamente, o ambas cosas. Una sustancia capaz de elevar directamente los niveles intracelulares de AMPc puede estabilizar directamente el AMPc o inhibir su degradación. Una sustancia capaz de elevar indirectamente los niveles intracelulares de AMPc puede activar moléculas que conducen a la generación de AMPc o puede inhibir moléculas que degradan el AMPc.
Por inhibición se entiende el bloqueo o la reducción de la actividad de la molécula respectiva. En algunas expresiones, la actividad puede reducirse en más de un 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90%. En una expresión preferida, la actividad se reduce al menos en un 50%.[0042]Por activación se entiende en el presente documento la regulación al alza o el aumento de la actividad de la molécula respectiva. En algunas expresiones, la actividad puede mejorarse en más de un 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90%. En una expresión preferida, la actividad puede aumentar al menos un 50%.
Las sustancias capaces de elevar indirectamente los niveles intracelulares de AMPc incluyen sustancias capaces de estimular un receptor de adenosina<Aa2>acoplado a proteína G que activa la adenilato ciclasa, sustancias capaces de activar la adenilato ciclasa, sustancias capaces de inhibir la glucógeno sintetasa cinasa-3-beta (GSK-3-beta), así como sustancias capaces de inhibir la fosfodiesterasa.
Más específicamente, una sustancia capaz de activar el receptor de adenosina<Aa2>del par de proteínas G puede ser un nucleósido de purina, en particular regadenoson, bidenoson, adenosina, 2-fenilaminoadenosina, 2-amino-4-(4-hidroxifenil)-6-[(1H-imidazol-2-ilmetil)tio]-3,5-piridinecarbonitrilo, 4-[2-[(6-amino-9-b-D-ribofuranosil-9H-purin-2-il)tio]etil]sal amónica del ácido bencenosulfónico, 2-hexinil-5'-N-etilcarboxamidoadenosina, CGS-21680 o UK-432.097.
Las sustancias capaces de inhibir la glucógeno sintetasa quinasa-3-beta (GSK-3-beta) pueden ser sales de litio.
Las sustancias capaces de inhibir la fosfodiesterasa pueden ser cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa AMPc 3'-5'-cíclica 4A/B/C, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa AMPc 3'-5'-cíclica 4A/B, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la AMPc 3'-5'-fosfodiesterasa cíclica 4A, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la AMPc 3'-5'-fosfodiesterasa cíclica 4A/B/C/D, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la AMPc 3'-5'-fosfodiesterasa cíclica 4A/B/D, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la AMPc 3'-5'-fosfodiesterasa cíclica 4/B/D, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4D AMPc 3'-5'-cíclica, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4B/D AMPc 3'-5'-cíclica, cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa 4B AMPc 3'-5'-cíclica.
Las sustancias capaces de inhibir la PDE incluyen pirazopiridinas, preferentemente ibudilast, xantinas y derivados, en particular aminofilina, propentofilina, preferentemente cafeína, teobromina, teofilina; flavonoides, en particular xantohumol, leucocianidol, delfinidina; flavonas, en particular apigenina, luteolina; biflavonas, en particular podocarpusflavona A; sequoiaflavonas, en particular podocarpusflacvona B, 7,7"-diometilaminoflavona, bilobetina; flavanonas, en particular diocleína, naringenina, hesperetina; estilbenos, en particular E-(épsilon)-viniferina, curcumina; alcaloides, en particular queleritrina, glaucina, apomorfina; aminopirimidinas y derivados, en particular diacilarilaminas, preferentemente dipiridamol; arenocarboxamidas en benzamidas partiuculares, preferentemente roflumilast o piclamilast; benzoxaboroles, en particular crisaborol; isoindolonas, en particular ftalimidas, preferentemente apremilast; metoxibencenos, en particular cilomilast; ácidos piridinocarboxílicos, en particular tetomilast; fenilpirrolidinas, en particular pirrolidin-2-onas, preferentemente rolipram, (S)-rolipram, (R)-rolipram; bipiridinas; oligopiridinas, en particular amrinona, milrinona; arilfenilcetonas, en particular enoximona; oxazolidin-2-onas, en particular daxalipram (R-mesopram); probióticos, en particular L-reuteri.
En una realización preferida, la sustancia capaz de inhibir la PDE se selecciona del grupo que consiste en ibudilast, cafeína, teobromina, teofilina, L-reuteri, dipiridamol, cilostazol, etazolato, roflumilast, crisaborol, drotaverina, cilomilast, rolipram, (S)-rolipram, (R)-rolipram, amrinona, milrinona, enoximona, daxalipram (R-mesopram), lirimilast, cipamfilina, tofimilast, C i-1044 ((R)-N-(9-amino-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-il)nicotinamida), HT-0712 ((3S,5S)- 2-Piperidinona, 5-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-3-((3-metilfenil)metil), MK-0873 (3-(2-{3-[3-(ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]fenil}etinil)piridin-1-io-1-olato), CI-1018 (N-(3,4,6,7-tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo(3,2,1-jk)(1,4)benzodiazepin-3-yl)-4-Pyridinecarboxamide), T-2585 (2-{4-2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dietoxi-1-naftalenil}-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinona), V-11294A (3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencil)-8-isopropil-adenina), piclamilast, atizoram, filaminast, IC-485, CDP-840 (4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl]-pyridine hydrochloride), L-826.141 (4-(2-(3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)etil)-3-metilpiridina 1-óxido), BPN14770 (2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)acetamida), TDP101.
Más preferentemente, la sustancia capaz de inhibir la PDE es el ibudilast.
Ibudilast es un agente oral antiinflamatorio y neuroprotector, metabolizado principalmente por el hígado. Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ibudilast a adultos sanos, aproximadamente el 60% de la dosis se excretó en forma de metabolitos en la orina en 72 horas. Se ha demostrado la eficacia clínica de este producto para la indicación del asma bronquial y los trastornos cerebrovasculares. Ibudilast se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico en EE.UU. para la esclerosis múltiple progresiva y otras afecciones como la esclerosis lateral amiotrófica y la dependencia de sustancias (códigos: AV-411 o MN-166).
La composición farmacéutica o kit según la presente invención también comprende una sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular.
En el presente documento, el término "modulador" puede referirse a una disminución global del calcio intracelular citosólico, un aumento localizado del calcio intracelular en orgánulos específicos, como la mitocondria o el retículo endoplásmico, que a su vez conducen a una disminución de la concentración de calcio citosólico, o una modulación de la dinámica del calcio intracelular, como una modulación del vago de calcio intracelular, oscilaciones de calcio intracelular y/o chispas de calcio intracelular (Giorgi et al. Trends Cell Biol. 2018, Feb 3;S0962-8924, Calcium Dynamics as a Machine for Decoding Signals).
La sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede modular los niveles de calcio intracelular mediante mecanismos que incluyen la inhibición de los canales de calcio intracelular, la modulación indirecta de las bombas de calcio-ATPasa, incluidas la transportadora-ATPasa de Ca2+ del retículo sarcoendoplásmico (SERCA) y la ATPasa de Ca2+ de la membrana plasmática (PMCA), los intercambiadores iónicos, como los intercambiadores Na+/Ca2+, los intercambiadores Na+/H+, los intercambiadores Na+/K+, los NKKC o los canales de calcio.
La sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser cualquier molécula que tenga un efecto inhibidor sobre el miembro 1 de la familia 12 de transportadores de soluto, sobre el miembro 1,2,4 de la familia 12 de transportadores de soluto o sobre el miembro 1,2,4, 5 de la familia 12 de transportadores de soluto.
Asimismo, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser una molécula que tenga un efecto inhibidor sobre los canales de calcio dependientes de voltaje, preferentemente sobre los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L, de tipo N o de tipo T En una expresión preferida, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser una molécula que tenga un efecto inhibidor sobre las subunidades beta-1/ -4, la subunidad beta-2 o las subunidades alfa-1/delta-2 de los canales de calcio de tipo L dependientes de voltaje.
La sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser una sustancia que inhiba el cotransportador NKCC. Se ha demostrado que los cotransportadores NKCC promueven el aumento del calcio intracelular solos o en combinación con otros intercambiadores de iones, como el intercambiador Na/Ca, el intercambiador Na+/H+ o el intercambiador Na+/K+ (Liu et al. J Neurochem. 1 de septiembre de 2010; 114(5): 1436-1446señalización ER Ca2+ y liberación mitocondrial de Cyt c en astrocitos tras privación de oxígeno y glucosa).
En una expresión, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser un diurético. En otra expresión, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede ser un agente antiarrítmico. El experto sabe perfectamente qué fármaco o fármacos entran dentro de los términos "diurético" y "agente antiarrítmico".
En una expresión preferida, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular puede seleccionarse entre piridinosulfonamidas, en particular torasemida; isoindolinas, en particular clortalidona; clorofenoxiacetatos, en particular el ácido etacrínico; aminobencenosulfonamidas, en particular la furosemida y la bumetanida; derivados del ácido 4-sustituido-3-amino-5-sulfamoilbenzoico, en particular pero no limitados a la bumetanida, AqB007, AqB011 (Kourghi, M., Pei, J. V., De leso, M. L., Flynn, G., & Yool, A. J. (2016). Los derivados de la bumetanida AqB007 y AqB011 bloquean selectivamente la conductancia del canal iónico de la acuaporina-1 y ralentizan la migración de las células cancerosas. Farmacología molecular, 89(1), 133-140), PF-2178, BUM13, BUM5 (Lykke, K., Tollner, K., Romermann, K., Feit, P W., Erker, T., MacAulay, N., & Loscher, W. (2015). Relaciones estructura-actividad de los derivados de la bumetanida: correlación entre la actividad diurética en perros y la inhibición del transportador humano NKCC2A. British journal of pharmacology, 172(18), 4469-4480), bumepamina; 1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxidos, en particular triclormetiazida, hidroflumetiazida y metilclotiazida; dimetoxibencenos, en particular ibutilde o verapamilo; tetralinas, en particular mibefradil; aril-fenilcetonas, en particular dronedarona y amiodarona; 1,4-dihidropiridina y derivados, en particular amlodipino, felodipino, diperdipino, nifedipino nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, clevidipino, nicardipino y nilvadipino; benzoxadiazoles, preferentemente dihidropiridinocarboxílicos y derivados, en particular isradipina; difenilmetilpiperazina y derivados, en particular flunarizina; heteroarilpiperidina, en particular pimozida, domperidona; piperidinas, en particular ciproheptadina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, flecainida, loperamida, metilfenidato, paroxetina, pempidina, perhexilina; benzocicloheptapiridina, en particular loratadina; compuesto heterotetracíclico orgánico, en particular nicergolina; aminoglucósido, en particular neomicina, gentamicina, kanamicina; piperidinocarboxamida, en particular mepivacaína, bupivacaína; triptaminas, en particular indoramina; sulfonamidas, en particular clopamida; aminobenzamidas, en particular cisaprida; aminopirimidina, en particular minoxidil; alcaloide piperidínico, en particular lobelina; antibiótico de piperidina, en particular la cicloheximida aminoácidos no proteinogénicos, como los gammaaminoácidos y derivados, en particular la gabapentina; ácido piperidinemonocarboxílico, en particular el ácido nipéctico, el ácido pipecólico; diarilmetano, en particular el penfluridol; derivados de la benzotiazepina, en particular el diltiazem; ftalamidas, en particular la talidomida; diarilmetano, en particular la terfenadina, la lomerazina, amina aromática, en particular el clorhidrato de ambroxol.
En otra expresión preferida, la sustancia capaz de modular los niveles de calcio intracelular se selecciona del grupo que consiste en nifedipino, niludipino, nicardipino, nimodipino, NZ-105, amlodipino, felodipino, isradipino, diperdipino, emopamil, devapamilo, verapamilo, diltiazem, flunarizina, fluspirileno, pimozida, fantofarona, nicergolina, neomicina, gentamicina, kanamicina, cisaprida, clopamida, ciproheptadina, loratadina, domperidona, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, flecainida, indoramina, ácidos isonepecóticos, ketotifeno, lobelina, loperamida, mepivacaína, metilfenidato, minoxidil, ácido nipecótico, paroxetina, pempidina, penfluridol, perhexilina, ácido pipecólico, bupivacaína, ciclohexemida, talidomida, terfenadina, trihexifenidilo, clevidipina, lomerazina, fostedil, anipamil, torasemida, clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, triclormetiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, bumetanida, ibutilde, mibefradil, dronedarona, amiodarona, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, gabapentina, clorhidrato de ambroxol.
En otro aspecto, la composición farmacéutica o kit según la presente invención puede comprender además un agonista del receptor huérfano alfa relacionado con el ácido retinoico (RORA).
RORA es un receptor hormonal nuclear huérfano dependiente de ligando que, en combinación con proteínas correguladoras, sirve como regulador transcripcional. Estudios recientes han demostrado una correlación entre RORA y TEA, por ejemplo, una expresión reducida de RORA en líneas celulares linfoblastoides (LCL) derivadas de individuos con autismo (Hu VW et al. Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders: evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism. Autism Res. 2009 abril; 2(2): 78-97); el aumento de la metilación que conduce a la reducción de la expresión de RORA en el LCL de los casos de TEA frente a los controles de hermanos, y la disminución de la expresión de la proteína RORA en la corteza prefrontal y el cerebelo de los individuos con autismo (Nguyen A et al; Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contribution to autism candidate gene RORA, whose protein product is reduced in autistic brain; FASEB J.2010 Aug;24(8):3036-41). En conjunto, estos resultados vinculan estos cambios moleculares en RORA en células periféricas derivadas de la sangre con la patología molecular en los tejidos cerebrales de individuos con autismo (Tewarit Sarachana, Valerie W Hu. Genome wide identification of transcriptional targets of RORA reveals direct regulation of multiple genes associated with autism spectrum disorder. Molecular Autism Mayo 2013, 4:14.). En consecuencia, la inducción de la RORA puede ser útil para tratar los síntomas de los pacientes con TEA, en particular en los pacientes con el fenotipo 1 de TEA.
En el contexto de la presente invención, los agonistas de RORA pueden utilizarse para modular el calcio intracelular y con ello pueden mantener el efecto de los tratamientos de inhibición de la PDE 4.
Los agonistas de RORA pueden ser fenilnaftalenos, en particular adaptaleno; sesquiterpenoides, en particular todotrans-acitretina; diterpenoides, en particular alitretinoína o isotretinoína; tiocromanos, en particular tazaroteno, ésteres de retinoides, en particular etretinato; ácidos retinobenzoicos, en particular tamibaroteno, ácido todo-transretinoico o tretinoína.
En una realización preferida, el agonista de RORA puede seleccionarse del grupo que consiste en adapaleno, ácido todo-trans-retinoico, tretinoína, vitamina A, todo-trans-acitretina, alitretinoína, tazaroteno, etretinato, isotretinoína, tamibaroteno, LGD-1550, AM580 y Ch 55.
Al combinar una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc con una sustancia capaz de modular los niveles intracelulares de calcio, se puede mantener el efecto terapéutico duradero de la inhibición de la PDE4. Efecto de la monoterapia de la TEA con bumetanida como se describe en WO 2011/086126 A1 dura entre 3 semanas y 3 meses. Por el contrario, en la composición farmacéutica o el kit según la presente invención, el efecto de una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular como la bumetanida se establece en varios días debido a su efecto indirecto sobre la modulación del Ca2+ intracelular (Chen et al. (2008) Endoplasmic reticulum Ca2+ dysregulation and endoplasmic reticulum stress following in vitro neuronal ischemia: role of Na+-K+-Cl--cotransporter. J. Neurochem. 106:1563-1) en comparación con el efecto Cl- descrito en WO 2011/086126 A1.
También se contempla en la presente invención que la composición farmacéutica según la presente invención comprenda adicionalmente portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables como lubricantes, desintegrantes, antiadherentes, aglutinantes, conservantes, sorbentes o vehículos.
En otro aspecto, la composición farmacéutica o kit según la presente invención puede comprender adicionalmente un agente que inhibe la proliferación celular. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del fenotipo 1 de<t>E<a>, comprendiendo la composición farmacéutica una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc.
En una realización, la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es preferentemente un inhibidor de la PDE. En una realización particularmente preferida, el inhibidor de la PDE es ibudilast. Ibudilast puede administrarse al paciente en una dosis total diaria que oscila entre 1 y 150 mg, preferiblemente entre 5 y 80 mg, y más preferiblemente entre 15 y 50 mg, dividida en una, dos o tres dosis. Puede administrarse por vía oral una, dos o tres veces al día al paciente utilizando una forma de dosificación que comprenda 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la sustancia capaz de modular el Ca2+ es un inhibidor de NKKC1. En una expresión particularmente preferida, el inhibidor de la NKKC1 es la bumetanida. La bumetanida puede administrarse al paciente en una dosis total diaria que oscila entre 0,5 y 10 mg, preferiblemente de 1 a 6 mg, y más preferiblemente de 2 mg a 4 mg, dividida en una, dos o tres dosis. Puede administrarse por vía oral una, dos o tres veces al día al paciente utilizando una forma de dosificación que comprenda 0,5, 1, 2 mg de bumetanida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La administración de una dosis única puede mejorar el cumplimiento del paciente, mientras que la administración de varias dosis más pequeñas garantiza niveles séricos constantes.
En otro aspecto, la composición farmacéutica o kit según la presente invención puede comprender adicionalmente un agente que inhibe la proliferación celular, como compuestos dirigidos a PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38 conocidos por modular la proliferación celular.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del TEA en un paciente, que comprende una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc, y una sustancia capaz de modular los niveles intracelulares de calcio, en la que el tratamiento comprende
° determinar si el paciente padece el fenotipo 1 de TEA y
° administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica al paciente si éste padece el fenotipo 1 de TEA,
en la que la determinación de si el paciente padece el fenotipo 1 de TEA incluye al menos una de las siguientes opciones
° someter al paciente a una prueba de estimulación con activador Nrf2,
° comprobar los signos clínicos de expresión aumentada de vías asociadas a la proliferación,
° comprobar la regulación al alza de Nrf2, o
° comprobar los niveles sanguíneos bajos de proteína quinasa A; y
en el que se determina que el paciente padece el fenotipo 1 de TEA si muestra al menos una de las siguientes características: respuesta conductual negativa en una prueba de estimulación con un activador de Nrf2 como el sulforafano; signos clínicos de expresión aumentada de vías asociadas a la proliferación; regulación al alza deNrf2o niveles bajos de proteína quinasa A.
En otro aspecto, la composición farmacéutica o el kit según la invención pueden utilizarse para el tratamiento del síndrome del cromosoma X frágil.
En otro aspecto, se divulga un método para tratar a un paciente diagnosticado con síndrome de cromosoma X frágil que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se divulga un método para tratar a un paciente diagnosticado con trastorno del espectro autista (TEA) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se divulga un método en el que el paciente exhibe características consistentes con ser un paciente con TEA subtipo 1.
En otro aspecto, se divulga un método en el que se administra ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable al paciente en una dosis total diaria que oscila entre aproximadamente 1-150 mg, preferiblemente entre aproximadamente 10-80 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 15-50 mg, dividida en una, dos o tres dosis.
En otro aspecto, se divulga un método en el que ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral una, dos o tres veces al día al paciente utilizando una forma de dosificación que comprende 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.Ejemplo
Se administró una composición farmacéutica que comprendía ibudilast y bumetanida a pacientes con un diagnóstico de trastorno del espectro autista según se define en el DSM-5, o PDD-NOS o síndrome de Asperger según se define en el DSM-IV.
Criterios de elegibilidad: sexo masculino, edad entre 5 y 50 años, ninguna enfermedad crónica actual, ningún antecedente de convulsiones activas en el plazo de 1 año, función hepática, renal y tiroidea normales. Se permitieron medicamentos concomitantes si las dosis eran estables durante al menos 60 días antes del inicio de la prueba de estimulación. Pacientes sin etiología sindrómica o genética identificada.
Los individuos con TEA idiopático fueron clasificados como Fenotipo 1 si mostraban:
• al menos 1 característica obligatoria:
° tamaño de la cabeza agrandado frente a la población de control caracterizado por al menos una desviación estándar por encima del perímetro cefálico medio a los 24 meses y/o macrocefalia formal (HC>97% de la población general)
y/o
° agravamiento cíclico de los síntomas autistas principales o auxiliares potenciado por períodos de eventos infecciosos, pérdida de dientes temporales, lesiones postraumáticas, variaciones de temperatura endógenas y exógenas
y
• al menos 2, y más preferentemente al menos 3 de las 20 características siguientes:
° Crecimiento acelerado del pelo y las uñas frente a la población de control
° Mayor tendencia a presentar colores más claros de piel y ojos en comparación con individuos de la misma etnia ° Pestañas sustancialmente más largas que los sujetos de control de la misma etnia
° Al menos 5 zonas no contiguas de piel hipopigmentada, que se presenten especialmente en la espalda del paciente
° Signos de edema durante períodos de acontecimientos infecciosos, pérdida de dientes temporales, lesiones postraumáticas o factores endógenos y exógenos que modifican la temperatura corporal; más concretamente, edema facial localizado en las zonas periorbitaria y de la frente
° Aumento de los niveles sanguíneos de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) en comparación con individuos de desarrollo típico de la misma edad y etnia
° Malformaciones genitourinarias congénitas y/o alteración funcional para iniciar la micción
° Hipoplasia de la rótula
° Episodios frecuentes de diarrea específicamente antes de los 5 años de edad
° Episodios frecuentes de acúfenos
° Afinamiento del cuerpo calloso
° Antecedentes familiares positivos de neoplasias hematológicas, en particular, pero no exclusivamente, mieloma y leucemia promielocítica aguda
° Antecedentes familiares positivos de artritis reumatoide, es decir, al menos dos familiares de primer grado afectados en dos generaciones consecutivas
° Acontecimientos adversos en respuesta al ácido acetilsalicílico o sus derivados
° Coloboma del iris, monolateral o bilateral
° Hiperhidrosis del sueño, sobre todo en recién nacidos, niños pequeños y niños de corta edad (aumento notable de la sudoración nocturna durante la lactancia y la infancia; a menudo, los familiares señalan que es necesario cambiar la ropa de cama)
° Aumento de la relación Th1/Th2 (es decir, niveles elevados de interleucina 1 beta, interleucina 6, TNF-alfa, interferón gamma)
° Bazo accesorio o duplicado congénito
° Ausencia congénita de la cisterna del quilo
° Antecedentes declarados de infección vírica o bacteriana de la madre durante el embarazo y/o activación inmunitaria materna durante el embarazo confirmada biológicamente
Primera intervención:
Descripción: A cuatro de los pacientes caracterizados como se indica anteriormente se les administró ibudilast. Los cuatro sujetos tenían distintos niveles de funcionamiento, de leve a grave, y distintos niveles de capacidades verbales e intelectuales. Los valores de CI oscilaban entre 61 y 86. Todos eran varones.
Cuadro 1: Estado del paciente antes de la intervención
Cuatro pacientes fueron tratados con ibudilast a una dosis total diaria de 0,6 mg/kg, TID.
Cuadro 2: Estado del paciente tras cuatro semanas de tratamiento con ibudilast.
Transcurridos entre dos y cuatro meses de tratamiento único con ibudilast, se observó una pérdida de eficacia del tratamiento en los cuatro pacientes, con un retorno gradual a las puntuaciones basales previas al tratamiento. Se introdujo un nuevo régimen de tratamiento, esta vez ibudilast a una dosis total diaria de 0,6 mg/kg, TID, se administró junto con bumetanida a una dosis total diaria de 0,08 mg/kg, BID (con una dosis diaria máxima superior de 2 mg/kg/día).
Tras una duración media de administración de 8 días de biterapia, el efecto sobre la reducción de las puntuaciones de ADI-r reflejó el restablecimiento de la eficacia inicial de la monoterapia.
Cuadro 3: Estado del paciente tras 8 días de tratamiento con ibudilast bumetanida

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista (TEA) o del síndrome del cromosoma X frágil que comprende
° una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y
° una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular.
2. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es un inhibidor de la PDE.
3. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la PDE es un inhibidor de la PDE4 o un inhibidor dual de la PDE4-3.
4. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 2 o 3, en la que el inhibidor de la PDE es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en teofilina, cafeína, teobromina, aminofilina, prepentofilina, L-reuteri, cilostazol, etazolato, roflumilast, crisaborol, drotaverina, ibudilast, cilomilast, rolipram, (S)-rolipram, (R)-rolipram, amrinona, milrinona, enoximona, daxalipram (R-mesopram), lirimilast, cipamfilina, tofimilast, CI-1044, HT-0712, MK-0873, CI-1018, T-2585, V-11294A, piclamilast, atizoram, filaminast, IC-485, CDP-840, L-826.141.
5. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es una sustancia capaz de activar un receptor de adenosina<A2A>acoplado a proteína G.
6. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 5, en la que la sustancia capaz de activar un receptor de adenosina<A2A>acoplado a proteína G se selecciona del grupo que consiste en regadenoson, bidenoson, adenosina, 2-fenilaminoadenosina, 2-amino-4-(4-hidroxifenil)-6-[(1H-imidazol-2-ilmetil)tio]-3,5-piridinecarbonitrilo, 4-[2-[(6-amino-9-b-D-ribofuranosil-9H-purin-2-il)tio]etil]sal de amonio del ácido bencenosulfónico y 2-hexinil-5'-N-etilcarboxamidoadenosina, CGS-21680 y UK-432.097.
7. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es un agonista del receptor huérfano relacionado con el receptor alfa del ácido retinoico (RORA).
8. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es un inhibidor de los canales de calcio o un inhibidor de la familia de transportadores de solutos 12 miembro 1, de la familia de transportadores de solutos 12 miembro 1,2, 4 o de la familia de transportadores de solutos 12 miembro 1, 2, 4, 5.
9. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 8, en la que la sustancia capaz de modular la concentración intracelular de calcio se selecciona del grupo que consiste en dihidropiridinas, fenilacalaminas, benzotiazepinas, indolazinas, aminoglucósidos y derivados 4-sustituidos del ácido sulfamoilbenzoico.
10. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 9, en la que el derivado 4-sustituido del ácido sulfamoilbenzoico es un derivado del ácido 4-sustituido-3-amino-5-sulfamoilbenzoico.
11. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en la que el derivado del ácido 4-sustituido-3-amino-5-sulfamoilbenzoico se selecciona del grupo que consiste en bumetanida, AqB007, AqB011, PF-2178, BUM13, BUM5, bumepamina y mezclas de los mismos.
12. Composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular se selecciona del grupo que consiste en nifedipino, niludipino, nicardipino, nimodipino, NZ-105, amlodipino, felodipino, isradipino, diperdipino, emopamilo, devapamilo, verapamilo, diltiazem, flunarizina, fluspirileno, pimozida, fantofarona, nicergolina, neomicina, gentamicina, kanamicina, cisaprida, clopamida, ciproheptadina, loratadina, domperidona, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, flecainida, indoramina, ácidos isonepecóticos, ketotifeno, lobelina, loperamida, mepivacaína, metilfenidato, minoxidil, ácido nipecótico, paroxetina, pempidina, penfluridol, perhexilina, ácido pipecólico, bupivacaína, ciclohexemida, talidomida, terfenadina, trihexifenidilo, clevidipina, lomerazina, fostedil, anipamil, torasemida, clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, triclormetiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, bumetanida, ibutilde, mibefradil, dronedarona, amiodarona, nisoldipino, nitrendipino, nilvadipino, gabapentina y clorhidrato de ambroxol.
13. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración intracelular de calcio es bumetanida.
14. Kit para uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista (TEA) o del síndrome del cromosoma X frágil que comprende
° una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc y
° una sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular.
15. Kit para uso según la reivindicación 14, en el que la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es un inhibidor de la PDE.
16. Kit de uso según la reivindicación 15, en el que el inhibidor de la PDE es un inhibidor de la PDE4 o un inhibidor dual de la PDE4-3.
17. Kit para su uso según la reivindicación 15 o 16, en el que el inhibidor de la PDE se selecciona del grupo que consiste en cafeína, teofilina, teobromina, aminofilina, prepentofilina, L-reuteri, cilostazol, etazolato, roflumilast, crisaborol drotaverina, ibudilast, cilomilast, rolipram, (S)-rolipram, (R)-rolipram, amrinona, milrinona, enoximona, daxalipram (R-mesopram), lirimilast, cipamfilina, tofimilast, CI-1044, HT-0712, MK-0873, CI-1018, T-2585, YM-976, V-11294A, piclamilast, atizoram, filaminast, IC-485, CDP-840 y L-826,14.
18. Kit de uso según la reivindicación 14, en el que la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es una sustancia capaz de activar un receptor de adenosina<A2A>acoplado a proteína G.
19. Kit para su uso según la reivindicación 18, en el que la sustancia capaz de activar un receptor de adenosina<A2A>acoplado a proteína G se selecciona del grupo que consiste en regadenosón, bidenosón, adenosina, 2-fenilaminoadenosina, 2-amino-4-(4-hidroxifenil)-6-[(1H-imidazol-2-ilmetil)tio]-3,5-piridinocarbonitrilo, 4-[2-[(6-amino-9-b-D-ribofuranosil-9H-purin-2-il)tio]etil]sal de amonio del ácido bencenosulfónico y 2-hexinil-5'-N-etilcarboxamidoadenosina,<c>G<s>-21680 y UK-432.097.
20. Kit para su uso según la reivindicación 14, en el que la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es un agonista del receptor huérfano alfa relacionado con el ácido retinoico (RORA)
21. Kit para uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en el que la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular es un inhibidor de canales de calcio o un inhibidor de la familia de transportadores de soluto 12 miembro 1, miembro de la familia de transportadores de soluto 12 miembro 1, 2, 4 o en la familia de transportadores de soluto 12 miembro 1, 2, 4, 5.
22. Kit para su uso según la reivindicación 21, en el que la sustancia capaz de modular la concentración de calcio intracelular se selecciona del grupo que consiste en dihidropiridinas, fenilalquilaminas, benzotiazepinas, indolazinas, aminoglucósidos y derivados 4-sustituidos del ácido sulfamoilbenzoico.
23. Kit de uso según la reivindicación 22, en el que el derivado 4-sustituido del ácido sulfamoilbenzoico es un derivado del ácido 4-sustituido-3-amino-5-sulfamoilbenzoico.
24. Kit para uso según la reivindicación 23, en el que el derivado 4-sustituido del ácido sulfamoilbenzoico se selecciona del grupo que consiste en bumetanida, AqB007, AqB011, PF-2178, BUM13, BUM5, bumepamina y mezclas de los mismos.
25. Kit para uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en el que la sustancia que modula la concentración de calcio intracelular se selecciona del grupo que consiste en nifedipino, niludipino, nicardipino, nimodipino, NZ-105, amlodipino, felodipino, isradipino, diperdipino, emopamilo, devapamilo, verapamilo, diltiazem, flunarizina, fluspirileno, pimozida, fantofarona, nicergolina, neomicina, gentamicina, kanamicina, cisaprida, clopamida, ciproheptadina, loratadina, domperidona, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, flecainida, indoramina, ácidos isonepecóticos, ketotifeno, lobelina, loperamida, mepivacaína, metilfenidato, minoxidil, ácido nipecótico, paroxetina, pempidina, penfluridol, perhexilina, ácido pipecólico, bupivacaína, ciclohexemida, talidomida, terfenadina, trihexifenidilo, clevidipina, lomerazina, fostedil, anipamil, torasemida, clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, triclormetiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, bumetanida, ibutilde, mibefradil, dronedarona, amiodarona, nisoldipino, nitrendipino, nilvadipino, gabapentina y clorhidrato de ambroxol.
26. Kit para su uso según la reivindicación 14, en el que la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es ibudilast y la sustancia capaz de modular la concentración intracelular de calcio es bumetanida.
27. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del fenotipo 1 de TEA, la composición farmacéutica comprende una sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc.
28. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 27, en la que la sustancia capaz de elevar los niveles intracelulares de AMPc es un inhibidor de la PDE.
29. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 28, en la que el inhibidor de la PDE es un inhibidor de la PDE4 o un inhibidor dual de la PDE4-3.
30. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 28, en la que el inhibidor de la PDE es ibudilast.
31. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 30, en la que la composición farmacéutica se administra al paciente en una dosis total diaria que oscila entre aproximadamente 1-150 mg, preferentemente entre aproximadamente 10-80 mg, y más preferentemente entre aproximadamente 15-50 mg, dividida en una, dos o tres dosis.
32. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 28, en la que la composición farmacéutica se administra por vía oral una, dos o tres veces al día al paciente utilizando una forma de dosificación que comprende 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o kit para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 para su uso en el tratamiento de TEA en un paciente, en el que el tratamiento comprende
° determinar si el paciente padece el fenotipo 1 de TEA y
° administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica al paciente si éste padece el fenotipo 1 de TEA,
en la que la determinación de si el paciente padece el fenotipo 1 de TEA incluye al menos una de las siguientes opciones
° someter al paciente a una prueba de estimulación con activador Nrf2,
° comprobar los signos clínicos de expresión aumentada de vías asociadas a la proliferación,
° comprobar la regulación al alza deNrf2,o
° comprobar niveles bajos de proteína quinasa A; y
en el que se determina que el paciente padece el fenotipo 1 de TEA si muestra al menos una de las siguientes características: respuesta conductual negativa en la prueba de estimulación con un activador de Nrf2 como el sulforafano; signos clínicos de expresión aumentada de las vías asociadas a la proliferación; regulación al alza deNrf2o niveles sanguíneos bajos de proteína quinasa A.
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