KR102372678B1

KR102372678B1 - 자폐증 치료를 위한 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR102372678B1
Application number: KR1020180134861A
Authority: KR
Inventors: 린 더럼
Original assignee: 스탈리클라 에스에이
Priority date: 2017-11-06
Filing date: 2018-11-06
Publication date: 2022-03-10
Also published as: US11439627B2; EP3785733B1; CA3023014A1; US10940140B2; US20210145803A1; EP3984555A1; EP3498297B1; KR20190051853A; JP2020059711A; EP3785733A1; ES2962383T3; PL3785733T3; EP3498297A1; AU2018260807B2; AU2018260807A1; JP2019089755A; US20190134011A1; CN109821019A; ES2908863T3; US20210154177A1

Abstract

본 발명은,
o 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질 및
o 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 ASD 표현형 1의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질을 포함한다.

Description

자폐증 치료를 위한 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for the treatment of autism}

본 발명은, 자폐 스펙트럼 장애(ASD: autism spectrum disorder)의 핵심 증상 및/또는 ASD를 가진 환자 - 및 바람직하게는 표현형 1 환자 - 특정 차별화된 징후 및 증상의 임상 세트를 나타내는 하위카테고리 환자에서의 질환과 관련될 수 있는 학습 장애, 언어 손상 및 실행 기능에서의 손상을 포함한 관련된 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

특히, 상기 조성물은 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질 및 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질을 포함한다.

자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 상호작용의 손상, 언어와 의사소통의 어려움, 및 반복적이고 집착적인 행동의 존재로 빈번하게 특징지어 지는 신경발달 장애의 그룹이다(참조: Abrahams BS, Geschwind DH; Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology; Nat Rev Genet. 2008 Jun;9(6):493), (Zoghbi HY, Bear MF; Synaptic dysfunction in neurodevelopmental disorders associated with autism and intellectual disabilities; Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Mar 1;4(3)). ASD는 전형적으로 생후 첫 3년 동안 나타내며 특징적인 증상 또는 행동 특성을 나타낸다. ASD의 진단에는 현재 별도로 진단받던 몇 가지 병태가 포함된다: 자폐 장애, 비전형적 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 및 아스퍼거 증후군. 이들 병태 모두는 현재 문헌(참조: American Psychiatric Association's Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5))에 제시된 자폐 스펙트럼 장애에 대한 진단 기준에 포함된다.

ASD는 현재 핵심 영역에서의 증상에 의해 정의되지만, 유전학, 표현형, 임상 증상(clinical presentation), 및 관련된 동반이환(associated comorbidities)에는 상당한 이질성이 존재한다(참조: Persico AM, Bourgeron T; Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues; Trends Neurosci. 2006 Jul;29(7):349-358).

자폐증에 대한 원인/소인에 대한 유전적 기여는 일란성 쌍생아의 높은 일치도에 기반하여 상당한 것으로 간주된다(참조: Folstein S. Rutter M; Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs; J Child Psychol Psychiatry; 1977 Sep;18(4): 297-321.). 자폐 스펙트럼 장애(ASD)에 대한 가족성 위험에 대한 이전의 연구로부터 최근 발표된 재분석 데이터는 추가로, 유전학이 ASD에 대한 위험의 83%를 차지함을 시사하는 이러한 초기 발견을 뒷받침한다. 따라서, 환경적 요인은 ASD의 발달성 병인에 중요한 역할을 하더라도 소수의 17%를 차지하는 것으로 보인다(참조: Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017;318(12):1182-1184. doi:10.1001/jama.2017.12141.) 그러나, 문제를 추가로 복잡하게 하기 위해, 유전적 및 후성유전적 요인이 태아기 및 평생의 동적 환경적 요인과 얽혀 개별 환자 발병을 유도한다.

과학적 공동체 사이에서 진단에 대한 현재의 행동 기반 접근법은 분자 및 유전적 변이의 관점에서 환자를 효율적으로 분류하지 못하고 오히려 상이한 병인을 가진 큰 그룹의 신경발달 장애에 대한 행동적 포괄적 용어로서 사용된다는 인식이 증가하고 있다. 신규한 유전자 스크리닝 방법(예를 들어, 마이크로어레이-기반, 비교 게놈 하이브리드화 검정(a-CGH), 전체 게놈 또는 엑손 서열분석 기술...)의 최근의 발달은 ASD의 가능성을 증가시킬 수 있는 흔한 희귀 유전적 변이체를 포함하여 수백 가지의 유전적 위험 요인을 탐지할 수 있도록 하였다(참조: Ronemus M. et al; The role of the novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders; Nat Rev Genet. 2014 Feb; 15(2): 133-41). 그럼에도 불구하고, 인과적인 유전적 요인은 환자의 15 내지 20%에서만 확인될 수 있다. 따라서, 대다수의 ASD 환자는 여전히 특발성으로 간주된다.

최근에 ASD 감수성 유전자의 계속 확장되는 수는 사실상 제한된 수의 분자 경로로 수렴하는 것처럼 보이는 이론을 뒷받침하는 증거가 축적되었다. 이러한 성장하는 가정은 시냅스 및 회로 형성을 매개하는 분자 경로가 적응성 및 선천적인 면역 반응의 조절(참조: Myka L. Estes ML, McAllister AK (2015), Nature Reviews Neuroscience 16, 469-486), 세포 증식, 생존 및 단백질 합성(참조: Subramanian M, Timmerman CK, Schwartz JL, Pham DL and Meffert MK (2015), Front. Neurosci. 9:313. Tang G. et al. (2014), Neuron. 83, 1131-1143.)을 포함하는 다른 생리학적 과정에도 관여하기 때문에 중요한 번역 기회를 제공한다.

소위 ASD 표현형 1(참조: EP 17200185.1)인 ASD 환자의 하위그룹은 스트레스, 아폽토시스 또는 세포 분화, 세포 증식, 세포 주기 진행, 세포 분열 및 분화(특히 그러나 PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38이에 제한되지 않음)에 대한 적응에 관여하는 경로의 상향 조절을 보인다. 전염증(proinflammatory) 사이토카인(TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17A, IL-22 및 GM-CSF), Th1 사이토카인(INF-γ) 및 케모카인(IL-8)은 또한, 건강한 대조군 환자에 비해 이들 환자의 뇌에서 유의하게 증가될 수 있다. Th2 사이토카인(IL-4, IL-5) 및 IL-10은 유의적인 차이를 보이지 않을 수 있다. 따라서, Th1/Th2 비는 ASD 표현형 1 환자에서 유의하게 증가될 수 있다.

현재, 이 하위그룹의 환자에 대한 효과적인 치료는 없다. 사실상, 이들 환자들은, 이들이 자폐증을 가진 일부 환자를 개선시키는 것으로 보고되었다는 사실에도 불구하고, 산화방지제 물질의 투여에 부정적으로 반응한다.

취약 X(Fragile X)는 지적 장애와 자폐 스펙트럼 장애 둘 다에서 가장 흔한 단일유전자 원인이다. 취약 X 정신 지체 1(Fmr1) 유전자의 기능 상실에 의해 야기된 취약 X 증후군(FXS)을 가진 환자는 종종 ASD와 통상적으로 관련된 많은 증상, 예컨대 발달 지연, 의사소통 손상 및 불안을 보인다. 이러한 중복으로 많은 조사자들은 Fmr1 녹아웃 마우스가 자폐성-유사 행동에 영향을 미치는 중재를 식별하기 위한 특유의 기회를 제공한다고 결론지었다(참조: Mines MA et al; GSK3 influences social preference and anxiety related behaviors during social interaction in a mouse model of fragile X syndrome and autism. PLoS One. 2010 Mar 16;5(3): e9706)). 취약 X 모델의 연구로 dfmr1 돌연변이체 파리와 fmr1 녹아웃(KO) 마우스 둘 다의 뇌에서 낮은 수준의 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 밝혀냈다(참조: Kelly DJ. et al.; The cyclic AMP cascade is altered in the fragile X nervous system; PLoS One. 2007 Sep 26;2(9): e931. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse model of fragile X syndrome; J. Neurosci 2015. 35, 396-408).

감소된 cAMP 수준은 취약 X 환자에서도 입증되었다(참조: Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26. Berry-Kravis E. et al.; Reduced cyclic AMP production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation. Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells. J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48).

사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)는 아데닐릴 사이클라제(AC)의 작용을 통해 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 합성되며 포스포디에스테라제(PDE)에 의한 가수분해를 통해 이의 불활성 형태 5'-아데노신 모노포스페이트(5'-AMP)로 전환된다(참조: Maurice DH et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase activity, expression and targeting in cells of the cardiovascular system. Mol Pharmacol. 2003. 64: 533-546). PDE에 의한 cAMP의 분해의 결과로서, 단백질 키나제 A(PKA)의 촉매적 부분은 핵으로 전위되어 인산화된-cAMP 반응 인자-결합 단백질(p-CREB)을 생성하는 것을 효과적으로 예방한다(참조: McLean JH et al. A phosphodiesterase inhibitor, cilomilast, enhances cAMP activity to restore conditioned odor preference memory after serotonergic depletion in the neonate rat. Neurobiol Learn Mem. 2009. 92: 63-69). cAMP는 다수의 세포 유형에서 대사, 전사 및 성장을 포함한 수많은 세포 기능을 조절한다. 주로 cAMP-의존적 PKA에 의해 매개되는 이들 cAMP 효과는 내분비, 심혈관, 신경 및 면역 기능을 포함한 다양한 생리학적 과정의 cAMP-매개된 조절의 근원이다(참조: Jackson et al. Role of the extracellular cAMP-adenosine pathway in renal physiology. AM J Physiol Renal Physiol 281: F597-F612,2001. Seino S et al. PKA-dependent and PKA-independent pathways for cAMP-regulated exocytosis. AM J Physiol Rev 85: 1303-1342, 2005. Richards JS. New signalling pathways for hormones and cyclic adenosine 3',5'-monophosphate action in endocrine cells. Mol Endocrinol 15: 209-218, 2001).

흥미롭게도, FMR1 전사는, cAMP 경로에 의해 활성화되고(참조: Hwu et al.; FMR1 enhancer is regulated by cAMP through a cAMP-responsive element. DNA Cell Biol. 1997, 16, 449- 453); (Cha-Molstad et al.; Cell-type specific binding of the transcription factor CREB to the cAMP-response element. Pro. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004; 101, 13572-13577. Kanellopoulos et al.; Learning and memory deficits consequent to reduction of the fragile X mental retardation protein result from metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of cAMP signalling in Drosophila; J. Neurosci. 2012. 32,13111-13124) 고통받는 환자에서 유래된 세포주 및 혈소판에서 FMRP 수준과 cAMP 수준 간에 양의 상관관계가 있다는 이러한 발견과 일치하는(참조: Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome; Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26. Berry-Kravis E. et al.; Reduced cyclic AMP production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation. Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells. J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48) 파리와 포유동물에서 CREB 매개된 전사에 의존적이다.

이것은 취약 X 증후군에서 일부 표현형 인지 결핍을 보정하기 위한 하나의 방법은 cAMP를 야생형 생리학적 수준으로 증가시키는 것이라는 가설을 이끌어 낸다.

PDE-4 억제제를 사용하여 취약 X 파리 모델을 치료하면 사회적 상호작용, 즉각적인 회상 기억 및 단기 기억을 구제할 수 있다는 것이 이전에 입증되었다(참조: McBride et al., Pharmacological rescue of synaptic plasticity, courtship behaviour, and mushroom body defects in a Drosophila model of fragile X syndrome. Neuron. 2005. 45, 753-764; Bolduc et al.; Excess protein synthesis in drosophila fragile X mutants impairs long-term memory. Nat. Neurosci. 2008. 11, 1143-1145. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse models of fragile X syndrome. J. Neurosci. 2015. 35, 396-408).

한 가지 유형의 cAMP-PDE는 4개의 유전자, PDE4A 내지 D를 포함하는 PDE4 계열이다. PDE4는 다른 cAMP-PDE와 이들의 동력학 특성이 상이하며 특히, 원형 PDE4 억제제 롤리프람에 의한 억제에 대한 이들의 감수성이 상이하다. 30년 전 이들이 발견된 직후, PDE4가 뇌 기능을 조절하는 역할을 나타내는 몇 가지 증거가 드러났다.

능동 인지 기전에 영향을 미치는 것 이외에, PDE4 억제는 인지 기능이상을 초래하는 뇌 신경생물학적 항상성의 파괴를 방지할 수 있다. 이것은 항-염증 효과를 포함한다(참조: Wito Richter et al.; PDE4 as a target for cognition enhancement; Expert Opin Ther Targets 2013 Sep; 17(9): 1011-1027). 세 개의 PDE-4 억제제는 현재 임상적으로 이용가능하다: 1) 아프레밀라스트는 건선성 관절염 및 판상 건선을 위해 승인되었고; 2) 로플루밀라스트는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 치료를 위해 승인되었고; 3) 이부딜라스트는 천식 및 뇌혈관 장애(뇌졸중 후 합병증 포함)의 치료를 위해 승인되었다. 아프레밀라스트 및 로플루밀라스트는 혈액 뇌 장벽 침투가 불량하지만(참조: Kavanaugh et al.; Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J. Rheumatol. 2015. 42, 479-488); (참조: Martinez et al.; Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 385, 857-866. 2015), 이부딜라스트는 혈액 뇌 장벽을 통과하는 것으로 입증되었다(참조: Ledeboer A et al. Ibudilast (AV-411). A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes. Expert Opin Investig Drugs, 2007 Jul;16(7):935-50. Poland et al. Ibudilast attenuates expression of behavioral sensitization to cocaine in male and female rats. Neuropharmacology, 2016 October; 109: 281-292).

그러나, 현재 세포내 cAMP 수준과 ASD 사이의 연결을 이용하는 ASD에 대한 치료법은 없다.

따라서, 해결해야 할 목표 과제는 ASD 및, 특히, 낮은 수준의 세포내 cAMP를 특징으로 하는 하위그룹의 ASD 환자들에 대한 신규한 치료를 제공하는 것이다. 통상의 유전적 및 분자 변경 때문에, 이들 치료는 또한 취약 X 증후군의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명은,

o 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질 및

o 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질을 포함하는 약제학적 조성물 또는 키트를 제공함에 의해 이러한 과제를 해결한다.

마찬가지로, 상기 과제는 ASD 표현형 1의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 의해 해결되며, 상기 약제학적 조성물은 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질을 포함한다.

일 양상에서, 본 발명은,

o 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질 및

o 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질을 포함하는 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

본원에서 키트는 패키지로서 제공되며 함께 적용될 때 상보적 효과를 보이는 몇 개의 개별 파트를 함유하는 복합 제품으로 정의된다. 이러한 양상에서, 키트 및 약제학적 조성물에 의해 달성되는 효과는 유사하다. 키트는 개별 파트의 투여 용법이 특정 요건 및 경시적으로 조정될 수 있다는 이점을 제공한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 의사소통과 상호작용의 결핍 및 제한적이고 반복적인 패턴의 행동, 관심사 또는 활동을 특징으로 하는 신경발달 장애 계열을 포함하는 것으로 이해된다. 하기에서, 용어들 "자폐 스펙트럼 장애", "자폐증" 및 "ASD"는 상호교환적으로 사용된다.

본원에서, 용어들 "ASD 표현형 1" 및 "표현형 1"은 상호교환적으로 사용된다. 용어 "환자"는 "ASD 환자"를 지칭하며, ASD를 갖는 것으로 진단된 인간 뿐만 아니라 ASD를 갖는 것으로 의심되는 인간도 포함하는 것으로 의도된다.

당해 기술분야의 숙련가는 환자가 ASD로 진단받을 수 있는 방법을 잘 알고 있다.

예를 들어, 숙련가는 대상체에게 ASD 진단을 제공하기 위해 문헌(참조: "American Psychiatric Association; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) Fifth edition")에 설정된 기준에 따를 수 있다. 마찬가지로, ASD 환자는 CIM-10, ICD-10, DISCO, ADI-R, ADOS 또는 CHAT를 포함하지만 이에 제한되지 않는 표준화된 평가 툴에 따라 진단되었을 수 있다.

다른 사례에서, 환자는 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 또는 비전형적 전반적 발달 장애(PDD-NOS)의 잘-확립된 DSM-IV 진단을 받을 수 있다.

추가로, 본 발명은 하기 기준 중 하나 이상을 충족하는 대상체에게 유용할 수 있다: 현재 또는 병력에 의해 다음과 같이 명시된 여러 맥락을 통해 사회적 의사소통과 사회적 상호작용에서의 지속된 결핍; 현재 또는 병력에 의해 다음 중 적어도 두 가지로 명시된 바와 같이 제한적이고 반복적인 패턴의 행동, 관심사, 또는 활동; 증상은 초기 발생 기간에 나타난다(그러나, 사회적 요구가 제한된 수용력을 초과할 때까지 완전하게 나타나지 않을 수도 있거나 또는 이후의 삶에서 학습된 전략에 의해 숨겨질 수 있다); 증상은 현재 기능의 사회적, 직업적, 또는 다른 중요한 영역에서 임상적으로 유의한 손상을 일으킨다; 이들 장애는 지적 장애(지적 발달 장애) 또는 전반적인 발달 지연에 의해 더 잘 설명되지 않는다.

ASD는 지적 및/또는 언어 손상을 수반하거나 수반하지 않고 발생할 수 있다. 이는 알려진 의학적 또는 유전적 병태 또는 환경적 요인 또는 다른 신경발달적, 정신적 또는 행동 장애와 관련될 수 있다.

ASD는 사회적 의사소통 손상 및 제한되고 반복적인 행동의 관점에 따라 분류될 수 있는 상이한 중증 수준에서 발생할 수 있다. 중요하게는, ASD 표현형 1이라는 용어는 ASD의 특정 중증 수준과 관련이 없다. 본 발명은 임의의 중증 수준의 ASD를 앓고 있는 환자에게 적용될 수 있다.

기전으로 결부시키지 않고, ASD 환자는 스트레스 반응에 관여하는 생분자 경로의 상향 조절, 하향 조절 또는 정상 수준의 발현을 보이는지 여부에 따라 특징지어질 수 있다고 여겨진다.

각각의 개체에서 이들 경로의 발현 수준이 변형되는지 여부와 방법에 따라, 각각의 경로를 상향 조절하는 것으로 알려진 Nrf2-활성제(Nrf2-activators)를 ASD 환자에게 챌린지하는 것은 ASD 증상을 개선하거나 악화시킬 것이다.

일 양상에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트는 ASD 또는 ASD 표현형 1 환자로 불리는 하위그룹의 ASD 환자의 치료에 사용하기 위한 것이다.

ASD 표현형 1 환자는 비-공개된 EP17200185.1에 기재된 바와 같이 챌린지 시험의 도움으로 확인될 수 있다. 간단히 말하면, 챌린지 시험의 개념은 Nrf2-활성제를 ASD 환자에게 투여하는 것에 기반한다. 이미 각각의 경로의 상향 조절을 보이는 ASD 표현형 1 환자에서 Nrf2의 추가 활성화는 핵심 증상의 악화를 초래할 것이다. 결과적으로, ASD 표현형 1 환자는 챌린지 시험에 대한 부정적 행동 반응에 의해 확인될 수 있다.

마찬가지로, 숙련가는 EP 17200185.1에 정의된 바와 같이 임상 징후에 따라 ASD 표현형 1 환자를 확인할 수 있다.

ASD 표현형 1 환자를 확인하는 또 다른 방법은 Nrf2의 상향 조절(upregulation)을 체크하는 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 특이적 유전자, 예컨대 Nrf2의 발현의 상향 조절 방법을 잘 알고 있다. 예를 들어, 정량적 PRC 기술, 예컨대 qPCR 또는 RT-qPCR을 사용하여 mRNA 수준에서 조사될 수 있다. 마찬가지로, 유전자의 발현의 상향 조절은 단백질 정량화 기술, 예컨대 웨스턴 블롯(Western Blot) 및 정량적 도트 블롯(quantitative dot blot)을 사용하여 단백질 수준에서 결정될 수 있다. 상향 조절은 샘플을 건강한 대상체의 샘플과 비교했을 때 mRNA 수준 또는 단백질 수준이 적어도 10% 증가하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

추가로, ASD 표현형 1 환자는 하기 증상 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: TH1 및 전-염증 혈청 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17A 및 IL-22를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및/또는 염증성 사이토카인 및/또는 과도한 챌린지된 T 세포 분비의 전염증 사이토카인을 암호화하는 mRNA의 조직 발현의 증가된 수준; 스트레스, 아폽토시스, 세포 분화, 세포 증식, 세포 주기 진행, 세포 분열 및 분화(특히 그러나 PI3K, AKT, mTOR/MAPK, ERK/JNK-P38에 제한되지 않음)에 대한 적응에 관여하는 경로의 상향 조절.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트는 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질을 포함한다. 상기 물질은 세포내 cAMP 수준을 직접적으로 또는 간접적으로 또는 둘 다로 높일 수 있다. 세포내 cAMP 수준을 직접적으로 높일 수 있는 물질은 직접적으로 cAMP를 안정화시키거나 cAMP의 분해를 억제할 수 있다. 간접적으로 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질은 cAMP의 생성을 유도하는 분자를 활성화시킬 수 있거나 cAMP를 분해하는 분자를 억제할 수 있다.

본원에서 억제는 각각의 분자의 활성을 차단하거나 감소시키는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 양태에서, 활성은 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 감소될 수 있다. 바람직한 양태에서, 활성은 적어도 50% 감소된다.

본원에서 활성화는 각각의 분자의 활성을 상향 조절하거나 향상시키는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 양태에서, 활성은 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 향상될 수 있다. 바람직한 양태에서, 활성은 적어도 50% 향상될 수 있다.

간접적으로 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질은 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시키는 G 단백질-커플링된 아데노신 A_a2 수용체를 자극할 수 있는 물질, 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시킬 수 있는 물질, 글리코겐 합성효소 키나제-3-베타(GSK-3-베타)를 억제할 수 있는 물질 뿐만 아니라 포스포디에스테라제를 억제할 수 있는 물질을 포함한다.

보다 구체적으로, G 단백질-커플 아데노신 A_a2 수용체를 활성화시킬 수 있는 물질은 퓨린 뉴클레오사이드, 특히 레가데노손, 비데노손, 아데노신, 2-페닐아미노아데노신, 2-아미노-4-(4-하이드록시페닐)-6-[(1H-이미다졸-2-일메틸)티오]-3,5-피리딘카보니트릴, 4-[2-[(6-아미노-9-b-D-리보푸라노실-9H-퓨린-2-일)티오]에틸]벤젠설폰산 암모늄 염, 2-헥시닐-5'-N-에틸카복사미도아데노신, CGS-21680 또는 UK-432,097일 수 있다.

글리코겐 합성효소 키나제-3-베타(GSK-3-베타)를 억제할 수 있는 물질은 리튬 염일 수 있다.

포스포디에스테라제를 억제할 수 있는 물질은 c-AMP-특이적 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4A/B/C 억제 효과를 갖는 임의의 분자, c-AMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4A/B 억제 효과를 갖는 임의의 분자, cAMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4A 억제 효과를 갖는 임의의 분자, cAMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4A/B/C/D 억제 효과를 갖는 임의의 분자, cAMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4A/B/D 억제 효과를 갖는 임의의 분자, cAMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4/B/D 억제 효과를 갖는 임의의 분자, cAMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4D 억제 효과를 갖는 임의의 분자, cAMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4B/D 억제 효과를 갖는 임의의 분자, cAMP 3'-5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4B 억제 효과를 갖는 임의의 분자일 수 있다.

PDE를 억제할 수 있는 물질은 피라조피리딘, 바람직하게는 이부딜라스트, 잔틴 및 유도체, 특히 엔프로필린, 펜톡시필린, 다이필린, 아미노파일린, 프로펜토필린, 바람직하게는 카페인, 테오브롬, 테오필린; 플라보노이드, 특히 잔토휴몰, 류코시아니돌, 델피니딘; 플라본, 특히 아피게닌, 루테올린; 바이플라본, 특히 포도카르푸스플라본 A; 세쿼이아플라본, 특히 포도카르푸스플락본 B, 7,7"-디오-메틸아미노플라본, 빌로베틴; 플라바논, 특히 디오클레인, 나린게닌, 헤스페레틴; 스틸벤, 특히 E-(엡실론)-비니페린, 쿠르쿠민; 알칼로이드, 특히 켈레리트린, 글라우신, 아포모르핀; 아미노피리미딘 및 유도체, 특히 디알킬아릴아민, 바람직하게는 디피리다몰; 아렌카복사미드, 특히 벤즈아미드, 바람직하게는 로플루밀라스트 또는 피클라미라스트; 벤족사보롤, 특히 크리사보롤; 이소인돌론, 특히 프탈이미드, 바람직하게는 아프레밀라스트; 메톡시벤젠, 특히 실로밀라스트; 피리딘카복실산, 특히 테토밀라스트; 페닐피롤리딘, 특히 피롤리딘-2-온, 바람직하게는 롤리프람, (S)-롤리프람, (R)-롤리프람; 바이피리딘; 올리고피리딘, 특히 암리논, 밀리논; 아릴페닐케톤, 특히 에녹시몬; 옥사졸리딘-2-온, 특히 닥살리프람(R-메소프람); 프로바이오틱스, 특히 L-류테리를 포함한다.

바람직한 양태에서, PDE를 억제할 수 있는 물질은 이부딜라스트, 카페인, 테오브롬, 테오필린, 엔프로필린, 펜톡시필린, 다이필린, L-류테리, 디피리다몰, 실로스타졸, 에타졸레이트, 로플루밀라스트, 크리사보롤 레젬브레논, 드로타베린, 아프레밀라스트, 실로밀라스트, 테토밀라스트, 롤리프람, (S)-롤리프람, (R)-롤리프람, 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 닥살리프람(R-메소프람), 리리밀라스트, AWD-12-281, 시팜필린, 오글레밀라스트, 토피밀라스트, CI-1044((R)-N-(9-아미노-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-3-일)니코틴아미드), HT-0712((3S,5S)-2-피페리디논, 5-(3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-3-((3-메틸페닐)메틸), MK-0873(3-(2-{3-[3-(사이클로프로필카바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-1-일]페닐}에티닐)피리딘-1-이움-1-올레이트), 아로필린, CI-1018(N-(3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로(3,2,1-jk)(1,4)벤조디아제핀-3-일)-4-피리딘카복사미드), T-2585(2-{4-2,3-비스(하이드록시메틸)-6,7-디에톡시-1-나프탈레닐}-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논), YM-976(4-(3-클로로페닐)-1,7-디에틸-1H,2H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온), V-11294A(3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-이소프로필-아데닌), 피클라미라스트, 아티조람, 필라미나스트, SCH 351591(N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀린카복사미드), IC-485, D-4418(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카복사미드), CDP-840(4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘 하이드로클로라이드), L-826,141 (4-(2-(3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)에틸)-3-메틸피리딘 1-옥사이드), BPN14770(2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드), TDP101로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, PDE를 억제할 수 있는 물질은 이부딜라스트이다.

이부딜라스트는 간에서 주로 대사되는 항-염증성 및 신경보호성 경구 제제이다. 건강한 성인에게 10 mg 이부딜라스트를 단일 용량 투여 후에 용량의 약 60%는 72시간 내에 소변에서 대사물로 배출된다. 이 제품의 임상 효능은 기관지 천식 적응증 및 뇌혈관 장애에 대해 입증되었다. 이부딜라스트는 진행성 다발성 경화증 및 다른 병태, 예컨대 근위축 측삭 경화증 및 물질 의존증에 대해 현재 미국에서 임상 시험 중에 있다(코드: AV-411 또는 MN-166).

본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트는 또한 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질을 포함한다.

본원에서, 용어 "조절하는"은 세포질 세포내 칼슘의 전반적인 감소, 특정 세포기관, 예컨대 미토콘드리아 또는 소포체에서 세포내 칼슘의 국소적 증가(이는 다시 세포질 칼슘 농도의 감소로 이어짐), 또는 세포내 칼슘의 동력학의 조절, 예컨대 세포내 칼슘 모호성, 세포내 칼슘 진동, 및/또는 세포내 칼슘 스파크의 조절을 지칭할 수 있다(참조: Giorgi et al. Trends Cell Biol. 2018, Feb 3;S0962-8924, Calcium Dynamics as a Machine for Decoding Signals).

세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 세포내 칼슘 채널, 예컨대 리아노딘 수용체(RyR) 또는 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트-수용체(IP3R)의 억제, 또는 사르코소포체 Ca2+ 수송-ATPase(SERCA) 및 원형질막 Ca2+ ATPase (PMCA)를 포함한 칼슘-ATPase 펌프, 이온성 교환기, 예컨대 Na+/Ca2+ 교환기, Na+/H+ 교환기, Na+/K+ 교환기, NKKC 또는 칼슘 채널의 직접 또는 간접적 조절을 포함하는 기전에 의해 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있다.

세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 용질 캐리어 계열 12 구성원 1, 용질 캐리어 계열 12 구성원 1, 2, 4 또는 용질 캐리어 계열 12 구성원 1, 2, 4, 5에 대한 억제 효과를 갖는 임의의 분자일 수 있다.

마찬가지로, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 전압-의존적 칼슘 채널, 바람직하게는 전압-의존적 L-유형, N-형 또는 T-유형 칼슘 채널에 대한 억제 효과를 갖는 분자일 수 있다. 바람직한 양태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 전압 의존적 L-유형 칼슘 채널 하위단위 베타-1/-4, 하위단위 베타-2 또는 하위단위 알파-1/델타-2에 대한 억제 효과를 갖는 분자일 수 있다.

세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 NKCC 공동-수송체를 억제하는 물질일 수 있다. NKCC 공동-수송체 단독으로 또는 다른 이온 교환기, 예컨대 Na/Ca 교환기, Na+/H+ 교환기, Na+/K+ 교환기와 조합하여 세포내 칼슘의 증가를 촉진시키는 것으로 나타났다(참조: Liu et al. J Neurochem. 2010 September 1; 114(5): 1436-1446, ER Ca2+ signaling and mitochondrial Cyt c release in astrocytes following oxygen and glucose deprivation).

일 양태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 이뇨제일 수 있다. 또 다른 양태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 부정맥 치료제일 수 있다. 숙련가는 용어들 "이뇨제" 및 "부정맥 치료제"에 해당하는 약물 또는 의약물을 잘 알고 있다.

바람직한 양태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 피리딘설폰아미드, 특히 토라세마이드; 이소인돌린, 특히 클로르탈리돈; 클로로페녹시아세테이트, 특히 에타크린산; 아미노벤젠설폰아미드, 특히 푸로세마이드 및 부메타나이드; 4-치환된-3-아미노-5-설파모일벤조산 유도체, 특히 그러나 이에 제한되지 않는 부메타나이드, AqB007, AqB011(참조: Kourghi, M., Pei, J. V., De Ieso, M. L., Flynn, G., & Yool, A. J. (2016). Bumetanide Derivatives AqB007 and AqB011 Selectively Block the Aquaporin-1 Ion Channel Conductance and Slow Cancer Cell Migration. Molecular pharmacology, 89(1), 133-140), PF-2178, BUM13, BUM5(참조: Lykke, K., Tollner, K., Romermann, K., Feit, P. W., Erker, T., MacAulay, N., & Loscher, W. (2015)). Structure-activity relationships of bumetanide derivatives: correlation between diuretic activity in dogs and inhibition of the human NKCC2A transporter. British journal of pharmacology, 172(18), 4469-4480), 부메파민; 1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드, 특히 트리클로르메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드 및 메틸클로티아자이드; 디메톡시벤젠, 특히 이부틸라이드 또는 베라파밀; 테트랄린, 특히 미베프라딜; 아릴-페닐케톤, 특히 드로네다론 및 아미오다론; 1,4-디하이드로피리딘 및 유도체, 특히 암로디핀, 펠로디핀, 디페르디핀, 니페디핀 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 클레비디핀, 니카르디핀 및 닐바디핀; 벤족사디아졸, 바람직하게는 디하이드로피리딘카복실산 및 유도체, 특히 이스라디핀; 디페닐메틸피페라진 및 유도체 특히 플루나리진; 헤테로아릴피페리딘 특히 피모자이드, 돔페리돈; 피페리딘 특히 사이프로헵타딘, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 플레카인나이드, 로페르아미드, 메틸페니데이트, 파록세틴, 펨피딘, 페르헥실린; 벤조사이클로헵타피리딘 특히 로라타딘; 유기 헤테로테트라사이클릭 화합물 특히 니세르골린; 아미노글리코시드 특히, 네오마이신, 겐타마이신, 카나마이신; 피페리딘카복사미드 특히 메피바카인, 부피바카인; 트립타민 특히 인도라민; 설폰아미드 특히 클로파마이드; 아미노벤즈아미드 특히 시사프라이드; 아미노피리미딘 특히 미녹시딜; 피페리딘 알칼로이드 특히 로벨린; 피페리딘 항생제 특히 사이클로헥시마이드 비-단백질형성 아미노산, 예컨대 감마 아미노산 및 유도체, 특히 가바펜틴; 피페리딘모노카복실산 특히 니페코트산, 피페콜산; 디아릴메탄 특히 펜플루리돌; 벤조티아제핀 유도체 특히 딜티아젬; 프탈아미드 특히 탈리도마이드; 디아릴메탄 특히 테르페나딘, 로메라진, 방향족 아민, 특히 암브록솔 하이드로클로라이드로부터 선택될 수 있다.

또 다른 바람직한 양태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질은 니페디핀, 닐루디핀, 니카르디핀, 니모디핀, NZ-105, 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 디페르디핀, 에모파밀, 데바파밀, 베라파밀, 딜티아젬, 플루나리진, 플루스피릴렌, 피모자이드, 판포파론, 니세르골린, 네오마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 시사프라이드, 클로파마이드, 사이프로헵타딘, 로라타딘, 돔페리돈, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 플레카인나이드, 인도라민, 이소네페코트산, 케토티펜, 로벨린, 로페르아미드, 메피바카인, 메틸페니데이트, 미녹시딜, 니페코트산, 파록세틴, 펨피딘, 펜플루리돌, 페르헥실린, 피페콜산, 부피바카인, 사이클로헥세미드, 탈리도마이드, 테르페나딘, 트리헥시페니딜, 클레비디핀, 로메라진, 포스테딜, 아니파밀, 토라세마이드, 클로르탈리돈, 에타크린산, 푸로세마이드, 트리클로르메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 메틸클로티아자이드, 부메타나이드, 이부틸라이드, 미베프라딜, 드로네다론, 아미오다론, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 가바펜틴, 암브록솔 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트는 레틴산-관련된 고아 수용체-알파(RORA) 효능제를 추가로 포함할 수 있다.

RORA는 리간드 의존적 고아 핵 호르몬 수용체로서 공동-조절자 단백질과 함께 전사 조절자로서 역할을 한다. 최근 연구는 RORA와 ASD 사이의 상관관계, 예를 들어, 자폐증을 가진 개체로부터 유래된 림프아구양 세포주(LCL)에서의 RORA의 감소된 발현(참조: Hu VW et al. Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders: evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism. Autism Res. 2009 April; 2(2): 78-97); ASD 사례 대 형제자매 대조군으로부터 LCL에서 RORA의 감소된 발현을 초래하는 증가된 메틸화 및 자폐증을 가진 개체의 전전두엽 피질 및 소뇌에서의 RORA 단백질의 감소된 발현(참조: Nguyen A et al; Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contribution to autism candidate gene RORA, whose protein product is reduced in autistic brain; FASEB J.2010 Aug;24(8):3036-41)을 입증하였다. 이들 결과는 혈액-유래된 말초 세포에서 RORA의 이러한 분자 변화와 자폐증을 가진 개체의 뇌 조직에서 분자 병리학을 함께 연결한다(참조: Tewarit Sarachana, Valerie W Hu. Genome wide identification of transcriptional targets of RORA reveals direct regulation of multiple genes associated with autism spectrum disorder. Molecular Autism May 2013, 4:14.). 결과적으로, RORA의 유도는 ASD 환자, 특히 ASD 표현형 1 환자에서 증상을 치료하는데 유용할 수 있다.

본 발명과 관련하여, RORA 효능제(agonist)는 세포내 칼슘을 조절하기 위해 사용될 수 있으며 따라서 PDE 4 억제 치료 효과를 유지할 수 있다.

RORA 효능제는 페닐나프탈렌, 특히 아답탈렌; 세스퀴테르페노이드, 특히 올-트랜스 아시트레틴; 다이테르페노이드, 특히 알리트레티노인 또는 이소트레티노인; 티오크로만, 특히 타자로텐, 레티노이드 에스테르, 특히 에트레티네이트; 레티노벤조산, 특히 타미바로텐, 올-트랜스-레틴산 또는 트레티노인일 수 있다.

바람직한 양태에서, RORA 효능제는 아다팔렌, 올-트랜스 레틴산, 트레티노인, 비타민 A, 올-트랜스 아시트레틴, 알리트레티노인, 타자로텐, 에트레티네이트, 이소트레티노인, 타미바로텐, LGD-1550, AM580 및 Ch 55로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질과 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질을 배합함으로써, PDE4 억제의 장기 지속되는 치료 효과가 유지될 수 있다. WO 2011/086126 A1에 기재된 바와 같은 부메타나이드를 사용한 ASD의 단일요법의 효과는 3주 내지 3개월이 걸린다. 이와 대조적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트에서, 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질, 예컨대 부메타나이드의 효과는, WO 2011/086126 A1에 기재된 Cl- 효과에 비해 세포내 Ca2+를 조절시 간접적인 효과로 인해 수일 이내로 설정된다(참조: Chen et al. (2008) Endoplasmic reticulum Ca2+ dysregulation and endoplasmic reticulum stress following in vitro neuronal ischemia: role of Na+-K+-Cl--cotransporter. J. Neurochem. 106:1563-1).

또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 예컨대 윤활제, 붕해제, 부착방지제, 결합제, 보존제, 흡수제 또는 비히클을 추가로 포함하는 것이 본 발명에 의해 구상된다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트는 세포 증식을 억제하는 제제를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 ASD 표현형 1의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질을 포함한다.

일 양태에서, 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질은 바람직하게는 PDE 억제제(inhibitor)이다. 특히 바람직한 양태에서, PDE 억제제는 이부딜라스트이다. 이부딜라스트는 1회, 2회, 또는 3회 용량으로 분할하여 약 1-150 mg, 바람직하게는 약 5-80 mg, 및 보다 바람직하게는 약 15-50 mg 범위의 1일 총 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg의 이부딜라스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 투여 형태를 사용하여 환자에게 1일 1회, 2회, 또는 3회 경구 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, Ca2+를 조절할 수 있는 물질은 NKKC1 억제제이다. 특히 바람직한 양태에서, NKKC1 억제제는 부메타나이드이다. 부메타나이드는 1회, 2회, 또는 3회 용량으로 분할하여 약 0.5 내지 10 mg, 바람직하게는 1 내지 6 mg, 및 보다 바람직하게는 2 mg 내지 4 mg 범위의 1일 총 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 0.5, 1, 2 mg의 부메타나이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 투여 형태를 사용하여 환자에게 1일 1회, 2회, 또는 3회 경구 투여될 수 있다. 단일 용량의 투여는, 몇몇 더 작은 용량의 투여가 일정한 혈청 수준을 보장하면서 환자 순응도를 향상시킬 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트는 세포 증식을 억제하는 제제, 예컨대 세포 증식을 조절하는 것으로 알려진 PI3K, AKT, mTOR, MAPK, ERK/JNK-P38을 표적화하는 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질과 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 물질을 포함하는, 환자의 ASD 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, 상기 치료는

o 환자가 ASD 표현형 1을 앓고 있는지를 결정하고,

o 환자가 ASD 표현형 1을 앓고 있는 경우, 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고,

여기서, 환자가 ASD 표현형 1을 앓고 있는지는 결정하는 것은

o 환자에게 Nrf2-활성제를 사용하여 챌린지 시험을 실시하거나,

o 증식 관련된 경로의 증진된 발현의 임상 징후를 확인하거나,

o Nrf2의 상향 조절을 확인하거나,

o 낮은 혈액 수준의 단백질 키나제 A를 확인하는 것으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하며,

여기서, 환자가, Nrf2 활성제, 예컨대 설포라판을 사용한 챌린지 시험에서의 부정적 행동 반응; 증식-관련된 경로의 증진된 발현의 임상 징후; Nrf2의 상향 조절 또는 낮은 수준의 단백질 키나제 A 중 적어도 하나를 나타낸다면 환자가 ASD 표현형을 앓고 있다고 결정된다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 키트는 취약 X의 치료를 위해 사용될 수 있다.

또 다른 양태에서, 취약 X 증후군 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 이부딜라스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 취약 X 증후군으로 진단받은 환자를 치료하기 위해 방법이 개시되어 있다.

또 다른 양태에서, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 이부딜라스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)로 진단받은 환자를 치료하기 위한 방법이 개시되어 있다.

또 다른 양태에서, 환자가 ASD 하위유형 1 환자와 일치하는 특징을 나타내는 방법이 개시되어 있다.

또 다른 양태에서, 이부딜라스트 또는 약제학적으로 허용되는 염을 1회, 2회, 또는 3회 용량으로 분할하여 약 1-150 mg, 바람직하게는 약 10-80 mg, 및 보다 바람직하게는 약 15-50 mg 범위의 1일 총 투여량으로 환자에게 투여되는 방법이 개시되어 있다.

또 다른 양태에서, 이부딜라스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg의 이부딜라스트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 투여 형태를 사용하여 환자에게 1일 1회, 2회, 또는 3회 경구 투여되는 방법이 개시되어 있다.

실시예

이부딜라스트 및 부메타나이드를 포함하는 약제학적 조성물은 DSM-5에 정의된 바와 같은 자폐 스펙트럼 장애, 또는 DSM-IV에 정의된 바와 같은 PDD-NOS 또는 아스퍼거 증후군으로 진단받은 환자에게 투여되었다.

적격성 기준: 남성 성별, 5-50세 연령, 현재 만성 질환 없음, 1년 이내에 활동성 발작 병력 없음, 정상 간, 신장 및 갑상선 기능. 챌린지 시험의 시작 전에 적어도 60일 동안 용량이 안정적이었다면 수반 약물이 허용되었다. 증후군 또는 확인된 유전적 병인이 없는 환자.

특발성 ASD를 가진 개체들은 표현형 1로 분류되어 나타냈다:

ㆍ 적어도 하나의 의무적인 특징:

o 24개월째 및/또는 형태적 대두증(formal macrocephaly)에서의 평균 머리 둘레 이상의 적어도 하나의 표준 편차를 특징으로 하는 확장된 머리 크기 대 대조군 모집단 (HC > 일반 모집단의 97%) 및/또는

o 감염성 사례, 젖니 손실, 외상후 손상, 내인성 및 외인성 온도 변화 기간에 의해 강화된 핵심 또는 부수적인 자폐증 증상의 주기적 악화

및

ㆍ 하기 20개 특징 중 적어도 2개, 및 가장 바람직하게는 적어도 3개:

o 가속화된 모발과 네일 성장 대 대조군 모집단

o 동일한 인종의 개체에 비해 피부와 눈 색이 더 ?어짐이 나타나는 경향 증가

o 동일한 인종의 대조군 대상체보다 실질적으로 더 긴 속눈썹

o 특히 환자의 등에 나타난, 적어도 5개의 비-인접 영역의 저색소침착된 피부

o 감염성 사건, 젖니 손실, 외상후 손상, 또는 체온을 조절하는 내인성 및 외인성 요인의 기간 동안 부종의 징후; 보다 구체적으로, 안와주위 및 이마 영역에 위치한 안면 부종

o 동일한 연령 및 인종의 전형적으로 성장하는 개체에 비해 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT)의 증가된 혈중 농도

o 선천성 비뇨생식 기형 및/또는 배뇨 시작을 위한 기능 손상

o 무릎뼈의 형성저하증

o 구체적으로 5세 이전의 빈번한 설사 에피소드

o 빈번한 이명 에피소드

o 뇌량(corpus callosum)의 줄어듦

o 혈액 악성종양, 특히 그러나 이에 제한되지 않는 골수종 및 급성 전골수구성 백혈병에 대한 양성 가족력

o 류마티스성 관절염, 즉 연속된 2세대에서 적어도 2명이 영향을 받은 1촌 친척에 대한 양성 가족력

o 아세틸-살리실산 또는 이의 유도체에 반응하는 유해 사례

o 한측 또는 양측의 홍채 결손증

o 특히 신생아, 유아 및 어린이에서의 수면 다한증(유아기와 소아기 동안에 밤에 땀이 현저히 증가됨 - 종종 친척이 침구류를 교환해야 한다고 보고됨)

o 증가된 Th1/Th2 비(즉 상승된 수준의 인터류킨 1 베타, 인터류킨 6, TNF-알파, 인터페론 감마)

o 선천성 부속 또는 복제 비장

o 유미조(cisterna chyli)의 선천성 부재

o 임신 동안 바이러스성 또는 세균 감염을 앓는 모체 및/또는 임신 동안 생물학적으로 확인된 모계 면역 활성화의 보고된 병력

제1 중재:

설명: 상기 특성확인된 환자들 중 4명에게 이부딜라스트를 투여하였다. 4명의 대상체들은 경증 내지 중증에 이르는 다양한 수준의 기능, 및 다양한 상이한 수준의 언어와 지적 능력을 가졌다. IQ 값은 61 내지 86 범위이다. 모두 남성이었다.

중재 전 환자 상태

ADI 기준선 스코어	환자 1	환자 2	환자 3	환자 4
ADI-r SI	28	20	14	27
ADI-r C	24	19	18	17
ADI-r RI	7	5	7	7

4명의 환자들에게 이부딜라스트를 1일 총 투여량 0,6 mg/kg으로 TID로 처리하였다.

이부딜라스트로 4주 치료 동안 치료한 후 환자 상태

ADI 기준선 스코어	환자 1	환자 2	환자 3	환자 4
ADI-r SI	21	16	12	22
ADI-r C	20	15	14	14
ADI-r RI	6	5	5	7

이부딜라스트로 2 내지 4개월 단일 치료 후에, 4명의 환자 모두에서 치료 효능의 손실이 보고되었으며, 치료전 기준선 스코어로 점진적으로 복귀했다.

신규한 치료 용법이 도입되었는데, 이번에는 1일 총 투여량 0.6 mg/kg으로 TID로 이부딜라스트를, 1일 총 투여량 0.08 mg/kg으로 BID(최대 상한 1일 용량 2 mg/kg/1일로)로 부메타나이드와 함께 투여하였다.

ADI-r 스코어의 감소에 대한 이중-요법 치료 효과의 평균 8일의 투여 기간 후에, 초기 단일요법 효능의 회복을 반영하였다.

이부딜라스트 + 부메타나이드로 8일 치료 후의 환자 상태

ADI 기준선 스코어	환자 1	환자 2	환자 3	환자 4
ADI-r SI	20	15	11	22
ADI-r C	20	13	14	14
ADI-r RI	7	5	6	5

Claims

o 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질 및
o 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 취약 X(Fragil-X) 치료용 약제학적 조성물로,
상기 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질이 이부딜라스트이고 상기 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질이 부메타미드인 약제학적 조성물.
o 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질 및
o 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 취약 X(Fragil-X) 치료용 키트로,
상기 세포내 cAMP 수준을 높일 수 있는 물질이 이부딜라스트이고 상기 세포내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 물질이 부메타미드인 키트.
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