BR102018011537A2 - composição farmacêutica de meloxicam e difosfato de betametasona para o tratamento da cefaleia crônica - Google Patents
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Abstract
a presente invenção está relacionada com a indústria farmacêutica em geral e com a indústria farmacêutica preparadora de medicamentos para o tratamento de casos de cefaleia crônica; a composição farmacêutica, objeto desta solicitação compreende meloxicam (15mg/g) e difosfato de betametasona (8mg/g).
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE MELOXICAM E DIFOSFATO DE
BETAMETASONA PARA O TRATAMENTO DA CEFALEIA CRÔNICA
CAMPO TÉCNICO DO DESENVOLVIMENTO [001] A presente patente de invenção refere-se a uma formulação de medicamento, ou seja, uma fórmula incremental que compreende meloxicam (15mg/g) e difosfato de betametasona (8mg/g), indicado para diminuir a crise da cefaleia crônica.
HISTÓRICO E ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Meloxicam é um anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) pertencente à classe do ácido enólico, que nos estudos farmacológicos em animais apresentou propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Meloxicam demonstrou potente atividade anti-inflamatória em todos os modelos clássicos de inflamação. Um mecanismo de ação comum para os efeitos acima descritos é a inibição, pelo meloxicam, da biossíntese das prostaglandinas, conhecidos mediadores da inflamação.
[003] A comparação entre a dose ulcerogênica e a dose anti-inflamatória eficaz, realizada em modelos adjuvantes de artrite em ratos, confirmou uma margem terapêutica superior à dos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) de referência em animais. In vivo, meloxicam inibiu a biossíntese de prostaglandinas mais intensamente no local da inflamação do que na mucosa gástrica ou nos rins.
[004] Supõe-se que essas diferenças estejam relacionadas à inibição preferencial da COX-2 em relação à COX-1 e acredita-se que a inibição da COX-2 promova os efeitos terapêuticos dos AINEs, enquanto que a inibição da COX-1 constitucional possa ser responsável pelos efeitos colaterais gástricos e renais.
[005] A inibição preferencial da COX-2 pelo meloxicam foi demonstrada in vitro e ex vivo, em vários testes. No estudo com sangue total humano, meloxicam demonstrou inibir, seletivamente, a COX-2 in vitro.
[006] Meloxicam (7,5 e 15 mg) demonstrou uma inibição maior da COX-2 ex vivo, como demonstrado por uma maior inibição da produção de PGE2 estimulada por
Petição 870180048690, de 07/06/2018, pág. 6/16 / 6 lipopolissacáride (COX-2) em relação à produção de tromboxano no sangue coagulado (COX-1). Esses efeitos foram dose-dependentes. Nas doses recomendadas, meloxicam mostrou não ter efeito sobre a agregação plaquetária nem no tempo de sangramento ex vivo, enquanto a indometacina, diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno inibiram, significativamente, a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.
[007] Estudos clínicos demonstraram uma incidência menor de eventos adversos gastrintestinais (p.ex. dispepsia, vômitos, náusea e dor abdominal) com meloxicam 7,5 e 15 mg em relação a outros AINEs.
[008] A incidência de relatos de lesão perfurativa do trato gastrintestinal superior, úlceras e sangramentos associados ao meloxicam é baixa e dependente da dose.
[009] Não há estudo único com poder adequado para detectar diferenças estatísticas na incidência de eventos adversos clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior, tais como perfuração gastrintestinal, obstrução ou sangramento, entre meloxicam e outros AINEs.
[010] Realizou-se uma análise conjunta de 35 estudos clínicos envolvendo pacientes tratados com meloxicam com indicação para osteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante. O tempo de exposição ao meloxicam nesses estudos variou de 3 semanas a um ano (a maioria dos pacientes foi admitida em estudos de um mês). Quase a totalidade dos pacientes participou de estudos que permitiam o recrutamento de pacientes com história anterior de perfuração gastrintestinal, úlceras ou sangramentos. A incidência de perfuração do trato gastrintestinal superior, obstrução ou sangramento (POS) clinicamente significativo foi avaliada retrospectivamente, seguida de uma revisão cega independente. Os resultados estão na tabela a seguir.
[011] Risco cumulativo de perfuração, obstrução e sangramento (POS) para meloxicam 7,5 mg e 15 mg a partir de estudos clínicos em comparação ao diclofenaco e ao piroxicam (estimativas de Kaplan-Meier).
| Tratamento | Pacientes | POS | Risco (%) | Intervalo de Confiança de 95% | |
| Dose diária | Dias | ||||
| Meloxicam | |||||
| 7,5mg | 1 a 29 | 9636 | 2 | 0,02 | 0,00 - 0,05 |
Petição 870180048690, de 07/06/2018, pág. 7/16 / 6
| 30 a 90 | 551 | 1 | 0,05 | 0,00 - 0,13 | |
| 15mg | 1 a 29 | 2785 | 3 | 0,12 | 0,00 - 0,25 |
| 30 a 90 | 1683 | 5 | 0,40 | 0,12 - 0,69 | |
| 91 a 181 | 1090 | 1 | 0,50 | 0,16 - 0,83 | |
| 182 a 364 | 642 | 0 | 0,50 | ||
| Diclofenaco 100mg | 1 a 29 | 5110 | 7 | 0,14 | 0,04 - 0,24 |
| 30 a 90 | 493 | 2 | 0,55 | 0,00 - 1,13 | |
| Piroxicam 20mg | 1 a 29 | 5071 | 10 | 0,20 | 0,07 - 0,32 |
| 30 a 90 | 532 | 6 | 1,11 | 0,35 - 1,86 |
[012] Meloxicam é bem absorvido pelo trato gastrintestinal, o que é refletido por uma alta biodisponibilidade ao redor de 90% após administração oral.
[013] A extensão de absorção do meloxicam após administração oral não é alterada pela ingestão concomitante de alimento ou pelo uso de antiácidos inorgânicos. A linearidade da dose foi demonstrada após administração oral na faixa de dosagem de 7,5 mg a 15 mg.
[014] A concentração plasmática máxima mediana é atingida dentro de 5 a 6 horas após a administração de uma única dose do comprimido de meloxicam.
[015] Após doses múltiplas, o estado de equilíbrio é obtido dentro de 3 a 5 dias. A administração única diária proporciona concentrações plasmáticas médias variando de 0,4 - 1,0 mcg/ml para doses de 7,5 mg e de 0,8 - 2,0 mcg/ml para doses de 15 mg, respectivamente (Cmín e Cmáx no estado de equilíbrio, correspondentemente).
[016] A concentração plasmática máxima média de meloxicam no estado de equilíbrio é atingida dentro de 5 a 6 horas.
[017] O tempo médio para o início da ação é de 80 a 90 minutos após a ingestão.
[018] Meloxicam liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99%). Meloxicam penetra no líquido sinovial onde atinge, aproximadamente, metade da concentração plasmática.
[019] O volume de distribuição após administração de múltiplas doses orais de meloxicam (7,5 mg ou 15 mg) fica em torno de 16 litros, com coeficientes de variação entre 11 a 32%.
Petição 870180048690, de 07/06/2018, pág. 8/16 / 6 [020] Meloxicam passa por extensa biotransformação hepática. Identificam-se na urina 4 diferentes metabólitos, todos farmacodinamicamente inativos.
[021] O principal metabólito, 5'-carboximeloxicam (60% da dose), é formado pela oxidação de um metabólito intermediário 5'-hidroximetilmeloxicam, que também é excretado em menor quantidade (9% da dose).
[022] Estudos in vitro sugerem que CYP 2C9 exerce um importante papel nessa via metabólica, com uma pequena contribuição da isoenzima CYP 3A4. A atividade da peroxidase do paciente é provavelmente responsável pelos outros 2 metabólitos, estimados em 16% e 4% da dose administrada, respectivamente.
[023] Meloxicam é excretado, predominantemente, na forma de metabólitos24 na mesma proporção na urina e nas fezes. Menos de 5% da dose diária é excretada de forma inalterada nas fezes, enquanto apenas traços do composto inalterado são excretados na urina.
[024] A meia-vida de eliminação média varia entre 13 e 25 horas após administração oral. A depuração plasmática total fica em torno de 7 - 12 ml/min, para doses únicas administradas oralmente.
[025] O meloxicam apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica4 de 7,5 mg a 15 mg após administração oral ou intramuscular.
[026] Processos relacionados ao meloxicam são descritos, por exemplo, em BR 11 2017 000359 7, BR 11 2016 027435 0, BR 11 2012 028090 2 e PI 1014279-7.
[027] O difosfato de betametasona produz efeito anti-inflamatório, antialérgico a antirreumático. Os glicocorticoides, como a betametasona, causam profundos e variados efeitos metabólicos e modificam a resposta imunológica do organismo a diversos estímulos. A betametasona possui grande atividade glicocorticoide e pequena atividade mineralocorticoide.
[028] Processos relacionados a betametasona são descritos, por exemplo, em PI 0816262-0, PI 0009956-2 e BR 12 2012 030847 1.
Petição 870180048690, de 07/06/2018, pág. 9/16 / 6
BREVE DESCRIÇÃO [029] O presente invento está relacionado a uma formulação farmacêutica contendo meloxicam (15mg/g) e difosfato de betametasona (8mg/g). Este medicamento é diminui a crise da cefaleia crônica (enxaquecas) com menos efeitos colaterais e reações adversas.
[030] O difosfato de betametasona potencializa a ação anti-inflamatória do meloxicam que atua na mucosa e cartilagem, proporcionando ao paciente uma melhora mais rápida e contínua, aumentando os intervalos entre as crises de enxaqueca.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [031] O presente pedido de patente refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo meloxicam (15mg/g) e difosfato de betametasona (8mg/g).
[032] Dito medicamento atua no tratamento da cefaleia crônica, pois o difosfato de betametasona potencializa a ação anti-inflamatória do meloxicam que atua na mucosa e cartilagem, proporcionando ao paciente uma melhora mais rápida e contínua, aumentando os intervalos entre as crises de enxaqueca.
[033] O Meloxicam tem uma. boa absorção após sua administração oral e 99 % se liga-a proteínas plasmáticas. O fármaco tem uma boa distribuição no organismo, mas particularmente apresenta uma elevada penetração no líquido sinovial, chegando a níveis equivalentes a metade das concentrações plasmáticas. O metabolismo do meloxicam é principalmente por oxidação do grupo metila da molécula tiazolil. Aproximadamente 50% da dose é eliminada por via urinária e o resto se excreta por fezes. A meia vida de eliminação é de 20 horas.
[034] A betametasona é um glicocorticoide com potente atividade, rapidamente absorvida no trato gastrointestinal e distribuída em todos os tecidos do corpo. A betametasona se liga as proteínas do plasmai em maior quantidade a globulina fixadora de córticoesteroides e em menor quantidade a albumina, o que significa que tem alta afinidade, mas baixa capacidade de ligação. Tem uma meia vida prolongada
Petição 870180048690, de 07/06/2018, pág. 10/16 / 6 de 72 horas com uma dose equivalente de 0,75 mg; é metabolizada no fígado e nos rins e é excretada pela urina.
[035] A referida composição é passível de variação no que diz respeito às ligações químicas, fórmulas químicas e estruturas moleculares que abrangem as associações.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÃO1) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE MELOXICAM E DIFOSFATO DEBETAMETASONA PARA O TRATAMENTO DA CEFALEIA CRÔNICA”, caracterizado por compreender meloxicam (15mg/g) e difosfato de betametasona (8mg/g).
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| BR102018011537A BR102018011537A2 (pt) | 2018-06-07 | 2018-06-07 | composição farmacêutica de meloxicam e difosfato de betametasona para o tratamento da cefaleia crônica |
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Publications (1)
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2018
- 2018-06-07 BR BR102018011537A patent/BR102018011537A2/pt unknown
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